JP7337791B2

JP7337791B2 - Pharmaceutical composition containing desloratadine or its salt

Info

Publication number: JP7337791B2
Application number: JP2020525815A
Authority: JP
Inventors: 孝司稲垣; 隆司森本; 悠梶原
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-06-22
Filing date: 2019-06-21
Publication date: 2023-09-04
Anticipated expiration: 2039-06-21
Also published as: WO2019245015A1; JPWO2019245015A1

Description

本発明は、有効成分としてデスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、局所投与用医薬組成物（以下、「本発明の医薬組成物」ともいう）に関する。 The present invention provides a pharmaceutical composition for topical administration containing desloratadine or a salt thereof as an active ingredient and not containing benzalkonium chloride (hereinafter referred to as "pharmaceutical composition of the present invention"). Also referred to as "things").

繰り返しの使用を想定した、水等の溶媒を含む医薬組成物は、菌類等の繁殖を防止するため、一定以上の防腐対策が要求される。そのため、そのような医薬組成物には通常、防腐剤が配合されている。例えば、点眼剤であれば、多くの場合、防腐剤として塩化ベンザルコニウムが使用される。塩化ベンザルコニウムは水溶性であり、化学的に安定で、他の防腐剤と比較しても防腐効力が高いために防腐剤として汎用されている。しかし、塩化ベンザルコニウムには細胞障害作用があり、曝露量が増えると角膜上皮障害を引き起こす可能性が増大する。そのため、特に塩化ベンザルコニウムに過敏な反応を示す患者や重度の角膜上皮障害を有する患者には使用することができない。 A pharmaceutical composition containing a solvent such as water that is intended for repeated use requires a certain level of antiseptic measures to prevent the growth of fungi and the like. Therefore, such pharmaceutical compositions usually include preservatives. For example, eye drops often use benzalkonium chloride as a preservative. Benzalkonium chloride is widely used as an antiseptic because it is water-soluble, chemically stable, and has a high antiseptic effect compared to other antiseptics. However, benzalkonium chloride has a cytotoxic effect, and increased exposure increases the likelihood of causing corneal epithelial damage. Therefore, it cannot be used in patients who show hypersensitivity to benzalkonium chloride or in patients with severe corneal epithelial disorders.

一方で、防腐剤が添加されていない点眼剤で、上市されているほとんどの点眼剤は、ユニットドーズ型（１回使い切りタイプ）のもの、または防腐剤フリー容器（防腐効力を発揮するための特別な構造を有する容器）に保存されているものが一般的である。 On the other hand, most eye drops on the market that do not contain preservatives are either unit dose type (single-use type) or preservative-free containers (special It is generally stored in a container with a similar structure).

ところで、Ｈ１ヒスタミン受容体拮抗薬の一つであるデスロラタジンは、アレルギー性疾患治療剤「デザレックス（登録商標）錠５ｍｇ」の有効成分であり、その有効量を１日１回経口投与することにより、アレルギー性鼻炎、じんましん、皮膚疾患に伴うそう痒の症状の治療効果を奏することが知られている（非特許文献１）。また、デスロラタジンは、点眼剤および点鼻剤といった局所投与用製剤として使用できることは報告されているが、それらの製剤にはいずれも塩化ベンザルコニウムが添加されている（特許文献１および特許文献２）。特に、特許文献１には、塩化ベンザルコニウムの濃度が高いほど点眼剤のｐＨや活性が安定するため、医薬品添加物一覧表に記載されている最高濃度（０．１２７％）で保存剤として含有させるのが好ましいとも記載されている。一方で、デスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、塩化ベンザルコニウムが添加されていない局所投与用医薬組成物は一切知られていない。さらに、デスロラタジン又はその塩自身が防腐効力を有するとの報告もない。 By the way, desloratadine, one of the H1 histamine receptor antagonists, is the active ingredient of the therapeutic agent for allergic diseases "Desalex (registered trademark) Tablets 5 mg", and its effective amount is orally administered once a day. is known to have a therapeutic effect on allergic rhinitis, urticaria, and itching associated with skin diseases (Non-Patent Document 1). It has also been reported that desloratadine can be used as topical formulations such as eye drops and nasal drops, but all of these formulations contain benzalkonium chloride (Patent Document 1 and Patent Document 2). In particular, in Patent Document 1, the higher the concentration of benzalkonium chloride, the more stable the pH and activity of eye drops. It is also described that it is preferably contained. On the other hand, there is no known pharmaceutical composition for topical administration containing desloratadine or a salt thereof and to which benzalkonium chloride is not added. Furthermore, there is no report that desloratadine or a salt thereof itself has an antiseptic effect.

国際公開ＷＯ９８／４８８０３号公報International publication WO98/48803 特開第２００５－５３８２５号公報Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-53825

「デザレックス（登録商標）錠５ｍｇ」添付文書"Desalex (registered trademark) tablets 5 mg" package insert

塩化ベンザルコニウムを含有しない、デスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物を提供することは興味深い課題である。さらに、本発明は、塩化ベンザルコニウムに限らず防腐剤が添加されていなくても防腐効力を奏する、デスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物を提供することを目的とする。 It is an interesting problem to provide pharmaceutical compositions for topical administration containing desloratadine or its salts that do not contain benzalkonium chloride. A further object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for topical administration containing desloratadine or a salt thereof, which exhibits an antiseptic effect even when no antiseptic is added, not only benzalkonium chloride.

本発明者らは、鋭意研究を行ったところ、有効成分としてデスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物が塩化ベンザルコニウムを含む防腐剤を含有することなく、十分な防腐効力を有することを見出し、本発明に至った。具体的に、本発明は以下を提供する。
（１）有効成分としてデスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、局所投与用医薬組成物。
（２）０．００１％（ｗ／ｖ）以上の濃度のデスロラタジン又はその塩を含有する、（１）に記載の医薬組成物。
（３）０．０１％～５％（ｗ／ｖ）の濃度のデスロラタジン又はその塩を含有する、（１）に記載の医薬組成物。
（４）眼科用組成物、耳鼻科用組成物、吸入用組成物又は経皮吸収用組成物である、（１）～（３）に記載の医薬組成物。
（５）点眼剤である、（１）～（４）に記載の医薬組成物。
（６）点眼剤用容器がマルチドーズ型容器である、（５）に記載の医薬組成物。
（７）添加剤として緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤及び安定化剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、（１）～（６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）緩衝剤、等張化剤及びｐＨ調節剤を含有する、（７）に記載の医薬組成物。
（９）さらに安定化剤を含有する、（８）に記載の医薬組成物。
（１０）ｐＨが、４．０～８．５である、（１）～（９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）ｐＨが、６．０～８．０である、（１）～（１０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２）防腐剤を含有しない、（１）～（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３）投与経路が、眼の近傍への投与である、（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）眼の近傍への投与が、眼瞼皮膚への塗布である、（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）投与経路が、皮膚上投与又は経皮投与である、（１）～（４）および（７）～（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１６）投与剤形が、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、リニメント剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、スプレー剤および注射剤よりなる群から選択される、（１）～（４）および（７）～（１５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１７）有効成分として０．０１％（ｗ／ｖ）以上の濃度のデスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、添加剤として緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤及び安定化剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、かつ塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、医薬組成物。
（１８）有効成分として０．０１％（ｗ／ｖ）以上の濃度のデスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、添加剤として緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤及び安定化剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、かつ防腐剤を含有しないことを特徴とする、医薬組成物。
（１９）デスロラタジン又はその塩を０．０１％（ｗ／ｖ）以上の濃度で配合することで、添加剤として防腐剤を含有せずに、デスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物に防腐効力を付与する方法。
（２０）デスロラタジン又はその塩を０．０１％（ｗ／ｖ）以上の濃度で配合することで、添加剤として防腐剤を含有せずに、デスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物に防腐効力を維持する方法。
なお、前記（１）から（２０）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。The present inventors have conducted extensive research and found that a pharmaceutical composition for topical administration containing desloratadine or a salt thereof as an active ingredient exhibits sufficient antiseptic efficacy without containing a preservative containing benzalkonium chloride. The present inventors have found that the present invention has the following properties. Specifically, the present invention provides the following.
(1) A pharmaceutical composition for topical administration which contains desloratadine or a salt thereof as an active ingredient and does not contain benzalkonium chloride.
(2) The pharmaceutical composition according to (1), containing desloratadine or a salt thereof at a concentration of 0.001% (w/v) or more.
(3) The pharmaceutical composition according to (1), which contains desloratadine or a salt thereof at a concentration of 0.01% to 5% (w/v).
(4) The pharmaceutical composition according to (1) to (3), which is an ophthalmic composition, an otolaryngological composition, an inhalation composition, or a percutaneous absorption composition.
(5) The pharmaceutical composition according to (1) to (4), which is an eye drop.
(6) The pharmaceutical composition according to (5), wherein the eye drop container is a multi-dose container.
(7) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6), containing as an additive at least one selected from the group consisting of a buffering agent, a tonicity agent, a pH adjusting agent and a stabilizing agent. thing.
(8) The pharmaceutical composition according to (7), which contains a buffering agent, a tonicity agent and a pH adjusting agent.
(9) The pharmaceutical composition according to (8), which further contains a stabilizer.
(10) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (9), which has a pH of 4.0 to 8.5.
(11) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (10), which has a pH of 6.0 to 8.0.
(12) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (11), which does not contain preservatives.
(13) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (12), which is administered near the eye.
(14) The pharmaceutical composition according to (13), wherein the administration near the eye is application to the eyelid skin.
(15) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (4) and (7) to (12), wherein the route of administration is epicutaneous administration or transdermal administration.
(16) The dosage form is selected from the group consisting of ointments, creams, lotions, gels, liniments, transdermal preparations, patches, sprays and injections, (1)-( The pharmaceutical composition according to any one of 4) and (7) to (15).
(17) A pharmaceutical composition containing desloratadine or a salt thereof at a concentration of 0.01% (w/v) or more as an active ingredient, wherein additives include a buffer, a tonicity agent, a pH adjuster and a stabilizer. A pharmaceutical composition characterized by containing at least one selected from the group consisting of agents and containing no benzalkonium chloride.
(18) A pharmaceutical composition containing desloratadine or a salt thereof at a concentration of 0.01% (w/v) or more as an active ingredient, wherein additives include a buffer, a tonicity agent, a pH adjuster and a stabilizer. A pharmaceutical composition containing at least one selected from the group consisting of pharmaceutical agents and containing no preservatives.
(19) Desloratadine or a salt thereof is incorporated at a concentration of 0.01% (w/v) or more to provide a pharmaceutical composition containing desloratadine or a salt thereof without containing a preservative as an additive. A method for imparting antiseptic efficacy.
(20) By adding desloratadine or a salt thereof at a concentration of 0.01% (w/v) or more, a pharmaceutical composition containing desloratadine or a salt thereof does not contain a preservative as an additive. A method of maintaining antiseptic efficacy.
Two or more of the configurations (1) to (20) can be arbitrarily selected and combined.

さらに、本発明は以下も提供する。
（２１）治療が必要な患者に、治療上の有効量の（１）～（１８）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、アレルギー性疾患を治療および／または予防する方法。
（２２）アレルギー性疾患の治療および／または予防に使用する、（１）～（１８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２３）アレルギー性疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するための、（１）～（１８）のいずれかに記載の医薬組成物の使用。Furthermore, the present invention also provides the following.
(21) Treating and/or preventing allergic diseases, characterized by administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (18) to a patient in need of treatment. how to.
(22) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (18), which is used for treating and/or preventing allergic diseases.
(23) Use of the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (18) for manufacturing a medicament for treating and/or preventing allergic diseases.

本発明は、塩化ベンザルコニウムを含有しない、デスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物を得ることができる。また、本発明は、塩化ベンザルコニウムに限らず防腐剤を添加しなくても防腐効力を奏する、デスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物を得ることもできる。 The present invention makes it possible to obtain a pharmaceutical composition for topical administration containing desloratadine or a salt thereof, which does not contain benzalkonium chloride. In addition, the present invention is not limited to benzalkonium chloride, and it is also possible to obtain a pharmaceutical composition for topical administration containing desloratadine or a salt thereof that exhibits an antiseptic effect without adding an antiseptic.

以下に、本発明について詳細に説明する。 The present invention will be described in detail below.

本発明において、「デスロラタジン」とは、化学名８－Ｃｈｌｏｒｏ－１１－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｉｄｅｎｅ）－６，１１－ｄｉｈｙｄｒｏ－５Ｈ－ｂｅｎｚｏ［５，６］ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａ［１，２－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅで表される化合物であり、また下記式：

で表される化合物である。In the present invention, "desloratadine" has the chemical name 8-Chloro-11-(piperidin-4-ylidene)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine. is a compound represented by the following formula:

It is a compound represented by

本発明の医薬組成物において、含有されるデスロラタジンは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限されるものではない。塩としては、例えば無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
本発明において、含有されるデスロラタジン又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。Desloratadine contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be a salt, and is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Examples of salts include salts with inorganic acids and salts with organic acids.
Salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
Salts with organic acids include acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, and alanine. , lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, gallic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Salts with toluenesulfonic acid, laurylsulfuric acid, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid and the like can be mentioned.
In the present invention, desloratadine or a salt thereof to be contained may take the form of hydrate or solvate.

本発明において、含有されるデスロラタジン又はその塩は、製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、可溶媒分解によりまたは生理学的条件下により、アミノ基などに変換されうる基を有する化合物である。例えば、デスロラタジンのプロドラッグ体として知られるロラタジンは、本発明におけるデスロラタジン又はその塩に包含される。 Desloratadine or a salt thereof to be contained in the present invention also includes pharmaceutically acceptable prodrugs. Pharmaceutically acceptable prodrugs are compounds having groups that are convertible by solvolysis or under physiological conditions, such as amino groups. For example, loratadine known as a prodrug form of desloratadine is included in desloratadine or a salt thereof in the present invention.

本発明において、デスロラタジン又はその塩の含有量は、０．００１％（ｗ／ｖ）以上であり、好ましくは０．０１％（ｗ／ｖ）以上であり、より好ましくは０．０３％（ｗ／ｖ）以上であり、さらに好ましくは０．０６％（ｗ／ｖ）以上であり、さらにより好ましくは０．０８％（ｗ／ｖ）以上であり、特に好ましくは０．１２％（ｗ／ｖ）以上であり、０．２４％（ｗ／ｖ）以上であってもよい。その上限は、医薬品の有効成分として用いられる量であればよく、例えば５％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは３％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは２％（ｗ／ｖ）である。デスロラタジン又はその塩の含有量としては、０．００１～５％（ｗ／ｖ）であり、０．０１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０３～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０６～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０８～３％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．１２～２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。より具体的には、その含有量は、好ましくは０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０６％（ｗ／ｖ）、０．０８％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．１２％（ｗ／ｖ）、０．２４％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）又は５％（ｗ／ｖ）である。
なお、本発明においてデスロラタジンの塩が含有される場合、これらの値はデスロラタジンの塩の含有量である。「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、デスロラタジン又はその塩）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。In the present invention, the content of desloratadine or a salt thereof is 0.001% (w/v) or more, preferably 0.01% (w/v) or more, more preferably 0.03% ( w/v) or more, more preferably 0.06% (w/v) or more, even more preferably 0.08% (w/v) or more, and particularly preferably 0.12% (w/v) or more. /v) or more, and may be 0.24% (w/v) or more. The upper limit may be the amount used as an active ingredient of a drug, for example, 5% (w / v), preferably 3% (w / v), more preferably 2% (w / v) is. The content of desloratadine or a salt thereof is 0.001 to 5% (w/v), preferably 0.01 to 5% (w/v), and 0.03 to 5% (w/v). is more preferred, 0.06-3% (w/v) is even more preferred, 0.08-3% (w/v) is even more preferred, and 0.12-2% (w/v) is particularly preferred. More specifically, the content is preferably 0.001% (w/v), 0.01% (w/v), 0.03% (w/v), 0.06% (w/v) v), 0.08% (w/v), 0.1% (w/v), 0.12% (w/v), 0.24% (w/v), 0.5% (w/v) v), 1% (w/v), 1.5% (w/v), 2% (w/v), 3% (w/v) or 5% (w/v).
When a salt of desloratadine is contained in the present invention, these values are the contents of the salt of desloratadine. "% (w/v)" means the mass (g) of the target component (here, desloratadine or a salt thereof) contained in 100 mL of the pharmaceutical composition of the present invention. The same shall apply hereinafter unless otherwise specified.

本発明において、防腐剤とは、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン又はその塩、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル又はクロロブタノール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
クロルヘキシジン又はその塩は、クロルヘキシジン、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸塩又はクロルヘキシジン酢酸塩である。
ソルビン酸又はその塩は、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム又はソルビン酸カリウムである。In the present invention, preservatives include benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, chlorhexidine or its salts, sorbic acid or its salts, methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, chlorobutanol, and the like. However, it is not limited to these.
Chlorhexidine or a salt thereof is chlorhexidine, chlorhexidine gluconate, chlorhexidine hydrochloride or chlorhexidine acetate.
Sorbic acid or a salt thereof is sorbic acid, sodium sorbate or potassium sorbate.

本発明において、「塩化ベンザルコニウムを含有しない」とは、医薬組成物に塩化ベンザルコニウムを実質的に含有しないことを指し、「防腐剤を含有しない」とは、医薬組成物に上記防腐剤を実質的に含有しないことを指す。なお、ここで用いる、塩化ベンザルコニウムを「実質的に含有しない」とは、塩化ベンザルコニウムを含まないこと、又は塩化ベンザルコニウムが医薬組成物に求められる防腐効力を発揮しない量の範囲で含有することを意図するものであり、防腐剤を「実質的に含有しない」とは、防腐剤として広く知られた成分を含まないこと、又は防腐剤として広く知られた成分が医薬組成物に求められる防腐効力を発揮しない量の範囲で含有することを意図するものであり、また、別の用途で用いる成分で、防腐作用も併せ持つような成分をすべて排除することを意図するものでもない。 In the present invention, "benzalkonium chloride-free" means that the pharmaceutical composition does not substantially contain benzalkonium chloride, and "preservative-free" means that the pharmaceutical composition contains It refers to not containing the agent substantially. The term "substantially free of benzalkonium chloride" as used herein means that it does not contain benzalkonium chloride, or the amount of benzalkonium chloride does not exhibit the antiseptic effect required for the pharmaceutical composition. "Substantially free" of preservatives means that the pharmaceutical composition does not contain components commonly known as preservatives, or components commonly known as preservatives are not included in the pharmaceutical composition. In addition, it is not intended to exclude all ingredients that are used for other purposes and also have antiseptic effects. .

本発明において、「防腐効力」とは、細菌、真菌等の微生物の発育、増殖を防止する作用を指し、「防腐剤を含有することなく防腐効力を有する」とは、医薬組成物に上記防腐剤を含有していなくても防腐効力を発揮することを指す。なお、医薬組成物の防腐効力は、例えば第１７改正日本薬局方に記載の保存効力試験法に準じた試験を行うことにより、その程度を確認することができ、好ましくは、第１７改正日本薬局方に記載の保存効力試験法に基づく試験に適合する防腐効力を指す。 In the present invention, "antiseptic effect" refers to the action of preventing the growth and proliferation of microorganisms such as bacteria and fungi, and "having antiseptic effect without containing a preservative" means that the pharmaceutical composition has the above antiseptic effect. It indicates that the antiseptic effect is exhibited even if it does not contain the agent. The degree of antiseptic efficacy of the pharmaceutical composition can be confirmed, for example, by conducting a test according to the preservative efficacy test method described in the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia. Refers to the preservative efficacy that meets the test based on the preservative efficacy test method described in Section 1.

本発明の医薬組成物は、例えば、眼科用組成物、耳鼻科用組成物、吸入用組成物又は経皮吸収用組成物であり、それぞれ眼科用製剤、耳鼻科用製剤、吸入用製剤、経皮吸収用製剤として用いることができる。 The pharmaceutical composition of the present invention is, for example, an ophthalmic composition, an otolaryngological composition, an inhalation composition, or a percutaneous absorption composition, and is an ophthalmic formulation, an otolaryngological formulation, an inhalation formulation, or an inhalation formulation. It can be used as a skin absorbable preparation.

本発明の医薬組成物の投与経路は、医薬品として許容される局所投与経路であれば特に制限されるものではない。投与経路としては、例えば、眼への局所投与（例えば、点眼投与）、点鼻（経鼻）投与、耳への局所投与（例えば、点耳投与）、吸入投与、噴霧投与、経皮投与、皮膚上投与、注射投与等が挙げられる。 The administration route of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is a local administration route that is pharmaceutically acceptable. Examples of administration routes include local administration to the eye (e.g., eye drops), nasal (nasal) administration, topical administration to the ear (e.g., ear drops), inhalation administration, spray administration, transdermal administration, Examples include epicutaneous administration, injection administration, and the like.

本発明の医薬組成物の剤形は、医薬品として局所的に使用可能なものであれば特に制限されるものではない。剤形としては、例えば、点眼剤、点鼻剤（点鼻粉末剤、点鼻液剤）、点耳剤、吸入剤（吸入粉末剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮吸収型製剤、貼付剤（テープ剤、パップ剤）、外用液剤（ローション剤、リニメント剤）、外用固形剤（外用散剤）、スプレー剤（ポンプスプレー剤、外用エアゾール剤）、注射剤（輸液剤、埋め込み注射剤、持続性注射剤）等が挙げられる。好ましくは点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、クリーム剤、ローション剤、貼付剤、眼科用経皮吸収型製剤又は眼科用注射剤である。これらは当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。 The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be used topically as a pharmaceutical. Dosage forms include, for example, eye drops, nasal drops (nasal powders, nasal liquids), ear drops, inhalants (inhalable powders, inhalable liquids, inhalable aerosols), ointments, creams, and gels. transdermal preparations, patches (tapes, poultices), external liquids (lotions, liniments), external solids (external powders), sprays (pump sprays, external aerosols), injections (infusions, implanted injections, long-acting injections) and the like. Preferred are eye drops, nose drops, ear drops, inhalants, creams, lotions, patches, ophthalmic transdermal preparations and ophthalmic injections. These can be produced according to the usual methods in the technical field.

本発明の医薬組成物は、好ましくは眼科用組成物である。本発明の医薬組成物が眼科用組成物である場合、その剤形は、点眼剤、眼軟膏剤、眼科用経皮吸収型製剤又は眼科用注射剤が好ましく、点眼剤又は眼科用経皮吸収型製剤がより好ましく、点眼剤が最も好ましく、その投与経路は、点眼、眼粘膜への塗布、眼の近傍への塗布又は眼内もしくは眼の近傍への注射が好ましく、点眼又は眼の近傍への塗布がより好ましく、点眼が最も好ましい。本発明において、「眼の近傍」とは、眼瞼及びその近傍を指し、眼瞼皮膚及びその近傍の皮膚も含まれる。眼の近傍は、好ましくは眼瞼皮膚である。例えば、眼の近傍への塗布とは、好ましくは眼瞼皮膚への塗布である。 The pharmaceutical composition of the invention is preferably an ophthalmic composition. When the pharmaceutical composition of the present invention is an ophthalmic composition, its dosage form is preferably an eye drop, an ophthalmic ointment, an ophthalmic transdermal preparation or an ophthalmic injection. Formulations are more preferred, and eye drops are most preferred. The route of administration is preferably eye drops, application to the mucous membrane of the eye, application to the vicinity of the eye, or injection into the eye or the vicinity of the eye. is more preferred, and eye drops are most preferred. In the present invention, the term "near the eye" refers to the eyelid and its vicinity, including the eyelid skin and its vicinity. The vicinity of the eye is preferably eyelid skin. For example, application near the eye is preferably application to the eyelid skin.

本発明の医薬組成物は、必要に応じて医薬品の添加剤を含んでいてもよい。例えば、眼科用組成物、耳鼻科用組成物、吸入用組成物又は経皮吸収用組成物としての要件を満たすために、緩衝剤、等張化剤、粘稠化剤、界面活性化剤、安定化剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤等を加えることができる。これらは、それぞれ単独で用いてもよく、また、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよく、適量を配合することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention may optionally contain pharmaceutical additives. For example, buffering agents, tonicity agents, thickening agents, surfactants, Stabilizers, antioxidants, pH adjusters and the like can be added. Each of these may be used alone, or two or more of them may be used in appropriate combination, and can be blended in an appropriate amount.

本発明の医薬組成物に配合することができる緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。これらは、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
リン酸又はその塩としては、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、これらは水和物であってもよい。
ホウ酸又はその塩としては、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、これらは水和物であってもよい。
クエン酸又はその塩としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、これらは水和物であってもよい。
酢酸又はその塩としては、酢酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、これらは水和物であってもよい。
炭酸又はその塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、これらは水和物であってもよい。
酒石酸又はその塩としては、酒石酸、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられ、これらは水和物であってもよい。Examples of buffering agents that can be incorporated into the pharmaceutical composition of the present invention include phosphoric acid or its salts, boric acid or its salts, citric acid or its salts, acetic acid or its salts, carbonic acid or its salts, tartaric acid or its salts. salts, ε-aminocaproic acid, trometamol and the like. These may be in the form of hydrates or solvates.
Examples of phosphoric acid or salts thereof include phosphoric acid, sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, etc., and these include water It may be a Japanese product.
Boric acid or salts thereof include boric acid, sodium borate, potassium borate and the like, and these may be hydrates.
Citric acid or salts thereof include citric acid, sodium citrate, disodium citrate and the like, and these may be hydrates.
Acetic acid or salts thereof include acetic acid, sodium acetate, potassium acetate and the like, and these may be hydrates.
Examples of carbonic acid or salts thereof include sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like, and these may be hydrates.
Tartaric acid or salts thereof include tartaric acid, sodium tartrate, potassium tartrate and the like, and these may be hydrates.

本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合、緩衝剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。これらの緩衝剤の中でも、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩がより好ましく、リン酸又はその塩がさらに好ましく、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはこれらの水和物が特に好ましい。 When a buffering agent is added to the pharmaceutical composition of the present invention, the buffering agent may be used singly or in combination of two or more components. Among these buffers, phosphoric acid or salts thereof, boric acid or salts thereof are more preferred, phosphoric acid or salts thereof are more preferred, and sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate or hydrates thereof are particularly preferred. preferable.

本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２～１．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。 When the pharmaceutical composition of the present invention contains a buffering agent, the content of the buffering agent can be appropriately adjusted depending on the type of the buffering agent. 0.01-5% (w/v) is more preferred, 0.1-3% (w/v) is more preferred, and 0.2-1.5% (w/v) is most preferred.

本発明の医薬組成物に配合することができる等張化剤の例としては、イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤等が挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。
非イオン性等張化剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース等が挙げられる。Examples of tonicity agents that can be blended in the pharmaceutical composition of the present invention include ionic tonicity agents, nonionic tonicity agents and the like.
Ionic tonicity agents include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and the like.
Nonionic tonicity agents include glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol, mannitol, trehalose, maltose, sucrose and the like.

本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合、等張化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。これらの等張化剤の中でも、イオン性等張化剤がより好ましく、塩化ナトリウムが特に好ましい。 When a tonicity agent is added to the pharmaceutical composition of the present invention, the tonicity agent may be used alone, or two or more components may be used in combination. Among these isotonizing agents, ionic isotonizing agents are more preferable, and sodium chloride is particularly preferable.

本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２～１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。 When the pharmaceutical composition of the present invention is blended with a tonicity agent, the content of the tonicity agent can be appropriately adjusted depending on the type of the tonicity agent. v) is preferred, 0.01-5% (w/v) is more preferred, 0.1-2% (w/v) is more preferred, and 0.2-1% (w/v) is most preferred.

本発明の医薬組成物に配合することができる粘稠化剤の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。 Examples of thickeners that can be incorporated into the pharmaceutical composition of the present invention include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, sodium hyaluronate and the like.

本発明の医薬組成物に粘稠化剤を配合する場合、粘稠化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When a thickening agent is added to the pharmaceutical composition of the present invention, the thickening agent may be used singly or in combination of two or more.

本発明の医薬組成物に粘稠化剤を配合する場合の粘稠化剤の含有量は、粘稠化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。 The content of the thickening agent when the pharmaceutical composition of the present invention is blended with a thickening agent can be appropriately adjusted depending on the type of thickening agent, etc., but 0.001 to 5% (w / v) is preferred, 0.01 to 3% (w/v) is more preferred, and 0.1 to 2% (w/v) is even more preferred.

本発明の医薬組成物に配合することができる界面活性化剤の例としては、カチオン性界面活性化剤、アニオン性界面活性化剤、非イオン性界面活性化剤等が挙げられる。
カチオン性界面活性化剤としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１－アシルアミノエチル－２－アルキルイミダゾリン、１－ヒドロキシルエチル－２－アルキルイミダゾリン等が挙げられる。ただし、塩化ベンザルコニウムはカチオン性界面活性化剤の性質を有しているが、これには含まれない。
アニオン性界面活性化剤としては、レシチン等のリン酸脂質等が挙げられる。
非イオン性界面活性化剤としては、ステアリン酸ポリオキシル４０等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等のポリオキシルヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥＴＰＧＳ）等が挙げられる。Examples of surfactants that can be blended in the pharmaceutical composition of the present invention include cationic surfactants, anionic surfactants, nonionic surfactants, and the like.
Cationic surfactants include alkylamine salts, alkylamine polyoxyethylene adducts, fatty acid triethanolamine monoester salts, acylaminoethyldiethylamine salts, fatty acid polyamine condensates, alkylimidazolines, 1-acylaminoethyl-2 -alkylimidazoline, 1-hydroxyethyl-2-alkylimidazoline, and the like. However, benzalkonium chloride, which has the properties of a cationic surfactant, is not included in this category.
Examples of anionic surfactants include phosphoric lipids such as lecithin.
Examples of nonionic surfactants include polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyl stearate 40; Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester; polyoxyethylene hydrogenated castor oil such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60; polyoxyl 5 castor oil, polyoxyl castor oil such as polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil; polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxy Polypropylenes such as propylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol, oxyethylene polyoxypropylene glycol; sucrose fatty acid esters such as sucrose stearate; tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate (vitamin E TPGS);

本発明の医薬組成物に界面活性化剤を配合する場合、界面活性化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When a surfactant is added to the pharmaceutical composition of the present invention, the surfactant may be used alone, or two or more components may be used in combination.

本発明の医薬組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤の含有量は、界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５～１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。 The content of the surfactant when blending the surfactant in the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of surfactant, etc., but 0.01 to 10% (w / v) is preferred, 0.05 to 5% (w/v) is more preferred, 0.05 to 3% (w/v) is even more preferred, and 0.05 to 1% (w/v) is particularly preferred.

本発明の医薬組成物に配合することができる安定化剤の例としては、エデト酸又はその塩等が挙げられる。
エデト酸又はその塩としては、エデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等が挙げられる。Examples of stabilizers that can be incorporated into the pharmaceutical composition of the present invention include edetic acid or salts thereof.
Edetic acid or salts thereof include edetic acid, disodium edetate, tetrasodium edetate and the like.

本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合、安定化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When a stabilizer is added to the pharmaceutical composition of the present invention, the stabilizer may be used alone, or two or more ingredients may be used in combination.

本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。 When a stabilizer is added to the pharmaceutical composition of the present invention, the content of the stabilizer can be appropriately adjusted depending on the type of stabilizer, but 0.001 to 5% (w/v) is Preferably, 0.01 to 3% (w/v) is more preferred, and 0.1 to 2% (w/v) is even more preferred.

本発明の医薬組成物に配合することができる抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム、２－メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。 Examples of antioxidants that can be incorporated into the pharmaceutical composition of the present invention include ascorbic acid, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, sodium sulfite, 2-mercaptobenzimidazole and the like.

本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合、抗酸化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When an antioxidant is added to the pharmaceutical composition of the present invention, the antioxidant may be used singly or in combination of two or more.

本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。 When the pharmaceutical composition of the present invention contains an antioxidant, the content of the antioxidant can be appropriately adjusted depending on the type of the antioxidant. Preferably, 0.01 to 3% (w/v) is more preferred, and 0.1 to 2% (w/v) is even more preferred.

本発明の医薬組成物に配合することができるｐＨ調節剤としては、酸又は塩基がある。酸の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸等が挙げられ、塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。 Acids or bases are examples of pH adjusting agents that can be incorporated into the pharmaceutical composition of the present invention. Examples of acids include hydrochloric acid, phosphoric acid, citric acid, and acetic acid, and examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and the like.

本発明の医薬組成物にｐＨ調節剤を配合する場合、ｐＨ調節剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 When a pH adjuster is added to the pharmaceutical composition of the present invention, the pH adjuster may be used singly or in combination of two or more.

本発明の医薬組成物のｐＨは、４．０～８．５の範囲内が好ましく、６．０～８．０がより好ましい。本発明の医薬組成物が眼科用組成物である場合、医薬組成物のｐＨは、眼科用製剤として許容される範囲内にあればよく、例えば４．０～８．５が好ましく、６．０～８．０がより好ましく、６．５～７．５がさらに好ましく、６．７～７．３が特に好ましい。より具体的には、そのｐＨは、好ましくは６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２又は７．３である。 The pH of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably in the range of 4.0-8.5, more preferably 6.0-8.0. When the pharmaceutical composition of the present invention is an ophthalmic composition, the pH of the pharmaceutical composition may be within a range acceptable as an ophthalmic preparation, for example, 4.0 to 8.5 is preferred, and 6.0 is preferred. ~8.0 is more preferred, 6.5 to 7.5 is even more preferred, and 6.7 to 7.3 is particularly preferred. More specifically, the pH is preferably 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2 or 7.3.

本発明の医薬組成物の浸透圧比は、０．５～２．０の範囲内が好ましい。本発明の医薬組成物が眼科用組成物である場合、医薬組成物の浸透圧比は、眼科用製剤として許容される範囲内にあればよく、例えば０．５～２．０が好ましく、０．７～１．６がより好ましく、０．８～１．４がさらに好ましく、０．９～１．２が特に好ましい。 The osmotic pressure ratio of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably within the range of 0.5 to 2.0. When the pharmaceutical composition of the present invention is an ophthalmic composition, the osmotic pressure ratio of the pharmaceutical composition may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, for example, 0.5 to 2.0 is preferred, and 0.5 to 2.0 is preferred. 7 to 1.6 are more preferred, 0.8 to 1.4 are even more preferred, and 0.9 to 1.2 are particularly preferred.

本発明の医薬組成物は、水等の溶媒を含む医薬組成物が好ましい。本発明の医薬組成物は、構成成分が全て溶解または一部懸濁していてもよく、またエマルション、半固体状の形態であってもよい。本発明の医薬組成物は、構成成分が全て溶解している溶液状態であることがより好ましく、水溶液であることが最も好ましい。溶媒又は分散媒は、限定されるものではないが、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）であり、好ましくは水である。 The pharmaceutical composition of the present invention is preferably a pharmaceutical composition containing a solvent such as water. The pharmaceutical composition of the present invention may have all of its constituents dissolved or partially suspended, or may be in the form of an emulsion or semi-solid. The pharmaceutical composition of the present invention is more preferably in the form of a solution in which all constituents are dissolved, and most preferably in the form of an aqueous solution. Solvents or dispersion media include, but are not limited to, water, ethanol, polyols (eg, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, etc.), preferably water.

本発明の医薬組成物がエマルションである場合は、水中油型エマルション（水相を連続相として、水相と分散した油性液滴から構成されるエマルション）であっても油中水型エマルション（油相を連続相として、油と分散した水性液滴から構成されるエマルション）であってもよい。油性液滴または水性液滴の平均サイズは、２０～３０００ｎｍであり、好ましくは３０～１０００ｎｍであり、より好ましくは５０～６００ｎｍであり、さらに好ましくは１００～３００ｎｍである。 When the pharmaceutical composition of the present invention is an emulsion, it may be an oil-in-water emulsion (emulsion composed of an aqueous phase as a continuous phase and oily droplets dispersed in the aqueous phase) or a water-in-oil emulsion (oil It may be an emulsion composed of oil and dispersed aqueous droplets, with the phase as a continuous phase. The average size of the oily or aqueous droplets is 20-3000 nm, preferably 30-1000 nm, more preferably 50-600 nm, even more preferably 100-300 nm.

本発明の医薬組成物がエマルションである場合、用いられる油相の例としては、皮膚外用剤または皮膚化粧料として許容されるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、動物系、植物系、石油系、鉱物系及び合成系由来の油分、油脂、高級脂肪酸、高級アルコール等が挙げられ、具体的にはワセリン、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、スクワラン、スクワレン、セレシン、ミツロウ、サラシミツロウ、オリーブ油、ゴマ油、ヒマシ油、シリコン油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ラウリン酸又はそのエステル、ミリスチン酸又はそのエステル、パルミチン酸又はそのエステル、ステアリン酸又はそのエステル、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等が挙げられる。これらは、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
また、用いられる水相の例としては、皮膚外用剤または皮膚化粧料として許容されるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、多価アルコール等が挙げられ、具体的にはグリセリン、濃グリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリブチレングリコール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。これらは、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
エマルション中の油相の量は、例えば水中油型エマルションであれば、組成物全量に対して０．１～５０％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは５～３０％（ｗ／ｖ）である。When the pharmaceutical composition of the present invention is an emulsion, examples of the oil phase to be used are not particularly limited as long as they are acceptable as skin external preparations or skin cosmetics. oils, fats, higher fatty acids, and higher alcohols derived from natural, petroleum, mineral, and synthetic oils, specifically petrolatum, white petrolatum, paraffin, liquid paraffin, light liquid paraffin, squalane, squalene, ceresin, beeswax, bleached beeswax, olive oil, sesame oil, castor oil, silicon oil, medium chain fatty acid triglyceride, lauric acid or its ester, myristic acid or its ester, palmitic acid or its ester, stearic acid or its ester, lauryl alcohol, myristyl alcohol, palmityl alcohol, stearyl alcohol, octyldodecanol and the like. These may be used singly or in combination of two or more.
Examples of the aqueous phase to be used are not particularly limited as long as they are acceptable as external skin preparations or skin cosmetics. Examples include polyhydric alcohols, specifically glycerin, Concentrated glycerin, diethylene glycol, polyethylene glycol, dipropylene glycol, polypropylene glycol, butylene glycol, polybutylene glycol, sorbitol, xylitol and the like. These may be used singly or in combination of two or more.
The amount of the oil phase in the emulsion is, for example, an oil-in-water emulsion, 0.1 to 50% (w/v), preferably 5 to 30% (w/v), relative to the total amount of the composition. be.

本発明において、上記の油相成分及び水相成分は、それぞれの物理化学的性質を利用して、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、リニメント剤、経皮吸収型製剤、テープ剤、パップ剤、外用散剤、ポンプスプレー剤、外用エアゾール剤等に用いられてもよい。 In the present invention, the above-mentioned oil phase component and water phase component utilize their respective physicochemical properties to form ointments, creams, lotions, gels, liniments, transdermal preparations, tapes, It may be used in cataplasms, powders for external use, pump sprays, aerosols for external use, and the like.

本発明において、医薬組成物を収容する容器は、容器本体の大きさや形状に特に制限されるものではない。本発明の医薬組成物が眼科用組成物である場合、医薬組成物を収容する容器は、点眼剤用容器が好ましく、その点眼剤用容器はマルチドーズ型容器、１回使い切りのユニットドーズ型容器又はＰＦＭＤ（ＰｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅＦｒｅｅＭｕｌｔｉＤｏｓｅ）容器のいずれであってもよいが、本発明の医薬組成物は防腐効力を有することから、マルチドーズ型容器が特に好ましい。マルチドーズ型容器とは、複数回使用することを目的にキャップ等の開閉を自由に行えるようにした容器であり、開封後一定期間に渡って使用することができ、持ち運びも容易である。 In the present invention, the container containing the pharmaceutical composition is not particularly limited in size or shape of the container body. When the pharmaceutical composition of the present invention is an ophthalmic composition, the container for storing the pharmaceutical composition is preferably a container for eye drops, and the container for eye drops is a multi-dose type container or a single-use unit dose type container. or a PFMD (Preservative Free Multi Dose) container, but a multi-dose type container is particularly preferred because the pharmaceutical composition of the present invention has an antiseptic effect. A multi-dose type container is a container whose cap or the like can be freely opened and closed for the purpose of multiple uses, and can be used for a certain period of time after opening and is easy to carry.

本発明において、医薬組成物を収容する容器の素材は、容器の形態に沿ったものであれば特に制限されるものではなく、樹脂製容器、アルミ製容器、ガラス製容器等が挙げられるが、特に、本発明の医薬組成物を収容する容器が点眼容器である場合は、樹脂製容器が好ましい。樹脂製容器の材質は、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリプロピレン－ポリエチレンコポリマー、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリスチレン、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー等が挙げられる。さらにポリエチレンは、その密度によって分類され、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）等が挙げられる。 In the present invention, the material of the container containing the pharmaceutical composition is not particularly limited as long as it conforms to the shape of the container, and examples thereof include resin containers, aluminum containers, glass containers, and the like. In particular, when the container containing the pharmaceutical composition of the present invention is an eye drop container, a resin container is preferable. Materials of resin containers include, for example, polyethylene (PE), polypropylene (PP), polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate, polypropylene-polyethylene copolymer, polyvinyl chloride, acrylic resin, polystyrene, cyclic olefin polymer, and cyclic olefin copolymer. etc. Polyethylene is further classified according to its density, including low density polyethylene (LDPE), medium density polyethylene (MDPE), high density polyethylene (HDPE), and the like.

本発明の医薬組成物は、デスロラタジン又はその塩を唯一の有効成分として含有してもよい。また、本発明の医薬組成物は、本発明の効果を妨げない範囲であれば、デスロラタジン又はその塩以外の他の医薬活性成分を含んでいてもよい。特に、本発明の医薬組成物が眼科用組成物である場合は、デスロラタジン又はその塩以外の点眼剤に用いられる他の医薬活性成分を含んでいてもよい。他の医薬活性成分として、例えば、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、ビタミン剤、血管収縮剤、散瞳剤、縮瞳剤、眼圧降下剤、ドライアイ治療剤、局所麻酔剤等の有効成分が挙げられる。他の医薬活性成分は、医薬組成物の総重量に対して、例えば０．００１～５％（ｗ／ｖ）の量で配合してもよい。また、これらは２種以上組み合わせて用いてもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention may contain desloratadine or a salt thereof as the sole active ingredient. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may contain other pharmaceutically active ingredients other than desloratadine or a salt thereof as long as the effects of the present invention are not impaired. In particular, when the pharmaceutical composition of the present invention is an ophthalmic composition, it may contain other pharmaceutically active ingredients used in eye drops other than desloratadine or a salt thereof. Other pharmaceutical active ingredients include, for example, anti-inflammatory agents, antibacterial agents, antiviral agents, vitamins, vasoconstrictors, mydriatic agents, miotic agents, ocular hypotensive agents, dry eye therapeutic agents, local anesthetics, and the like. active ingredients. Other pharmaceutically active ingredients may be incorporated in an amount of, for example, 0.001-5% (w/v) relative to the total weight of the pharmaceutical composition. Moreover, you may use these in combination of 2 or more types.

本発明の医薬組成物は、アレルギー性疾患の治療剤として有用である。本発明において、「アレルギー性疾患」とは、外部からの抗原に対する免疫反応によって引き起こされる疾患またはその症状を指す。アレルギー性疾患の例として、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、じんましん等が挙げられるが、それらに限定されるものではない。本発明において、アレルギー性疾患の治療とは、アレルギー性疾患又はその症状のあらゆる治療（例えば、治癒、改善、軽減、進行の抑制等）及びその予防を指す。また、アレルギー性疾患の再発の阻止も含まれる。
本発明において、「患者」とは、ヒトのみに限らずその他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなども意味する。患者は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。本発明において、「治療上の有効量」とは、未治療対象と比べて、疾患およびその症状の治療効果をもたらす量、または疾患およびその症状の進行の遅延をもたらす量などを指す。The pharmaceutical composition of the present invention is useful as a therapeutic agent for allergic diseases. In the present invention, the term "allergic disease" refers to a disease or its symptom caused by an immune reaction against an external antigen. Examples of allergic diseases include, but are not limited to, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria, and the like. In the present invention, the treatment of allergic diseases refers to any treatment (eg, cure, amelioration, alleviation, inhibition of progression, etc.) and prevention of allergic diseases or their symptoms. It also includes prevention of recurrence of allergic disease.
In the present invention, "patient" means not only humans but also other animals such as dogs, cats, and horses. Patients are preferably mammals, more preferably humans. In the present invention, a “therapeutically effective amount” refers to an amount that provides a therapeutic effect for a disease and its symptoms, an amount that delays the progression of a disease and its symptoms, etc., compared to untreated subjects.

本発明の医薬組成物は、眼科用のアレルギー性疾患の治療剤として用いることがより好ましく、特にアレルギー性結膜炎の治療剤として有用である。アレルギー性結膜炎の治療には、アレルギー性結膜炎及びその症状のあらゆる治療（例えば、治癒、改善、軽減、進行の抑制等）及びその予防が含まれる。 The pharmaceutical composition of the present invention is more preferably used as an ophthalmic therapeutic agent for allergic diseases, and is particularly useful as a therapeutic agent for allergic conjunctivitis. Treatment of allergic conjunctivitis includes any treatment (eg, cure, amelioration, alleviation, inhibition of progression, etc.) and prevention of allergic conjunctivitis and its symptoms.

本発明の医薬組成物を投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量は特に制限されるものではない。本発明の医薬組成物が眼科用組成物である場合は、１回１滴、１日１～６回、好ましくは１日１～４回、より好ましくは１日１～２回に分けて投与することができる。さらに、本発明の医薬組成物が点眼剤である場合には、ハードコンタクトレンズ装用時においても、ソフトコンタクトレンズ装用時においても使用することができる。
ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズ又はシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ等が挙げられる。なお、本発明の適用対象となるソフトコンタクトレンズの種類については、特に限定されるものではなく、イオン性または非イオン性、含水性または非含水性のいずれであってもよい。例えば、繰り返し使用されるレンズの他、１日使い捨て用レンズ、１週間使い捨て用レンズ、２週間使い捨て用レンズなどの市販されるすべてのソフトコンタクトレンズに適用可能である。When administering the pharmaceutical composition of the present invention, the dosage and administration are not particularly limited as long as they are sufficient to exhibit the desired efficacy. When the pharmaceutical composition of the present invention is an ophthalmic composition, one drop is administered 1 to 6 times a day, preferably 1 to 4 times a day, more preferably 1 to 2 times a day. can do. Furthermore, when the pharmaceutical composition of the present invention is an eye drop, it can be used both when wearing hard contact lenses and when wearing soft contact lenses.
Soft contact lenses include, for example, contact lenses containing hydroxyethyl methacrylate as a main component, silicone hydrogel contact lenses, and the like. The type of soft contact lens to which the present invention is applied is not particularly limited, and may be ionic or nonionic, hydrous or non-hydrous. For example, in addition to repetitively used lenses, it is applicable to all commercially available soft contact lenses such as daily disposable lenses, weekly disposable lenses, and biweekly disposable lenses.

本発明の医薬組成物が点鼻用組成物である場合は、１回１滴～数滴、又は１回１噴霧～数噴霧、１日１～６回、好ましくは１日１～４回、より好ましくは１日１～３回に分けて点鼻することができる。 When the pharmaceutical composition of the present invention is a composition for nasal drops, one to several drops at a time, or one to several sprays at a time, 1 to 6 times a day, preferably 1 to 4 times a day, More preferably, it can be applied to the nose in 1 to 3 divided doses per day.

本発明の医薬組成物が点耳用組成物である場合は、１回１滴～数滴、１日１～６回、好ましくは１日１～４回、より好ましくは１日１～３回に分けて点耳することができる。 When the pharmaceutical composition of the present invention is a composition for ear drops, 1 to several drops at a time, 1 to 6 times a day, preferably 1 to 4 times a day, more preferably 1 to 3 times a day. can be divided into ear drops.

本発明の医薬組成物が吸入用組成物である場合は、１回１噴霧～数噴霧、１日１～６回、好ましくは１日１～４回、より好ましくは１日１～３回に分けて吸入することができる。 When the pharmaceutical composition of the present invention is a composition for inhalation, one to several sprays per day, 1 to 6 times a day, preferably 1 to 4 times a day, more preferably 1 to 3 times a day. Can be inhaled separately.

本発明の医薬組成物が眼科用経皮吸収型製剤である場合は、１回１ｍｇ～１ｇを１日１～４回、好ましくは１日２回、より好ましくは１日１回眼瞼皮膚に塗布することができる。 When the pharmaceutical composition of the present invention is an ophthalmic transdermal preparation, apply 1 mg to 1 g to the eyelid skin 1 to 4 times a day, preferably twice a day, more preferably once a day. can do.

本発明の医薬組成物に防腐効力を付与する方法は、医薬組成物にデスロラタジン又はその塩を配合することを含む。 A method of imparting antiseptic efficacy to the pharmaceutical composition of the present invention includes incorporating desloratadine or a salt thereof into the pharmaceutical composition.

本発明の医薬組成物の防腐効力を維持する方法は、医薬組成物にデスロラタジン又はその塩を配合することを含む。 A method of preserving the antiseptic efficacy of the pharmaceutical composition of the present invention comprises incorporating desloratadine or a salt thereof into the pharmaceutical composition.

以下に、製剤例および試験例を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 Formulation examples and test examples are shown below, but these are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.

［製剤例］
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。[Formulation example]
Representative formulation examples of the present invention are shown below. In addition, in the following formulation examples, the amount of each component is the content in 1 mL of the formulation.

製剤例１
デスロラタジン０．５ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム１０ｍｇ
塩化ナトリウム１０ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量 Formulation example 1
Desloratadine 0.5 mg
Sodium dihydrogen phosphate 10mg
10 mg sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

製剤例２
デスロラタジン５ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム５ｍｇ
塩化ナトリウム５ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量 Formulation example 2
Desloratadine 5mg
Sodium dihydrogen phosphate 5mg
5 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

製剤例３
デスロラタジン２．５ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム５ｍｇ
エデト酸二ナトリウム０．１ｍｇ
塩化ナトリウム５ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量 Formulation example 3
Desloratadine 2.5 mg
Sodium dihydrogen phosphate 5mg
Disodium edetate 0.1 mg
5 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

製剤例４
デスロラタジン５ｍｇ
ホウ酸１ｍｇ
塩化ナトリウム５ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量 Formulation example 4
Desloratadine 5mg
1 mg of boric acid
5 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

製剤例５
デスロラタジン２．５ｍｇ
ポリソルベート８０１ｍｇ
ポリエチレングリコール１ｍｇ
グリセリン適量
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量 Formulation example 5
Desloratadine 2.5 mg
Polysorbate 80 1 mg
1 mg of polyethylene glycol
Glycerin Appropriate amount Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

製剤例６
デスロラタジン１０ｍｇ
グリセリン１００ｍｇ
ワセリン３０ｍｇ
パラフィン３０ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム１ｍｇ
塩化ナトリウム５ｍｇ
精製水適量 Formulation example 6
Desloratadine 10mg
100 mg of glycerin
Vaseline 30mg
30 mg paraffin
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 30mg
Sodium edetate 1 mg
5 mg of sodium chloride
Appropriate amount of purified water

［試験例］
（１）防腐効力試験
本試験は、第１７改正日本薬局方に記載の保存効力試験法に準じて実施した。
１．被験製剤の調製
デスロラタジン（０．２４ｇ）、リン酸二水素ナトリウム（０．５ｇ）、塩化ナトリウム（０．５ｇ）を水に溶解して、ｐＨ調節剤と水を加えて全量を１００ｍＬとし、濾過滅菌を行うことにより、実施例１の製剤を調製した。[Test example]
(1) Antiseptic efficacy test
This test was conducted according to the preservative efficacy test method described in the Japanese Pharmacopoeia 17th Edition.
1. Preparation of Test Formulation Dissolve desloratadine (0.24 g), sodium dihydrogen phosphate (0.5 g) and sodium chloride (0.5 g) in water, add a pH adjuster and water to bring the total volume to 100 mL, The formulation of Example 1 was prepared by performing filter sterilization.

実施例１
１ｍＬ中
デスロラタジン２．４ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム５ｍｇ
塩化ナトリウム５ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
ｐＨ７．０ Example 1
Desloratadine 2.4 mg in 1 mL
Sodium dihydrogen phosphate 5mg
5 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 7.0

実施例１の調製方法と同様の方法にて、実施例２～４および比較例１～２の製剤を調製した。なお、比較例１で用いたレボセチリジン塩酸塩は「ザイザル（登録商標）錠５ｍｇ」の有効成分、比較例２で用いたベポタスチンベシル酸塩は「タリオン（登録商標）錠５ｍｇ」の有効成分である。これらはいずれもアレルギー性疾患治療剤として上市されている。 Preparations of Examples 2-4 and Comparative Examples 1-2 were prepared in the same manner as the preparation method of Example 1. The levocetirizine hydrochloride used in Comparative Example 1 was the active ingredient of "Xyzal (registered trademark) tablets 5 mg", and the bepotastine besilate used in Comparative Example 2 was the active ingredient of "Talion (registered trademark) tablets 5 mg". is. All of these are marketed as therapeutic agents for allergic diseases.

実施例２
１ｍＬ中
デスロラタジン１．２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム５ｍｇ
塩化ナトリウム５ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
ｐＨ７．０ Example 2
Desloratadine 1.2 mg in 1 mL
Sodium dihydrogen phosphate 5mg
5 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 7.0

実施例３
１ｍＬ中
デスロラタジン０．６ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム５ｍｇ
塩化ナトリウム５ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
ｐＨ７．０ Example 3
Desloratadine 0.6 mg in 1 mL
Sodium dihydrogen phosphate 5mg
5 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 7.0

実施例４
１ｍＬ中
デスロラタジン０．３ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム５ｍｇ
塩化ナトリウム５ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
ｐＨ７．０ Example 4
Desloratadine 0.3 mg in 1 mL
Sodium dihydrogen phosphate 5mg
5 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 7.0

比較例１
１ｍＬ中
レボセチリジン塩酸塩２．８５ｍｇ
（レボセチリジンのフリー体２．４ｍｇ相当）
リン酸二水素ナトリウム５ｍｇ
塩化ナトリウム５ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
ｐＨ７．０ Comparative example 1
2.85 mg of levocetirizine hydrochloride in 1 mL
(equivalent to 2.4 mg free form of levocetirizine)
Sodium dihydrogen phosphate 5mg
5 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 7.0

比較例２
１ｍＬ中
ベポタスチンベシル酸塩２１．１ｍｇ
（ベポタスチンのフリー体１５ｍｇ相当）
リン酸二水素ナトリウム５ｍｇ
塩化ナトリウム５ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
ｐＨ７．０ Comparative example 2
Bepotastine Besilate 21.1 mg in 1 mL
(equivalent to 15mg of bepotastine free form)
Sodium dihydrogen phosphate 5mg
5 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 7.0

２．試験方法
接種菌として以下の菌株を使用した。
細菌：
大腸菌，Escherichia Coli ATCC 8739（E.coliともいう）
緑膿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027（P.aeruginosaともいう）
黄色ブドウ球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538（S.aureusともいう）
酵母菌およびカビ類：
カンジダ，Candida albicans ATCC 10231（C.albicansともいう）
クロコウジカビ，Aspergillus brasiliensis ATCC16404（A.brasiliensisともいう）2. Test method The following strains were used as inoculum.
Bacteria:
Escherichia coli ATCC 8739 (also known as E.coli)
Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 (also known as P.aeruginosa)
Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus ATCC 6538 (also known as S. aureus)
Yeasts and molds:
Candida, Candida albicans ATCC 10231 (also known as C.albicans)
Aspergillus brasiliensis ATCC16404 (also known as A. brasiliensis)

各製剤からなる試験試料中の菌液濃度が１０^５～１０^６個／ｍＬ（５菌種共）となるように、接種菌液を試験試料に接種した。具体的には、１０^７～１０^８ｃｆｕ／ｍＬとなるように接種菌液を調製し、この接種菌液を１０^５～１０^６ｃｆｕ／ｍＬとなるように、実施例１～４及び比較例１～２の製剤からなる試験試料に各接種菌液を接種し、均一に混合し試料とした。これらの試料を遮光下２０～２５℃に保存し、各サンプリングポイント（７日後、１４日後、又は２８日後）において、各試料からマイクロピペットで０．５ｍＬを採取し、生菌数を測定した。各サンプリングポイントでは、試料溶液の蓋を空けてサンプリングを実施し、蓋を閉める操作を行った。The test sample was inoculated with the inoculum solution so that the concentration of the bacterial solution in the test sample composed of each preparation was 10 ⁵ to 10 ⁶ cells/mL (for all 5 strains). Specifically, an inoculum solution was prepared so as to have 10 ⁷ to 10 ⁸ cfu/mL, and this inoculum solution was adjusted to 10 ⁵ to 10 ⁶ cfu/mL in Examples 1 to 4 and Comparative Examples. A test sample consisting of formulations 1 and 2 was inoculated with each inoculum solution and uniformly mixed to obtain a sample. These samples were stored at 20 to 25° C. under light shielding, and at each sampling point (7 days, 14 days, or 28 days), 0.5 mL was collected from each sample with a micropipette and the viable cell count was measured. At each sampling point, sampling was performed with the lid of the sample solution opened, and then the lid was closed.

３．試験結果及び考察
試験結果を表１に示す。表１の試験結果は、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値で示しており、例えば、値が「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを示している。3. Test Results and Discussion Table 1 shows the test results. The test results in Table 1 are shown in common logarithmic values of the ratio (B/A) of the number of bacteria (B) at the time of inoculation to the number of bacteria (A) when measuring the number of viable bacteria. 1” indicates that the number of viable bacteria at the time of inspection decreased to 10% of the number of inoculated bacteria.

試験の合否判定について、細菌種（E.coli、P.aeruginosa、S.aureus）に対しては、播種７日後に１．０以上、かつ１４日後または２８日後に３．０以上であること、および真菌種（C.albicans、A.brasiliensis）に対しては、播種７日後と比較して播種１４日後または２８日後の数値が減少していないこと、をいずれも満たす時に適合とした。

Regarding the pass/fail judgment of the test, for bacterial species (E.coli, P.aeruginosa, S.aureus), 1.0 or more 7 days after seeding, and 3.0 or more 14 days or 28 days after seeding, and for fungal species (C.albicans, A.brasiliensis), the values were not reduced 14 days or 28 days after seeding compared to 7 days after seeding.

表１に示されるように、デスロラタジン又はその塩を含有する実施例１～４の製剤は、防腐剤を含有しないにもかかわらず、いずれの菌に対しても十分な防腐効力を示し、その防腐効力はデスロラタジン又はその塩がごく低濃度（０．０３％）であっても発揮された。それに対して、比較例１及び比較例２の製剤は、十分な防腐効力を有さず、特に比較例２は高濃度（有効成分量１．５％換算）であるにも関わらず、防腐効力を有さないことが示された。デスロラタジン、レボセチリジン及びベポタスチンはいずれもアレルギー性疾患治療作用を発揮する有効成分であるにも関わらず、デスロラタジンのみが化合物自体に防腐効力を特異的に有することが示された。
これにより、デスロラタジン又はその塩を含有する本発明の医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムのみならず、あらゆる防腐剤を含有しなくても十分な防腐効力を有することが示唆された。As shown in Table 1, the formulations of Examples 1 to 4 containing desloratadine or a salt thereof showed sufficient antiseptic efficacy against any bacteria, although they did not contain preservatives. Antiseptic efficacy was exhibited even at very low concentrations (0.03%) of desloratadine or its salts. On the other hand, the formulations of Comparative Examples 1 and 2 do not have sufficient antiseptic efficacy, and in particular, Comparative Example 2 has a high concentration (converted to 1.5% of the active ingredient), despite the antiseptic efficacy was shown to have no Although desloratadine, levocetirizine and bepotastine are all active ingredients exhibiting therapeutic effects for allergic diseases, only desloratadine itself was shown to have specific antiseptic activity.
This suggests that the pharmaceutical composition of the present invention containing desloratadine or a salt thereof has sufficient antiseptic efficacy without containing not only benzalkonium chloride but also any preservatives.

（２）アレルギー性結膜炎モデルを用いた薬効評価試験本試験では、モルモット能動感作アレルギー性結膜炎モデルにおいて、結膜炎症状スコアを判定し、本発明の製剤の治療効果を検討した。 (2) Efficacy Evaluation Test Using Allergic Conjunctivitis Model In this test, the conjunctivitis symptom score was determined in a guinea pig active sensitization allergic conjunctivitis model, and the therapeutic effect of the formulation of the present invention was examined.

１．被験製剤の調製
実施例１の調製方法と同様の方法にて、実施例５～７の製剤および比較例３の基剤を調製した。1. Preparation of Test Formulations The formulations of Examples 5 to 7 and the base of Comparative Example 3 were prepared in the same manner as in Example 1.

実施例５
１ｍＬ中
デスロラタジン０．１ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム５ｍｇ
塩化ナトリウム７ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
ｐＨ６．５ Example 5
Desloratadine 0.1 mg in 1 mL
Sodium dihydrogen phosphate 5mg
7 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 6.5

実施例６
１ｍＬ中
デスロラタジン０．３ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム５ｍｇ
塩化ナトリウム７ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
ｐＨ６．５ Example 6
Desloratadine 0.3 mg in 1 mL
Sodium dihydrogen phosphate 5mg
7 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 6.5

実施例７
１ｍＬ中
デスロラタジン１ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム５ｍｇ
塩化ナトリウム７ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
ｐＨ６．５ Example 7
Desloratadine 1 mg in 1 mL
Sodium dihydrogen phosphate 5mg
7 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 6.5

比較例３
１ｍＬ中
リン酸二水素ナトリウム５ｍｇ
塩化ナトリウム７ｍｇ
希塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
ｐＨ６．５ Comparative example 3
5 mg sodium dihydrogen phosphate in 1 mL
7 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 6.5

２．試験方法
（感作液の調製）
ＯＶＡ（鶏由来卵白アルブミン）溶液（Ｓｉｇｍａ社）及び水酸化アルミニウムゲルを含有する生理食塩液を調製して、感作液とした。なお、前記感作液中のＯＶＡ及び水酸化アルミニウムゲルの濃度は、それぞれ、２０μｇ／ｍＬ及び２０ｍｇ／ｍＬとした。2. Test method (preparation of sensitizing solution)
A physiological saline solution containing an OVA (chicken-derived ovalbumin) solution (Sigma) and aluminum hydroxide gel was prepared as a sensitization solution. The concentrations of OVA and aluminum hydroxide gel in the sensitization solution were 20 μg/mL and 20 mg/mL, respectively.

（ОＶＡ能動感作アレルギー性結膜炎モデルの作製及びアレルギー反応の確認）
イソフルラン吸入による全身麻酔下のモルモットを用いて、そのモルモットの両眼球結膜下に感作液を注射することにより、能動感作を行った。
感作１４日以降に、生理食塩液で希釈して調製した０．０５％ＯＶＡ溶液１０μＬをモルモットの両眼に点眼することで結膜炎を惹起した。惹起３０分後に、モルモットの両眼の結膜炎症状について下記の基準に従ってスコア判定を行った。１群を６匹１２眼とし、群間で平均スコアに偏りがないように４群に群分けを行った。
＜判定基準＞
０：所見なし
１：眼球結膜の一部に浮腫又は充血が認められる状態（眼瞼には所見なし）。
２：眼球結膜全体に浮腫及び充血が認められるが、浮腫が角膜にかかっていない状態（眼瞼には所見なし）。
３：眼球結膜全体に浮腫及び充血が認められる状態。加えて、浮腫が角膜輪部の一部を覆っている状態、又は、眼瞼縁が眼球からわずかに浮いている状態のいずれか一方が認められる場合。
４：眼球結膜全体に浮腫及び充血が認められる状態。加えて、浮腫が角膜輪部の一部を覆っており、上下いずれかの眼瞼縁が眼球から明らかに浮いている場合、又は、浮腫が角膜の半分以上を覆っているが、眼瞼縁は眼球からわずかに浮いている場合。
５：眼球結膜全体に浮腫及び充血が認められる状態。加えて、浮腫が角膜の半分以上を覆っており、上下いずれかの眼瞼縁が眼球から明らかに浮いている場合、又は、浮腫が角膜にかかっており、上下両方の眼瞼縁が眼球から明らかに浮いている場合。(Preparation of OAVA active sensitization allergic conjunctivitis model and confirmation of allergic reaction)
Using guinea pigs under general anesthesia by isoflurane inhalation, active sensitization was performed by injecting the sensitization solution under the binocular subconjunctiva of the guinea pigs.
After 14 days of sensitization, conjunctivitis was induced by instilling 10 μL of a 0.05% OVA solution diluted with physiological saline into both eyes of guinea pigs. Thirty minutes after the induction, the conjunctivitis symptoms in both eyes of the guinea pigs were scored according to the following criteria. One group consisted of 6 animals and 12 eyes, and the animals were divided into 4 groups so that the average scores were not biased among the groups.
<Judgment Criteria>
0: No findings 1: A state in which edema or hyperemia is observed in part of the bulbar conjunctiva (no findings in the eyelids).
2: Edema and hyperemia observed in the entire bulbar conjunctiva, but no edema covering the cornea (no findings in the eyelids).
3: A state in which edema and hyperemia are observed throughout the bulbar conjunctiva. In addition, if either edema covers part of the corneal limbus or the eyelid margin is slightly floating from the eyeball.
4: A state in which edema and hyperemia are observed throughout the bulbar conjunctiva. In addition, if the edema covers part of the limbus and either the upper or lower eyelid margin is clearly floating above the globe, or if the edema covers more than half of the cornea but the lid margin does not cover the globe. If it floats slightly from the
5: A state in which edema and hyperemia are observed throughout the bulbar conjunctiva. In addition, if the edema covers more than half of the cornea and either the upper or lower lid margin is clearly floating above the globe, or if the edema covers the cornea and both the upper and lower lid margins are clearly above the globe. if floating.

（薬効評価）
アレルギー反応の確認から７日後に、薬効評価を行うため、結膜炎惹起の１５分前及び５分前に各被験製剤および基剤をモルモットの両眼にそれぞれ１０μＬずつ点眼投与を行った。さらに、生理食塩液で希釈して調製した０．１％ＯＶＡ溶液をモルモットの両眼に１０μＬずつ点眼することで結膜炎を惹起した。
惹起３０分後に、モルモットの両眼の結膜炎症状について上記の判定基準に従ってスコア判定を行った。さらに、汎用的なデータ処理ソフトを用いて、各群における結膜炎症状スコアの平均値及び標準誤差を算出した。(Efficacy evaluation)
Seven days after the confirmation of the allergic reaction, 10 μL of each test preparation and base were administered to both eyes of guinea pigs 15 minutes and 5 minutes before the induction of conjunctivitis in order to evaluate efficacy. Furthermore, conjunctivitis was induced by instilling 10 μL of a 0.1% OVA solution prepared by diluting with physiological saline to both eyes of guinea pigs.
Thirty minutes after the induction, the conjunctivitis symptoms in both eyes of the guinea pigs were scored according to the above criteria. Furthermore, using general-purpose data processing software, the average value and standard error of the conjunctivitis symptom score in each group were calculated.

３．試験結果及び考察
試験結果を表２に示す。スコアの平均値は、各１２眼（６匹）である。

3. Test Results and Discussion Table 2 shows the test results. The average score is for each 12 eyes (6 animals).

表２に示されるように、デスロラタジン又はその塩を含有する実施例５～７の製剤は、アレルギー性結膜炎の治療作用を有することが示された。 As shown in Table 2, the preparations of Examples 5-7 containing desloratadine or a salt thereof were shown to have a therapeutic effect on allergic conjunctivitis.

試験例の結果より、塩化ベンザルコニウムおよびその他の防腐剤を添加しなくても、デスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物が、防腐効力及びアレルギー性結膜炎の治療効果を奏することが示された。そのため、塩化ベンザルコニウムを含有しない、デスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物を得ることができる。また、塩化ベンザルコニウムに限らず防腐剤を添加しなくても防腐効力を奏する、デスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物を得ることもできる。 The results of the test examples show that a pharmaceutical composition containing desloratadine or a salt thereof exhibits antiseptic efficacy and a therapeutic effect on allergic conjunctivitis without the addition of benzalkonium chloride and other antiseptics. Ta. Therefore, a pharmaceutical composition for topical administration containing desloratadine or a salt thereof, which does not contain benzalkonium chloride, can be obtained. In addition, it is also possible to obtain a pharmaceutical composition for topical administration containing desloratadine or a salt thereof, which exhibits an antiseptic effect without adding an antiseptic agent, not limited to benzalkonium chloride.

本発明は、デスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、局所投与用医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、防腐剤を添加しなくても防腐効力を奏する、デスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物を提供する。 The present invention provides a pharmaceutical composition for topical administration containing desloratadine or a salt thereof, wherein the pharmaceutical composition does not contain benzalkonium chloride. Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition for topical administration containing desloratadine or a salt thereof, which exhibits an antiseptic effect without adding an antiseptic.

Claims

An ophthalmic pharmaceutical composition containing desloratadine or a salt thereof as an active ingredient, wherein the ophthalmic pharmaceutical composition does not contain a preservative .

2. The ophthalmic pharmaceutical composition according to claim 1, which contains desloratadine or a salt thereof at a concentration of 0.001% (w/v) or more.

The ophthalmic pharmaceutical composition according to claim 1, containing desloratadine or a salt thereof at a concentration of 0.01% to 5% (w/v).

The ophthalmic pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, which is a transdermal absorption composition.

The ophthalmic pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, which is an eye drop.

6. The ophthalmic pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the eye drop container is a multi-dose container.

The ophthalmic pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, which contains at least one selected from the group consisting of a buffering agent, a tonicity agent, a pH adjusting agent and a stabilizing agent as an additive. .

8. The ophthalmic pharmaceutical composition according to claim 7, comprising a buffering agent, a tonicity agent and a pH adjusting agent.

9. The ophthalmic pharmaceutical composition according to claim 8, further comprising a stabilizing agent.

The ophthalmic pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9, which has a pH of 4.0 to 8.5.

The ophthalmic pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 10, which has a pH of 6.0 to 8.0.

An ophthalmic pharmaceutical composition containing desloratadine or a salt thereof at a concentration of 0.01% (w/v) or more as an active ingredient, and buffering agents, tonicity agents, pH adjusters and stabilizers as additives. An ophthalmic pharmaceutical composition containing at least one selected from the group consisting of agents and containing no preservative.

By adding desloratadine or a salt thereof at a concentration of 0.01% (w/v) or more, an ophthalmic pharmaceutical composition containing desloratadine or a salt thereof can be preserved without containing a preservative as an additive. How to give effect.

By blending desloratadine or a salt thereof at a concentration of 0.01% (w/v) or more, an ophthalmic pharmaceutical composition containing desloratadine or a salt thereof can be preserved without containing a preservative as an additive. How to maintain potency.