JP7096589B2 - 癌の層別化及び診断における末梢循環腫瘍細胞有糸分裂指数の使用 - Google Patents
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Description
(a)CTCの集団中の各CTCの細胞周期相を決定することと、
(b)CTCの集団について有糸分裂指数を計算することにより、CTCの集団の有糸分裂指数を決定することと、
を含む、方法に関する。
(a)被験体の生体試料からCTCの集団を得ることと、
(b)CTCの集団中の各CTCの細胞周期相を決定することと、
(c)CTCの集団について有糸分裂指数を計算することにより、CTCの集団の有糸分裂指数を決定することと、
を含む、方法に関する。
(a)被験体の生体試料から約7ミクロン~25ミクロンの直径を有する細胞を単離すること、
(b)(a)の細胞において各CTCを同定してCTCの集団を形成することと、
(c)(b)のCTCの集団において各CTCの細胞周期相を決定することと、
(d)(c)のCTCの集団について有糸分裂指数を計算することによりCTCの集団の有糸分裂指数を決定することと、
を含む、方法に関する。
(a)癌を有する被験体の生体試料からCTCの集団を得ることと、
(b)有糸分裂細胞周期相の細胞についてCTCの集団をスクリーニングすることと、
を含み、
1以上のCTCが有糸分裂細胞周期相にあると同定される場合に、
有糸分裂細胞周期相にあると同定された1以上のCTCを有しない同じ癌を有する被験体と比較して、前記被験体がより低い生存可能性を有すると予測し、
それにより癌を有する被験体の生存可能性を予測する、方法に関する。
(a)癌を有する被験体の生体試料から約7ミクロン~25ミクロンの直径を有する細胞を単離することと、
(b)(a)の細胞において各CTCを同定してCTCの集団を形成することと、
(c)有糸分裂細胞周期相の細胞についてCTCの集団をスクリーニングすることと、
を含み、
1以上のCTCが有糸分裂細胞周期相にあると同定される場合に、有糸分裂細胞周期相にあると同定された1以上のCTCを有しない同じ癌を有する被験体と比較して、前記被験体がより低い生存可能性を有すると予測し、
それにより癌を有する被験体の生存可能性を予測する、方法に関する。
(a)悪性固形腫瘍を有する被験体の生体試料からCTCの集団を得ることと、
(b)有糸分裂細胞周期相の細胞についてCTCの集団をスクリーニングすることと、
を含み、
1以上のCTCが有糸分裂細胞周期相にあると同定される場合に、前記被験体の腫瘍が侵攻性であるとグレード評価され、
それにより被験体において悪性固形腫瘍をグレード評価する、方法に関する。
(a)悪性固形腫瘍を有する被験体の生体試料から約7ミクロン~25ミクロンの直径を有する細胞を単離することと、
(b)(a)の細胞において各CTCを同定してCTCの集団を形成することと、
(c)有糸分裂細胞周期相の細胞についてCTCの集団をスクリーニングすることと、
を含み、
1以上のCTCが有糸分裂細胞周期相にあると同定される場合に、前記被験体の腫瘍が侵攻性であるとグレード評価され、
それにより被験体において悪性固形腫瘍をグレード評価する、方法に関する。
(a)癌を有する被験体の第1の生体試料から第1のCTCの集団を得ることと、
(b)有糸分裂細胞周期相の細胞について前記第1の集団をスクリーニングすることと、
(c)前記被験体に癌治療を適用することと、
(d)治療後、前記被験体の第2の生体試料から第2のCTCの集団を得ることと、
(e)有糸分裂細胞周期相の細胞について前記第2の集団のスクリーニングすることと、
を含み、
前記第1の集団に対する前記第2の集団の有系分裂CTCの数の増加、又は前記第1の集団に対する前記第2の集団について計算された有糸分裂指数の増加が、前記治療に効果がないことを示唆する、方法に関する。
(a)癌を有する被験体の第1の生体試料から約7ミクロン~25ミクロンの直径を有する細胞を単離することと、
(b)(a)の細胞において各CTCを同定して第1のCTCの集団を形成することと、
(c)有糸分裂細胞周期相の細胞について前記第1の集団をスクリーニングすることと、
(d)前記被験体に癌治療を適用することと、
(e)治療後、被験体の第2の生体試料から約7ミクロン~25ミクロンの直径を有する細胞を単離することと、
(f)(a)の細胞において各CTCを同定して第2のCTCの集団を形成することと、
(g)有糸分裂細胞周期相の細胞について前記第2の集団のスクリーニングすることと、
を含み、
前記第1の集団に対する前記第2の集団の有系分裂CTCの数の増加、又は前記第1の集団に対する前記第2の集団について計算された有糸分裂指数の増加が、前記治療に効果がないことを示唆する、方法に関する。
特に指定のない限り、技術用語は従来の用法に従って使用される。分子生物学における一般用語の定義は例えば、Benjamin Lewin, Genes VII, Oxford University Press刊行, 2000(ISBN019879276X)、Kendrew et al.(編);The Encyclopedia of Molecular Biology, Blackwell Publishers刊行, 1994(ISBN0632021829)、及びRobert A. Meyers(編), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, Wiley, John & Sons, Inc.刊行, 1995(ISBN0471186341)、並びに他の同様の技術的参照文献に見ることができる。
癌のグレード評価は、主として癌診断における使用に対して、疑わしい組織試料から抽出された組織生検材料の病理組織検査によって行われる[1、5~9]。次に、病理組織検査は、患者の評価及び治療を支援するための組織に由来する細胞の形態(すなわち、細胞グレード)に基づく患者の層別化を可能とする[1、5~8]。多くの癌は異なるグレード評価システム(例えばGleason、Bloom、及びRichardson Nottingham)を使用してグレード評価され、主観性及び腫瘍不均一性に問題があるが、或る特定の態様は、有糸分裂指数(MI)及び細胞分化等の悪性の病理学的評価において普遍的である[1、5~9]。細胞分裂(例えば分裂前期、分裂中期、分裂後期、分裂終期)中に生じる特定の細胞現象によって同定される腫瘍細胞のグレード評価における有糸分裂は、主な生存の予測因子、及び治療反応の指標とされる[5~10]。
一群の実施形態では、本発明は、CTCの集団の有糸分裂指数(MI)を決定する方法に関する。CTCの集団のMIを、癌について被験体をスクリーニングすること、癌転移について被験体をスクリーニングすること、癌の再発について被験体をスクリーニングすること、癌を有する被験体において予後を判定すること、癌治療の有効性をモニタリングすること、腫瘍をグレード評価すること、並びに本明細書で検討される他の手段及び適用を含む、臨床用途に使用することができる。
(a)CTCの集団中の各CTCの細胞周期相を決定することと、
(b)CTCの集団について有糸分裂指数を計算することにより、CTCの集団の有糸分裂指数を決定することと、
を含む、方法に関する。
(a)被験体の生体試料からCTCの集団を得ることと、
(b)CTCの集団中の各CTCの細胞周期相を決定することと、
(c)CTCの集団について有糸分裂指数を計算することにより、CTCの集団の有糸分裂指数を決定することと、
を含む、方法に関する。
(a)被験体の生体試料から約7ミクロン~25ミクロンの直径を有する細胞を単離することと、
(b)(a)の細胞において各CTCを同定してCTCの集団を形成することと、
(c)(b)のCTCの集団において各CTCの細胞周期相を決定することと、
(d)(c)のCTCの集団について有糸分裂指数を計算することにより、CTCの集団の有糸分裂指数を決定することと、
を含む、方法に関する。
別の群の実施形態では、本発明は、癌を有する被験体において生存可能性を予測する方法に関する。かかる方法は、癌を有する被験体について生存可能性を予測する際に、単独で使用されてもよく、又は関連する予後の情報を提供する他の手段と組み合わせて使用されてもよい。かかる方法を、単に癌を有する被験体に彼らの状態に関連する追加情報を提供するために使用してもよく、又は臨床医が適切な治療方針に関する決定を行うのを支援するために使用してもよい。
(a)癌を有する被験体の生体試料からCTCの集団を得ることと、
(b)有糸分裂細胞周期相の細胞についてCTCの集団をスクリーニングすることと
を含み、
1以上のCTCが有糸分裂細胞周期相にあると同定される場合に、有糸分裂細胞周期相にあると同定された1以上のCTCを有しない同じ癌を有する被験体と比較して、前記被験体がより低い生存可能性を有すると予測し、
それにより癌を有する被験体の生存可能性を予測する、方法に関する。
(a)癌を有する被験体の生体試料から約7ミクロン~25ミクロンの直径を有する細胞を単離することと、
(b)(a)の細胞において各CTCを同定してCTCの集団を形成することと、
(c)有糸分裂細胞周期相の細胞についてCTCの集団をスクリーニングすることと、
を含み、
1以上のCTCが有糸分裂細胞周期相にあると同定される場合に、有糸分裂細胞周期相にあると同定された1以上のCTCを有しない同じ癌を有する被験体と比較して、前記被験体がより低い生存可能性を有すると予測し、
それにより癌を有する被験体の生存可能性を予測する、方法に関する。
一群の実施形態では、本発明は、被験体の悪性固形腫瘍をグレード評価する方法に関する。かかる方法を、例えば、臨床医が腫瘍のグレード(例えば侵攻性)に基づいて、適切な治療方針に関する決定を行うのを支援するために使用することができる。
(a)悪性固形腫瘍を有する被験体の生体試料からCTCの集団を得ることと、
(b)有糸分裂細胞周期相の細胞についてCTCの集団をスクリーニングすることと、
を含み、
1以上のCTCが有糸分裂細胞周期相にあると同定される場合に、前記被験体の腫瘍が侵攻性であるとグレード評価され、
それにより被験体において悪性固形腫瘍をグレード評価する、方法に関する。
(a)悪性固形腫瘍を有する被験体の生体試料から約7ミクロン~25ミクロンの直径を有する細胞を単離することと、
(b)(a)の細胞において各CTCを同定してCTCの集団を形成することと、
(c)有糸分裂細胞周期相の細胞についてCTCの集団をスクリーニングすることと、
を含み、
1以上のCTCが有糸分裂細胞周期相にあると同定される場合に、前記被験体の腫瘍が侵攻性であるとグレード評価され、
それにより被験体において悪性固形腫瘍をグレード評価する、方法に関する。
一群の実施形態では、本発明は、癌を有する被験体において治療の有効性をモニタリングする方法に関する。かかるモニタリングを、例えば現行の治療方針を継続すべきかどうか、又はそれが十分であるかどうか、またその後に方針の異なる治療を行うべきかどうかに関して決定する際に、臨床医を支援するために使用することができる。これらの方法は、治療前後に被験体から得られた試料中に存在する有糸分裂CTCの総数の変化、若しくは治療前後に被験体から得られた試料中に存在するCTCの集団について計算された有糸分裂指数の変化、又は両方を利用することができる。
(a)癌を有する被験体の第1の生体試料から第1のCTCの集団を得ることと、
(b)有糸分裂細胞周期相の細胞について前記第1の集団をスクリーニングすることと、
(c)前記被験体に癌治療を適用することと、
(d)治療後、前記被験体の第2の生体試料から第2のCTCの集団を得ることと、
(e)有糸分裂細胞周期相の細胞について前記第2の集団のスクリーニングすることと、
を含み、
前記第1の集団に対する前記第2の集団の有系分裂CTCの数の増加、又は前記第1の集団に対する前記第2の集団について計算された有糸分裂指数の増加が、前記治療に効果がないことを示唆するか、又は別様に示す、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、癌を有する被験体において治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)癌を有する被験体の第1の生体試料から約7ミクロン~25ミクロンの直径を有する細胞を単離することと、
(b)(a)の細胞において各CTCを同定して第1のCTCの集団を形成することと、
(c)有糸分裂細胞周期相の細胞について前記第1の集団をスクリーニングすることと、
(d)前記被験体に癌治療を適用することと、
(e)治療後、被験体の第2の生体試料から約7ミクロン~25ミクロンの直径を有する細胞を単離することと、
(f)(a)の細胞において各CTCを同定して第2のCTCの集団を形成することと、
(g)有糸分裂細胞周期相の細胞について前記第2の集団のスクリーニングすることと、
を含み、
前記第1の集団に対する前記第2の集団の有系分裂CTCの数の増加、又は前記第1の集団に対する前記第2の集団について計算された有糸分裂指数の増加が、前記治療に効果がないことを示唆するか、又は別様に示す、方法に関する。
血液試料の収集.2011年~2013年の間フォックスチェイス癌センター(FCCC)又はメリーランド大学ボルティモア校(UMB)のいずれかで、以前に確認されたステージIII又はステージIVの乳癌に対して治療を積極的に受けている女性から、将来に備えて36名の末梢全血試料を採血した。研究群の特徴は表1からわかる。書面のインフォームドコンセントと共に、また各研究機関のIRBの承認に従ってFCCCとUMBとの共同研究協定により、匿名の末梢血試料が供給された。さらに、中央年齢52歳の健康な女性ボランティアが、書面のインフォームドコンセント及び西部治験審査委員会によるIRB承認と共に血液試料(n=16)を寄贈した。全ての匿名血液試料をCellSave防腐剤チューブ(商標)(約9mL、Janssen Diagnostics)に採った。UMB、FCCC又はCreatv MicrotechにおいてCellSieve(商標)精密濾過(Creatv MicroTech Inc.)を使用し、7.5mLの血液を使用してCTCを計数した。研究施設からの結果及び患者の識別は、研究の完了まで共有されず、伝えられなかった。
Claims (10)
- 癌を有する被験体の生存可能性を予測するための方法であって、
(a)癌を有する被験体の生体試料からCTCの集団を得ることと、
(b)有糸分裂細胞周期相の細胞についてCTCの集団をスクリーニングすること、
を含み、
有糸分裂細胞周期相にある1以上のCTCが有糸分裂細胞周期相にある1以上のCTCを有しない癌を有する被験体と比較して、前記被験体がより低い生存可能性を有することを示唆し、
前記癌が乳癌であり、前記CTCが以下の特徴:
(a)直径約7ミクロン~25ミクロンと、
(b)EpCAM、糸状のサイトケラチン(CK)8、CK18、及びCK19の存在と、
(c)CD45の不在と、
を特徴とする、
方法。 - 前記有糸分裂細胞周期相が、核染色で前記細胞を染色し、前記細胞周期相を視覚的に判定することによって決定される、請求項1に記載の方法。
- 被験体において悪性固形腫瘍をグレード評価するための方法であって、
(a)悪性固形腫瘍を有する被験体の生体試料からCTCの集団を得ることと、
(b)有糸分裂細胞周期相の細胞についてCTCの集団をスクリーニングすること、
を含み、
有糸分裂細胞周期相にある1以上のCTCが、前記被験体の腫瘍が侵攻性であることを示唆し、
前記悪性固形腫瘍が乳癌であり、前記CTCが以下の特徴:
(a)直径約7ミクロン~25ミクロンと、
(b)EpCAM、糸状のサイトケラチン(CK)8、CK18、及びCK19の存在と、
(c)CD45の不在と、
を特徴とする、
方法。 - 癌を有する被験体において治療の有効性をモニタリングするための方法であって、
(a)癌を有する被験体の第1の生体試料から第1のCTCの集団を得ることと、
(b)有糸分裂細胞周期相の細胞について前記第1の集団をスクリーニングすることと、
(c)癌治療後、前記被験体の第2の生体試料から第2のCTCの集団を得ることと、
(d)有糸分裂細胞周期相の細胞について前記第2の集団をスクリーニングすることと、
を含み、
前記第1の集団に対する前記第2の集団の有系分裂CTCの数の増加、又は前記第1の集団に対する前記第2の集団について計算された有糸分裂指数の増加が、前記治療に効果がないことを示唆し、
前記癌が乳癌であり、前記CTCが以下の特徴:
(a)直径約7ミクロン~25ミクロンと、
(b)EpCAM、糸状のサイトケラチン(CK)8、CK18、及びCK19の存在と、
(c)CD45の不在
を特徴とする、
方法。 - 前記CTCの集団が、サイズ排除方法論、免疫捕獲、赤血球溶解、白血球除去、FICOLL、電気泳動、誘電泳動、フローサイトメトリー、及びマイクロ流体チップからなる群から選択される1以上の手段、又はそれらの組み合わせを使用して生体試料から得られる、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サイズ排除方法論が精密濾過である、請求項5に記載の方法。
- 前記精密濾過が、約5ミクロン~約10ミクロンの範囲の孔径を有するマイクロフィルターを介する、請求項6に記載の方法。
- 前記精密濾過が、フィルターが感光性ドライフィルムを備えるCellSieve(商標)低圧精密濾過アッセイである、請求項6に記載の方法。
- 前記CTCの集団が、FICOLLを使用して生体試料から得られる、請求項5に記載の方法。
- 前記CTCの集団が、物理的サイズによる選別、流体力学的サイズによる選別、グループ化、トラッピング、免疫捕獲、サイズに基づく大きな細胞の濃縮又は小さな細胞の排除に基づいてマイクロ流体チップを使用して生体試料から得られる、請求項5に記載の方法。
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