JP7118579B1 - Aqueous composition containing epinastine or its salt - Google Patents
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Abstract
【課題】眼組織への移行性を向上する、有効成分としてエピナスチン又はその塩を含有する水性組成物の提供。【解決手段】エピナスチン又はその塩と、第四級アンモニウム化合物とを含有する水性組成物であって、エピナスチン又はその塩に対する第四級アンモニウム化合物の含有比率が、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．１重量部以下である、水性組成物。【選択図】なしAn object of the present invention is to provide an aqueous composition containing epinastine or a salt thereof as an active ingredient, which has improved penetration into ocular tissues. An aqueous composition containing epinastine or its salt and a quaternary ammonium compound, wherein the content ratio of the quaternary ammonium compound to epinastine or its salt is 1 weight of the content of epinastine or its salt. An aqueous composition that is 0.1 part by weight or less per part. [Selection figure] None
Description
本発明は、エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物、より詳しくはエピナスチン又はその塩と、第四級アンモニウム化合物とを含有する水性組成物（以下、「本発明の水性組成物」ともいう）に関する。 The present invention provides an aqueous composition containing epinastine or a salt thereof, more specifically an aqueous composition containing epinastine or a salt thereof and a quaternary ammonium compound (hereinafter also referred to as "aqueous composition of the present invention"). Regarding.
繰り返しの使用を想定した、水等の溶媒を含む水性組成物は、菌類等の繁殖を防止するため、一定以上の防腐対策が要求される。そのため、そのような組成物には通常、防腐剤が配合されている。例えば、点眼液であれば、塩化ベンザルコニウムが汎用的に使用される。塩化ベンザルコニウムは水溶性であり、化学的に安定で、他の防腐剤と比較しても防腐効力が高い。しかし、塩化ベンザルコニウムには細胞障害性があり、曝露量が増えると角膜上皮障害を引き起こす可能性が増大するため、可能な限り使用しないことが望ましいとされている。 Aqueous compositions containing a solvent such as water, which are intended for repeated use, require a certain level of antiseptic measures to prevent the growth of fungi and the like. Therefore, preservatives are usually included in such compositions. For example, for eye drops, benzalkonium chloride is commonly used. Benzalkonium chloride is water-soluble, chemically stable, and has high antiseptic efficacy compared to other antiseptic agents. However, since benzalkonium chloride is cytotoxic and the possibility of causing corneal epithelial damage increases with increasing exposure, it is desirable not to use it as much as possible.
現在、日本で上市されているアレジオン（登録商標）点眼液０．０５％は、エピナスチン塩酸塩を有効成分とする点眼液であり、防腐剤として塩化ベンザルコニウムを添加しない代わりに、ホウ酸が添加されている（非特許文献１）。
さらに、点眼液中のエピナスチン又はその塩の濃度を０．０７５％（ｗ／ｖ）超とすることにより、実質的に防腐剤または防腐作用を有する成分を含有することなく、十分な防腐効果が得られることも知られている（特許文献１）。
このように、近年、塩化ベンザルコニウムを使用しない点眼液の開発が行われており、水性組成物において塩化ベンザルコニウムを使用することを避ける傾向にある。
Alesion (registered trademark) ophthalmic solution 0.05% currently on the market in Japan is an ophthalmic solution containing epinastine hydrochloride as an active ingredient. is added (Non-Patent Document 1).
Furthermore, by setting the concentration of epinastine or a salt thereof in the ophthalmic solution to more than 0.075% (w/v), a sufficient antiseptic effect can be obtained without substantially containing an antiseptic or a component having an antiseptic action. It is also known that it can be obtained (Patent Document 1).
Thus, in recent years, eye drops that do not use benzalkonium chloride have been developed, and there is a tendency to avoid using benzalkonium chloride in aqueous compositions.
また、服薬アドヒアランスの観点から、１日当たりの投薬の回数は少ない方が望ましい。しかしながら、投薬回数を減らすと生体組織中の有効濃度を維持できずに薬効を低減させる可能性があり、薬効を発揮するためには生体組織中の有効濃度を維持する必要がある。点眼液の場合であれば、眼組織中の有効濃度を維持する方法として、有効成分の配合濃度を増大する方法、吸収促進剤を用いる方法や増粘剤を配合することにより眼組織における滞留性を向上させる方法等が知られている。 In addition, from the viewpoint of medication adherence, it is desirable that the number of administrations per day is small. However, if the administration frequency is reduced, the effective concentration in living tissues cannot be maintained, possibly reducing the efficacy of the drug. In order to exhibit the efficacy, it is necessary to maintain the effective concentration in living tissues. In the case of eye drops, methods for maintaining the effective concentration in the eye tissue include increasing the concentration of the active ingredient, using an absorption enhancer, and adding a thickener to increase retention in the eye tissue. is known.
例えば、特許文献２には、β遮断薬を、アルギン酸を含有する水溶液に加えてｐＨを６～８に調整することによって投与後の作用時間の延長効果があることが記載されている。また、特許文献３には、β遮断薬に糖アルコールを含有させることにより、薬物の眼内移行性を向上することが記載されている。 For example, Patent Document 2 describes that adding a β-blocker to an aqueous solution containing alginic acid to adjust the pH to 6-8 has the effect of prolonging the action time after administration. In addition, Patent Document 3 describes that the intraocular penetration of the drug is improved by incorporating a sugar alcohol into the β-blocker.
一方で、エピナスチンを含む局所的に投与可能な水溶液において、好中球及び好酸球の眼球の結膜及び鼻粘膜の組織への流入を抑制して、遅延相反応の発生を低減又は防止することが報告されており、その水溶液中には防腐剤として一定量の塩化ベンザルコニウムが添加されている（特許文献４）。 On the other hand, in a topically administrable aqueous solution containing epinastine, inhibit the influx of neutrophils and eosinophils into ocular conjunctiva and nasal mucosa tissues to reduce or prevent the occurrence of delayed phase reactions. has been reported, and a certain amount of benzalkonium chloride is added as a preservative to the aqueous solution (Patent Document 4).
エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物において、塩化ベンザルコニウムなどの第四級アンモニウム化合物の添加により、エピナスチンまたはその塩の眼組織への移行が向上し、眼組織中の有効濃度を維持するとの報告はない。 Addition of a quaternary ammonium compound such as benzalkonium chloride to an aqueous composition containing epinastine or a salt thereof enhances the translocation of epinastine or a salt thereof into ocular tissue and maintains an effective concentration in the ocular tissue. There are no reports of
したがって、優れた薬効をもたらすために有効成分の組織、特に眼組織への移行性を向上させることは非常に有用であり、有効成分としてエピナスチン又はその塩を含有する、組織、特に眼組織への移行性を向上させた水性組成物を提供することは興味深い課題である。 Therefore, it is very useful to improve the penetration of active ingredients into tissues, especially ocular tissues, in order to bring about excellent efficacy. Providing aqueous compositions with improved migration is an interesting problem.
本発明者らは、エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物について鋭意研究を行ったところ、エピナスチン又はその塩と、特定の含有量に調整された第四級アンモニウム化合物とを含有する水性組成物を、眼に点眼投与した場合にエピナスチンの眼組織への移行性が向上することを見出し、本発明の完成に至った。 The present inventors conducted extensive research on an aqueous composition containing epinastine or a salt thereof, and found that an aqueous composition containing epinastine or a salt thereof and a quaternary ammonium compound adjusted to a specific content was found to improve the translocation of epinastine into ocular tissue when administered to the eye, leading to the completion of the present invention.
具体的に、本発明は以下を提供する。
（１）エピナスチン又はその塩と、第四級アンモニウム化合物とを含有する水性組成物であって、エピナスチン又はその塩に対する第四級アンモニウム化合物の含有比率が、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．１重量部以下である、水性組成物。
（２）エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、（１）に記載の水性組成物。
（３）エピナスチン又はその塩の濃度が、０．０１～５％（ｗ／ｖ）である、（１）又は（２）に記載の水性組成物。
（４）エピナスチン又はその塩の濃度が、０．０５％（ｗ／ｖ）以上である、（１）又は（２）に記載の水性組成物。
（５）エピナスチン又はその塩の濃度が、０．１％（ｗ／ｖ）である、（１）～（４）のいずれか１つに記載の水性組成物。
（６）第四級アンモニウム化合物が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウムおよび塩化ポリドロニウムからなる群より選択される１種以上である、（１）～（５）のいずれか１つに記載の水性組成物。
（７）第四級アンモニウム化合物が、塩化ベンザルコニウムである、（１）～（６）のいずれか１つに記載の水性組成物。
（８）エピナスチン又はその塩に対する第四級アンモニウム化合物の含有比率が、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下である、（１）～（７）のいずれか１つに記載の水性組成物。
（９）眼科用である、（１）～（８）のいずれか１つに記載の水性組成物。
（１０）点眼剤である、（１）～（９）のいずれか１つに記載の水性組成物。
（１１）有効成分としてエピナスチン又はその塩を含有する水性組成物に、第四級アンモニウム化合物を配合することによって、エピナスチン又はその塩の眼組織への移行性を向上させる方法。
（１２）第四級アンモニウム化合物が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウムおよび塩化ポリドロニウムからなる群より選択される１種以上である、（１１）に記載の方法。
（１３）第四級アンモニウム化合物が、塩化ベンザルコニウムである、（１１）又は（１２）に記載の方法。
（１４）０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン塩酸塩と、塩化ベンザルコニウムとを含有する点眼剤であって、エピナスチン塩酸塩に対する塩化ベンザルコニウムの含有比率が、エピナスチン塩酸塩の含有量１重量部に対して、０．０００１重量部以上０．１重量部未満である、点眼剤。
なお、前記（１）から（１４）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
Specifically, the present invention provides the following.
(1) An aqueous composition containing epinastine or a salt thereof and a quaternary ammonium compound, wherein the content ratio of the quaternary ammonium compound to epinastine or a salt thereof is 1 part by weight of the content of epinastine or a salt thereof. 0.1 parts by weight or less of the aqueous composition.
(2) The aqueous composition according to (1), wherein the epinastine or its salt is epinastine hydrochloride.
(3) The aqueous composition according to (1) or (2), wherein the concentration of epinastine or a salt thereof is 0.01 to 5% (w/v).
(4) The aqueous composition according to (1) or (2), wherein the concentration of epinastine or a salt thereof is 0.05% (w/v) or more.
(5) The aqueous composition according to any one of (1) to (4), wherein the concentration of epinastine or a salt thereof is 0.1% (w/v).
(6) any one of (1) to (5), wherein the quaternary ammonium compound is one or more selected from the group consisting of benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methylbenzethonium chloride and polydronium chloride; Aqueous composition as described.
(7) The aqueous composition according to any one of (1) to (6), wherein the quaternary ammonium compound is benzalkonium chloride.
(8) Any one of (1) to (7), wherein the content ratio of the quaternary ammonium compound to epinastine or a salt thereof is 0.05 parts by weight or less per 1 part by weight of the content of epinastine or a salt thereof. 1. Aqueous composition according to one.
(9) The aqueous composition according to any one of (1) to (8), which is for ophthalmic use.
(10) The aqueous composition according to any one of (1) to (9), which is an eye drop.
(11) A method for improving the transmissibility of epinastine or a salt thereof into ocular tissues by adding a quaternary ammonium compound to an aqueous composition containing epinastine or a salt thereof as an active ingredient.
(12) The method according to (11), wherein the quaternary ammonium compound is one or more selected from the group consisting of benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methylbenzethonium chloride and polydronium chloride.
(13) The method according to (11) or (12), wherein the quaternary ammonium compound is benzalkonium chloride.
(14) An eye drop containing epinastine hydrochloride and benzalkonium chloride at a concentration of 0.1% (w/v), wherein the content ratio of benzalkonium chloride to epinastine hydrochloride is 0.0001 parts by weight or more and less than 0.1 parts by weight per 1 part by weight of the content of
Two or more of the configurations (1) to (14) can be arbitrarily selected and combined.
さらに、本発明は以下も提供する。
（１５）治療が必要な患者に、治療上の有効量の（１）～（１０）のいずれか１つに記載の水性組成物を投与することを特徴とする、アレルギー性疾患の治療方法。
（１６）アレルギー性疾患の治療に使用する、（１）～（１０）のいずれか１つに記載の水性組成物。
（１７）アレルギー性疾患を治療するための医薬を製造するための、（１）～（１０）のいずれか１つに記載の水性組成物の使用。
Furthermore, the present invention also provides the following.
(15) A method of treating an allergic disease, which comprises administering a therapeutically effective amount of the aqueous composition according to any one of (1) to (10) to a patient in need thereof.
(16) The aqueous composition according to any one of (1) to (10), which is used for treating allergic diseases.
(17) Use of the aqueous composition according to any one of (1) to (10) for manufacturing a medicament for treating allergic diseases.
本発明は、エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物に、第四級アンモニウム化合物を配合することによって、エピナスチン又はその塩の眼組織への移行性を向上させて優れた薬効をもたらしうる、水性組成物を提供する。 The present invention provides an aqueous composition containing epinastine or a salt thereof, by blending a quaternary ammonium compound with the aqueous composition, which can improve the migration of epinastine or a salt thereof into ocular tissues and bring about excellent efficacy. A composition is provided.
以下に、本発明について詳細に説明する。 The present invention will be described in detail below.
本発明において、「エピナスチン」とは、化学名（±）－３－Ａｍｉｎｏ－９，１３ｂ－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｄｉｂｅｎｚ［ｃ，ｆ］ｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ａｚｅｐｉｎｅで表される化合物であり、また下記式：
本発明の水性組成物において、含有されるエピナスチンはラセミ体であってもよく、光学異性体であってもよい。 Epinastine contained in the aqueous composition of the present invention may be a racemate or an optical isomer.
本発明の水性組成物において、含有されるエピナスチンは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては例えば、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
エピナスチンの塩としては、一塩酸塩（エピナスチン塩酸塩）が特に好ましい。
Epinastine contained in the aqueous composition of the present invention may be a salt, and there is no particular limitation as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Salts include, for example, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and the like.
Salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
Salts with organic acids include acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, and alanine. , lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, gallic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Salts with toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid and the like can be mentioned.
As the salt of epinastine, monohydrochloride (epinastine hydrochloride) is particularly preferred.
本発明の水性組成物において、含有されるエピナスチン又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。 Epinastine or a salt thereof contained in the aqueous composition of the present invention may be in the form of a hydrate or solvate.
本発明の水性組成物において、エピナスチン又はその塩の含有量は、０．０１％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以上がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）以上がさらに好ましく、その上限は眼科製剤として許容される濃度であればよく、例えば５％（ｗ／ｖ）である。エピナスチン又はその塩の含有量としては、０．０１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５～０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。例えば、その含有量は０．１％（ｗ／ｖ）である。 In the aqueous composition of the present invention, the content of epinastine or a salt thereof is preferably 0.01% (w/v) or more, more preferably 0.05% (w/v) or more, and 0.1% (w/v) or more. /v) or more is more preferable, and the upper limit may be a concentration acceptable as an ophthalmic preparation, for example, 5% (w/v). The content of epinastine or a salt thereof is preferably 0.01 to 5% (w/v), more preferably 0.05 to 1% (w/v), and more preferably 0.05 to 0.2% (w/v). v) is more preferred, and 0.05-0.1% (w/v) is particularly preferred. For example, its content is 0.1% (w/v).
なお、本発明において、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。本発明においてエピナスチンの塩が含有される場合、その値はエピナスチンの塩の含有量である。また、本発明においてエピナスチン又はその塩が、水和物又は溶媒和物の形態をとって配合される場合、その値はエピナスチン又はその塩の、水和物又は溶媒和物の含有量である。以下、特に断りがない限り同様とする。 In the present invention, "% (w/v)" means the mass (g) of the target component contained in 100 mL of the aqueous composition of the present invention. When the salt of epinastine is contained in the present invention, the value is the content of the salt of epinastine. In the present invention, when epinastine or a salt thereof is formulated in the form of a hydrate or solvate, the value is the content of the hydrate or solvate of epinastine or a salt thereof. The same shall apply hereinafter unless otherwise specified.
本発明において、「第四級アンモニウム化合物」とは、第四級アンモニウムカチオンと他のアニオンとの塩であり、第四級アンモニウム塩ともいう。 In the present invention, the "quaternary ammonium compound" is a salt of a quaternary ammonium cation and another anion, and is also called a quaternary ammonium salt.
本発明の水性組成物において、含有される第四級アンモニウム化合物は、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ポリドロニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンザルコニウム、臭化ベンゼトニウム、臭化メチルベンゼトニウム、セトリミド等が挙げられ、好ましくは塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ポリドロニウムであり、より好ましくは塩化ベンザルコニウムである。 The quaternary ammonium compounds contained in the aqueous composition of the present invention include, for example, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methylbenzethonium chloride, polydronium chloride, cetylpyridinium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium bromide, odorant methylbenzethonium chloride, cetrimide and the like, preferably benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methylbenzethonium chloride and polydronium chloride, and more preferably benzalkonium chloride.
本発明の水性組成物において、第四級アンモニウム化合物は、医薬品の添加剤、例えば防腐剤、界面活性剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤、等としての作用も有する。そのため、第四級アンモニウム化合物は、医薬品の添加剤としても使用することができる。
また本発明の水性組成物において、第四級アンモニウム化合物は、１種または２種以上一緒に用いてもよい。
In the aqueous composition of the present invention, the quaternary ammonium compounds also act as pharmaceutical additives such as preservatives, surfactants, stabilizers, tonicity agents, buffers, and the like. Therefore, quaternary ammonium compounds can also be used as additives for pharmaceuticals.
Moreover, in the aqueous composition of the present invention, the quaternary ammonium compounds may be used singly or in combination of two or more.
本発明の水性組成物において、第四級アンモニウム化合物の含有量は、種類によって適宜調整できるが、例えば、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）であり、０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００１～０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００１～０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。例えば、第四級アンモニウム化合物が塩化ベンザルコニウムである場合、曝露量が増えると角膜上皮障害を引き起こす可能性が増大するため、その含有量の上限は、０．０１％（ｗ／ｖ）以下または０．０１％（ｗ／ｖ）未満が好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。その含有量の下限は、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上がより好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）以上がさらに好ましい。より詳細に、その含有量は、０．０００１～０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～０．００５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．００３％（ｗ／ｖ）または０．００３～０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。 In the aqueous composition of the present invention, the content of the quaternary ammonium compound can be appropriately adjusted depending on the type. w/v), more preferably 0.0001 to 0.01% (w/v), even more preferably 0.0001 to 0.005% (w/v). For example, when the quaternary ammonium compound is benzalkonium chloride, the higher the exposure, the higher the possibility of causing corneal epithelial damage, so the upper limit of its content is 0.01% (w / v) or less. Or less than 0.01% (w/v) is preferred, and 0.005% (w/v) is more preferred. The lower limit of the content is preferably 0.0001% (w/v) or more, more preferably 0.001% (w/v) or more, and even more preferably 0.003% (w/v) or more. More specifically, the content is preferably 0.0001 to 0.01% (w/v), more preferably 0.001 to 0.005% (w/v), and 0.001 to 0.003% (w/v) or 0.003-0.005% (w/v) is more preferred.
本発明の水性組成物において、第四級アンモニウム化合物の含有比率は、種類によって適宜調整できるが、例えば、その含有比率の上限は、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．１重量部以下または０．１重量部未満であり、０．０５重量部以下が好ましい。その含有比率の下限は、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０００１重量部以上であり、０．００１重量部以上が好ましく、０．００３重量部以上、０．００５重量部以上または０．０１重量部以上がより好ましい。より詳細には、その含有比率は、０．０００１～０．１重量部であり、０．００１～０．１重量部が好ましく、０．００３～０．１重量部がより好ましく、０．００５～０．０５重量部がさらに好ましく、０．０１～０．０５重量部がことさら好ましい。例えば、第四級アンモニウム化合物が塩化ベンザルコニウムである場合、曝露量が増えると角膜上皮障害を引き起こす可能性が増大するため、その含有比率は、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．１重量部以下または０．１重量部未満であり、０．０５重量部以下または０．０３重量部以下が好ましい。より詳細に、その含有比率は、０．０００１～０．１重量部であり、０．００１～０．１重量部が好ましく、０．００３～０．１重量部がより好ましく、０．００５～０．０５重量部がさらに好ましく、０．０１～０．０５重量部がことさら好ましく、０．０３～０．０５重量部が特に好ましい。 In the aqueous composition of the present invention, the content ratio of the quaternary ammonium compound can be appropriately adjusted depending on the type. Part by weight or less or less than 0.1 part by weight, preferably 0.05 part by weight or less. The lower limit of the content ratio is 0.0001 parts by weight or more, preferably 0.001 parts by weight or more, 0.003 parts by weight or more, and 0.005 parts by weight per 1 part by weight of the content of epinastine or a salt thereof. 0.01 parts by weight or more is more preferable. More specifically, the content ratio is 0.0001 to 0.1 parts by weight, preferably 0.001 to 0.1 parts by weight, more preferably 0.003 to 0.1 parts by weight, and 0.005 ~0.05 parts by weight is more preferred, and 0.01 to 0.05 parts by weight is even more preferred. For example, when the quaternary ammonium compound is benzalkonium chloride, the increased exposure increases the possibility of causing corneal epithelial damage. is 0.1 part by weight or less or less than 0.1 part by weight, preferably 0.05 part by weight or less or 0.03 part by weight or less. More specifically, the content ratio is 0.0001 to 0.1 parts by weight, preferably 0.001 to 0.1 parts by weight, more preferably 0.003 to 0.1 parts by weight, and 0.005 to 0.1 parts by weight. 0.05 parts by weight is more preferred, 0.01 to 0.05 parts by weight is even more preferred, and 0.03 to 0.05 parts by weight is particularly preferred.
エピナスチン又はその塩をある一定以上の濃度を含む水性組成物は、実質的に防腐剤または防腐作用を有する成分を含有することなく、十分な防腐効果が得られることができる。本発明の水性組成物において、例えば、第四級アンモニウム化合物が防腐剤として汎用される塩化ベンザルコニウムである場合、塩化ベンザルコニウムの含有量は、防腐剤としての作用を発揮する量に満たなくてもよく、本発明の効果を発揮する量を含有させてもよい。一方、本発明の効果を発揮するのであれば、塩化ベンザルコニウムの含有量は、防腐剤としての作用を発揮する量であってもよい。 An aqueous composition containing epinastine or a salt thereof at a certain concentration or higher can provide a sufficient antiseptic effect without substantially containing an antiseptic or a component having an antiseptic action. In the aqueous composition of the present invention, for example, when the quaternary ammonium compound is benzalkonium chloride, which is commonly used as a preservative, the content of benzalkonium chloride is sufficient to exert its action as a preservative. It may be absent, and may be contained in an amount that exhibits the effects of the present invention. On the other hand, as long as the effects of the present invention are exhibited, the content of benzalkonium chloride may be an amount that exhibits an action as a preservative.
本発明において、眼組織とは、例えば、結膜、角膜、涙液、房水、前房等が挙げられる。本発明の水性組成物を眼に投与する場合、眼組織へのエピナスチン又はその塩の移行量を増大（または向上ともいう）させることができる。 In the present invention, the ocular tissue includes, for example, conjunctiva, cornea, tears, aqueous humor, anterior chamber, and the like. When the aqueous composition of the present invention is administered to the eye, it is possible to increase (or improve) the amount of translocation of epinastine or a salt thereof to the ocular tissue.
本発明において、「水性組成物」とは水を含有する組成物を指す。本発明の水性組成物に含まれる水の含有量は特に制限はされないが、水性組成物の総重量に対して、１０％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、３０％（ｗ／ｖ）以上がより好ましく、５０％（ｗ／ｖ）以上がさらに好ましい。特に、好ましくは７０％（ｗ／ｖ）以上であり、より好ましくは９０％（ｗ／ｖ）以上であり、さらに好ましくは９５％（ｗ／ｖ）以上である。 In the present invention, "aqueous composition" refers to a composition containing water. The content of water contained in the aqueous composition of the present invention is not particularly limited, but is preferably 10% (w/v) or more, and 30% (w/v) or more, based on the total weight of the aqueous composition. More preferably, 50% (w/v) or more is even more preferable. In particular, it is preferably 70% (w/v) or more, more preferably 90% (w/v) or more, and even more preferably 95% (w/v) or more.
本発明において、「患者」とは、ヒトのみに限らずその他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなども意味する。患者は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。本発明において、「治療上の有効量」とは、未治療対象と比べて、疾患およびその症状の治療効果をもたらす量、または疾患およびその症状の進行の遅延をもたらす量などを指す。 In the present invention, "patient" means not only humans but also other animals such as dogs, cats, and horses. Patients are preferably mammals, more preferably humans. In the present invention, a “therapeutically effective amount” refers to an amount that provides a therapeutic effect for a disease and its symptoms, an amount that delays the progression of a disease and its symptoms, etc., compared to untreated subjects.
本発明の水性組成物には、必要に応じて医薬品の添加剤を用いることができ、例えば、緩衝剤、粘稠化剤、界面活性化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤等を加えることができる。これらは、それぞれ単独で用いてもよく、また、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよく、適量を配合することができる。 The aqueous composition of the present invention may optionally contain pharmaceutical additives such as buffers, thickeners, surfactants, tonicity agents, stabilizers, preservatives, Antioxidants, pH adjusters and the like can be added. Each of these may be used alone, or two or more of them may be used in appropriate combination, and can be blended in an appropriate amount.
本発明の水性組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤は、医薬品の添加剤として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができ、例えば、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、炭酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε－アミノカプロン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩或いは有機アミン等が挙げられ、これらの水和物又は溶媒和物であってもよい。
リン酸又はその塩としては、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム（以下、リン酸水素ナトリウムともいう）、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
ホウ酸又はその塩としては、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム（ホウ砂）、ホウ酸カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
炭酸又はその塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
クエン酸又はその塩としては、クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
酢酸又はその塩としては、酢酸、酢酸ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
酒石酸又はその塩としては、酒石酸、酒石酸一ナトリウム、酒石酸二ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
ε－アミノカプロン酸又はその塩としては、ε－アミノカプロン酸、ε－アミノカプロン酸ナトリウム、ε－アミノカプロン酸塩酸塩等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
グルタミン酸又はその塩としては、グルタミン酸、グルタミン酸一ナトリウム、グルタミン酸二ナトリウム、グルタミン酸塩酸塩等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
有機アミンとしては、トロメタモール等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
When a buffering agent is added to the aqueous composition of the present invention, a buffering agent that can be used as an additive for pharmaceuticals can be appropriately added. carbonic acid or salts thereof, citric acid or salts thereof, acetic acid or salts thereof, tartaric acid or salts thereof, ε-aminocaproic acid or salts thereof, glutamic acid or salts thereof, organic amines thereof, and hydrates or solvates thereof; may be
Phosphoric acid or salts thereof include phosphoric acid, sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate (hereinafter also referred to as sodium hydrogen phosphate), potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, and hydrogen phosphate. dipotassium, etc., and hydrates thereof may be used.
Examples of boric acid or salts thereof include boric acid, sodium borate (borax), potassium borate and the like, and hydrates thereof may be used.
Examples of carbonic acid or salts thereof include sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like, and hydrates thereof may also be used.
Examples of citric acid or salts thereof include citric acid, monosodium citrate, disodium citrate, and trisodium citrate, and hydrates thereof may also be used.
Acetic acid or salts thereof include acetic acid, sodium acetate and the like, and hydrates thereof may be used.
Examples of tartaric acid or salts thereof include tartaric acid, monosodium tartrate, disodium tartrate and the like, and hydrates thereof may also be used.
Examples of ε-aminocaproic acid or salts thereof include ε-aminocaproic acid, ε-aminocaproic acid sodium, ε-aminocaproic acid hydrochloride, and hydrates thereof.
Glutamic acid or salts thereof include glutamic acid, monosodium glutamate, disodium glutamate, glutamic acid hydrochloride, etc., and hydrates thereof may be used.
Examples of organic amines include trometamol and the like, and hydrates thereof may also be used.
本発明の水性組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
また本発明の水性組成物に緩衝剤を配合する場合には、緩衝剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。
The content of the buffering agent when blending the buffering agent in the aqueous composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the buffering agent, but is preferably 0.001 to 10% (w / v). 0.01 to 5% (w/v) is more preferred, 0.1 to 5% (w/v) is even more preferred, and 0.1 to 2% (w/v) is particularly preferred.
Moreover, when blending a buffer with the aqueous composition of the present invention, one or more buffers may be used together.
本発明の水性組成物に粘稠化剤を配合する場合の粘稠化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な粘稠化剤を適宜配合することができ、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。 When a thickening agent is added to the aqueous composition of the present invention, a thickening agent that can be used as an additive for pharmaceuticals can be appropriately added. For example, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose , hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, Examples include carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, sodium hyaluronate and the like.
本発明の水性組成物に粘稠化剤を配合する場合の粘稠化剤の含有量は、粘稠化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
また本発明の水性組成物に粘稠化剤を配合する場合には、粘稠化剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。
The content of the thickening agent when blending the thickening agent in the aqueous composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of thickening agent, etc., but 0.001 to 5% (w / v) is preferred, 0.01 to 3% (w/v) is more preferred, and 0.1 to 2% (w/v) is even more preferred.
When a thickening agent is added to the aqueous composition of the present invention, the thickening agent may be used alone or in combination of two or more.
本発明の水性組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な界面活性化剤を適宜配合することができ、例えば、カチオン性界面活性化剤、アニオン性界面活性化剤、非イオン性界面活性化剤等が挙げられる。
カチオン性界面活性化剤としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１－アシルアミノエチル－２－アルキルイミダゾリン、１－ヒドロキシルエチル－２－アルキルイミダゾリン等が挙げられる。なお、塩化ベンザルコニウム等の第四級アンモニウムカチオンは、カチオン性界面活性化剤の性質を有しているが、これらは本発明におけるカチオン性界面活性化剤には含まれない。
アニオン性界面活性化剤としては、レシチン等のリン脂質等が挙げられる。
非イオン性界面活性化剤としては、ステアリン酸ポリオキシル４０等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等のポリオキシルヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）等が挙げられる。
As the surfactant when the aqueous composition of the present invention is blended with a surfactant, a surfactant that can be used as an additive for pharmaceuticals can be appropriately blended, for example, a cationic surfactant , anionic surfactants, nonionic surfactants, and the like.
Cationic surfactants include alkylamine salts, alkylamine polyoxyethylene adducts, fatty acid triethanolamine monoester salts, acylaminoethyldiethylamine salts, fatty acid polyamine condensates, alkylimidazolines, 1-acylaminoethyl-2 -alkylimidazoline, 1-hydroxyethyl-2-alkylimidazoline, and the like. Although quaternary ammonium cations such as benzalkonium chloride have properties of cationic surfactants, they are not included in the cationic surfactants of the present invention.
Examples of anionic surfactants include phospholipids such as lecithin.
Examples of nonionic surfactants include polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyl stearate 40; Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester; polyoxyethylene hydrogenated castor oil such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60; polyoxyl 5 castor oil, polyoxyl castor oil such as polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil; polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxy Polypropylenes such as propylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol, oxyethylene polyoxypropylene glycol; sucrose fatty acid esters such as sucrose stearate; tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate (vitamin E TPGS);
本発明の水性組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤の含有量は、界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５～０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
また本発明の水性組成物に界面活性剤を配合する場合には、界面活性剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。
The content of the surfactant when blending the surfactant in the aqueous composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of surfactant, etc., but 0.01 to 1% (w / v) is preferred, 0.05-0.5% (w/v) is more preferred, and 0.05-0.2% (w/v) is even more preferred.
When a surfactant is added to the aqueous composition of the present invention, the surfactant may be used singly or in combination of two or more.
本発明の水性組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な等張化剤を適宜配合することができ、例えば、イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤等が挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。
非イオン性等張化剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース、キシリトール等が挙げられる。
本発明の水性組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２～１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
また本発明の水性組成物に等張化剤を配合する場合には、等張化剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。
When the aqueous composition of the present invention is blended with a tonicity agent, an isotonicity agent that can be used as an additive for pharmaceuticals can be appropriately blended. , nonionic isotonizing agents, and the like.
Ionic tonicity agents include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and the like.
Nonionic tonicity agents include glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol, mannitol, trehalose, maltose, sucrose, xylitol and the like.
The content of the tonicity agent when the aqueous composition of the present invention is blended with the tonicity agent can be appropriately adjusted depending on the type of the tonicity agent. v) is preferred, 0.01 to 5% (w/v) is more preferred, 0.1 to 3% (w/v) is even more preferred, and 0.2 to 1% (w/v) is particularly preferred.
When the aqueous composition of the present invention is blended with an isotonizing agent, the isotonizing agent may be used alone or in combination of two or more.
本発明の水性組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な安定化剤を適宜配合することができ、例えば、エデト酸又はその塩、シクロデキストリン、チオ硫酸ナトリウム等が挙げられる。
エデト酸又はその塩としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム（以下、エデト酸ナトリウムともいう）、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
本発明の水性組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
また本発明の水性組成物に安定化剤を配合する場合には、安定化剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。
When a stabilizer is added to the aqueous composition of the present invention, a stabilizer that can be used as an additive for pharmaceuticals can be appropriately added. and sodium thiosulfate.
Examples of edetic acid or salts thereof include edetic acid, monosodium edetate, disodium edetate (hereinafter also referred to as sodium edetate), trisodium edetate, tetrasodium edetate, etc., and hydrates thereof. There may be.
When the stabilizer is added to the aqueous composition of the present invention, the content of the stabilizer can be appropriately adjusted depending on the type of stabilizer, but 0.001 to 5% (w/v) is Preferably, 0.01 to 3% (w/v) is more preferred, and 0.01 to 1% (w/v) is even more preferred.
When the aqueous composition of the present invention contains a stabilizing agent, the stabilizing agent may be used singly or in combination of two or more.
本発明の水性組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤は、医薬品の添加剤として使用可能な防腐剤を適宜配合することができ、例えば、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、亜塩素酸ナトリウム又はクロロブタノール等が挙げられる。
本発明の水性組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、安全性に悪影響を及ぼさない程度の量がよく、例えば、０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～０．０５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。
また本発明の水性組成物に防腐剤を配合する場合には、防腐剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。
Preservatives that can be used as additives for pharmaceuticals can be appropriately added as antiseptics when the aqueous composition of the present invention is blended with antiseptics. Propyl paraoxybenzoate, sodium chlorite, chlorobutanol, and the like can be mentioned.
The content of the antiseptic when the aqueous composition of the present invention is blended with the antiseptic can be appropriately adjusted depending on the type of the antiseptic. 0.0001 to 0.1% (w/v) is preferred, and 0.001 to 0.05% (w/v) is more preferred.
When the aqueous composition of the present invention contains a preservative, the preservative may be used alone or in combination of two or more.
本発明の水性組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができ、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明の水性組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
また本発明の水性組成物に抗酸化剤を配合する場合には、抗酸化剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。
Antioxidants that can be used as additives for pharmaceuticals can be appropriately added as antioxidants when the aqueous composition of the present invention is blended with antioxidants. Examples include ascorbic acid, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, and sodium sulfite.
The content of the antioxidant when blending the antioxidant in the aqueous composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of antioxidant, etc., but 0.001 to 5% (w / v) is Preferably, 0.01 to 3% (w/v) is more preferred, and 0.1 to 2% (w/v) is even more preferred.
Moreover, when blending an antioxidant with the aqueous composition of the present invention, the antioxidant may be used singly or in combination of two or more.
本発明の水性組成物にｐＨ調節剤を配合する場合のｐＨ調節剤は、医薬品の添加剤として使用可能なｐＨ調節剤を適宜配合することができるが、例えば、酸又は塩基であり、酸としては例えば、塩酸、リン酸等、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
本発明の水性組成物のｐＨは、医薬品として許容される範囲内にあればよく、例えば４．０～８．５又は４．０～８．０の範囲内であり、６．０～８．０が好ましく、６．５～７．５がより好ましい。特に好ましいｐＨは、６．７～７．３であるが、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３もさらにより好ましい。
When a pH adjuster is blended into the aqueous composition of the present invention, the pH adjuster that can be used as an additive for pharmaceuticals can be appropriately blended. Examples include hydrochloric acid, phosphoric acid and the like, and examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
The pH of the aqueous composition of the present invention may be within a pharmaceutically acceptable range, such as 4.0 to 8.5 or 4.0 to 8.0, and 6.0 to 8.0. 0 is preferred, and 6.5 to 7.5 are more preferred. A particularly preferred pH is between 6.7 and 7.3, but even more preferred is 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3.
本発明の水性組成物の浸透圧比は、医薬品として許容される範囲内にあればよく、例えば０．５～２．０であり、０．７～１．６が好ましく、０．８～１．４がより好ましく、０．９～１．２がさらに好ましい。 The osmotic pressure ratio of the aqueous composition of the present invention may be within the pharmaceutical acceptable range, for example, 0.5 to 2.0, preferably 0.7 to 1.6, and 0.8 to 1.0. 4 is more preferred, and 0.9 to 1.2 is even more preferred.
本発明の水性組成物は、医薬として用いられることが特に好ましく、非経口（例えば、局所）投与に適している。本発明の水性組成物の非経口投与経路としては、医薬品として許容される局所投与経路、例えば、眼への局所投与（例えば、点眼投与）、点鼻（経鼻）投与、耳への局所投与（例えば、点耳投与）、吸入投与、噴霧投与、経皮投与、皮膚上投与、注射投与などが挙げられる。好ましくは、眼への局所投与である。また、本発明の水性組成物は、経口投与することもできる。 Aqueous compositions of the present invention are particularly preferably used as pharmaceuticals and are suitable for parenteral (eg, topical) administration. Parenteral administration routes of the aqueous composition of the present invention include pharmaceutically acceptable local administration routes such as topical administration to the eye (e.g., eye drop administration), nasal (nasal) administration, and topical administration to the ear. (e.g. ear drop administration), inhalation administration, spray administration, transdermal administration, epicutaneous administration, injection administration and the like. Topical administration to the eye is preferred. The aqueous composition of the present invention can also be administered orally.
本発明の水性組成物は、眼科用製剤、耳鼻科用製剤、吸入用製剤、経皮吸収用製剤として用いることができ、その剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されるものではない。剤形としては、例えば、液剤、懸濁剤等の経口投与剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、（吸入粉末剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮吸収型製剤、貼付剤（テープ剤、パップ剤）、外用液剤（ローション剤、リニメント剤）、外用固形剤（外用散剤）、スプレー剤（ポンプスプレー剤、外用エアゾール剤）、注射剤（輸液剤、埋め込み注射剤、持続性注射剤）等の局所投与剤が挙げられる。好ましくは点眼剤、眼科用経皮吸収型製剤又は眼科用注射剤であり、より好ましくは点眼剤である。これらは当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。 The aqueous composition of the present invention can be used as an ophthalmic formulation, an otolaryngological formulation, an inhalation formulation, or a percutaneous absorption formulation. not a thing Dosage forms include, for example, oral administration agents such as liquid agents and suspensions, eye drops, nasal drops, ear drops, inhalants, (inhalable powders, inhalable solutions, and inhalable aerosols), ointments, and creams. , gels, transdermal preparations, patches (tapes, poultices), external liquids (lotions, liniments), external solids (external powders), sprays (pump sprays, external aerosols), Locally administered agents such as injections (infusions, implanted injections, long-acting injections) can be mentioned. Preferred are eye drops, ophthalmic transdermal preparations and ophthalmic injections, and more preferred are eye drops. These can be produced according to the usual methods in the technical field.
本発明の水性組成物は、構成成分が全て溶解または一部懸濁していてもよく、またエマルション、半固体状の形態であってもよい。本発明の水性組成物は、構成成分が全て溶解している溶液状態であることがより好ましく、水溶液であることが最も好ましい。例えば、眼科用であれば点眼剤（点眼液）が特に好ましい。
本発明の水性組成物がエマルションである場合は、水中油型エマルション（水相を連続相として、水相と分散した油性液滴から構成されるエマルション）であっても油中水型エマルション（油相を連続相として、油と分散した水性液滴から構成されるエマルション）であってもよい。
The aqueous composition of the present invention may have all of its constituents dissolved or partially suspended, or may be in the form of an emulsion or semi-solid. The aqueous composition of the present invention is more preferably in the form of a solution in which all the components are dissolved, and most preferably in the form of an aqueous solution. For example, eye drops (eye drops) are particularly preferred for ophthalmic use.
When the aqueous composition of the present invention is an emulsion, even if it is an oil-in-water emulsion (emulsion composed of an aqueous phase as a continuous phase and oily droplets dispersed in the aqueous phase), it is a water-in-oil emulsion (oil It may be an emulsion composed of oil and dispersed aqueous droplets, with the phase as a continuous phase.
本発明の水性組成物を眼科用製剤として使用する場合は、特にアレルギー性結膜炎の治療剤として有用である。また、本発明の水性組成物は、特に断りのない限り、エピナスチン又はその塩以外の医薬品活性成分、例えば他の点眼剤に用いられる有効成分を含んでいてもよい。 When the aqueous composition of the present invention is used as an ophthalmic preparation, it is particularly useful as a therapeutic agent for allergic conjunctivitis. In addition, unless otherwise specified, the aqueous composition of the present invention may contain pharmaceutical active ingredients other than epinastine or a salt thereof, such as active ingredients used in other eye drops.
本発明の水性組成物を点眼剤として眼に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量に特に制限はないが、１回１滴、１日１～１０回、好ましくは１日１～６回、より好ましくは１日２～４回、さらに好ましくは１日２回又は１日４回、特に好ましくは１日２回に分けて点眼することができる。 When the aqueous composition of the present invention is administered to the eye as an eye drop, there is no particular limitation on the dosage and administration as long as it is sufficient to exhibit the desired efficacy, but one drop once per day, 1 to 10 times a day, preferably The eye drops can be applied 1 to 6 times a day, more preferably 2 to 4 times a day, more preferably 2 times a day or 4 times a day, particularly preferably 2 times a day.
本発明の水性組成物を点眼剤として使用する場合、マルチドーズ型容器、１回使い切りのユニットドーズ型容器またはＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ Ｍｕｌｔｉ Ｄｏｓｅ）容器のいずれに収容されていてもよい。なお、容器の素材に特に制限はなく、一般に汎用される点眼剤の容器であればよいが、好ましくは樹脂製容器であり、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）製、ポリプロピレン－ポリエチレンコポリマー製、ポリ塩化ビニル製、アクリル製、ポリスチレン製、ポリ環状オレフィンコポリマー製等の容器を用いることができる。また、樹脂製容器の材質が、例えばポリエチレンであれば、ポリエチレンはその密度によって分類され、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）製、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製等の容器を用いることができる。 When the aqueous composition of the present invention is used as an eye drop, it may be contained in any of a multi-dose container, a single-use unit-dose container, or a PFMD (Preservative Free Multi Dose) container. The material of the container is not particularly limited, and it may be a commonly used container for eye drops. Preferably, it is a container made of resin, such as polyethylene (PE), polypropylene (PP), polyethylene terephthalate ( PET), polybutylene terephthalate (PBT), polypropylene-polyethylene copolymer, polyvinyl chloride, acrylic, polystyrene, polycyclic olefin copolymer, and other containers can be used. In addition, if the material of the resin container is, for example, polyethylene, polyethylene is classified according to its density. can be used.
以下に、製剤例および試験例を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 Formulation examples and test examples are shown below, but these are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。
Formulation Examples Representative formulation examples of the present invention are shown below. In addition, in the following formulation examples, the amount of each component is the content in 1 mL of the formulation.
製剤例１
エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０９ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム ５ｍｇ
塩化ナトリウム ５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０
Formulation example 1
Epinastine hydrochloride 1mg
Benzalkonium chloride 0.09 mg
Disodium hydrogen phosphate 5mg
5 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 7.0
製剤例２
エピナスチン塩酸塩 ０．５ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム ４．５ｍｇ
塩化ナトリウム ５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０
Formulation example 2
Epinastine hydrochloride 0.5 mg
Benzalkonium chloride 0.05 mg
Sodium dihydrogen phosphate 4.5 mg
5 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 7.0
製剤例３
エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｍｇ
ほう酸 １ｍｇ
塩化ナトリウム ５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０
Formulation example 3
Epinastine hydrochloride 1mg
Benzalkonium chloride 0.05 mg
1 mg of boric acid
5 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 7.0
製剤例４
エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０２ｍｇ
ほう酸 ０．２ｍｇ
エデト酸ナトリウム水和物 １ｍｇ
塩化ナトリウム ４．５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０
Formulation example 4
Epinastine hydrochloride 1mg
Benzalkonium chloride 0.02 mg
Boric acid 0.2 mg
Sodium edetate hydrate 1 mg
4.5 mg sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 7.0
製剤例５
エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ
塩化ポリドロニウム ０．０５ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム ３ｍｇ
塩化ナトリウム ４．５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．０
Formulation example 5
Epinastine hydrochloride 1mg
Polydronium chloride 0.05 mg
Disodium hydrogen phosphate 3 mg
4.5 mg sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 7.0
試験例
１．眼内動態試験
（１）被験製剤の調製
下表１の濃度になるように、エピナスチン塩酸塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物を水に溶解し、ｐＨ調節剤（希塩酸および／または水酸化ナトリウム）と水を加えて全量を１０ｍＬとし、濾過滅菌を行うことにより、実施例１の製剤（ｐＨ７．０）を調製した。
また、実施例１の製剤の調製方法と同様の方法にて、下表１の実施例２及び比較例１の製剤を調製した。
In addition, formulations of Example 2 and Comparative Example 1 in Table 1 below were prepared in the same manner as the preparation method of the formulation of Example 1.
（２）試験方法
各被験製剤５０μＬを１５分間隔で計３回、ウサギの眼にそれぞれ点眼投与し、最終点眼から０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間および４時間後の時点で屠殺処分後の眼球を摘出した。各時点においてその角膜中および房水中のエピナスチン濃度を測定し、ＡＵＣ（血中濃度－時間曲線下面積）を算出した。なお、ＡＵＣは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ｖ８．１を用いたＳｐａｒｓｅ ｓａｍｐｌｉｎｇ解析により算出した。
(2) Test method 50 μL of each test preparation was administered to the eyes of rabbits for a total of 3 times at 15 minute intervals, and 0.25 hours, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours and 4 hours after the final instillation. Post-slaughter eyeballs were enucleated at time points. Epinastine concentrations in the cornea and aqueous humor were measured at each time point, and AUC (area under the blood concentration-time curve) was calculated. AUC was calculated by sparse sampling analysis using Phoenix WinNonlin (registered trademark) v8.1.
（３）試験結果及び考察
試験結果を表２に示す。なお、表中の"Mean"は平均値、"SE"は標準誤差、"N"はサンプル数を表し、これらは汎用的な統計処理により算出されるものである。
表２に示されるように、第四級アンモニウム化合物である塩化ベンザルコニウムを含有する実施例１及び実施例２は、塩化ベンザルコニウムを含有しない比較例１と比べて、角膜および房水中のエピナスチンの移行量が増大することが確認された。従って、本発明の水性組成物は顕著に眼組織への移行性を向上させることが示された。 As shown in Table 2, Examples 1 and 2, which contain benzalkonium chloride, a quaternary ammonium compound, show a higher reduction in corneal and aqueous humor compared to Comparative Example 1, which does not contain benzalkonium chloride. It was confirmed that the amount of translocation of epinastine increased. Therefore, it was shown that the aqueous composition of the present invention remarkably improves the transferability to ocular tissues.
本発明は、エピナスチン又はその塩と、第四級アンモニウム化合物とを含有する水性組成物であって、エピナスチン又はその塩に対する第四級アンモニウム化合物の含有比率が、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．１重量部以下である、水性組成物を提供する。 The present invention provides an aqueous composition containing epinastine or a salt thereof and a quaternary ammonium compound, wherein the content ratio of the quaternary ammonium compound to epinastine or a salt thereof is 1 weight of the content of epinastine or a salt thereof. provides an aqueous composition that is 0.1 parts by weight or less per part.
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