JP7077234B2 - コンポジット材料からなるハイブリッドインプラント - Google Patents

Description

本発明は、コンポジット材料からなるハイブリッドインプラントに関する。

例えば、独国特許出願公開第１０２００８０４０７８２Ａ１号に関連する従来技術として、金属及び／又はセラミック及び／又はプラスチック材料からなる少なくとも１つの第１の構成部品と、プラスチック材料からなる少なくとも１つの第２の構成部品とを備え、電磁放射線によって第１の構成部品の表面上でこれらの構成部品を少なくとも部分的に接続する前に、ナノ構造が重なり合ったミクロ構造を有する表面構造体が作り出され、続いて第２の構成部品が適用されることを特徴とする、医療用ハイブリッドインプラントの製造方法が知られている。

最新のインプラント技術では、その機械的機能又は支持機能以外にも、インプラントの周りの組織と能動的に相互作用するインテリジェント型インプラントの概念が益々開発の焦点となっている。

当該インプラントの開発に際し、例えば、外傷を受けた又は治癒している組織内のメッセンジャーカスケード等の状態についての主な知識の増加は、組織の治癒にできるだけ有益なニッチ状況（ｃｌｉｍａｔｅ）がインプラント周囲に局所的に生じるように、インプラントを設計するための助けとなっている。当該ニッチ状況は生物学的ニッチによるものである。本明細書において、生物学的ニッチとは、生物学的、化学的、物理的、及び構造的因子の局所的に制限された相互作用によって生み出される状態、すなわち生み出される環境であると理解される。したがって、本明細書中、ミクロレベルでの細胞ニッチが理解される。

インプラントは、通常、完全に埋め込まれるべきであるため、すなわち、後の時点で、執刀医が埋め込まれたインプラントを処置するいかなる可能性もないため、所定のニッチ状況を作り出すために、事前に確実に且つ再現可能にインプラントの特性を調整できることが当該インプラントの開発に特に重要である。

例えば、メッセンジャー又は因子の放出によって治癒に特に有益なニッチ状況を作り出す従来公知のインプラントは、特定のメッセンジャー又は因子に浸漬されたコラーゲンから作られた小さなスポンジ状のインプラントである。このようなインプラントが体内に導入されると、スポンジに含まれる因子がスポンジから周囲の組織内に拡散され、それによって、周囲の組織の治癒を促進することができる。

しかしながら、当該インプラントは、以下の欠点を示す：
メッセンジャー又は因子のスポンジからの拡散をかなりの長期間保証されることが意図される場合、まず、メッセンジャーの生理学的濃度をはるかに上回る濃度のメッセンジャー溶液にスポンジを浸漬することが重要である。これは、体自身の「シグナル伝達カスケード」に悪影響を及ぼし、それにより時間及び空間の点で作用が漠然としており、明確に停止することができない。さらに、組織へのメッセンジャーの拡散は、制御されない態様で生じ、したがって拡散がインプラントの表面全体にわたって均一な速度又は濃度では起こらず、それにより効率及び機能に悪影響を及ぼすことになる。そこから、体自身の再生組織反応よりもむしろ、増殖又はシグナル分子の病理学的な過剰発現に相当する危険な組織反応が生じ得る。

現在では、体内にすでに存在し、メッセンジャーとして作用し得るコラーゲンが使用されることは、別の欠点である。例えば、「シグナル伝達カスケード」におけるコラーゲンの機能により、望ましくない副作用が生じ得る。この副作用は、特に内因性コラーゲンの割合が比較的低い組織で起こり得る。ゆえに、実際には望ましくない作用が活性化される可能性がある。

コラーゲンベースのインプラントを製造するために、通常、動物由来のコラーゲン、例えばウマコラーゲンを使用することがさらなる欠点である。当該コラーゲンは、天然物であるため完全合成材料よりも品質がばらつきやすいが、その結果、コラーゲンベースのインプラントの特性の品質のばらつきをもたらし、コラーゲンベースのインプラントの特性の再現及びその定義の信頼性が低くなる。

さらに、インプラントが体内で可能な限り中立的且つ受動的に作用するようにその組成が選択されるインプラントが従来技術から知られている。その一例は、インプラントが体内で分解されるときに、できる限り中性なｐＨ値となるためのインプラントの成分の選択である。

しかしながら、当該インプラントは、組織の治癒に有益な生物学的ニッチの生成に好影響を及ぼさず、むしろ当該インプラントにおいて、とりわけ、インプラントが体内で生物学的に受動的に挙動するように、創傷治癒に対するインプラントの悪影響は回避するか又は無効にすべきである。

したがって、本発明の根底にある目的は、従来技術から知られている欠点を軽減し、又は排除さえするインプラントを提供することであり、特に、組織の治癒に有益な生物学的ニッチは、その正確且つ再現可能に調整できる特性によって埋め込み後に能動的に生成されるべきである。したがって、生物学的に活性なタンパク質ベースのシグナル分子は、その生化学的活性が治癒プロセス及び機能プロセスにおいて十分に制御できず、その安定性が定義されておらず、したがって特定の空間構造において予測できない又は制御されないため、意図的に破棄される。

有利には、本発明に係るインプラントの範囲内では、非タンパク質ベースのシグナル分子及びそのメッセンジャー、及び／又は、非タンパク新生シグナル分子及びそのメッセンジャーのみが使用される。したがって、ハイブリッドインプラント又はポリハイブリッドインプラント全体は、好ましくは、タンパク質、タンパク質ベースの物質及びタンパク新生物質を実質的に含まない。特に好ましくは、ハイブリッドインプラント又はポリハイブリッドインプラント全体は、タンパク質、タンパク質ベースの物質及びタンパク新生物質を全く含まない。

この目的は、請求項１の特徴を備えたインプラントによって、特に、ポリマーマトリックス及びセラミック無機成分を有するコンポジット材料からなり、ポリマーマトリックスは、ＰＤＬＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、ＨＤＰＥ、ＰＥ、ＵＨＭＷＰＥ、ＰＥＡＫ、ＰＥＥＫ、ＰＰ、ＰＵＲからなる群から選択される少なくとも１種の成分を有し、セラミック無機成分は、好ましくはＨＡＰ、α－ＴＣＰ、β－ＴＣＰ及びＣａＣＯ_３からなる群から選択される少なくとも１種のリン酸カルシウム系成分を有する、ハイブリッドインプラントによって達成される。

その成分及びその幾何学的形状を選択することによって、組織の治癒を促進するのに有利な生物活性及び有利な生物学的ニッチが生成される。

本発明の本質は、インプラントがコンポジット材料からなる「ポリ」ハイブリッドインプラントとして設計され、人工的に合成された材料から完全になるという事実にある。コンポジット材料は、ポリマーマトリックスと少なくとも１種のセラミック無機成分又は少なくとも１種の無機成分又は当該材料の異なる組合せとを有する。当該成分は、骨の再生を最適に制御するように、所定の比率で完成したインプラントに一緒に導入される。

ポリマーマトリックスは、用途に応じて、完全生分解性ポリマー、部分生分解性ポリマー又は非生分解性ポリマーからなってもよい。本明細書では、混合ポリマー及び純粋ポリマーが可能である。

以下のポリマー、すなわち、ポリ－ＤＬ－乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリエチレン（ＰＥ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ポリアリールエーテルケトン（ＰＥＡＫ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリウレタン（ＰＵＲ）のポリマー、が特に有利であると判明している。

セラミック無機成分は、好ましくはヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）、α－リン酸三カルシウム（α－ＴＣＰ）、β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）及び炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）の群から選択される、少なくとも１種のリン酸カルシウム系（ＣａＰ系）成分を有する。

有機成分、ポリマーマトリックス、及び、セラミック無機成分又は無機成分の使用により、ハイブリッドインプラントの特性を強化するように調整することができる。

したがって、例えば、恒久的に支持機能を採用する非生分解性ポリマーマトリックスが提供されてもよいが、例えば、カルシウムイオンを放出することにより、生分解性セラミック成分は、例えば軟骨細胞及び／又は骨芽細胞を活性化して組織誘導を積極的に引き起こす。

そのような場合、誘導因子、この場合イオンは、主として溶液中に提供されないため、従来技術で利用されている成長因子のような高濃度の分子溶液を省くことができる。むしろ、イオンは、インプラントの分解によってインプラントの表面全体に均一に放出され、可溶化されるため、インプラントの効果期間にわたって自然に発生する成分の濃度を増加させない。このプロセスは、ハイブリッド又は「ポリ」ハイブリッドインプラントの製造方法によって調整及び最適化することができる。

したがって、放出速度又は放出の時間経過のような因子の放出パラメータは、インプラントの成分の組成、並びに当該成分の構成及びその処理（例えば、所定の幾何形状又は勾配等における特定の成分の圧縮や存在等）を適合させることによって正確に調整できる。

本発明に係るインプラントのさらに有利な発展形は、従属請求項の主題であり、以下、詳細に説明する。

セラミック無機成分がＣａＣＯ_３を含有し、ＣａＣＯ_３は、ハイブリッドインプラントの全質量に対して、好ましくは約１０質量％～約６５質量％、特に好ましくは約１５重量％～約３５重量％、特に約１５重量％～約２５重量％、又は約２５重量％～約３５重量％、又は約５０重量％～約６５重量％を占める場合、特に有利であることが分かっている。

本明細書中、ＣａＣＯ_３は、特定の生分解性ポリマーを分解する分解促進剤として機能し、さらに、新たに形成された組織がインプラント内へとしっかり内方成長することを促進する骨伝導性物質として機能する。これは、ハイブリッドインプラントのポリマーマトリックスが、少なくとも部分的に非生分解性ポリマーからなり、したがって、内方成長組織のための恒久的な骨格構造を形成する場合に特に望ましい。これは、量及び空間に関して、新たな組織形成の間にインプラント－組織間反応を制御する、新しく革新的な選択肢をもたらすのに役立つ。

ＣａＣＯ_３は、略球状粒子として存在してもよく、球状粒子は、約１０μｍ～約２００μｍの範囲、特に約１０μｍ～約１５μｍ、約２０μｍ～約２５μｍ、約３０μｍ～約４５μｍ、約１００μｍ～約２００μｍの範囲から選択される直径を有する球状粒子の少なくとも１つの群を含んでもよい。換言すれば、すべてのＣａＣＯ_３粒子は同じ直径を有していてもよいし、ＣａＣＯ_３は異なる大きな直径を有する粒子の形態で存在していてもよい。したがって、それぞれの選択された直径は、常に意図的に選択されるか、又は予め調整される。

また、ＣａＣＯ_３粒子は、例えば親油性又は親水性の表面を得るために特定の表面修飾を有してもよく、及び／又は、所定のトポグラフィを有してもよい。ポリマーマトリックスを含む本発明に係るインプラントの、ＣａＣＯ_３粒子ではない他の粒子又は他の成分であっても、そのような表面修飾及び／又はトポグラフィを示してもよい。

さらに、本発明に係るインプラントは、金属成分、特に、マグネシウム、鉄、亜鉛及びストロンチウムの金属のうちの少なくとも１種を含んでもよい。当然ながら、混合物も可能である。当該金属成分は、特定の生物学的ニッチを作り出すためのインプラントの特性を調整するさらなる選択肢を提供する。好ましくは、当該金属成分はハイブリッドインプラントの全質量に対して約５％～約１５％を占める。

例えば、少なくとも部分的に生分解性のインプラントの場合、当該金属成分は、その特性がインプラントの分解に影響を及ぼす可能性があり、周囲の組織にも作用し得る、粒子、繊維又はチップとして提供されてよい。

当該金属成分は、通常、粒子の形態で利用される。粒子の形状は、不規則に構成されてもよく、略球状、又は略繊維状、又は略ねじれ状、又は略螺旋状であるように構成されてもよい。

さらに、完全に又は不完全に吸収性のインプラントは、特定の「骨格」構造を有してもよい。当該骨格構造は、インプラントの周囲及びインプラント内への組織の成長を促進する。

当該骨格構造としては、有利には中空構造を含んでもよい。当該中空構造は、好ましくは、相互に接続されており、約１００μｍ～約８００μｍの直径を有する。中空構造の構成は、特定の用途に適合させてもよい。特定の製造技術、例えば、特定の３Ｄプリント方法などの使用によって、技術的に正確に定義され調整可能なサイズ及び分布又は構成を有する中空構造を形成することができる。この目的のために、まず、１つの成分（ポリマー又はセラミック又は無機成分のいずれか）を利用してもよく、続いて、第２の成分、可能であればさらなる成分が、主な支持及び中空構造の周りに形成される。

当該骨格構造は、ポリマーマトリックスのみによって形成されてもよいが、ポリマーマトリックスと無機セラミック成分との化合物が骨格構造として機能してもよい。

インプラントの特定用途向けの設計、特に、その構造的構成及び化学組成により、空間的ニッチを体組織の内因性蓄積のために最適に利用することが可能になる。

さらに生物学的ニッチの生成に積極的に貢献するために、ハイブリッドインプラントは、組織誘導性及び／又は組織伝導性因子、特に非タンパク質ベースの化学的メッセンジャー及び／又はイオン、又は抗生物質をもさらに含有してもよい。

本発明に係るハイブリッドインプラントの別の利点は、比較的低い温度、すなわち、室温（約２５℃）と約２５０℃の間の温度で、非焼結３Ｄアディティブ法によってインプラントを製造できるという事実にある。

従来のインプラントは、通常、インプラントの所望の機械的特性を得るために、製造後に焼結工程に供される。しかしながら、本発明に係るインプラントを製造する場合、使用される出発材料の特性故に、焼結の必要がなくなり、それにより製造方法が短縮化され、簡素化される。

有利には、本発明に係るインプラントは、アディティブ３次元（３Ｄ）法で製造される。可能な３Ｄ製造方法として、特に、以下に例示される方法が有利である：
粉末を用いた３Ｄプリント（３ＤＰ）、選択的レーザ焼結法（ＳＬＳ）、選択的加熱焼結法（ＳＨＳ）、選択的レーザ溶融法（ＳＬＭ）、電子ビーム溶融法（ＥＢＭ）、熱溶解堆積法（ＦＤＭ）、溶融フィラメント製造法（ＦＦＦ）、スティック堆積成形法（ＳＤＭ）、マルチジェットモデリング（ＭＪＭ）、ステレオリソグラフィ（ＳＴＬ又はＳＬＡ）、典型的ステレオリソグラフィのさらなる発展形であるスキャンＬＥＤ法（ＳＬＴ）、フィルム転写イメージ法（ＦＴＩ）、デジタルライ卜プロセッシング（ＤＬＰ）、ポリジェット薄膜積層法（ＬＯＭ）又はフィルム積層３Ｄプリント法、選択的堆積積層法（ＳＤＬ）。

特定のプロセスは、保護ガス下、例えば、アルゴン又は窒素下で実行されなければならない。

しかしながら、基本的には、本発明に係るインプラントは、最初に開始プレート又は開始ブロックを所望の量で所望の物質組成を有する出発物質からプレス加工等によって製造し、次に開始ブロックをさらに例えば機械加工することができる、サブトラクティブ法で製造してもよい。

本発明に係るインプラントの用途の多用性は、インプラント材料をアディティブ及びサブトラクティブの両方で機械加工することができ、したがってインプラントもまた、アディティブ法及びサブトラクティブ法の両方によって製造することができるという事実によって増大する。

本発明に係るインプラントの有利な実施形態は、ＣａＣＯ_３を含有する完全生分解性インプラントである。ＣａＣＯ_３は、ハイブリッドインプラントの全質量に対して約１５％～約２５％を占める。ポリマーマトリックスは、ＰＤＬＬＡ、ＰＣＬ又はＰＬＧＡ、又は当該ポリマーの混合物を含む。

さらに、ハイブリッドインプラントは、全質量に対して約５％～約１５％の重量百分率を有する、Ｍｇ粒子、又は、例えばマグネシウム合金ＷＥ４３又はＭｇＣａのような合金をを含有する。ＣａＣＯ_３は粒子形状で提供される。ＣａＣＯ_３粒子は、約１０μｍ～約１５μｍの直径を有し、略球状である。

さらに、インプラントは、約３００μｍ～約４５０μｍの直径を有する空洞を含む骨格構造を有する。

したがって、本発明は、完全に又は部分的に生分解性であるインプラントに関することに留意されたい。
以下の項目は、国際出願時の特許請求の範囲に記載の要素である。
［項目１］
ポリマーマトリックス及びセラミック無機成分を有するコンポジット材料からなるハイブリッドインプラントであって、
前記ポリマーマトリックスは、ＰＤＬＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、ＨＤＰＥ、ＰＥ、ＵＨＭＷＰＥ、ＰＥＡＫ、ＰＥＥＫ、ＰＰ、ＰＵＲからなる群から選択される少なくとも１種の成分を有し、
前記セラミック無機成分は、好ましくはＨＡＰ、α－ＴＣＰ、β－ＴＣＰ及びＣａＣＯ _３ からなる群から選択される少なくとも１種のリン酸カルシウム系成分を有する、ハイブリッドインプラント。
［項目２］
前記セラミック無機成分はＣａＣＯ _３ を含有し、前記ＣａＣＯ _３ は、前記ハイブリッドインプラントの全質量に対して、好ましくは約１５重量％～約６５重量％、特に好ましくは約１５重量％～約２５重量％、又は約２５重量％～約３５重量％、又は約５０重量％～約６５重量％を占めることを特徴とする、項目１に記載のハイブリッドインプラント。
［項目３］
前記セラミック無機成分はＣａＣＯ _３ を含有し、前記ＣａＣＯ _３ は、略球状粒子として存在し、
前記球状粒子は、約１０μｍ～約１５μｍ、約２０μｍ～約２５μｍ、約３０μｍ～約４５μｍ、約１００μｍ～約２００μｍから選択される直径を有する球状粒子の少なくとも１つの群を含むことを特徴とする、項目１又は２に記載のハイブリッドインプラント。
［項目４］
前記球状粒子の表面は、所定のトポグラフィ及び／又は好ましくは親水性若しくは親油性の表面修飾を示すことを特徴とする、項目３に記載のハイブリッドインプラント。
［項目５］
前記コンポジット材料には、金属成分、特に、マグネシウム、鉄、亜鉛、ストロンチウムの金属のうち少なくとも１種がさらに含有されることを特徴とする、項目１～４のいずれか一項に記載のハイブリッドインプラント。
［項目６］
前記金属成分は、不規則な形状を示すか、又は略球状、略繊維状、略ねじれ状、若しくは略螺旋状であるように構成されることを特徴とする、項目５に記載のハイブリッドインプラント。
［項目７］
約１００μｍ～約８００μｍ、好ましくは約３００μｍ～約４５０の直径を有する、組織伝導のための骨格構造としての相互接続する中空構造を特徴とする、項目１～６のいずれか一項に記載のハイブリッドインプラント。
［項目８］
前記ハイブリッドインプラントは、組織誘導性及び／又は組織伝導性因子、特に非タンパク新生化学的メッセンジャー及び／又はイオン、及び／又は他の活性物質をさらに含有することを特徴とする、項目１～７のいずれか一項に記載のハイブリッドインプラント。
［項目９］
非焼結３Ｄアディティブ法は、室温と約２５０℃の間の温度で利用されることを特徴とする、項目１～８のいずれか一項に記載のハイブリッドインプラントの製造。
［項目１０］
出発材料のサブトラクティブ除去が使用されることを特徴とする、項目１～８のいずれか一項に記載のハイブリッドインプラントの製造。

Claims (12)

1. ポリマーマトリックス及びセラミック無機成分を有するコンポジット材料からなるハイブリッドインプラントであって、
   前記ポリマーマトリックスは、ＰＤＬＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、ＨＤＰＥ、ＰＥ、ＵＨＭＷＰＥ、ＰＥＡＫ、ＰＥＥＫ、ＰＰ、ＰＵＲからなる群から選択される少なくとも１種の成分を有し、
   前記セラミック無機成分は、ＨＡＰ、α－ＴＣＰ、β－ＴＣＰ及びＣａＣＯ_３からなる群から選択される少なくとも１種のリン酸カルシウム系成分を有し、
   前記セラミック無機成分は、インプラントの分解によってインプラントの表面全体に誘導因子としてカルシウムイオンを均一に放出するポリマー分解促進剤としての生分解性ＣａＣＯ_３を含有し、前記生分解性ＣａＣＯ_３は、略球状粒子として存在する、ハイブリッドインプラント。
2. 前記セラミック無機成分はＣａＣＯ_３を含有し、前記ＣａＣＯ_３は、前記ハイブリッドインプラントの全質量に対して、約１５重量％～約６５重量％を占めることを特徴とする、請求項１に記載のハイブリッドインプラント。
3. 前記球状粒子は、約１０μｍ～約１５μｍ、約２０μｍ～約２５μｍ、約３０μｍ～約４５μｍ、約１００μｍ～約２００μｍから選択される直径を有する球状粒子の少なくとも１つの群を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載のハイブリッドインプラント。
4. 前記球状粒子の表面は、所定のトポグラフィ及び／又は親水性若しくは親油性の表面修飾を示すことを特徴とする、請求項３に記載のハイブリッドインプラント。
5. 前記コンポジット材料には、マグネシウム、鉄、亜鉛、ストロンチウムの金属のうち少なくとも１種が含まれる金属成分がさらに含有されることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載のハイブリッドインプラント。
6. 前記金属成分は、不規則な形状を示すか、又は略球状、略繊維状、略ねじれ状、若しくは略螺旋状であるように構成されることを特徴とする、請求項５に記載のハイブリッドインプラント。
7. 約１００μｍ～約８００μｍ、好ましくは約３００μｍ～約４５０の直径を有する、組織伝導のための骨格構造としての相互接続する中空構造を特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載のハイブリッドインプラント。
8. 非焼結３Ｄアディティブ法は、室温と約２５０℃の間の温度で利用されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載のハイブリッドインプラントの製造方法。
9. 出発材料のサブトラクティブ除去が使用されることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載のハイブリッドインプラントの製造方法。
10. 前記ＣａＣＯ_３は、前記ハイブリッドインプラントの全質量に対して、約１５重量％～約２５重量％を占めることを特徴とする、請求項１に記載のハイブリッドインプラント。
11. 前記ＣａＣＯ_３は、前記ハイブリッドインプラントの全質量に対して、約２５重量％～約３５重量％を占めることを特徴とする、請求項１に記載のハイブリッドインプラント。
12. 前記ＣａＣＯ_３は、前記ハイブリッドインプラントの全質量に対して、約５０重量％～約６５重量％を占めることを特徴とする、請求項１に記載のハイブリッドインプラント。