JP7074834B2 - 臨床診断システムの維持管理の自動化方法 - Google Patents

Description

本発明は、分析システム、および分析システムをＱＣ準拠状態に維持する自動化方法に関する。

自動ｉｎ－ｖｉｔｒｏ診断分析装置は、今日の研究室や病院の環境で普及している。これらの装置は、追加された機能、向上したサンプルスループットのために、ますます複雑になる。その結果、複数のデバイス構成要素でエラーや誤動作が発生し、分析装置の生産性の低下や測定結果の信頼性の低下の可能性を増大させる。特に、質量分析の実装、より具体的には、ｉｎ－ｖｉｔｒｏ診断用の臨床検査室での質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィの実装への関心が高まっており、自動化では、複雑さと技術的課題がさらに高まっている。

エラーや技術的な問題を見つけて修正するのは面倒で、長いダウンタイムを引き起こす可能性がある。これには多くの場合、外部サービス担当者の介入が必要で、その間、追加のコストが発生するだけでなく、分析装置またはその構成要素を使用できない場合がある。

さらに、これらのシステムの複雑さが増すにつれて、システムがＱＣ準拠状態に維持されることを保証するために、通常、より頻繁な品質管理（ＱＣ）手順の必要性も高まる。したがって、そのような技術的に複雑なシステムおよび関連するワークフローの有効なスループットおよび使いやすさは、品質管理手順の実行に専念するために必要な時間のためにさらに低下する。

本開示の実施形態が、従来技術に対する特定の明白でない利点および進歩を提供することは、上記のバックグラウンドに反する。特に、イオン化源（ＩＳ）を介して液体クロマトグラフィ（ＬＣ）に結合された質量分析計（ＭＳ）を含む分析システムをＱＣ準拠状態に維持する自動化方法が本明細書に導入される。
本開示の実施形態は、特定の利点または機能に限定されないが、本開示は、サンプル処理スループットを不必要に損なうことなくシステムの分析性能を保証することができ、システムダウンタイムを最小化することができる方法を提供することに留意されたい。別の利点は、ＱＣ準拠状態を維持するために、オペレータおよび／または外部サービス担当者による手動介入の必要性が最小限に抑えられることである。もう１つの利点は、システムを自動的に監視し、必要な場合にのみ必要な範囲で（予防保守手順とは対照的に）保守手順を実行することにより、機器部品の寿命および使用を延長し、ダウンタイムをさらに最小限に抑えることができることである。

本開示の一実施形態によると、分析システムをＱＣ準拠状態に維持する自動化方法が提供され、方法は、１つまたは複数の所定の閾値を超えるｍ／ｚスペクトル内の１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱を判定することにより、ＱＣ準拠状態からの分析システムの逸脱を判定することと、ＱＣ準拠状態からの逸脱を判定すると、ＩＳおよび／またはＭＳ保守手順をトリガすることと、１つまたは複数の所定の閾値を下回るｍ／ｚスペクトルにおいて、１つまたは複数の所定のパラメータのそれぞれの戻りまたは戻りの失敗を判定することによって、ＩＳおよび／またはＭＳ保守手順中および／または後にＱＣ準拠状態への戻りまたは戻りの失敗を判定することと、ＱＣ準拠状態への戻りの失敗と判定した場合に、別のＩＳおよび／またはＭＳ保守手順をトリガすること、を含む。

「分析システム」は、おそらくｉｎ ｖｉｔｒｏ診断のために、サンプルの分析専用の自動化実験装置である。分析システムは、必要性および／または所望の実験室ワークフローに従って、異なる構成を有し得る。追加の構成は、複数の装置および／またはモジュールを一緒に結合することによって得られることがある。「モジュール」は作業セルであり、通常は専用の機能を有する分析システム全体よりもサイズが小さい。この機能は分析的であることもあるが、事前分析的または事後分析的であることもあれば、事前分析機能、分析機能または事後分析機能のうちのいずれかの補助機能であることもある。特に、モジュールは、例えば、１つまたは複数の事前分析および／または分析および／または事後分析のステップを実行することによって、試料処理ワークフローの専用タスクを実行するための１つまたは複数の他のモジュールと協働するように構成することができる。したがって、分析システムは、１つの分析装置、またはそのような分析装置のいずれかとそれぞれのワークフローとの組み合わせを含むことがあり、事前分析および／または事後分析モジュールは、個々の分析装置に結合され得るか、または複数の分析装置によって共有され得る。代替では、事前分析および／または事後分析の機能は、分析装置に統合されたユニットによって実行され得る。分析システムは、試料および／または試薬および／またはシステム流体のピペット操作および／またはポンピングおよび／または混合用の液体処理ユニットなどの機能ユニットと、試料中の分析物の分類、保管、移送、識別、分離および検出用の機能ユニットと、を備えることができる。特に、分析システムは、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）システムまたはモジュール、質量分析計（ＭＳ）システムまたはモジュール、およびＬＣモジュールとＭＳモジュールとの間のインタフェースとしてのイオン化源（ＩＳ）システムまたはモジュールを含むことがあり、相互に結合された、または少なくとも部分的に共通のシステムハウジングに統合された個別の交換可能なユニットとしていずれも識別可能である。

「液体クロマトグラフィまたはＬＣ」は、例えば、サンプル前処理後も後続の検出、例えば、質量分析検出、に干渉する可能性のある残りのマトリックス成分など、対象化合物をマトリックス成分から分離するために、および／またはそれらの個々の検出を可能にするために、対象分析物を互いに分離するために、ＬＣカラムを介してサンプルをクロマトグラフィ分離する分析プロセスである。「マイクロ液体クロマトグラフィ」またはμＬＣ、および「小口径液体クロマトグラフィ」または小口径ＬＣを含む「高速液体クロマトグラフィ」またはＨＰＬＣ、「超高速液体クロマトグラフィ」またはＵＨＰＬＣは、圧力下で実行される液体クロマトグラフィの形式である。

「液体クロマトグラフィシステムまたはＬＣシステム」は、液体クロマトグラフィを実施するための分析装置またはモジュールまたは分析装置内のユニットである。ＬＣシステムは、単一チャネルとして、または並列および／または直列に配置された１つまたは複数のＬＣカラムを含み得るマルチチャネルシステムとして具体化され得る。ＬＣシステムはまた、サンプルインジェクタ、弁、液体源、流体接続、および例えば、液体の混合、液体の脱気、液体の調質などのための他の部分、圧力センサ、温度センサなどの１つまたは複数のセンサ、ならびに、特に少なくとも１つのＬＣポンプなどの要素を含み得る。リストは網羅的ではない。一実施形態によれば、ＬＣシステムは、質量分析のためにサンプルを調製するため、および／または調製されたサンプルを質量分析計に移すために、特に質量分析計による検出の前に目的の分析物を分離するために設計された分析モジュールである。特に、典型的には、ＬＣ実行中に、質量分析計は、特定の質量範囲を走査するように設定され得る。ＬＣ／ＭＳデータは、個々の質量走査でイオン電流を合計し、その「合計」イオン電流を時間に対する強度点としてプロットすることで表すことができる。結果のプロットは、分析物のピークがあるＨＰＬＣ ＵＶトレースのように見える。

「ＬＣチャネル」は、サンプルおよび分析物のタイプに従って選択された固定相を含む、少なくとも１つの毛細管および／またはＬＣカラムを含む流体ラインであり、トラップおよび／または分離するために移動相をポンプで送り、選択した条件下で、例えば一般的に知られているように、極性またはｌｏｇ Ｐ値、サイズまたは親和性に従って、対象分析物を溶出および／または移動させる。少なくとも１つのＬＣチャネル内の少なくとも１つのＬＣカラムは交換可能であり得る。特に、ＬＣシステムは、ＬＣチャネルよりも多くのＬＣカラムを含むことがあり、複数のＬＣカラムは、同じＬＣチャネルに交換可能に結合され得る。毛細管は、ＬＣカラムをバイパスするためにも使用できる。

「ＬＣカラム」は、クロマトグラフィの性質の分離を実行するためのカラム、カートリッジ、毛細管などのいずれかを指し得る。カラムは、通常、固定相で包装または充填されており、該カラムを通して、トラップおよび／または分離するために移動相をポンプで送り、選択した条件下で、例えば一般的に知られているように、極性またはｌｏｇ Ｐ値、サイズまたは親和性に従って、対象分析物を溶出および／または移動させる。この固定相は、粒子状またはビーズ状または多孔質モノリスであり得る。ただし、「カラム」という用語は、固定相が包装または充填されていないが、分離を行うために毛細管内壁の表面領域に依存している毛細管を指し得る。ＬＣカラムは、交換可能であり、および／または、１つまたは複数の他のＬＣカラムと並行してまたは順番に動作し得る。ＬＣカラムは、例えば、ラピッドトラップおよびｅｌｕｔｅオンラインＬＣカラム、高速ＬＣ（ＨＰＬＣ）カラム、または超高速ＬＣ（ＵＨＰＬＣ）カラムであることがあり、そしてマイクロＬＣカラムおよび内径が１ｍｍ以下の小口径ＬＣカラムを含む任意のサイズであり得る。

「質量分析計（ＭＳ）」は、質量電荷比に基づいて分析物をさらに分離および／または検出するように設計された質量分析装置を含む分析モジュールである。一実施形態によれば、質量分析計は、高速走査質量分析計である。一実施形態によれば、質量分析計は、親分子イオンを選択し、衝突誘起フラグメンテーションによってフラグメントを生成し、それらの質量電荷比（ｍ／ｚ）に従ってフラグメントまたは娘イオンを分離することができるタンデム型質量分析計である。一実施形態によれば、質量分析計は、当技術分野で知られているように、三連四重極質量分析計である。四重極に加えて、飛行時間、イオントラップ、またはそれらの組み合わせを含む、他のタイプの質量分析装置も使用できる。

「イオン化源（ＩＳ）」は、ＬＣをＭＳに結合するインタフェースであり、帯電した対象分析物分子（分子イオン）を生成し、帯電した対象分析物分子を液体から気相に移動させるように構成されている。特定の実施形態によれば、イオン化源は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、または加熱エレクトロスプレーイオン化（ＨＥＳＩ）源、または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）源、または大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）または大気圧レーザイオン化（ＡＰＬＩ）源である。しかしながら、ＬＣ／ＭＳインタフェースは、二重イオン化源、例えば、ＥＳＩおよびＡＰＣＩ源の両方、またはモジュール式の交換可能なイオン化源を含み得る。

イオン化源の典型的な部分は、ネブライザおよびサンプリング毛細管であり、通常、互いに直交または同軸に配置される。ＬＣチャネルを出るＬＣ溶離液は、噴霧器の針を含むプローブを通して導かれる。このようにして、ＬＣ溶離液は、噴霧器の針の下流の容積で噴霧化され、そこでイオン化が発生し、帯電された分析物が気相に変化する。気相中のイオンを収集し、それらを質量分析計に導くために、サンプリング装置（例えば、サンプリング毛細管）が提供される。

イオン化源は、ＭＳへのバックグラウンドイオン（例えば、溶媒クラスタ）の侵入を低減するカーテンガス（例えば、Ｎ２）を提供するためのアセンブリをさらに含み得る。アセンブリは、カーテンガスを提供するためのカーテンプレートおよびオリフィスアセンブリを有することができる。

イオン化条件を最適化するために、イオン化源の直前にメークアップフローを追加して、ｐＨ、塩、緩衝、または有機物含有量を調整することにより、溶媒組成を調整することもできる。

そのようなイオン化源は当技術分野で知られており、本明細書ではさらに解明されていない。

「ＱＣ準拠状態」という用語は、仕様に従って実行する分析システムの能力を指し、これは分析性能を保証し、製造元によって指定された意図された目的を達成する。したがって、指定された精度、正確さ、および再現性で対象の分析物を正しく検出および／または測定する機能を指す。

本明細書における「ＱＣ準拠状態からの分析システムの逸脱」を判定することは、ｍ／ｚスペクトルの、本明細書において所定のパラメータと呼ばれる定量化可能かつ比較可能な特徴または特性を測定し、これらの所定のパラメータの、期待値からの逸脱を判定する、つまり、同じまたは同様の条件下で、１つまたは複数の所定の閾値を超えるＱＣ準拠状態で測定された値からの測定値の逸脱を判定するステップを指す。

特定の実施形態によると、１つまたは複数の所定のパラメータが、１つまたは複数のｍ／ｚピークの形状または領域、信号／ノイズ比、ｍ／ｚピーク高さ、ｍ／ｚピーク高さの比、バックグラウンド信号強度、ピーク最大値のｍ／ｚ値、ｍ／ｚ質量位置、１つまたは複数の予期しないｍ／ｚピークの存在、１つまたは複数の予期しないｍ／ｚピークの高さのいずれか１つまたは複数である。

ｍ／ｚスペクトルは、サンプル分析中、コントロール分析中（コントロールサンプルを使用）、またはＬＣシステムを通過するサンプルなしで、例えばＬＣ液体フロー中、またはバックグラウンド信号の分析によって、液体フローさえもないことを含む、任意の時点で取得できるものであり得る。特に、ｍ／ｚスペクトルは、質量分析計のｍ／ｚ測定可能範囲にわたって走査することによって得られる完全走査スペクトル、またはｍ／ｚ測定可能範囲内の選択されたｍ／ｚ範囲にわたって走査することによって得られる部分走査スペクトルであり得る。特に、複数の完全または部分的なｍ／ｚ走査データは、ｍ／ｚ走査を次々に実行することによって、任意の所与の時間枠において、間隔を置いてまたは連続的に繰り返し取得され得る。

「ＩＳおよび／またはＭＳ保守手順」は、ＱＣ準拠状態からの逸脱の原因となる、それぞれイオン化源および／または質量分析計の技術的問題の根本原因を解決することを目的とした手順である。考えられる根本原因は、イオン化源および／または質量分析計内の汚染物質（対象分析物やマトリックス成分など）の目詰まりまたは蓄積であり、分析システムのパフォーマンスの低下につながる。

「トリガする（ｔｒｉｇｇｅｒ）」または「トリガ（ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ）」という用語は、本明細書では、分析システムによって自動的に開始および実行される自動手順、または少なくとも１つの自動ステップを含み、ユーザに手動で介入するように促す、半自動手順のいずれかを意図するために使用される。

一実施形態によれば、ＩＳおよび／またはＭＳ保守手順は、ＩＳ洗浄手順、ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順、ならびに介入手順のうちの任意の１つまたは複数である。

「ＩＳ洗浄手順」は、ＩＳへの液体注入を含むイオン化源の自動的に開始および実行される洗浄手順である。液体注入は、例えば、ＬＣ溶媒、例えば、メタノール、例えば、最大１または数ｍＬ／分を使用して、ＬＣフローまたは補給フローを増加させることによって、噴霧器の針を通してパージすることを含み得る。それは、任意選択で、温度および／またはガス圧の上昇および／または印加電位の変化をさらに含み得る。

「ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順」は、ＩＳまたはＩＳ部品および／またはＭＳ部品、最終的な吸着物の脱着速度を加速するため、特に金属部品の温度を、例えば、２００℃の温度まで上昇させることを含む、自動的に開始および実行される手順である。加熱は、ベント後、真空の状態、例えば、最大１０～１０ｍｂａｒの圧力状態をより迅速に再確立するためにさらに有利である可能性がある。

「介入手順」は、半自動手順であって、ＩＳまたはＩＳ部品および／またはＭＳ部品の手動洗浄および／または修理および／または交換を含み、手動介入の前のＩＳおよび／またはＭＳ温度の自動減少と、手動介入後のＩＳおよび／またはＭＳ温度の自動上昇、および／または手動介入前のＩＳおよび／またはＭＳの真空状態の自動低下または除去と、手動介入後のＩＳおよび／またはＭＳの真空状態の自動再確立とを含む、介入手順とのうちの任意の１つまたは複数である。

このようにして、手動の手順が最小限に抑えられ、プロセスが大幅に簡素化される。さらに、システムは自動的に手動介入の準備が整い、手動介入後に自動的に動作状態に戻るため、手動介入時間が最小限に抑えられる。

特定の実施形態によれば、ＩＳおよび／またはＭＳの保守手順は、ＩＳおよび／またはＭＳの温度を下げるために、ガス流量、例えばカーテンガスの自動増加、例えば、手動介入前の電源からのＩＳおよび／またはＭＳの自動切断、手動介入後の最終的な自動再接続、自動インターロックの活性化／不活性化によるＩＳおよび／またはＭＳへの手動アクセスの自動有効化／無効化、およびＩＳおよび／または質量分析計の真空状態の自動変更のうちの任意の１つまたは複数をさらに含む。

一実施形態によると、方法は、１つまたは複数の所定の閾値を下回るｍ／ｚスペクトルにおいて、１つまたは複数の所定のパラメータのそれぞれの戻りまたは戻りの失敗を判定することによって、ＩＳおよび／またはＭＳ保守手順中および／または後にＱＣ準拠状態への戻りまたは戻りの失敗を判定する。

したがって、一実施形態によれば、方法は、ＩＳおよび／またはＭＳの保守の間にＩＳおよび／またはＭＳ保守手順をトリガしたのと同じ所定のパラメータの繰り返し測定／監視を含み、すなわち、ＩＳおよび／またはＭＳの保守が実行されている間にｍ／ｚスペクトルを取得および評価することによる。ただし、ｍ／ｚスペクトルの取得および評価は、ＩＳおよび／またはＭＳの保守手順の完了後に行われる場合があり、最終的にはコントロールサンプルの実行が含まれる場合がある。
特に、一実施形態によると、方法は、１つまたは複数の所定の閾値を下回る、ＩＳ洗浄手順中またはＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順中に得られたｍ／ｚスペクトルにおける１つまたは複数の所定のパラメータの戻りを判定すると、ＩＳ洗浄手順またはＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順を中断することを含む。

これにより、必要な範囲でのみ保守手順を実行できる。

一実施形態によると、方法は、ＩＳ洗浄手順中または後の、ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定すると、同じまたは異なる条件下で、ＩＳ洗浄手順の繰り返しをトリガすること、またはＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順中または後に、ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定すると、同じまたは異なる条件下で、ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順の繰り返しをトリガすること、を含む。「異なる条件」は、例えば、液体および／またはガス流量の変化、液体／液体組成の変化、温度の変化、および／または圧力／真空条件の変化などの１つまたは複数のパラメータの変化を指し得る。

一実施形態によると、ＩＳ洗浄手順中または後に、ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定すると、ＩＳ洗浄手順後に、ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順をトリガすることを含む。

一実施形態によると、方法は、ＩＳ洗浄手順および／またはＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順中または後に、ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定する際に、ＩＳ洗浄手順および／またはＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順後に、介入手順をトリガすることを含む。

一実施形態によれば、この方法は、それぞれのＩＳおよび／またはＭＳ保守手順をトリガするために、１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱の程度に関して異なる閾値を設定することを含む。特に、異なる閾値は、例えば、自動化のレベルに従って、例えば、完全に自動化された手順から半自動化された手順まで、および／または手順の実行に必要な複雑さおよび時間の増加するレベルに従って、および／またはＱＣ準拠状態に戻るための手順の有効性の増加に応じて、異なるＩＳおよび／またはＭＳ保守手順の間の一種の優先順位を反映することがあり、逸脱の程度が大きくなると、手順の高い有効性が必要とされる可能性がある。

特に、一実施形態によれば、方法は、ＩＳ洗浄手順をトリガするために１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱の第１の閾値を設定し、ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順をトリガするために１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱の第２の閾値を設定し、介入手順をトリガするために、１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱に対して第３の閾値を設定することを含み、第３の閾値は、第２の閾値よりも高く、第２の閾値は第１の閾値よりも高い。

一実施形態によれば、この方法は、ＩＳ洗浄手順中または後にＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定すると、ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順をトリガすること、および／またはＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順中または手順後に、ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定すると、介入手順をトリガすることを含む。

一実施形態によれば、所定のパラメータおよび相対的閾値は、汚染物質の存在を示す予期しないまたは望ましくないピークの存在、および汚染の程度を示すそれぞれのピーク特性である。ＱＣ準拠状態への戻りを判定することは、そのようなピークの消失を判定すること、またはそれぞれのピーク特性が所定の閾値を下回るレベルに戻ることを意味する場合がある。ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定することは、そのようなピークの連続発生を判定すること、または、それぞれのピーク特性が所定の閾値を下回るレベルに戻るのを失敗することを意味する場合がある。

一実施形態によると、１つまたは複数の閾値を超える１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱を判定することは、ピーク強度をｍ／ｚスペクトルにおける遍在するピークの強度に正規化することを含む。

一実施形態によると、１つまたは複数の閾値を超える１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱を判定することは、ピーク強度をｍ／ｚスペクトルのｍ／ｚ領域においてピーク強度を重み平均することを含む。

「ｍ／ｚスペクトルおける遍在するピーク」という用語は、例えば、汚染イオンだけでなくＬＣ－ＭＳシステムで検出される（一般的な）バックグラウンドイオンを指す。例には、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、または他の高分子物質、フタル酸エステル、有機溶媒クラスタ、溶媒修飾剤、脂肪酸、金属イオン、トリトン、トゥイーン、およびシロキサンのような洗浄剤が含まれるが、これらに限定されない。特に金属イオンは、様々な数の基質と付加物を形成して、特徴的なＥＳＩ＋／ＥＳＩ－イオンを生成する。特定の例は、他の様々な物質と共にクラスタを構築し、それによって特徴的なｍ／ｚピークまたはパターンをもたらすことができるため、いくつかの実施形態で内部較正の目的に使用できるヨウ化セシウム（ＣｓＩ）によって与えられる。
例えば、８～２６０のｍ／ｚ周期で繰り返される周期的信号は、ポリマー（それらの繰り返しのモノマー単位によって認識され得る）または、例えば、クラスタ、例えば、ＣｓＩクラスタのいずれかに特徴的であり得る。

高い周期性、例えばｍ／ｚ周期が３００以上で繰り返されるのは、化学ノイズによって引き起こされるベースラインの特徴である可能性があるが、周期性が低い場合は、例えば、１～７のｍ／ｚ周期で繰り返される場合は、同位体効果を示している可能性がある。

「ｍ／ｚ周期」は、等距離にある複数の繰り返しｍ／ｚピークを含む周期的信号の連続するｍ／ｚピーク間の間隔またはｍ／ｚ距離を指す。一実施形態によると、１つまたは複数の閾値を超える１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱を判定することは、所定の閾値を超える周期的信号を識別するために、数学的変換関数を用いて、ｍ／ｚ走査データの複雑さを低減することを含む。数学的変換関数は、例えば、ウェーブレット変換関数であり得る。多数のｍ／ｚスペクトルから変換されたｍ／ｚ走査データを比較することにより、閾値を超えて逸脱している１つまたは複数の所定のパラメータとして周期的信号を判定することは、データが圧縮されているため、元のデータよりもサイズが小さくなり、迅速かつ効率的に判定できるもう１つの利点は、高度で計算集約型のピーク識別アルゴリズムを使用して特定の信号を識別する必要がないことである。

本開示の別の実施形態によれば、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）モジュール、イオン化源（ＩＳ）を介してＬＣモジュールに結合された質量分析計（ＭＳ）モジュール、および命令を記憶するメモリに接続されたプロセッサであって、命令はプロセッサによって実行されると、プロセッサに、本明細書に記載の任意の実施形態による自動化された方法ステップのいずれかを実行させるプロセッサ、を含む分析装置が提供される。

本明細書で使用される場合、「プロセッサ」という用語は、互換的に「コントローラ」とも呼ばれ、中央処理装置、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、縮小命令回路（ＲＩＳＣ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、論理回路、および本明細書に記載の機能／方法を実行することができる任意の他の回路またはプロセッサを意味することができる。プロセッサのタイプに関係なく、本明細書に記載の方法のうちの１つまたは複数を実行するように構成される。

プロセッサは、分析システムに統合されるか、または有線または無線で直接接続を介して、または、有線または無線で、広域ネットワーク、例えば、ネットワークインターフェイスデバイスを介した医療提供者のローカルエリアネットワークまたはイントラネットなどの通信ネットワークを介して間接的に、分析システムと通信する別個の論理エンティティである。いくつかの実施形態では、プロセッサは、例えば、デスクトップコンピュータ、ラップトップ、スマートフォン、タブレット、ＰＤＡなどのようなコンピューティングデバイス上で実行する、データ管理ユニットと一体であることがあり、サーバコンピュータによって構成され得るか、および／または複数の分析システム間で分散／共有され得る。さらに、システムは、有線または無線（例えば赤外線、セルラ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標））で通信するリモートデバイス、サーバ、クラウドベースの要素、またはリモートＰＣ／サーバまたはクラウドベースのシステムを含み得る。プロセッサはまた、ワークフローおよびワークフローステップが分析システムによって実行されるように分析システムを制御するように構成可能であり得る。特に、プロセッサは、受信するテスト命令および／または受信したテスト命令、およびテストの実行に関連するいくつかのスケジュールされたプロセス操作、ならびに、いつ、どのＩＳおよび／またはＭＳ保守手順を実行および／またはトリガする必要があるかを計画するための命令の実行に関連付けられた複数の計画されたプロセス動作を考慮に入れるために、スケジューラおよび／またはデータマネージャと通信および／または協力することができる。特に、プロセッサは、上記の実施形態のいずれかによる方法ステップのいずれかを実行するように構成され得る。

プロセッサはさらに、テスト命令を受け取ったが処理がまだ開始されていない待っているサンプルが分析システムに入る、および／またはＩＳおよび／またはＭＳの保守手順が完了するまでサンプルテストワークフローを開始する、のを防ぐように構成され得る。

「メモリ」は、非一時的なコンピュータ可読媒体または非一時的なコンピュータ可読メモリであり得、不揮発性のコンピュータ可読媒体として構成され得る。メモリは、ＲＡＭ、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、ハードドライブ、またはプログラムの機械可読命令にアクセスしてプロセッサが実行できるように機械可読命令を格納できる任意のデバイスを含むことができる。機械可読命令は、例えば、プロセッサによって直接実行され得る機械語、または、機械可読命令にコンパイルまたは組み込まれ、メモリまたはメディアに格納される可能性があるアセンブリ言語、オブジェクト指向プログラミング（ＯＯＰ）、スクリプト言語、マイクロコードなどの任意のプログラミング言語で書かれた論理もしくはアルゴリズムを含み得る。あるいは、機械可読命令は、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）構成または特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、またはそれらの同等物のいずれかを介して実装されるロジックなどのハードウェア記述言語（ＨＤＬ）で記述できる。したがって、本明細書に記載の方法は、任意の従来のコンピュータプログラミング言語で、事前にプログラムされたハードウェア要素として、またはハードウェアとソフトウェアの構成要素の組み合わせとして実装することができる。

原理をより詳細に説明するのに役立つ、例示的な実施形態および付随する図面の以下の説明から、他およびさらなる目的、特徴、および利点が明らかになるであろう。

分析システムおよび分析システムをＱＣ準拠状態に維持する方法を概略的に示している。 図１の方法の実施形態による、自動化されたＩＳおよび／またはＭＳ保守手順の例を概略的に示す。 ＩＳ洗浄手順またはＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順を中断することを含む別の実施形態を概略的に示している。 繰り返されるＩＳ洗浄手順または繰り返されるＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順をトリガすることを含む別の実施形態を概略的に示す。 異なるＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順の連続したトリガを含む図１の方法の追加の態様を概略的に示している。 それぞれの閾値による、異なるＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順のトリガを含む図１の方法の追加の態様を概略的に示している。 図６の方法の追加の態様を概略的に示している。 １つまたは複数の閾値を超える１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱を判定する例、およびＱＣ準拠状態への戻りを判定する例を概略的に示す。 １つまたは複数の閾値を超える１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱を判定する別の例、およびＱＣ準拠状態への戻りを判定する別の例を概略的に示す。 変換関数を使用することを含む、１つまたは複数の閾値を超える１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱を判定する別の例を概略的に示す。

当業者は、図中の要素が単純化および明瞭化のために示されており、必ずしも縮尺通りに描かれていないことを理解している。例えば、図中の要素のいくつかの寸法は、本開示の実施形態の理解を改善するのを助けるために、他の要素に対して誇張されている場合がある。

図１は、分析システム１００および分析システム１００をＱＣ準拠状態に維持する方法を概略的に示している。分析システム１００は、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）モジュール２０、イオン化源（ＩＳ）モジュール３０を介してＬＣモジュール２０に結合された質量分析計（ＭＳ）モジュール４０、および命令を記憶するメモリ９に接続されたコントローラ１０であって、命令はコントローラ１０によって実行されると、プロセッサに、自動化された方法ステップのいずれかを実行させるコントローラ１０を含む。特に、方法は、この例では、汚染物質に関連する１つまたは複数の予期しないｍ／ｚピーク１、２の存在である、１つまたは複数の所定の閾値を超えるｍ／ｚスペクトル１１内の１つまたは複数の所定のパラメータ１、２の逸脱を判定することにより、分析システム１００のＱＣ準拠状態からの逸脱を判定することを含む。本方法は、ＱＣ準拠状態からの逸脱を判定すると、ＩＳおよび／またはＭＳ保守手順１２を自動でトリガすることと、１つまたは複数の所定の閾値を下回るｍ／ｚスペクトル１４、１６において、１つまたは複数の所定のパラメータ１、２のそれぞれの戻りまたは戻りの失敗、この例では、ｍ／ｚスペクトル１４、１６それぞれにおける汚染物質ピーク１、２の連続する出現または消失、を判定することによって、ＩＳおよび／またはＭＳ保守手順１２中および／または後にＱＣ準拠状態１３への戻りまたは戻りの失敗を判定することと、ＱＣ準拠状態への戻りの失敗と判定した場合に、別のＩＳおよび／またはＭＳ保守手順１５を自動でトリガすることとをさらに含む。ＱＣ準拠状態への戻りが判定されると、方法は停止する。スペクトル１１、１４、１６および示されているパラメータは単なる例示である。パラメータは、１つまたは複数のｍ／ｚピークの形状または領域、信号／ノイズ比、ｍ／ｚピーク高さ、ｍ／ｚピーク高さの比、バックグラウンド信号強度、ピーク最大値のｍ／ｚ値、ｍ／ｚ質量位置、１つまたは複数の予期しないｍ／ｚピークの存在、１つまたは複数の予期しないｍ／ｚピークの高さのいずれか１つまたは複数を含み得る。

図２は、図１の方法の実施形態による、自動化されたＩＳおよび／またはＭＳ保守手順１２、１５の例を概略的に示す。自動化されたＩＳおよび／またはＭＳ保守手順１２、１５は、ＩＳへの液体注入を含むＩＳ洗浄手順１７、ＩＳまたはＩＳ部品および／またはＭＳ部品の温度を上昇させることを含む、ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８、ＩＳまたはＩＳ部品および／またはＭＳ部品の手動洗浄および／または修理および／または交換を含む介入手順１９のうちの任意の１つまたは複数であり得、介入手順１９は、半自動手順であって、ＩＳまたはＩＳ部品および／またはＭＳ部品の手動洗浄および／または修理および／または交換を含み、介入手順１９は、手動介入の前のＩＳおよび／またはＭＳ温度の自動減少と、手動介入後のＩＳおよび／またはＭＳ温度の自動上昇、および／または手動介入前のＩＳおよび／またはＭＳの真空状態の自動低下または除去と、手動介入後のＩＳおよび／またはＭＳの真空状態の自動再確立とをさらに含む。

介入手順１９は、手動介入の自動化されたステップバイステップガイドをさらに含むことがあり、例えば、グラフィカルまたは視覚的なユーザインタフェースを介して、正しい順序で実行されるステップを示し、場合によっては手動ステップ検証を含む。自動化されたＩＳおよび／またはＭＳ保守手順１２、１５は、独立して、またはＩＳ洗浄手順１７、ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８、および介入手順１９のいずれかと関連して、ＩＳおよび／またはＭＳの保守手順は、ＩＳおよび／またはＭＳの温度を下げるために、ガス流量の自動増加、例えば、その電源からのＩＳおよび／またはＭＳの自動切断、自動インターロックの活性化／不活性化によるＩＳおよび／またはＭＳへの手動アクセスの自動有効化／無効化、およびＩＳおよび／またはＭＳの真空状態の自動変更のうちの任意の１つまたは複数をさらに含み得る。

また、ＩＳ洗浄手順１７とＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８とを組み合わせることができ、少なくとも部分的に同時に行うことができる。

図３は別の実施形態を概略的に示し、この実施形態によれば、方法は、１つまたは複数の所定の閾値を下回る、ＩＳ洗浄手順１７中またはＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８中に、ｍ／ｚスペクトルにおける１つまたは複数の所定のパラメータの戻りであるＱＣ準拠状態１３への戻りを判定すると、ＩＳ洗浄手順１７またはＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８を中断することを含む。

図４は、別の実施形態を概略的に示し、この実施形態によれば、方法は、ＩＳ洗浄手順１７中または後に、ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定する１３と、同じまたは異なる条件下で、ＩＳ洗浄手順１７’の繰り返しをトリガすること、またはＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８中または後に、ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定する１３と、同じまたは異なる条件下で、ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８’の繰り返しをトリガすること、を含む。この方法は、同じ条件下でＩＳ洗浄手順１７’を繰り返すために、１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱について第１の閾値ＴＳ１を設定することと、異なる条件下でＩＳ洗浄手順１７’を繰り返すために、１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱について第２の閾値ＴＳ１’を設定することとを含み得る。同様に、同じ条件下でＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８’を繰り返すために、１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱について第１の閾値ＴＳ２を設定することと、異なる条件下でＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８’を繰り返すために、１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱について第２の閾値ＴＳ２’を設定することとを含み得る。

図５は、別の実施形態を概略的に示し、この実施形態によれば、方法は、ＩＳ洗浄手順１７中または後に、ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定する１３と、ＩＳ洗浄手順１７後に、ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８をトリガすることを含む。方法は、ＩＳ洗浄手順１７および／またはＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８中または後に、ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定する１３と、ＩＳ洗浄手順１７および／またはＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８後に、介入手順１９をトリガすることをさらに含み得る。

図６は別の実施形態を概略的に示し、この実施形態によれば、方法は、ＩＳ洗浄手順１７をトリガするために、ｍ／ｚスペクトル１１における１つまたは複数の所定のパラメータ１、２の逸脱に対して第１の閾値ＴＳ１を設定し、ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８をトリガするためにｍ／ｚスペクトル１１における１つまたは複数の所定のパラメータの１、２の逸脱に対して第２の閾値ＴＳ２を設定し、介入手順１９をトリガするために、ｍ／ｚスペクトル１１における１つまたは複数の所定のパラメータ１、２の逸脱に対して第３の閾値ＴＳ３を設定することを含み、第３の閾値ＴＳ３は、第２の閾値ＴＳ２よりも高く、第２の閾値ＴＳ２は第１の閾値ＴＳ１よりも高い。

図６に続いて図７は、別の実施形態を概略的に示し、この実施形態によれば、方法は、ＩＳ洗浄手順１７中または後にＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定する１３と、ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８をトリガすること、および／または、ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順１８中または手順後に、ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定する１３と、介入手順１９をトリガすることを含む。

図８は別の実施形態を示し、１つまたは複数の閾値を超える１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱（汚染物質を示すピークの存在）を判定することは、ピーク強度をｍ／ｚスペクトルにおける遍在するピークの強度に正規化することを含む。特に、ピーク強度などの所定のパラメータをより簡単に比較でき（強度軸の異なるスケールに注意）、それらが閾値を上回っているか下回っているかの判定が、自動化されたＩＳおよび／またはＭＳ保守手順の前後または最中の相対的な比較によって簡単になっていることが分かる。特に、図８の完全走査ｍ／ｚスペクトルＡ～Ｄを参照し、正規化領域として示されるｍ／ｚ範囲に、使用される条件に従って、典型的に現れる５９ｍ／ｚのピークのような遍在するピークは、正規化の参照ピークと見なされ得る。この例では、スペクトルＡは、汚染物質が存在する場合に典型的に現れる汚染監視領域として示される領域にいくつかの汚染物質ピークが存在するため、ＱＣ準拠状態からの逸脱を示している。スペクトルＢは、ＩＳ洗浄手順後の消失またはこれらのピークの閾値を下回るピーク強度への戻りによって、ＱＣ準拠状態への戻りを示している。スペクトルＣは、他の汚染物質ピークが存在するため、ＱＣ準拠状態からの逸脱を示している。スペクトルＤは、介入手順後の消失またはこれらのピークの閾値を下回るピーク強度への戻りによって、ＱＣ準拠状態への戻りを示している。

図９は、図８と同様の例を示しており、図８のものと比較して異なる条件下で他のスペクトルＥ～Ｈが得られ、それぞれ異なる正規化および汚染監視領域を示す。特に、１１６ｍ／ｚの偏在するピークが正規化の参照として選択された。この例では、スペクトルＥは、汚染物質が存在する場合に典型的に現れる汚染監視領域として示される領域にいくつかの汚染物質ピークが存在するため、ＱＣ準拠状態からの逸脱を示している。スペクトルＦは、ＩＳ／ＭＳベイクアウト手順後の消失またはこれらのピークの閾値を下回るピーク強度への戻りによって、ＱＣ準拠状態への戻りを示している。スペクトルＧは、他の汚染物質ピークが存在するため、ＱＣ準拠状態からの逸脱を示している。スペクトルＨは、介入手順後の消失またはこれらのピークの閾値を下回るピーク強度への戻りによって、ＱＣ準拠状態への戻りを示している。

別の実施形態によると（図示せず）、１つまたは複数の閾値を超える１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱を判定することは、複数の予期しないピーク（汚染ピーク）についてのｍ／ｚスペクトルのｍ／ｚ領域、特に汚染監視領域におけるピーク強度を重み平均することと、この重み平均値が閾値を超えるか、または下回るかを判定することとを含む。

図１０は、数学的変換関数５０を使用することによってｍ／ｚ走査データの複雑さを低減することを含む、１つまたは複数の閾値を超える１つまたは複数の所定のパラメータの逸脱の判定の別の例を概略的に示す。特に、方法は、それぞれのｍ／ｚスペクトル４１、４２、４３、４４のｍ／ｚ走査データ（強度を報告している、例えば、カウント／秒［ｃｐｓ］対ｍ／ｚ値で測定される）を、平均電力対ｍ／ｚ周期をプロットしている分解データ４１’、４２’、４３’、４４’に変換することを含み、これは各ｍ／ｚ周期の周期的信号の存在度または繰り返しをプロットしている。特に、この方法は、ＱＣ準拠状態からの逸脱を判定するために、所定の閾値（ＴＳ）を超える変換データ４１’、４２’、４３’、４４’から周期的信号４４’’（所定のパラメータとして）を識別することを含む。この例では、ｍ／ｚスペクトル４４は、ｍ／ｚ周期２０を用いて、つまり、２０ｍ／ｚの間隔で繰り返される連続するｍ／ｚを用いて、ピーク周期的信号の存在度を示す。数学的変換関数５０は、ピーク認識に高度で計算集約型のアルゴリズムを採用する必要なく、そのため、ＱＣコンプライアンスの継続的な監視に適しており、大きなデータセット４１、４２、４３、４４からより簡単かつより速く、所定の閾値（ＴＳ）を超える変換されたデータ４４’からのこの豊富な周期的信号４４’’の自動認識を行う。

前述の明細書では、本開示の完全な理解を提供するために、多くの特定の詳細が示されている。しかしながら、当業者には、本教示を実施するために特定の詳細を使用する必要がないことは明らかであろう。他の例では、本開示を曖昧にすることを回避するために、周知の材料または方法は詳細に説明されていない。

特に、開示された実施形態の修正および変形は、上記の説明に照らして当然可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、上記の実施例で具体的に考案された以外の方法で開示を実施することができることを理解されたい。

前述の明細書全体を通して「一実施形態」、「実施形態」、「一例」または「例」への言及は、実施形態または実施例に関連して説明される特定の特徴、構造または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な場所での「一実施形態において」、「一実施形態において」、「一例」または「一例」という句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態または例を指すとは限らない。

さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態または例において、任意の適切な組み合わせおよび／またはサブ組み合わせで組み合わせることができる。

Claims (10)

1. イオン化源（ＩＳ）（３０）を介して液体クロマトグラフィ（ＬＣ）（２０）に結合された質量分析計（ＭＳ）（４０）を含む分析システム（１００）をＱＣ準拠状態に維持する自動化された方法であって、前記方法は、
   －１つまたは複数の所定の閾値を超えるｍ／ｚスペクトル（１１）内の１つまたは複数の所定のパラメータ（１、２）の逸脱を判定することにより、ＱＣ準拠状態からの前記分析システム（１００）の逸脱を判定することと、
   －前記ＱＣ準拠状態からの逸脱を判定するとき、ＩＳおよび／またはＭＳ保守手順（１２）をトリガすることと、
   －前記１つまたは複数の所定の閾値を下回るｍ／ｚスペクトル（１４、１６）において、前記１つまたは複数の所定のパラメータ（１、２）のそれぞれの戻りまたは戻りの失敗を判定することによって、前記ＩＳおよび／またはＭＳ保守手順（１２）中および／または後に前記ＱＣ準拠状態への戻りまたは戻りの失敗を判定する（１３）ことと、
   －前記ＱＣ準拠状態への戻りの失敗と判定した場合に、別のＩＳおよび／またはＭＳ保守手順（１５）をトリガすること、
   を含み、
   前記ＩＳおよび／またはＭＳ保守手順（１２、１５）が、
   －前記ＩＳ（３０）への液体注入を含むＩＳ洗浄手順（１７）と、
   －ＩＳ（３０）またはＩＳ（３０）部品および／またはＭＳ（４０）部品の温度の上昇を含む前記ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順（１８）と、
   －介入手順（１９）であって、前記ＩＳ（３０）またはＩＳ（３０）部品および／またはＭＳ（４０）部品の手動洗浄および／または修理および／または交換を含み、手動介入の前の前記ＩＳ（３０）および／またはＭＳ（４０）温度の自動減少と、手動介入後の前記ＩＳ（３０）および／またはＭＳ（４０）温度の自動上昇、および／または手動介入前の前記ＩＳ（３０）および／またはＭＳ（４０）の真空状態の自動低下または除去と、手動介入後の前記ＩＳ（３０）および／またはＭＳ（４０）の真空状態の自動再確立とを含む、介入手順（１９）と、
   のうちの任意の１つまたは複数である
   方法。
2. 前記１つまたは複数の所定のパラメータ（１、２）が、１つまたは複数のｍ／ｚピークの形状または領域、信号／ノイズ比、ｍ／ｚピーク高さ、ｍ／ｚピーク高さの比、バックグラウンド信号強度、ピーク最大値のｍ／ｚ値、ｍ／ｚ質量位置、１つまたは複数の予期しないｍ／ｚピークの存在、前記１つまたは複数の予期しないｍ／ｚピークの高さのいずれか１つまたは複数である、請求項１に記載の自動化方法。
3. 前記ＩＳおよび／またはＭＳ保守手順（１２、１５）が、
   －前記ＩＳ（３０）および／またはＭＳ（４０）の温度を下げるためのガス流量の自動増加と、
   －電源からの前記ＩＳ（３０）および／またはＭＳ（４０）の自動切断と、
   －自動インターロックの活性化／不活性化による前記ＩＳ（３０）および／またはＭＳ（４０）への手動アクセスの自動有効化／無効化と、
   －前記ＩＳ（３０）および／またはＭＳ（４０）の真空状態の自動変更と、
   のうちの任意の１つまた複数をさらに含む、請求項１に記載の自動化方法。
4. 前記１つまたは複数の所定の閾値を下回る、前記ＩＳ洗浄手順（１７）中または前記ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順（１８）中に得られたｍ／ｚスペクトル（１６）における前記１つまたは複数の所定のパラメータの戻りを判定する（１３）際に、前記ＩＳ洗浄手順（１７）または前記ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順（１８）を中断
   することを含む、請求項１または３に記載の自動化方法。
5. 前記ＩＳ洗浄手順（１７）中または後の、前記ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定する（１３）際に、同じまたは異なる条件下で、前記ＩＳ洗浄手順（１７）の繰り返しをトリガすること、または、ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順（１８）中または後に、前記ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定する（１３）際に、同じまたは異なる条件下で、前記ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順（１８）の繰り返しをトリガすること、を含む、請求項１または３に記載の自動化方法。
6. 前記ＩＳ洗浄手順（１７）中または後に、前記ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定する（１３）際に、前記ＩＳ洗浄手順（１７）後に、前記ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順（１８）をトリガすることを含む、請求項１または３に記載の自動化方法。
7. 前記ＩＳ洗浄手順（１７）および／または前記ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順（１８）中または後に、前記ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定する（１３）際に、前記ＩＳ洗浄手順（１７）および／または前記ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順（１８）後に、前記介入手順（１９）をトリガすることを含む、請求項１または３に記載の自動化方法。
8. －前記ＩＳ洗浄手順（１７）をトリガするために、前記１つまたは複数の所定のパラメータ（１、２）の前記逸脱に対して第１の閾値（ＴＳ１）を設定することと、
   －前記ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順（１８）をトリガするために、前記１つまたは複数の所定のパラメータ（１、２）の前記逸脱に対して第２の閾値（ＴＳ２）を設定することと、
   －前記介入手順（１９）をトリガするために、前記１つまたは複数の所定のパラメータ（１、２）の前記逸脱に対して第３の閾値（ＴＳ３）を設定すること、
   をさらに含む、
   前記第３の閾値（ＴＳ３）は 前記第２の閾値（ＴＳ２）よりも高く、前記第２の閾値（ＴＳ２）は前記第１の閾値（ＴＳ１）よりも高い、請求項１または３に記載の自動化方法。
9. 前記ＩＳ洗浄手順（１７）中または後に、前記ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定する（１３）際に、前記ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順（１８）をトリガすること、および／または、
   前記ＩＳおよび／またはＭＳベイクアウト手順（１８）中または後に、前記ＱＣ準拠状態への戻りの失敗を判定する（１３）際に、前記介入手順（１９）をトリガすること
   を含む、請求項８に記載の自動化方法。
10. 分析システム（１００）であって、
    －液体クロマトグラフィ（ＬＣ）モジュール（２０）と、
    －イオン化源（ＩＳ）（３０）を介して前記ＬＣモジュール（２０）に結合された質量分析計（ＭＳ）モジュール（４０）と、
    －命令を記憶するメモリ（９）に接続されたプロセッサ（１０）であって、前記命令は前記プロセッサ（１０）によって実行されると、前記プロセッサ（１０）に、請求項１から９のいずれか一項に記載の自動化された方法を実行させるプロセッサ、
    を備える分析システム。

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