JP7064683B2 - Composition for preventing damage to the enteric layer - Google Patents
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Description
本発明は、新規な被覆用組成物、本組成物で被覆することにより腸溶層の破損が防止された腸溶性顆粒及びこれを含有する腸溶性製剤に関する。 The present invention relates to a novel coating composition, enteric granules in which damage to the enteric layer is prevented by coating with the present composition, and an enteric preparation containing the same.
腸溶性製剤は、胃の中で分解する薬剤や胃障害を起こす薬剤あるいは腸へ薬物を移行させたい場合等に、胃では溶出せず腸に移行して初めて溶出するよう工夫された製剤である。技術的には、酸性の胃液では溶解せずアルカリ性の腸液中で溶解する被膜を施したり、カプセルそのものを腸溶性にした内用固形製剤で、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル化したものが報告されている。 The enteric-soluble preparation is a preparation devised so that it does not elute in the stomach but elutes only after it is transferred to the intestine when a drug that decomposes in the stomach, a drug that causes gastric disorders, or a drug that wants to be transferred to the intestine. .. Technically, it is a solid internal preparation that does not dissolve in acidic gastric juice but dissolves in alkaline intestinal juice, or the capsule itself is enteric-soluble. It is a fine granule, granule, pill, tablet, capsule. Agents and microencapsulated ones have been reported.
この様な目的で使用される腸溶性製剤は、その有用性から種々の薬剤に適用されているが、一方、幾つかの問題点を有している。例えば、腸溶性被膜で被覆された腸溶性顆粒の製造において、打錠時に腸溶層が破損し、その結果、内容成分が顆粒あるいはこの顆粒を含有する製剤中から染み出してしまい、内容成分の減少、製剤化における打錠障害等の問題が挙げられる。そのため、打錠時に高い打錠圧をかけられないことから、得られた錠剤の硬度は充分なものではなく、錠剤運搬時の錠剤の破損などの問題が懸念される。また、胃の中で分解する薬剤においては、腸溶性被膜が破損すれば、服用時に主薬が胃液で分解し、充分な薬効を発現しないことも懸念される。
従って、このような腸溶製剤の製造時における腸溶層の破損が抑制された腸溶性顆粒及び安定な腸溶製剤の開発が望まれている。
Enteric-coated preparations used for such purposes have been applied to various drugs due to their usefulness, but on the other hand, they have some problems. For example, in the production of enteric granules coated with an enteric coating, the enteric layer is damaged at the time of tableting, and as a result, the content component exudes from the granule or the formulation containing the granule, and the content component Problems such as reduction and tableting disorder in formulation can be mentioned. Therefore, since a high tableting pressure cannot be applied at the time of tableting, the hardness of the obtained tablet is not sufficient, and there is a concern that the tablet may be damaged during tablet transportation. Further, in the case of a drug that decomposes in the stomach, if the enteric coating is damaged, there is a concern that the main drug is decomposed by gastric juice at the time of administration and does not exhibit sufficient medicinal effect.
Therefore, it is desired to develop enteric granules and stable enteric-coated preparations in which damage to the enteric-coated layer is suppressed during the production of such enteric-coated preparations.
これらに関連する先行技術として、例えば特許文献1には、ベンズイミダゾールの組成物であって、複数の圧縮ユニットを含む急速に口腔内又は口腔外で崩壊し得る前記ユニットの各々が、(i)ベンズイミダゾールを含む基体、(ii)基体上に層化された腸溶性コーティング;(iii)前記腸溶性コーティング上の全体に実質的に層化され、圧力吸収体を含む外塗、を含む組成物が開示されている。また、圧力吸収体として微結晶セルロース、多糖、デンプン等が開示されている。 As prior art related to these, for example, in Patent Document 1, each of the benzimidazole compositions containing a plurality of compression units and capable of rapidly disintegrating in or out of the intestine (i). A composition comprising a substrate comprising benzimidazole, (ii) an enteric coating layered on the substrate; (iii) an outer coating substantially layered over the entire enteric coating and comprising a pressure absorber. Is disclosed. Further, microcrystalline cellulose, polysaccharides, starch and the like are disclosed as pressure absorbers.
本発明は、腸溶性製剤における打錠時の腸溶層の破損防止用の被覆用組成物、本被覆用組成物で被覆された腸溶性顆粒及び本顆粒を含有する腸溶性製剤を提供することを目的とする。 The present invention provides a coating composition for preventing damage to the enteric layer during tableting in an enteric-coated preparation, enteric-coated granules coated with the present-coating composition, and an enteric-coated preparation containing the present granules. With the goal.
本発明者らは、腸溶性顆粒における腸溶層の破損抑制技術について種々検討を行った結果、D-マンニトール及びポリエチレングリコールを含む被覆用組成物で腸溶層及び/又は腸溶層の外側にあるいずれかの層を被覆することにより、腸溶層の破損が防止されることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of various studies on techniques for suppressing damage to the enteric layer in enteric granules, the present inventors have applied a coating composition containing D-mannitol and polyethylene glycol to the outside of the enteric layer and / or the enteric layer. It has been found that the damage of the enteric layer can be prevented by coating any one of the layers, and the present invention has been completed.
すなわち本発明は、D-マンニトール及びポリエチレングリコールを含む被覆用組成物を提供するものである。
また本発明は、D-マンニトール及びポリエチレングリコールを含む腸溶性顆粒被覆用組成物を提供するものである。
また本発明は、D-マンニトール及びポリエチレングリコールを含む被覆用組成物で被覆された腸溶性顆粒を提供するものである。
また本発明は、D-マンニトール及びポリエチレングリコールを含む被覆用組成物で被覆された腸溶性顆粒を含有する腸溶性製剤を提供するものである。
That is, the present invention provides a coating composition containing D-mannitol and polyethylene glycol.
The present invention also provides an enteric granule coating composition containing D-mannitol and polyethylene glycol.
The present invention also provides enteric-coated granules coated with a coating composition containing D-mannitol and polyethylene glycol.
The present invention also provides an enteric-coated formulation containing enteric-coated granules coated with a coating composition containing D-mannitol and polyethylene glycol.
本発明の被覆用組成物で被覆された腸溶性顆粒は腸溶層の破損による主薬成分の含量低下や打錠障害などが改善されるため、腸溶性製剤の製造に有用である。 The enteric-coated granules coated with the coating composition of the present invention are useful for producing an enteric-coated preparation because the content of the main ingredient due to the breakage of the enteric-coated layer is reduced and the tableting disorder is improved.
以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明で用いられるD-マンニトールは、一般公知の市販のD-マンニトールを用いることができる。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
As the D-mannitol used in the present invention, a generally known commercially available D-mannitol can be used.
本発明で用いられるポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール200、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール600、ポリエチレングリコール1000、ポリエチレングリコール1500、ポリエチレングリコール2000、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000、ポリエチレングリコール11000又はポリエチレングリコール20000等が挙げられ、好ましくはポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール1000、ポリエチレングリコール1500、ポリエチレングリコール2000、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000が挙げられ、より好ましくはポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000が挙げられる。 The polyethylene glycol used in the present invention includes polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 1000, polyethylene glycol 1500, polyethylene glycol 2000, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 6000, polyethylene glycol 11000 or Examples thereof include polyethylene glycol 20000, preferably polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 1000, polyethylene glycol 1500, polyethylene glycol 2000, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 6000, and more preferably polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol. 6000 is mentioned.
本発明で用いるD-マンニトールとポリエチレングリコールの配合比は、質量比で10:1~1:1の範囲で配合することができるが、好ましくは9:1~6:4、より好ましくは8:2~6:4、さらに好ましくは8:2~7:3の範囲である。 The blending ratio of D-mannitol and polyethylene glycol used in the present invention can be in the range of 10: 1 to 1: 1 by mass ratio, but is preferably 9: 1 to 6: 4, more preferably 8: The range is 2 to 6: 4, more preferably 8: 2 to 7: 3.
本発明の腸溶性顆粒及び固形製剤には、必要により結合剤、崩壊剤、賦形剤、コーティング基剤、界面活性剤等の製剤化における助剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜組み合わせて必要量配合することができる。 The enteric granules and solid preparations of the present invention may be appropriately combined with a binder, a disintegrant, an excipient, a coating base, an auxiliary agent for formulation of a surfactant and the like, a flavoring agent, a coloring agent, a fragrance and the like, if necessary. Can be blended in the required amount.
本発明で用いることができる結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独であってもよいし、2種以上の混合物であってもよい。 Binders that can be used in the present invention include methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidone, gelatin, agar, alginic acid, sodium alginate, partially saponified polyvinyl alcohol, pullulan, partially pregelatinized starch, dextrin, and kitansan gum. , Arabic rubber powder, etc. Preferred are hydroxypropyl cellulose, hypromellose and polyvinylpyrrolidone. These may be alone or a mixture of two or more.
本発明で用いることができる崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース(カルメロース)、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられ、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンであり、さらに好ましくはクロスポビドンである。さらに本発明に用いられるクロスポビドンとしては、ポリプラスドン(登録商標)XL、 ポリプラスドン(登録商標)XL-10、ポリプラスドン(登録商標)INF-10(以上、Ashland社製)、コリドン(登録商標)CL、コリドン(登録商標)CL-F、コリドン(登録商標)CL-SF、コリドン(登録商標)CL-M等が挙げられ、好ましくはコリドンCL、コリドンCL-F、コリドンCL-SF、コリドンCL-M(以上、BASFジャパン社製)であり、特に好ましくはコリドンCL-Fである。用いられる崩壊剤の配合量は、核粒子中5~30質量%が好ましく、さらに好ましくは5~15質量%である。また、口腔内崩壊錠に配合する場合には、後末中1~10質量%が好ましく、さらに好ましくは2~6質量%である。 Examples of the disintegrant that can be used in the present invention include crystalline cellulose, carboxymethyl cellulose (carmellose), croscarmellose sodium, carboxymethyl cellulose calcium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, hydroxypropyl starch, starch, and partial α. Examples thereof include calciumized starch, sodium starch glycolate, calcium carbonate, precipitated calcium carbonate, calcium citrate, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and the like, preferably croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, and crospovidone. More preferably, it is crosspovidone. Further, as the crosspovidone used in the present invention, polyplusdon (registered trademark) XL, polyplusdon (registered trademark) XL-10, polyplusdon (registered trademark) INF-10 (all manufactured by Ashland), corridon. Examples thereof include CL (registered trademark) CL, corridon (registered trademark) CL-F, corridon (registered trademark) CL-SF, corridon (registered trademark) CL-M, and the like, preferably corridon CL, corridon CL-F, corridon CL-. SF, Corridon CL-M (all manufactured by BASF Japan, Inc.), and particularly preferably Corridon CL-F. The blending amount of the disintegrant used is preferably 5 to 30% by mass, more preferably 5 to 15% by mass in the nuclear particles. Further, when blended in an orally disintegrating tablet, it is preferably 1 to 10% by mass, more preferably 2 to 6% by mass in the posterior powder.
本発明で用いることができる賦形剤は、例えば結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース等)等のセルロース類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン類、ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなどの糖類、(D-マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール類、グリセリン脂肪酸エステル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。該賦形剤は、固形製剤中10~70質量%配合することができる。 Excipients that can be used in the present invention include celluloses such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose (hypromerose, etc.), corn starch, potato starch, wheat starch, and the like. Starches such as rice starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, sugars such as glucose, lactose, sucrose, refined sucrose, powdered sugar, trehalose, dextran, dextrin, sugars such as (D-mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol) Examples thereof include inorganic salts such as alcohols, glycerin fatty acid ester, magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, calcium hydrogenphosphate hydrate, and sodium hydrogencarbonate. The shaping material can be blended in an amount of 10 to 70% by mass in the solid preparation.
本発明に用いることができるコーティング基剤としては、メタクリル酸コポリマーL、S(例えば、Eudragit(登録商標) L100、Eudragit(登録商標) S100、Evonik社製)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(例えば、Eudragit(登録商標) E100、Eudragit(登録商標) EPO、Evonik社製)、メタクリル酸コポリマーLD(例えば、Eudragit(登録商標) L100-55、Eudragit(登録商標)L30D-55、Evonik社製)、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー(例えば、Eudragit(登録商標) NE30D、Evonik社製)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS(例えば、Eudragit(登録商標) RL100/RLPO/RL30D、Eudragit(登録商標) RS100/RSPO/RS30D、Evonik社製)などのメタクリル酸誘導体を含むポリマーが挙げられ、好ましくはメタクリル酸コポリマーL、S、メタクリル酸コポリマーLDが挙げられる。これらのコーティング基剤は1種又は2種以上を配合して用いることができる。該アクリルポリマーの含有量は、被覆層中のポリマー固形分重量に対し、約1~約50重量%、好ましくは約5~約40重量%、より好ましくは約10~約30重量%である。 Examples of the coating base that can be used in the present invention include methacrylic acid copolymers L, S (for example, Eudragit® L100, Eudragit® S100, manufactured by Evonik), aminoalkyl methacrylate copolymer E (eg, Eudragit). (Registered Trademarks) E100, Eudragit® EPO, manufactured by Evonik), Methacrylic Acid Copolymer LD (eg, Eudragit® L100-55, Eudragit® L30D-55, manufactured by Evonik), acrylic acid. Ethyl-Methacrylic Acid Copolymer (eg, Eudragit® NE30D, manufactured by Evonik), Aminoalkyl Methacrylic Acid Copolymer RS (eg, Eudragit® RL100 / RLPO / RL30D, Eudragit® RS100 / RSPO / RS30D) , Evonik) and the like, and examples thereof include methacrylic acid copolymers L and S, and methacrylic acid copolymer LD. These coating bases can be used alone or in combination of two or more. The content of the acrylic polymer is about 1 to about 50% by weight, preferably about 5 to about 40% by weight, and more preferably about 10 to about 30% by weight, based on the weight of the polymer solid content in the coating layer.
本発明に用いることができる界面活性剤としては、ビス-(2-エチルヘキシル)スルホコハク酸ナトリウム(ドクセートナトリウム)、臭化アルキルトリメチルアンモニウム(例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム(セトリミド))のような陽イオン剤、特にポリオキシエチレンソルビタン(例えばツウィーン(TweenTM20、40、60、80または85)のような非イオン性剤、および他のソルビタン(例えば、スパンSpanTM20、40、60、80また85)が挙げられる。 Surfactants that can be used in the present invention include cations such as bis- (2-ethylhexyl) sodium sulfosuccinate (sodium doxate), alkyltrimethylammonium bromide (eg, cetyltrimethylammonium bromide (cetrimid)). Agents, especially nonionic agents such as polyoxyethylene sorbitan (eg Tween TM 20, 40, 60, 80 or 85), and other sorbitans (eg Span Span TM 20, 40, 60, 80 or 85). ).
本発明で用いることができる矯味剤としては、糖アルコール、アスパルテーム、ステビア、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、2種以上の混合物であってもよい。 Examples of the flavoring agent that can be used in the present invention include sugar alcohol, aspartame, stevia, saccharin sodium, glycyrrhizin dipotassium, thaumatin, acesulfame potassium, sucralose and the like. These may be alone or a mixture of two or more.
本発明で用いることができる着色剤としては、食用青色1号、食用青色2号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、食用青色1号アルミニウムレーキ、食用青色2号アルミニウムレーキ、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、食用赤色2号アルミニウムレーキ、食用赤色3号アルミニウムレーキ、食用赤色102号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄(赤色)、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、オレンジエッセンス、カラメル、タルク、緑茶末等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、2種以上の混合物であってもよい。 The colorants that can be used in the present invention include edible blue No. 1, edible blue No. 2, edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, edible red No. 2, edible red No. 3, edible red No. 102, and edible blue No. 1. No. Aluminum Lake, Edible Blue No. 2 Aluminum Lake, Edible Yellow No. 4 Aluminum Lake, Edible Yellow No. 5 Aluminum Lake, Edible Red No. 2 Aluminum Lake, Edible Red No. 3 Aluminum Lake, Edible Red No. 102 Aluminum Lake, Iron Tricarbonate ( Red), titanium oxide, yellow iron sesquioxide, orange essence, caramel, talc, green tea powder and the like. These may be alone or a mixture of two or more.
本発明で用いることができる香料としては、ミント、レモン香料、オレンジコートン、パイナップルフレーバー、l-メントール、ブラックティーミクロン等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、2種以上の混合物であってもよい。 Examples of the fragrance that can be used in the present invention include mint, lemon fragrance, orange corton, pineapple flavor, l-menthol, black tea micron and the like. These may be alone or a mixture of two or more.
本発明において、薬物層に配合される成分は特には制限されないが、好ましくは胃において分解あるいは胃に障害・負担を与えるなど、腸で製剤が崩壊し放出されることが好ましい成分が挙げられ、例えばプロトンポンプ阻害薬(オメプラゾール、ランソプラゾール等)、鎮痛薬(アスピリン等)、サラゾスルファピリジン等の医薬品、魚油、ニンニク、乳酸菌、ビフィズス菌などの健康食品等に供する成分が挙げられる。 In the present invention, the components to be blended in the drug layer are not particularly limited, but preferably, the components are preferably decomposed and released in the intestine, such as decomposition in the stomach or damage / burden on the stomach. Examples thereof include proton pump inhibitors (omeprazole, lansoprazole, etc.), analgesics (aspirin, etc.), pharmaceuticals such as salazosulfapyridine, and components used in health foods such as fish oil, garlic, lactic acid bacteria, and bifidus bacteria.
本発明の被覆用組成物は、例えばD-マンニトール及びポリエチレングリコールを溶媒に添加し、必要に応じて溶媒を除去する方法等によって製造することができる。製造において使用される溶媒としては、水あるいはメチルアルコール、エチルアルコール等のアルコール類媒あるいはこれらの混合液などが挙げられる。 The coating composition of the present invention can be produced, for example, by adding D-mannitol and polyethylene glycol to a solvent and, if necessary, removing the solvent. Examples of the solvent used in the production include water, alcoholic media such as methyl alcohol and ethyl alcohol, and a mixed solution thereof.
本発明における多層構造を有する腸溶性顆粒は、例えば結晶セルロース又は乳糖を含有する核に、(1)主薬成分を含む薬物層、(2)腸溶層及び(3)本発明被覆用組成物により被覆された層(腸溶層破損防止層)で被覆することにより製造することがでる。また、本発明でいう多層構造とは、少なくとも上記(1)~(3)の3層以上の層からなる腸溶性顆粒を意味するが、必要に応じてさらに異なる薬物を含む薬物層、溶出制御層や各層の間を遮断するバリア層で被覆することがきる。この時、本発明の腸溶層破損防止層は薬物層より外側に位置する方が好ましい。製造は一般公知の方法により行うことができるが、例えば転動流動層造粒、流動造粒等の流動造粒法、遠心転動造粒法等の転動造粒法、撹拌造粒法等により製造することができる。腸溶層破損防止層の被膜の膜厚については特には制限されないが、薄すぎると本発明の効果を十分に発揮できず、また必要以上に厚みがあると、顆粒の粒子径が大きくなり、錠剤硬度の低下や口腔内で崩壊させたときにざらつきとして不快感が出る可能性があることから、好適な膜厚としては10~100μm、好ましくは20~80μm、より好ましくは30~50μmである。 The enteric granules having a multi-layered structure in the present invention are composed of, for example, a nucleus containing crystalline cellulose or lactose, (1) a drug layer containing a main ingredient, (2) an enteric layer, and (3) a coating composition of the present invention. It can be manufactured by coating with a coated layer (enteric layer damage prevention layer). Further, the multi-layer structure referred to in the present invention means enteric-soluble granules composed of at least three or more layers (1) to (3), but if necessary, a drug layer containing a different drug and elution control. It can be covered with a layer or a barrier layer that blocks between the layers. At this time, it is preferable that the enteric layer damage prevention layer of the present invention is located outside the drug layer. The production can be carried out by a generally known method, for example, a fluidized bed granulation method such as a rolling fluidized bed granulation, a fluidized granulation method, a rolling granulation method such as a centrifugal rolling granulation method, a stirring granulation method and the like. Can be manufactured by The film thickness of the enteric layer damage prevention layer is not particularly limited, but if it is too thin, the effect of the present invention cannot be sufficiently exerted, and if it is thicker than necessary, the particle size of the granules becomes large. A suitable film thickness is 10 to 100 μm, preferably 20 to 80 μm, and more preferably 30 to 50 μm, because the tablet hardness may be lowered and discomfort may occur as roughness when disintegrated in the oral cavity. ..
本発明の腸溶性顆粒は腸溶製剤に含有させて用いることができ、特に固形製剤が好ましく、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等の固形製剤、懸濁化剤などの液剤が挙げられる。取り扱いの容易さ等の点からは、錠剤が好ましい。またこれらの固形製剤は、必要に応じてコーティングを施すことができる。 The enteric-soluble granules of the present invention can be used by being contained in an enteric-coated preparation, and a solid preparation is particularly preferable. Can be mentioned. Tablets are preferable from the viewpoint of ease of handling and the like. In addition, these solid formulations can be coated as needed.
本発明の口腔内崩壊錠は、一般公知の方法、例えば本発明の腸溶性顆粒および添加剤(賦形剤、崩壊剤等)を溶媒の存在又は非存在下混合し、成形し、必要に応じて乾燥することにより製造することができる。混合は、V型混合機、万能練合機、流動層造粒機、タンブラー混合機等の装置を用いて行うことができる。
本発明の固形製剤が錠剤、口腔内崩壊錠における成形は、例えばロータリー式打錠機等を用いて打錠することにより行うことができる。
乾燥は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
The orally disintegrating tablet of the present invention is formed by mixing generally known methods, for example, enteric granules and additives (excipients, disintegrants, etc.) of the present invention in the presence or absence of a solvent, and molding the mixture, if necessary. It can be manufactured by drying. Mixing can be performed using an apparatus such as a V-type mixer, a universal kneader, a fluidized bed granulator, and a tumbler mixer.
The solid preparation of the present invention can be molded into tablets and orally disintegrating tablets by, for example, using a rotary tableting machine or the like.
The drying may be performed by any method used for general drying of the pharmaceutical product, such as vacuum drying and fluidized bed drying.
本発明の腸溶性顆粒及び腸溶製剤の製造は、例えば以下の工程により行うことができる。
(工程1:レイヤリング・分級工程)
結晶セルロースを転動流動層造粒機に入れ,薬物の懸濁液(精製水,薬物、ヒプロメロースおよびポリソルベート80)をスプレーしレイヤリングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
(工程2:中間層コーティング・分級工程)
第1工程で製造した分級品を転動流動層造粒機に入れ、中間層コーティング液(精製水、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム)をスプレーし、中間層コーティングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う
(工程3:溶出制御層・分級工程)
第2工程で製造した分級品を転動流動層造粒機に入れ、コーティング液(精製水、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、クエン酸トリエチル、ポリソルベート80およびモノステアリン酸グリセリン)をスプレーし、コーティングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
(工程4:腸溶性コーティング・分級工程)
第3工程で製造した分級品を転動流動層造粒機に入れ、腸溶性コーティング液(精製水、メタクリル酸コポリマーLD、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80およびモノステアリン酸グリセリン)をスプレーし、腸溶性コーティングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
(工程5:破損防止層コーティング・分級工程)
第4工程で製造した分級品を転動流動層造粒機に入れ、破損防止層コーティング液(精製水、ポリエチレングリコールおよびD-マンニトール)をスプレーし、破損防止層コーティングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
(工程6:)
第5工程で製造した分級品をV型混合機に入れ、そこにD-マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびアスパルテームを入れ混合する。その後、ステアリン酸マグネシウムを入れ混合する。
(工程7:打錠工程)
第6工程で製造した混合顆粒をロータリー打錠機を用いて打錠する。
The enteric granules and enteric-coated preparations of the present invention can be produced, for example, by the following steps.
(Process 1: Layering / classification process)
Crystalline cellulose is placed in a rolling fluidized bed granulator and sprayed with a suspension of the drug (purified water, drug, hypromellose and polysorbate 80) for layering. Then, after drying, it is passed through a sieve for classification.
(Step 2: Intermediate layer coating / classification process)
The graded product produced in the first step is placed in a rolling fluidized bed granulator and sprayed with an intermediate layer coating liquid (purified water, hydroxypropyl cellulose, talc, magnesium stearate) to coat the intermediate layer. Then, after drying, it is passed through a sieve for classification (step 3: elution control layer / classification step).
The graded product produced in the second step is placed in a rolling fluidized bed granulator and sprayed with a coating liquid (purified water, ammonioalkyl methacrylate copolymer, triethyl citrate, polysorbate 80 and glycerin monostearate) for coating. .. Then, after drying, it is passed through a sieve for classification.
(Step 4: Enteric coating / classification step)
The graded product produced in the third step is placed in a rolling fluidized bed granulator and sprayed with an enteric coating solution (purified water, methacrylic acid copolymer LD, polyethylene glycol, polysorbate 80 and glycerin monostearate) to enteric coating. I do. Then, after drying, it is passed through a sieve for classification.
(Process 5: Damage prevention layer coating / classification process)
The graded product produced in the fourth step is placed in a rolling fluidized bed granulator and sprayed with a damage prevention layer coating liquid (purified water, polyethylene glycol and D-mannitol) to perform damage prevention layer coating. Then, after drying, it is passed through a sieve for classification.
(Step 6 :)
The graded product produced in the fifth step is placed in a V-type mixer, and D-mannitol, crystalline cellulose, crospovidone, magnesium silicate aluminate and aspartame are placed therein and mixed. Then, magnesium stearate is added and mixed.
(Step 7: Locking step)
The mixed granules produced in the sixth step are locked using a rotary locking machine.
以下に実施例、比較例および試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Comparative Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
(実施例)
球形結晶セルロースを転動流動層造粒機(フロイント産業社製、SFC-MINI)に入れ、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ヒプロメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリソルベート80を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥後、ヒプロメロース、タルクおよびD-マンニトールを水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた中間層被覆粒子を乾燥後、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液(固形分30%)、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート80を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた溶出制御層被覆粒子を乾燥後、メタクリル酸コポリマーLD分散液(固形分30%)、マクロゴール6000、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート80および三二酸化鉄を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた腸溶層被覆粒子を乾燥、分級後、マクロゴール6000およびD-マンニトールを水に溶解させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた破損防止層被覆粒子を乾燥、分級し、平均粒子径300μm、腸溶層破損防止層の膜厚が30μmの被覆微粒子を得た。
(Example)
Spherical crystalline cellulose is placed in a rolling fluid layer granulator (SFC-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and esomeprazole magnesium hydrate, hypromellose, low-substituted hydroxypropyl cellulose and polysorbate 80 are dissolved and dispersed in water. It was coated while spraying the liquid. The obtained drug layer-coated particles were dried and then coated by spraying a solution prepared by dissolving and dispersing hypromellose, talc and D-mannitol in water. After drying the obtained intermediate layer coating particles, a solution of ammonioalkyl methacrylate copolymer dispersion (solid content 30%), triethyl citrate, glycerin monostearate and polysorbate 80 dissolved and dispersed in water is sprayed and coated. bottom. After drying the obtained elution control layer coating particles, a solution prepared by dissolving and dispersing methacrylic acid copolymer LD dispersion (solid content 30%), macrogol 6000, glycerin monostearate, polysorbate 80 and iron sesquioxide in water was added. Coated while spraying. The obtained enteric layer-coated particles were dried and classified, and then coated with a solution prepared by dissolving Macrogol 6000 and D-mannitol in water while spraying. The obtained breakage-preventing layer-coated particles were dried and classified to obtain coated fine particles having an average particle diameter of 300 μm and an enteric layer damage-preventing layer having a thickness of 30 μm.
得られた顆粒にD-マンニトール・トウモロコシデンプン造粒品、クロスポビドン、アスパルテーム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウムを添加、混合し打錠用粉末を得た。ロータリー型打錠機(VELA5)にて打錠圧9kNで打錠し、直径10.0mmの錠剤を得た。 D-mannitol / corn starch granulated product, crospovidone, aspartame, magnesium aluminometasilicate and magnesium stearate were added to and mixed with the obtained granules to obtain a powder for tableting. Tableting was performed with a rotary type tableting machine (VELA5) at a tableting pressure of 9 kN to obtain a tablet having a diameter of 10.0 mm.
(比較例)
破損防止層であるマクロゴール6000およびD-マンニトールをコーティングしない代わりに、D-マンニトール・トウモロコシデンプン造粒品を増量した以外は実施例と同様の操作で錠剤を得た。
(Comparative example)
Instead of coating the damage-preventing layers Macrogol 6000 and D-mannitol, tablets were obtained by the same operation as in Examples except that the amount of D-mannitol / corn starch granulated product was increased.
(試験例)
実施例、比較例により得られた錠剤について、錠剤硬度および第一液による溶出性を確認した。
その結果を表3に示す。
(Test example)
For the tablets obtained in Examples and Comparative Examples, the tablet hardness and the elution property with the first liquid were confirmed.
The results are shown in Table 3.
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