JP7085633B2 - in vivo画像化のための非凝集性ヘプタメチンシアニンフルオロフォア - Google Patents
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Description
本願は、2018年2月15日に出願された米国仮出願第62/631,390号に対して先の出願日の利益を主張し、この米国仮出願は、その全体が本明細書において参考として援用される。
本開示は、ヘプタメチンシアニンフルオロフォアコンジュゲートおよびコンジュゲート前駆体に関する。フルオロフォアコンジュゲートおよびコンジュゲート前駆体の作製方法および使用方法も開示する。
本発明は、政府支援を使用し、国立衛生研究所の国立がん研究所によるプロジェクト番号Z01 ZIA BC011506の下で実施した。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
近赤外(NIR)波長は、in vivoでの生物学的過程の視覚化を容易にすることができる。フルオロフォア標識生体高分子の使用は、永続的戦略として基礎科学から応用生物医科学までの広い領域で使用されている。しかし、フルオロフォアコンジュゲーションは、フルオロフォアおよびフルオロフォアに結合した分子の両方の性質を変化させることが多い。具体的には、輝度、標的結合、in vivo安定性、および薬物動態学(PK)などの重要なパラメーターに影響を及ぼすことが多い。これらの問題の重要な要素は、色素凝集体の形成である。特に、フルオロフォア生体コンジュゲーションの一般的な結果としてH凝集体が生じ、これは、浅色(青方偏移)吸収帯の出現および蛍光強度の低下を特徴とする。
本開示は、ヘプタメチンシアニンコンジュゲートおよびコンジュゲート前駆体、ならびに前述のコンジュゲートおよびコンジュゲート前駆体の作製方法および使用方法に関する。好都合なことに、開示のヘプタアミンシアニンコンジュゲートのいくつかの実施形態は、標的剤(例えば、抗体または受容体リガンドなどの生体分子)にコンジュゲートしたときに凝集に対して高い耐性を示す。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式IA:
のコンジュゲートもしくはコンジュゲート前駆体またはその立体異性体であって、
式中、pは、2、3、または4であり;
R a は-(R 1 ) q C(O)R c であり、ここで、qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
各R b は、独立して、C 1 ~C 5 脂肪族であり;
R c は、標的剤含有基、
(式中、yは1以上の整数である)、または-OHであり;
R 1 は-CR 2 2 -であり、ここで、各R 2 は、独立して、H、ハロ、必要に応じて置換された脂肪族、または必要に応じて置換されたアリールであり;
R 3 およびR 4 は、独立して脂肪族であり;
R 13 ~R 16 は、独立して脂肪族である、コンジュゲートもしくはコンジュゲート前駆体またはその立体異性体。
(項目2)
各R b は、独立して、C 1 ~C 5 アルキルであり;
R 1 は-CR 2 2 -であり、ここで、各R 2 は、独立して、H、ハロ、必要に応じて置換されたアルキル、または必要に応じて置換されたアリールであり;
R 3 およびR 4 は、独立して、アルキルであり;
R 11 およびR 12 は-SO 3 - であり;
R 13 ~R 16 は、独立して、アルキルである、項目1に記載のコンジュゲートまたはコンジュゲート前駆体。
(項目3)
R 1 は-CH 2 -である、項目1または項目2に記載のコンジュゲートまたはコンジュゲート前駆体。
(項目4)
各R b は同一であり;
R 3 およびR 4 は同一であり;
R 13 ~R 16 は同一である、項目1~3のいずれか1項に記載のコンジュゲートまたはコンジュゲート前駆体。
(項目5)
qは、2、3、または4である、項目1~4のいずれか1項に記載のコンジュゲートまたはコンジュゲート前駆体。
(項目6)
(i)R 3 およびR 4 はメチルであり;または
(ii)R 13 ~R 16 はメチルであり;または
(iii)(i)および(ii)の両方である、項目1~5のいずれか1項に記載のコンジュゲートまたはコンジュゲート前駆体。
(項目7)
各R b はメチルである、項目1~6のいずれか1項に記載のコンジュゲートまたはコンジュゲート前駆体。
(項目8)
R a は-(CH 2 ) 3 C(O)R c であり、ここで、R c は標的剤含有基であり、前記コンジュゲートは、
である、項目1に記載のコンジュゲートまたはコンジュゲート前駆体。
(項目9)
R c は-N(H)Abであり、ここで、Abは抗体である、項目1~8のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
(項目10)
R c は
であり、前記コンジュゲート前駆体は、
である、項目1に記載のコンジュゲート前駆体またはコンジュゲート前駆体。
(項目11)
式IIA:
のコンジュゲートであって、
式中、pは、2、3、または4であり;
qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
xは、2、3、4、5、6、7、または8であり;
R 1 は-CR 2 2 -であり、ここで、各R 2 は、独立して、H、ハロ、必要に応じて置換された脂肪族、または必要に応じて置換されたアリールであり;
R 3 およびR 4 は、独立して、C 1 ~C 5 脂肪族であり;
R 13 ~R 16 は、独立して、C 1 ~C 5 脂肪族であり;
各R b は、独立して、C 1 ~C 5 脂肪族であり;
R c は標的剤含有基である、コンジュゲート。
(項目12)
前記コンジュゲートは、
であり、式中、xは、2、3、4、5、6、7、または8であり;
R c は-N(H)Abであり、ここで、Abは抗体である、項目11に記載のコンジュゲート。
(項目13)
項目1~12のいずれか1項に記載のコンジュゲート;および
薬学的に許容され得るキャリア
を含む、薬学的組成物。
(項目14)
標的を含むか、含むと疑われる生物試料を、項目1~11のいずれか1項に記載のコンジュゲートと接触させる工程であって、R c が標的剤含有基であり、前記標的剤が前記標的を認識して結合することができる、接触させる工程;
その後に、選択された波長および選択された強度を有する光の量で前記生物試料を照射して前記コンジュゲートの蛍光を誘起する、照射する工程;および
照射した前記生物試料の蛍光を検出する工程であって、蛍光が前記生物試料中の前記標的の存在を示す、検出する工程
を含む、方法。
(項目15)
前記生物試料の蛍光を検出する工程をex vivoで実施する、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記生物試料を前記コンジュゲートと接触させる工程を、前記コンジュゲートまたは前記コンジュゲートを含む薬学的組成物を被験体に投与することによってin vivoで実施する、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記生物試料を照射する工程が、前記被験体の標的領域を照射することを含み;
蛍光を検出する工程が、照射された前記標的領域の画像を得ることを含み、ここで、前記画像中の蛍光が前記標的領域中の前記標的の存在を示す、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記標的が腫瘍であり、前記標的領域が前記腫瘍が位置する領域である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記標的剤が前記腫瘍の細胞を認識して結合することができ、前記生物試料を照射する工程が、前記被験体の標的領域を照射することを含み、蛍光を検出する工程が、前記標的領域中の腫瘍細胞の存在を示し、前記方法が、前記標的領域由来の蛍光腫瘍細胞を励起する工程をさらに含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記標的剤が抗体である、項目14~19のいずれか1項に記載の方法。
本開示は、ヘプタメチンシアニンコンジュゲートおよびコンジュゲート前駆体、ならびに前述のコンジュゲートおよびコンジュゲート前駆体の作製方法および使用方法に関する。好都合なことに、開示のヘプタアミンシアニンコンジュゲートのいくつかの実施形態は、標的剤(例えば、抗体または受容体リガンドなどの生体分子)にコンジュゲートしたときに凝集に対して高い耐性を示す。ある特定の実施形態では、コンジュゲートはまた、従来のヘプタメチンシアニンと比較して例外的に明るいin vivoシグナルを示す。
以下の用語および略語の説明は、本開示をより的確に説明し、本開示の実施において当業者をガイドするために提供される。本明細書中で使用される場合、文脈上そうでないと明確に示されない限り、「含む(comprising)」は、「含む(including)」を意味し、単数形「a」または「an」または「the」は、複数の参照事項を含む。用語「または」は、文脈上そうでないと明確に示されない限り、記述された代替の要素のうちの単一要素または2つもしくはそれより多くの要素の組み合わせをいう。
Practice of Pharmacy, The University of
the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 21st Edition (2005)は、本明細書中に開示される1つまたは複数の標的剤-薬物コンジュゲートの薬学的送達に適切な組成物および製剤(formulation)を記載している。
ヘプタメチンシアニンフルオロフォアおよび標的剤または標的剤とのコンジュゲートの形成に適切な官能基を含むコンジュゲートおよびコンジュゲート前駆体の実施形態を本明細書中に開示する。コンジュゲートおよびコンジュゲート前駆体は、式Iまたはその立体異性体の化学構造を有する。
開示のコンジュゲートおよびコンジュゲート前駆体の実施形態は、シアニンフルオロフォアから短く調整可能な(0.5gまで)合成シークエンスにて合成され、様々な用途のために官能化することができる。図1は、FNIR-タグ(コンジュゲート可能なスクシンイミジル基を含むコンジュゲート前駆体)の調製のための例示的な合成スキームを示す。アミン2(実施例1に記載のように、市販の材料から3工程で合成される)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の存在下で4’-クロロヘプタメチンシアニン1と反応させて、深青色のC4’-N結合ヘプタメチンシアニン3を得る。ワンポット反応では、FNIR-タグを、トリフルオロ酢酸中でヘプタメチンシアニン3を60℃で撹拌し、それによりt-ブチルエステル基が除去され、C4’のN-からO-への転位を誘導することによって調製する。一般的なN-からO-への転位反応を以下に示し、ここで、xは整数であり、Rは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Yはヒドロキシルであり、Eは求電子剤であり、Bは塩基である。
本開示はまた、本明細書中に開示の少なくとも1つのコンジュゲートを含む薬学的組成物を含む。薬学的組成物のいくつかの実施例は、薬学的に許容され得るキャリアおよび少なくとも1つのコンジュゲートを含む。有用な薬学的に許容され得るキャリアおよび賦形剤は、当該分野で公知である。
口製剤は、薬学的および生理学的に許容され得る流体ビヒクル(例えば、水、生理食塩水、他の平衡塩類溶液、デキストロース水溶液、またはグリセロールなど)である注射用流体を含み得る。賦形剤には、例えば、非イオン性可溶化剤(例えば、ポリオキシエチレン化ヒマシ油など)またはタンパク質(例えば、ヒト血清アルブミンまたは血漿調製物など)が含まれ得る。所望する場合、投与すべき薬学的組成物はまた、非毒性補助物質(例えば、湿潤剤または乳化剤、保存剤、およびpH緩衝剤など(例えば、酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウラート)など)を含み得る。
開示のコンジュゲートの実施形態は、in vivo、ex vivo、またはin vitroでの使用に適切である。都合の良いことに、蛍光を誘起するのに有効な量の、選択された波長および選択された強度を有する光で標的化のために照射した場合に、コンジュゲートは蛍光を発する。コンジュゲートのDOLが1を超える場合、都合の良いことに、DOL1のコンジュゲートと比較して蛍光が増加する。
キットも本開示の特徴である。キットの実施形態は、少なくとも1つの本明細書中に開示のコンジュゲートまたはコンジュゲート前駆体を含む。1つの実施形態では、キットは、コンジュゲートを含み、ここで、Rcは、標的剤(例えば、抗体またはリガンド)を含む。別の実施形態では、キットは、コンジュゲート前駆体を含み、ここで、Rcは、
キットを、所望の標的剤を含むコンジュゲートを調製するために使用することができ、ここで、標的剤は、コンジュゲート前駆体と反応して、標的剤を含むコンジュゲートを提供することができる。いくつかの例では、コンジュゲート前駆体はFNIR-タグである。
蛍光マーカーとして用いるためのヘプタメチンシアニンの代表的な実施形態を、以下の番号をつけた項目に記載する。
式中、mは、3、4、または5であり;nは、1、2、または3であり;各pは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
R1は-CRa 2-であり、ここで、各Raは、独立して、H、ハロ、必要に応じて置換されたアルキル、または必要に応じて置換されたアリールであり;各R2は、独立して、メチル、エチル、n-プロピル、またはイソプロピルであり;R3およびR4は、独立して、アルキルであり;R5~R10は、独立して、Hまたはアルキルであり;R11およびR12は、独立して、スルホナート、H、またはアルキルであり;R13~R16は、独立して、アルキルである、化合物またはその立体異性体。
式中、mは、2、3、4、または5であり;nは、1、2、または3であり;各pは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;R1は-CRa 2-であり、ここで、各Raは、独立して、H、ハロ、必要に応じて置換されたアルキル、または必要に応じて置換されたアリールであり;R2はC1~C3アルキルであり;R5~R12は、独立して、Hまたはアルキルであり;R13~R16は、独立して、アルキルであり;R17はC1~C3アルキルであり;Zは単原子イオンである、化合物またはその立体異性体。
一般的な材料と方法。別段の記載がない限り、オーブン乾燥させたガラス器具中で窒素またはアルゴン雰囲気下にて無水溶媒(活性アルミナカラムに通す)を使用して反応させた。全ての市販の試薬を、購入時の状態で使用した。N-[(3-(アニリノメチレン)-2-クロロ-1-シクロヘキセン-1-イル)メチレン]アニリン一塩酸塩XXをSigma-Aldrich(St.Louis,MO)から購入し、IRDye(登録商標)-800CW-COOH色素およびIRDye(登録商標)-800CW-NHS色素をLI-COR(Lincoln,Nebraska)から購入した。フラッシュカラムクロマトグラフィを、CombiFlash(登録商標)Rf 200i(Teledyne Isco,Inc.)において逆相(100Å、粒径20~40ミクロン、RediSep(登録商標)Rf Gold(登録商標)逆相C18またはC18Aq)およびシリカを使用して行った。高分解能LC/MS分析を、陰イオンモードのIon MAX APIエレクトロスプレーイオン源を備えたThermo-Fisher LTQ-Orbitrap-XLハイブリッド質量分析計システムで行った。分析LC/MSを、Phenomenex,Inc.から入手したKinetex 2.6μm C18 100Å(2.1×50mm)カラムを使用してShimadzu LCMS-2020シングル4重極にて行った。運転には、0→90%MeCN/0.1%ギ酸水溶液の勾配にて流速0.2mL/分で4.5分間を使用した。1H NMRおよび13C NMRのスペクトルを、Bruker分光計(400もしくは500MHzまたは100もしくは125MHz)で記録し、重水素化溶媒シグナルと比較して報告する。1H NMRスペクトルのデータを、以下の通り報告する:化学シフト(δppm)、多重度、結合定数(Hz)、および積分。13C NMRスペクトルのデータを、化学シフトに関して報告する。IRスペクトルを、Jasco FT/IR-4100分光計で記録し、吸収の周波数(cm-1)に関して報告する。量子収率の測定値の吸収曲線を、UVProbe 2.32ソフトウェアで操作するShimadzu UV-2550分光光度計で実施した。蛍光軌跡を、FelixGX 4.2.2ソフトウェアで操作するPTI QuantaMaster定常状態分光蛍光光度計にて、励起側スリット幅および発光側スリット幅5nm、積分速度0.1秒、および発光補正ありで記録した。データ解析およびカーブフィッティングを、MS Excel 2011およびGraphPad Prism 7を使用して行った。S120VC標準Si光ダイオードパワーセンサ(200~1100nm、50nW~50mW)を取り付けたThorlabs PM200光強度・光エネルギー測定器を用いて光強度を測定した。フローサイトメトリーをCCR Flow Cytometry Core(NCI-Frederick)で行い、Optical Microscopy and Analysis Laboratory(NCI-Frederick)で顕微鏡法を行った。略語については、JOC Standard Abbreviations and Acronyms for abbreviations(http://pubs.acs.org/userimages/ContentEditor/1218717864819/joceah_abbreviations.pdf)を参照のこと。
ヘプタメチンシアニンの合成および特徴づけ
コンジュゲート前駆体の合成および特徴づけ
FNIR-タグのパニツムマブとのコンジュゲーション
FNIR-タグと抗EGFRmAbであるパニツムマブとを、50mM PBS(pH7.4)中にて2.2、4.4、および8.1のモル過剰でコンジュゲートして、標識度(DOL)がそれぞれ1、2、および4(±0.2)の所望のリジン標識パニツムマブコンジュゲートを得た。全ての工程を、減光下で行った。1.5mL微量遠心管中の100μLの50mM PBS(pH7.4)に、200μLのパニツムマブ(20mg/mLの市販の保存液)を添加した。個別の1.5mL微量遠心管中に、IRDye(登録商標)-800CW-NHS(DOL1、2、および4についてそれぞれ1.5、2.9、6.1当量)またはFNIR-タグ(DOL1、2、および4についてそれぞれ2.2、4.4、8.1当量)の10mM DMSO保存液を100μL PBSと迅速に事前混合し、直ちにパニツムマブ溶液に移した。得られた混合物を穏やかにピペット操作し、反転し、室温で1時間インキュベートした。溶液を、pH7.4のPBSで平衡化したZeba spin DSカラム(7K MWCO,Thermo Fisher Scientific)で溶出して未反応の遊離色素を除去した。タンパク質から非特異的に結合した色素を除去するために、コンジュゲート溶液を25℃にて暗所で18時間インキュベートし、Zeba spin DSカラムを使用したサイズ排除クロマトグラフィによって再度精製し(図4A~4B)、それにより、標識が若干減少した。NHS-エステル標識研究のためにより塩基性のpHが従来使用されているが、特に、pH7.4で標識した場合により高い効率で標識が進行し、次いでpH8.5であった。この所見は、FNIR-タグNHS-エステルの化学反応性の向上に起因し得、この向上はおそらく、電子求引性の第四級アミンの誘導効果が強いことに起因する。IRDye(登録商標)-800CWコンジュゲート(DOL1、2、および4)を用いた標識化試料を、1M PBS(pH8.5)を使用して標識することによって得た。
マウスにおけるFNIR-タグ-パニツムマブコンジュゲートの生体内分布
上記のデータは、FNIR-タグがin vivoでIR-800CWと比較して好ましい蛍光特性を有し得ることを示唆した。色素凝集の減少は、薬物動態に影響を及ぼすことが推測された。2つのコンジュゲートの輝度を比較するために、右側腹部にEGFR+腫瘍を移植した胸腺欠損ヌードマウスを使用してin vivo画像化を行った(n=5/群)。マウスの尾部に、100μgのDOL2または4のパニツムマブのIRDye(登録商標)-800CWまたはFNIR-タグコンジュゲートのいずれかを注射した。背部および腹部の蛍光画像を、注射から0時間後、10分後、24時間後、48時間後、および1週間後に記録した。IRDye(登録商標)-800CWの腹部および背部の蛍光画像を、図13および14に示す。
開示のコンジュゲートでの腫瘍可視化
腫瘍を有する被験体を同定し、選択する。被験体を、臨床所見に基づき、そして/または腫瘍の存在を証明するための試験を行うことによって選択することができる。
化合物の合成および特徴づけ
Claims (20)
- 式IA:
のコンジュゲートもしくはコンジュゲート前駆体またはその立体異性体であって、
式中、pは、2、3、または4であり;
Raは-(R1)qC(O)Rcであり、ここで、qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
各Rbは、独立して、C1~C5脂肪族置換基であり;
Rcは、標的剤含有基でありそして式IAがコンジュゲートであるか、またはR c は、
(式中、yは1以上の整数である)、または-OHでありそして式IAがコンジュゲート前駆体であり;
R1は-CR2 2-であり、ここで、各R2は、独立して、H、ハロ、必要に応じて置換された脂肪族置換基、または必要に応じて置換されたアリールであり;
R3およびR4は、独立して脂肪族置換基であり;
R13~R16は、独立して脂肪族置換基である、コンジュゲートもしくはコンジュゲート前駆体またはその立体異性体。 - 各Rbは、独立して、C1~C5アルキルであり;
R1は-CR2 2-であり、ここで、各R2は、独立して、H、ハロ、必要に応じて置換されたアルキル、または必要に応じて置換されたアリールであり;
R3およびR4は、独立して、アルキルであり;
R13~R16は、独立して、アルキルである、請求項1に記載のコンジュゲートまたはコンジュゲート前駆体。 - R1は-CH2-である、請求項1または請求項2に記載のコンジュゲートまたはコンジュゲート前駆体。
- 各Rbは同一であり;
R3およびR4は同一であり;
R13~R16は同一である、請求項1~3のいずれか1項に記載のコンジュゲートまたはコンジュゲート前駆体。 - qは、2、3、または4である、請求項1~4のいずれか1項に記載のコンジュゲートまたはコンジュゲート前駆体。
- (i)R3およびR4はメチルであり;または
(ii)R13~R16はメチルであり;または
(iii)(i)および(ii)の両方である、請求項1~5のいずれか1項に記載のコンジュゲートまたはコンジュゲート前駆体。 - 各Rbはメチルである、請求項1~6のいずれか1項に記載のコンジュゲートまたはコンジュゲート前駆体。
- Rcは-N(H)Abであり、ここで、Abは抗体である、請求項1~8のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 請求項1~9、11、または12のいずれか1項に記載のコンジュゲート;および
薬学的に許容され得るキャリア
を含む、薬学的組成物。 - 方法において使用するための、請求項1~9または11のいずれか1項に記載のコンジュゲートを含む組成物であって、前記方法は、
標的を含むか、含むと疑われる生物試料を、前記コンジュゲートと接触させる工程であって、Rcが標的剤含有基であり、前記標的剤が前記標的を認識して結合することができる、接触させる工程;
その後に、選択された波長および選択された強度を有する光の量で前記生物試料を照射して前記コンジュゲートの蛍光を誘起する、照射する工程;および
照射した前記生物試料の蛍光を検出する工程であって、蛍光が前記生物試料中の前記標的の存在を示す、検出する工程
を含む、組成物。 - 前記生物試料の蛍光を検出する工程がex vivoで実施される、請求項14に記載の組成物。
- 前記生物試料を前記コンジュゲートと接触させる工程を、前記組成物を被験体に投与することによってin vivoで実施する、請求項15に記載の組成物。
- 前記生物試料を照射する工程が、前記被験体の標的領域を照射することを含み;
蛍光を検出する工程が、照射された前記標的領域の画像を得ることを含み、ここで、前記画像中の蛍光が前記標的領域中の前記標的の存在を示す、請求項16に記載の組成物。 - 前記標的が腫瘍であり、前記標的領域が前記腫瘍が位置する領域である、請求項17に記載の組成物。
- 前記標的剤が前記腫瘍の細胞を認識して結合することができ、前記生物試料を照射する工程が、前記被験体の標的領域を照射することを含み、蛍光を検出する工程が、前記標的領域中の腫瘍細胞の存在を示し、前記方法が、前記標的領域由来の蛍光腫瘍細胞を励起する工程をさらに含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記標的剤が抗体である、請求項14~19のいずれか1項に記載の組成物。
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