JP2020055756A - Enteric granules and enteric preparation containing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なエソメプラゾールの腸溶性顆粒及びこれを含有する腸溶性製剤に関する。 The present invention relates to novel esomeprazole enteric coated granules and enteric coated preparations containing the same.
エソメプラゾールはアストラゼネカ社で開発されたプロトンポンプ阻害剤で、日本では２０１１年よりネキシウム（登録商標）の商品名で製造販売されている。エソメプラゾールは強力な胃酸分泌抑制作用を有するため、胃潰瘍や逆流性食道炎等の疾患の治療薬として有用である。しかし、エソメプラゾールは酸に不安定であることから製剤上の工夫が必要であった。
その一つとして、腸溶性製剤が挙げられる。腸溶性製剤は、胃の中で分解する薬剤や胃障害を起こす薬剤あるいは腸へ薬物を移行させたい場合等に、胃では溶出せず腸に移行して初めて溶出するよう工夫された製剤である。技術的には、酸性の胃液では溶解せずアルカリ性の腸液中で溶解する皮膜を施したり、カプセルそのものを腸溶性にした内用固形製剤で、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル化したものが報告されている。
Esomeprazole is a proton pump inhibitor developed by AstraZeneca and has been manufactured and sold in Japan since 2011 under the trade name Nexium (registered trademark). Since esomeprazole has a strong gastric acid secretion inhibitory action, it is useful as a therapeutic agent for diseases such as gastric ulcer and reflux esophagitis. However, esomeprazole was acid-labile and required some formulation work.
One of them is an enteric-coated preparation. Enteric-coated preparations are designed to dissolve in the stomach, to cause gastric damage, or to transfer the drug to the intestine. . Technically, it is a solid preparation for internal use that does not dissolve in acidic gastric juice but dissolves in alkaline intestinal fluid, or makes the capsule itself enteric-soluble, fine granules, granules, pills, tablets, capsules Agents, microencapsulated ones have been reported.
この様な目的で使用される腸溶性製剤は、その有用性から種々の薬剤に適用されているが、一方、幾つかの問題点を有している。例えば、腸溶性皮膜で被覆された腸溶性顆粒の製造において、打錠時に腸溶層が破損し、その結果、内容成分が顆粒あるいはこの顆粒を含有する製剤中から染み出してしまい、内容成分の減少、製剤化における打錠障害等の問題が挙げられる。そのため、打錠時に高い打錠圧をかけられないことから、得られた錠剤の硬度は充分なものではなく、錠剤運搬時の錠剤の破損などの問題が懸念される。また、腸溶性皮膜が破損すれば、服用時にエソメプラゾールが胃液で分解し、充分な薬効が発現しないことも懸念される。
従って、このようなエソメプラゾールを含有する腸溶製剤の製造時における腸溶層の破損が抑制された腸溶性顆粒及び安定な腸溶製剤の開発が望まれている。
また、腸溶性であるためには腸内で適切に製剤及び顆粒が崩壊する必要があり、可塑剤との組み合わせによっては崩壊遅延が生じるため、検討が必要となる。
Enteric-coated preparations used for such purposes have been applied to various drugs because of their usefulness, but have some problems. For example, in the production of enteric coated granules coated with an enteric coating, the enteric layer is broken at the time of tableting, and as a result, the content component exudes from the granule or the preparation containing the granule, and There are problems such as reduction and tableting trouble in formulation. For this reason, since a high tableting pressure cannot be applied during tableting, the hardness of the obtained tablet is not sufficient, and there is a concern that the tablet may be damaged during transport. In addition, if the enteric film is broken, there is a concern that esomeprazole is decomposed in gastric juice when taken, and that sufficient medicinal effect is not exhibited.
Therefore, there is a demand for the development of enteric granules and stable enteric preparations in which damage to the enteric layer is suppressed during the production of such enteric preparations containing esomeprazole.
In addition, in order to be enteric-soluble, it is necessary to appropriately disintegrate the preparation and granules in the intestine, and disintegration is delayed depending on the combination with a plasticizer.
これらに関連する先行技術として、非特許文献１には、エソメプラゾールと同種の薬剤であるランソプラゾール製剤における腸溶性顆粒において、メタクリル酸コポリマーＬＤとアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの配合比が９：１であり、さらにクエン酸トリエチルの添加濃度が２０％のとき、腸溶性顆粒の打錠圧力に対する十分な安定性が達成されることが報告されている。また、配合比が８：２、５：５の場合はよい結果が得られなかったことが合わせて報告されている。 As a related art related thereto, Non-Patent Document 1 discloses that the compounding ratio of methacrylic acid copolymer LD and ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer is 9 in enteric granules in a lansoprazole preparation which is a drug similar to esomeprazole. It is reported that when the concentration of triethyl citrate is 20%, sufficient stability of the enteric granules against the tableting pressure is achieved. It is also reported that good results were not obtained when the mixing ratio was 8: 2, 5: 5.
本発明は、打錠時の腸溶層の破損が防止されたエソメプラゾールの腸溶性顆粒及び本顆粒を含有する腸溶性製剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide an enteric coated granule of esomeprazole in which breakage of the enteric layer at the time of tableting is prevented and an enteric coated preparation containing the present granule.
本発明者らは、エソメプラゾールを含有する腸溶性顆粒について種々検討を行った結果、エソメプラゾールを含む核粒子を腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む腸溶性皮膜で被覆することにより、腸溶層の破損が防止されることを見出し、本発明を完成するに至った。
また、可塑剤としてクエン酸トリエチルを用いることで崩壊遅延を防止できることを見出し、本発明を完成した。
The present inventors conducted various studies on enteric granules containing esomeprazole, and found that core particles containing esomeprazole were coated with an enteric polymer containing an enteric polymer and an ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer. It has been found that the coating prevents the enteric layer from being damaged, and the present invention has been completed.
In addition, they have found that the use of triethyl citrate as a plasticizer can prevent delay in disintegration, and have completed the present invention.
すなわち本発明は、（１）腸溶性顆粒において、エソメプラゾールを含む薬物層を腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む腸溶性皮膜で被覆した腸溶性顆粒に関する。
（２）また本発明は、腸溶性高分子が腸溶性のメタクリル酸コポリマー、腸溶性のセルロース系ポリマー又は腸溶性のビニルアルコール系ポリマーから選択される一種又は二種以上である前記（１）記載の腸溶性顆粒に関する。
（３）また本発明は、腸溶性高分子がメタクリル酸コポリマーである前記（１）又は（２）記載の腸溶性顆粒に関する。
（４）また本発明は、腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの配合比が６：１〜１：１である前記（１）〜（３）記載の腸溶性顆粒に関する。
（５）また本発明は、腸溶性皮膜が可塑剤を含むものである前記（１）〜（４）記載の腸溶性顆粒に関する。
（６）また本発明は、可塑剤がクエン酸トリエチルである前記（５）記載の腸溶性顆粒に関する。
（７）また本発明は、前記（１）〜（６）記載の腸溶性顆粒を含有する固形製剤に関する。
（８）また本発明は、固形製剤が錠剤である前記（７）記載の固形製剤に関する。
（９）また本発明は、錠剤が口腔内崩壊錠である前記（８）記載の固形製剤に関する。
（１０）また本発明は、後末に糖アルコール及び／又は二糖類を含む前記（８）又は（９）記載の固形製剤に関する。
That is, the present invention relates to (1) enteric granules in which a drug layer containing esomeprazole is coated with an enteric coating containing an enteric polymer and ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer.
(2) Further, in the present invention, the enteric polymer is one or more selected from an enteric methacrylic acid copolymer, an enteric cellulose-based polymer and an enteric vinyl alcohol-based polymer. For enteric coated granules.
(3) The present invention also relates to the enteric granules according to (1) or (2), wherein the enteric polymer is a methacrylic acid copolymer.
(4) The present invention also relates to the enteric granules according to (1) to (3), wherein the compounding ratio of the enteric polymer and the ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer is from 6: 1 to 1: 1.
(5) The present invention also relates to the enteric granules according to (1) to (4), wherein the enteric film contains a plasticizer.
(6) The present invention also relates to the enteric granules according to (5), wherein the plasticizer is triethyl citrate.
(7) The present invention also relates to a solid preparation containing the enteric granules according to (1) to (6).
(8) The present invention also relates to the solid preparation according to the above (7), wherein the solid preparation is a tablet.
(9) The present invention also relates to the solid preparation according to (8), wherein the tablet is an orally disintegrating tablet.
(10) The present invention also relates to the solid preparation according to the above (8) or (9), which contains a sugar alcohol and / or a disaccharide at the end.
本発明のエソメプラゾールを含む核粒子を腸溶性高分子、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む腸溶性皮膜で被覆した腸溶性顆粒は、腸溶層の破損によるエソメプラゾールの含量低下や打錠障害などが改善されるため有用である。 Enteric granules obtained by coating core particles containing esomeprazole of the present invention with an enteric polymer containing an enteric polymer and ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer have a reduced content of esomeprazole due to breakage of the enteric layer. This is useful because tableting troubles are improved.
以下、本発明について更に詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
本発明で用いられる腸溶性高分子としては、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１００、Ｅｖｏｎｉk社製）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉk社製)、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）等の腸溶性のメタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（信越化学社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学社製）及びカルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業株式会社製）等の腸溶性のセルロース系ポリマー及びポリビニルアルコールアセテートフタレート（カラコン社製）等の腸溶性のビニルアルコール系ポリマーが挙げられ、好ましくはメタクリル酸コポリマーが挙げられ、その中でも好ましくはメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤが挙げられる。これらのコーティング基剤は１種又は２種以上を配合して用いることもできる。これらの腸溶性高分子の使用は、一種でもよく、また二種以上を配合してもよいが、好ましくは一種である。 Examples of the enteric polymer used in the present invention include methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer S (for example, Eudragit (registered trademark) L100, Eudragit (registered trademark) S100, manufactured by Evonik), and methacrylic acid copolymer LD (for example, Eudragit (registered trademark) L100-55, Eudragit (registered trademark) L30D-55, manufactured by Evonik), methyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer (for example, Eudragit (registered trademark) FS30D, manufactured by Evonik) and the like. Enteric methacrylic acid copolymer, hydroxypropyl methylcellulose phthalate (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and carboxymethyl ethyl acetate Examples include enteric cellulose-based polymers such as loin (manufactured by Freund Corporation) and enteric vinyl alcohol-based polymers such as polyvinyl alcohol acetate phthalate (manufactured by Colorcon), preferably methacrylic acid copolymers. Preferred are methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer S, and methacrylic acid copolymer LD. These coating bases can be used alone or in combination of two or more. One type of these enteric polymers may be used, or two or more types may be blended, but one type is preferable.
本発明で用いられるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーとしては市販のものを用いることができ、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＮＥ３０Ｄ（Ｅｖｏｎｉk社製）を用いることができる。 As the ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer used in the present invention, a commercially available product can be used. For example, Eudragit (registered trademark) NE30D (manufactured by Evonik) can be used.
本発明の腸溶性皮膜における腸溶性高分子とアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの配合比は、質量比で６：１〜１：１の範囲で配合することができるが、好ましくは５：１〜１：１、より好ましくは４：１〜１：１の範囲である。
該腸溶性皮膜の含有量は、被覆層中の高分子固形分重量に対し、約３０〜約８０重量％、好ましくは約４０〜約７０重量％、より好ましくは約４５〜約６５重量％である。
The compounding ratio of the enteric polymer and the ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer in the enteric film of the present invention can be compounded in a mass ratio of 6: 1 to 1: 1 but is preferably 5: 1. To 1: 1, more preferably in the range of 4: 1 to 1: 1.
The content of the enteric coating is about 30 to about 80% by weight, preferably about 40 to about 70% by weight, more preferably about 45 to about 65% by weight, based on the weight of the polymer solids in the coating layer. is there.
本発明の腸溶性顆粒及び固形製剤には、必要により結合剤、崩壊剤、賦形剤、コーティング基剤、界面活性剤等の製剤化における助剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜組み合わせて必要量配合することができる。 The enteric granules and solid preparations of the present invention may optionally be combined with auxiliary agents, flavoring agents, coloring agents, fragrances, etc. in the formulation of binders, disintegrants, excipients, coating bases, surfactants, etc. as necessary. Required amount.
本発明で用いることができる結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、デキストリン、キサンタンガム、アラビアゴム末等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。 As the binder that can be used in the present invention, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidone, gelatin, agar, alginic acid, sodium alginate, partially saponified polyvinyl alcohol, pullulan, partially pregelatinized starch, dextrin, xanthan gum And gum arabic powder. Preferred are hydroxypropylcellulose, hypromellose and polyvinylpyrrolidone. These may be used alone or as a mixture of two or more.
本発明で用いることができる崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられ、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンであり、さらに好ましくはクロスポビドンである。さらに本発明に用いられるクロスポビドンとしては、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ、 ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０、ポリプラスドン（登録商標）ＩＮＦ−１０（以上、Ａｓｈｌａｎｄ社製）、コリドン（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｆ、コリドン（登録商標）ＣＬ−ＳＦ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｍ等が挙げられ、好ましくはコリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｆ、コリドンＣＬ−ＳＦ、コリドンＣＬ−Ｍ（以上、ＢＡＳＦジャパン社製）であり、特に好ましくはコリドンＣＬ−Ｆである。用いられる崩壊剤の配合量は、核粒子中５〜３０質量％が好ましく、さらに好ましくは５〜１５質量％である。また、口腔内崩壊錠に配合する場合には、後末中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましくは２〜６質量％である。 Disintegrants that can be used in the present invention include, for example, crystalline cellulose, carboxymethylcellulose (carmellose), croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, hydroxypropylstarch, starch, partial α Starch, sodium starch glycolate, calcium carbonate, precipitated calcium carbonate, calcium citrate, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and the like, preferably croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, crospovidone, More preferably, it is crospovidone. Further, as the crospovidone used in the present invention, polyplasdone (registered trademark) XL, polyplasdone (registered trademark) XL-10, polyplasdone (registered trademark) INF-10 (all manufactured by Ashland), Kollidon (Registered trademark) CL, Kollidon (registered trademark) CL-F, Kollidon (registered trademark) CL-SF, Kollidon (registered trademark) CL-M, and the like, and preferably Kollidon CL, Kollidon CL-F, and Kollidon CL- SF and Kollidon CL-M (all from BASF Japan), particularly preferably Kollidon CL-F. The amount of the disintegrant to be used is preferably 5 to 30% by mass, more preferably 5 to 15% by mass in the core particles. Moreover, when mix | blending with an orally disintegrating tablet, it is preferable that it is 1-10 mass% in a latter powder, More preferably, it is 2-6 mass%.
本発明で用いることができる賦形剤は必要に応じて固形製剤の製造における後末中に配合することができる。本発明において後末とは、錠剤中の腸溶性顆粒以外の添加剤部分をいう。用いることができる賦形剤としては、例えば結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース等）等のセルロース類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン類、ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなどの糖類、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール類、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、および、これらに置換基が付いた誘導体等の二糖類、グリセリン脂肪酸エステル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。該賦形剤は、固形製剤中１０〜７０質量％配合することができる。この中で、特に腸溶層の破損防止の観点から糖アルコールや二糖類が好ましく、糖アルコールとして好ましくはソルビトール、マンニトール、エリスリトールが挙げられ、特に好ましくはマンニトールが挙げられる。これらの糖アルコールはＤ体とＬ体が存在し、いずれも使用することができるが、Ｄ体が好ましい。二糖類として好ましくはスクロース、ラクトース、マルトース及びトレハロースが挙げられ、特に好ましくはラクトースが挙げられる。糖アルコールや二糖類は錠剤に対し４０重量％〜８０重量％配合することができ、好ましくは４０重量％〜７０重量％、より好ましくはし４５重量％〜６５重量％、さらに好ましくは５０重量％〜６５重量％の範囲である。 The excipient that can be used in the present invention can be added to the end of the production of a solid preparation, if necessary. In the present invention, the term "end powder" refers to an additive portion other than the enteric granules in the tablet. Excipients that can be used include, for example, celluloses such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose (such as hypromellose), corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch. , Partially pregelatinized starch, starches such as hydroxypropyl starch, sugars such as glucose, lactose, sucrose, purified sucrose, powdered sugar, trehalose, dextran, dextrin, sugar alcohols such as mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, sucrose, Disaccharides such as lactose, maltose, trehalose, and derivatives having these substituents, glycerin fatty acid esters, magnesium metasilicate aluminate Um, synthetic hydrotalcite, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, calcium hydrogen hydrate phosphoric acid, inorganic salts such as sodium hydrogen carbonate. The excipient can be blended at 10 to 70% by mass in the solid preparation. Among them, sugar alcohols and disaccharides are preferable from the viewpoint of preventing damage to the enteric layer, and sorbitol, mannitol, and erythritol are preferable as the sugar alcohol, and mannitol is particularly preferable. These sugar alcohols exist in D-form and L-form, and both can be used, but D-form is preferable. Preferred disaccharides include sucrose, lactose, maltose and trehalose, and particularly preferred is lactose. The sugar alcohol or disaccharide can be incorporated in the tablet in an amount of 40% by weight to 80% by weight, preferably 40% by weight to 70% by weight, more preferably 45% by weight to 65% by weight, and still more preferably 50% by weight. ６５65% by weight.
本発明で用いられる可塑剤としては、一般公知のポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール１１０００又はポリエチレングリコール２００００等のポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル等が挙げられるが、崩壊遅延を防止する観点からクエン酸トリエチルが好ましい。可塑剤の配合量は被覆層中のポリマー固形分重量に対し１％〜４０％、好ましくは１％〜３０％、より好ましくは２％〜２０％配合することができる。 As the plasticizer used in the present invention, generally known polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 1000, polyethylene glycol 1500, polyethylene glycol 2000, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 6000, polyethylene Examples thereof include polyethylene glycol such as glycol 11000 or polyethylene glycol 20000, glycerin, sorbitol, and triethyl citrate. Triethyl citrate is preferred from the viewpoint of preventing disintegration delay. The amount of the plasticizer can be 1% to 40%, preferably 1% to 30%, more preferably 2% to 20% based on the weight of the polymer solids in the coating layer.
本発明に用いることができる界面活性剤としては、ビス−（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム（ドクセートナトリウム）、臭化アルキルトリメチルアンモニウム（例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム（セトリミド））のような陽イオン剤、特にポリオキシエチレンソルビタン（例えばツウィーン（ＴｗｅｅｎTM２０、４０、６０、８０または８５）のような非イオン性剤、および他のソルビタン（例えば、スパンＳｐａｎTM２０、４０、６０、８０また８５）が挙げられる。 Examples of the surfactant that can be used in the present invention include cations such as sodium bis- (2-ethylhexyl) sulfosuccinate (sodium doxate) and alkyltrimethylammonium bromide (for example, cetyltrimethylammonium bromide (cetrimide)). Agents, especially non-ionic agents such as polyoxyethylene sorbitan (eg, Tween ™ 20, 40, 60, 80 or 85), and other sorbitans (eg, Span ™ 20, 40, 60, 80 or 85). ).
本発明で用いることができる矯味剤としては、糖アルコール、アスパルテーム、ステビア、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。 Examples of the flavoring agent that can be used in the present invention include sugar alcohol, aspartame, stevia, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, thaumatin, potassium acesulfame, sucralose, and the like. These may be used alone or as a mixture of two or more.
本発明で用いることができる着色剤としては、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用赤色２号アルミニウムレーキ、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用赤色１０２号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄（赤色）、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、オレンジエッセンス、カラメル、タルク、緑茶末等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。 Coloring agents that can be used in the present invention include Food Blue No. 1, Food Blue No. 2, Food Yellow No. 4, Food Yellow No. 5, Food Red No. 2, Food Red No. 3, Food Red No. 102, Food Blue No. 1, No. aluminum lake, edible blue No. 2 aluminum lake, edible yellow No. 4 aluminum lake, edible yellow No. 5 aluminum lake, edible red No. 2 aluminum lake, edible red No. 3 aluminum lake, edible red No. 102 aluminum lake, edible red No. 102 aluminum lake, iron sesquioxide ( Red), titanium oxide, yellow iron sesquioxide, orange essence, caramel, talc, green tea powder and the like. These may be used alone or as a mixture of two or more.
本発明で用いることができる香料としては、ミント、レモン香料、オレンジコートン、パイナップルフレーバー、ｌ−メントール、ブラックティーミクロン等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。 Flavors that can be used in the present invention include mint, lemon flavor, orange coat, pineapple flavor, l-menthol, black tea micron, and the like. These may be used alone or as a mixture of two or more.
本発明における腸溶性顆粒は、少なくとも結晶セルロース又は乳糖を含有する核に、（１）エソメプラゾールを含む薬物層、（２）腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む腸溶層からなる２層構造を有し得るが、必要に応じてさらに異なる薬物を含む薬物層、溶出制御層や各層の間を遮断するバリア層を有する多層構造を有することができる。腸溶性皮膜での被覆は多層構造における最外層に行うのが好ましい。
本発明の腸溶性顆粒の製造は一般公知の方法により行うことができるが、例えば転動流動層造粒、流動造粒等の流動造粒法、遠心転動造粒法等の転動造粒法、撹拌造粒法等により顆粒を製造した後、腸溶性皮膜液で被覆し乾燥することでできる。
本発明で用いられる腸溶性皮膜液は、腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを溶媒に添加し、必要に応じて溶媒を除去する方法等によって調製することができる。使用される溶媒としては、水あるいはメチルアルコール、エチルアルコール等のアルコール系溶媒あるいはこれらの混合液などが挙げられる。必要に応じ、結合剤、可塑剤、被覆基剤、界面活性剤、賦形剤等の添加剤を適宜配合することができる。溶媒の量は特には制限されないが、溶解物の全量（腸溶性高分子、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及び添加剤）に対し３〜１０倍量用いることができる。
本発明の腸溶性皮膜の膜厚については特には制限されないが、薄すぎると本発明の効果を十分に発揮できず、また必要以上に厚みがあると、顆粒の粒子径が大きくなり、錠剤硬度の低下や口腔内で崩壊させたときにざらつきとして不快感が出る可能性があることから、好適な膜厚としては１０〜１００μｍ、好ましくは４５〜９０μｍ、より好ましくは５０〜８０μｍである。
The enteric granules according to the present invention comprise at least a core containing microcrystalline cellulose or lactose, (1) a drug layer containing esomeprazole, (2) an enteric polymer containing an enteric polymer and an ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer. It may have a two-layer structure composed of layers, but may have a multilayer structure having a drug layer containing a different drug, an elution control layer, and a barrier layer that blocks between the layers as needed. The coating with the enteric coating is preferably performed on the outermost layer in the multilayer structure.
The production of the enteric granules of the present invention can be carried out by a generally known method, for example, tumbling fluidized bed granulation, fluidized granulation such as fluidized granulation, and tumbling granulation such as centrifugal tumbling granulation. After the granules are produced by a method, a stirring granulation method or the like, the granules can be coated with an enteric coating solution and dried.
The enteric coating solution used in the present invention can be prepared by a method in which an enteric polymer and an ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer are added to a solvent, and the solvent is removed if necessary. Examples of the solvent used include water, alcoholic solvents such as methyl alcohol and ethyl alcohol, and mixtures thereof. If necessary, additives such as a binder, a plasticizer, a coating base, a surfactant, and an excipient can be appropriately compounded. Although the amount of the solvent is not particularly limited, it can be used in an amount of 3 to 10 times the total amount of the dissolved substance (enteric polymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer and additives).
The thickness of the enteric coating of the present invention is not particularly limited, but if it is too thin, the effect of the present invention cannot be sufficiently exhibited, and if it is more than necessary, the particle size of the granules increases, and the tablet hardness increases. A suitable film thickness is 10 to 100 μm, preferably 45 to 90 μm, and more preferably 50 to 80 μm, since there is a possibility that discomfort will be caused as a result of a decrease in the particle size and disintegration in the mouth.
本発明の腸溶性顆粒は腸溶製剤に含有させて用いることができ、特に固形製剤が好ましく、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等の固形製剤、懸濁化剤などの液剤が挙げられる。取り扱いの容易さ等の点からは、錠剤が好ましく、さらに錠剤においては口腔内崩壊錠が好ましい。またこれらの固形製剤は、必要に応じてコーティングを施すことができる。 The enteric granules of the present invention can be used by being contained in enteric preparations, and solid preparations are particularly preferable. For example, solid preparations such as tablets, granules, fine granules and capsules, and liquid preparations such as suspending agents are preferable. No. From the viewpoint of ease of handling and the like, tablets are preferable, and in the case of tablets, orally disintegrating tablets are preferable. These solid preparations can be coated as necessary.
本発明の口腔内崩壊錠は、一般公知の方法、例えば本発明の腸溶性顆粒および添加剤（賦形剤、崩壊剤等）を溶媒の存在又は非存在下混合し、成形し、必要に応じて乾燥することにより製造することができる。混合は、Ｖ型混合機、万能練合機、流動層造粒機、タンブラー混合機等の装置を用いて行うことができる。
本発明の固形製剤が錠剤、口腔内崩壊錠における成形は、例えばロータリー式打錠機等を用いて打錠することにより行うことができる。
乾燥は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
The orally disintegrating tablet of the present invention can be formed by mixing a generally known method, for example, mixing the enteric granules of the present invention and additives (excipients, disintegrating agents, etc.) in the presence or absence of a solvent; And dried. The mixing can be performed using a device such as a V-type mixer, a universal kneader, a fluidized-bed granulator, a tumbler mixer or the like.
The solid preparation of the present invention can be formed into a tablet or an orally disintegrating tablet by, for example, tableting using a rotary tableting machine or the like.
Drying may be performed by any method used for drying pharmaceuticals in general, such as vacuum drying and fluidized bed drying.
本発明の腸溶性顆粒及び腸溶製剤の製造は、例えば以下の工程により行うことができる。
（工程１：顆粒コーティング１・２工程）
結晶セルロースを転動流動層造粒機に入れ、エソメプラゾール懸濁液（精製水、エソメプラゾールマグネシウム三水和物、ヒプロメロースおよびポリソルベート８０）をスプレーしレイヤリングを行う。続いて乾燥を行う。その後、コーティング液（精製水、ヒプロメロース、Ｄ−マンニトールおよびタルク）をスプレーし、コーティングを行う。続いて乾燥を行う。
（工程２：顆粒コーティング３・分級工程）
工程１で製造した顆粒を転動流動層造粒機に入れ、コーティング液（精製水、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、クエン酸トリエチル、ポリソルベート８０およびモノステアリン酸グリセリン）をスプレーし、コーティングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
（工程３：顆粒コーティング４・分級工程）
工程２で製造した分級品を転動流動層造粒機に入れ、コーティング液（精製水、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、クエン酸トリエチル、三二酸化鉄、水酸化ナトリウム、無水クエン酸、ポリソルベート８０およびモノステアリン酸グリセリン）をスプレーし、コーティングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
（工程４：混合工程）
工程３で製造した分級品をＶ型混合機に入れ、そこにＤ-マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびアスパルテームを入れ混合する。その後、ステアリン酸マグネシウムを入れ混合する。
（工程５：打錠工程）
工程４で製造した混合顆粒をロータリー打錠機を用いて打錠する。
Production of the enteric granules and enteric preparations of the present invention can be performed, for example, by the following steps.
(Step 1: Granule coating 1-2 steps)
The crystalline cellulose is placed in a tumbling fluidized bed granulator, and esomeprazole suspension (purified water, esomeprazole magnesium trihydrate, hypromellose and polysorbate 80) is sprayed to perform layering. Subsequently, drying is performed. Thereafter, coating is performed by spraying a coating liquid (purified water, hypromellose, D-mannitol and talc). Subsequently, drying is performed.
(Step 2: granule coating 3, classification step)
The granules produced in Step 1 are placed in a tumbling fluidized bed granulator, and a coating liquid (purified water, ammonium alkyl methacrylate copolymer, triethyl citrate, polysorbate 80, and glyceryl monostearate) is sprayed to perform coating. Subsequently, after drying, the particles are classified by passing through a sieve.
(Step 3: Granule coating 4, Classification step)
The classified product produced in Step 2 is placed in a tumbling fluidized bed granulator, and the coating liquid (purified water, methacrylic acid copolymer LD, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, triethyl citrate, iron sesquioxide, sodium hydroxide, Anhydrous citric acid, polysorbate 80 and glyceryl monostearate) are sprayed to perform coating. Subsequently, after drying, the particles are classified by passing through a sieve.
(Step 4: mixing step)
The classified product produced in the step 3 is put into a V-type mixer, and D-mannitol, crystalline cellulose, crospovidone, magnesium aluminate metasilicate and aspartame are put therein and mixed. Thereafter, magnesium stearate is added and mixed.
(Step 5: tableting step)
The mixed granules produced in step 4 are tableted using a rotary tableting machine.
以下に実施例、比較例および試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Comparative Examples, and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
（実施例１）
球形結晶セルロースを転動流動層造粒機（フロイント産業社製、ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、エソメプラゾールマグネシウム三水和物、ヒプロメロースおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥後、ヒプロメロース、タルクおよびＤ−マンニトールを水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた中間層被覆粒子を乾燥後、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液（固形分３０％）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた溶出制御層被覆粒子を乾燥後、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０％）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（固形分３０％）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０、水酸化ナトリウム、無水クエン酸、および三二酸化鉄を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた腸溶層被覆粒子を乾燥、分級し、平均粒子径３００μｍの被覆微粒子を得た。
得られた顆粒にＤ−マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し打錠用粉末を得た。ロータリー型打錠機（ＨＴ−Ｘ１２ＳＳ−Ｕ）にて打錠圧７、１０、１４ｋＮで打錠し、直径８．０ｍｍの錠剤を得た。
処方は表１および表２にまとめた。
(Example 1)
The spherical crystalline cellulose is put into a tumbling fluidized bed granulator (SFC-MINI, manufactured by Freund Corporation), and a liquid in which esomeprazole magnesium trihydrate, hypromellose and polysorbate 80 are dissolved and dispersed in water is sprayed. Coated. After the obtained drug layer-coated particles were dried, they were coated while spraying a liquid in which hypromellose, talc and D-mannitol were dissolved and dispersed in water. After drying the obtained particles coated with an intermediate layer, coating is performed while spraying a liquid in which an ammonium alkyl methacrylate copolymer dispersion (solid content: 30%), triethyl citrate, glyceryl monostearate and polysorbate 80 are dissolved and dispersed in water. did. After drying the obtained particles coated with the elution control layer, methacrylic acid copolymer LD (solid content 30%), ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion (solid content 30%), triethyl citrate, glyceryl monostearate, polysorbate 80, sodium hydroxide, anhydrous citric acid, and iron sesquioxide were dissolved and dispersed in water while spraying a solution. The obtained enteric layer-coated particles were dried and classified to obtain coated fine particles having an average particle diameter of 300 µm.
D-mannitol, crystalline cellulose, crospovidone, magnesium aluminate metasilicate, aspartame and magnesium stearate were added to the obtained granules, and mixed to obtain a tableting powder. The tablets were tableted with a rotary tableting machine (HT-X12SS-U) at tableting pressures of 7, 10, and 14 kN to obtain tablets having a diameter of 8.0 mm.
The formulations are summarized in Tables 1 and 2.
（実施例２）
（実施例１）と同様の工程により腸溶性顆粒を得た。
得られた顆粒にＤ−マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し打錠用粉末を得た。ロータリー型打錠機（ＶＥＬＡ５）にて打錠圧１０ｋＮで打錠し、直径８．０ｍｍの錠剤を得た。
処方は表３および表４にまとめた。
(Example 2)
Enteric granules were obtained by the same steps as in (Example 1).
D-mannitol, crystalline cellulose, crospovidone, magnesium aluminate metasilicate, aspartame and magnesium stearate were added to the obtained granules, and mixed to obtain a tableting powder. Tableting was performed at a tableting pressure of 10 kN with a rotary tableting machine (VELA5) to obtain tablets having a diameter of 8.0 mm.
The formulations are summarized in Tables 3 and 4.
（比較例１）
球形結晶セルロースを転動流動層造粒機（フロイント産業社製、ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、エソメプラゾールマグネシウム三水和物、ヒプロメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥後、ヒプロメロース、タルクおよびＤ−マンニトールを水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた中間層被覆粒子を乾燥後、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液（固形分３０％）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた溶出制御層被覆粒子を乾燥後、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０％）、ポリエチレングリコール６０００、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０および三二酸化鉄を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた腸溶層被覆粒子を乾燥、分級し、平均粒子径３００μｍの被覆微粒子を得た。
得られた顆粒にＤ−マンニトール・トウモロコシデンプン造粒品、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し打錠用粉末を得た。ロータリー型打錠機（ＶＥＬＡ５）にて打錠圧９ｋＮで打錠し、直径１０．０ｍｍの錠剤を得た。
処方は表５および表６にまとめた。
(Comparative Example 1)
The spherical crystalline cellulose is placed in a tumbling fluidized bed granulator (SFC-MINI, manufactured by Freund Corporation), and esomeprazole magnesium trihydrate, hypromellose, low-substituted hydroxypropylcellulose and polysorbate 80 are dissolved and dispersed in water. The solution was coated while spraying. After the obtained drug layer-coated particles were dried, they were coated while spraying a liquid in which hypromellose, talc and D-mannitol were dissolved and dispersed in water. After drying the obtained particles coated with an intermediate layer, coating is performed while spraying a liquid in which an ammonium alkyl methacrylate copolymer dispersion (solid content: 30%), triethyl citrate, glyceryl monostearate and polysorbate 80 are dissolved and dispersed in water. did. After drying the obtained particles coated with the elution control layer, a liquid in which methacrylic acid copolymer LD (solid content: 30%), polyethylene glycol 6000, glyceryl monostearate, polysorbate 80 and iron sesquioxide are dissolved and dispersed in water is sprayed. While coating. The obtained enteric layer-coated particles were dried and classified to obtain coated fine particles having an average particle diameter of 300 µm.
D-mannitol / corn starch granulated product, crospovidone, magnesium aluminate metasilicate, aspartame and magnesium stearate were added to the obtained granules and mixed to obtain a powder for tableting. Tableting was performed at a tableting pressure of 9 kN using a rotary tableting machine (VELA5) to obtain tablets having a diameter of 10.0 mm.
The formulations are summarized in Tables 5 and 6.
（比較例２）
球形結晶セルロースを転動流動層造粒機（パウレック社製、ＭＰ−０１）に入れ、エソメプラゾールマグネシウム三水和物、ヒプロメロースおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥後、ヒドロキシプロピルセルロース、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた中間層被覆粒子を乾燥後、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０％）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（固形分３０％）、ポリエチレングリコール６０００、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０およびクエン酸一水和物を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた腸溶層被覆粒子を乾燥、分級し、平均粒子径３００μｍの被覆微粒子を得た。
得られた顆粒にＤ−マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し打錠用粉末を得た。ロータリー型打錠機（ＶＥＬＡ５）にて打錠圧１０ｋＮで打錠し、直径１０．０ｍｍの錠剤を得た。
処方は表７および表８にまとめた。
(Comparative Example 2)
The spherical crystalline cellulose is put into a tumbling fluidized-bed granulator (MP-01, manufactured by Powrex), and coated while spraying a liquid in which esomeprazole magnesium trihydrate, hypromellose and polysorbate 80 are dissolved and dispersed in water. did. After the obtained drug layer-coated particles were dried, they were coated while spraying a liquid in which hydroxypropyl cellulose, talc and magnesium stearate were dissolved and dispersed in water. After drying the obtained particles coated with an intermediate layer, methacrylic acid copolymer LD (solid content: 30%), ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion (solid content: 30%), polyethylene glycol 6000, glyceryl monostearate, polysorbate 80 The coating was performed while spraying a liquid in which citric acid monohydrate was dissolved and dispersed in water. The obtained enteric layer-coated particles were dried and classified to obtain coated fine particles having an average particle diameter of 300 µm.
D-mannitol, crystalline cellulose, crospovidone, aspartame and magnesium stearate were added to the obtained granules, and mixed to obtain a tableting powder. Tableting was performed at a tableting pressure of 10 kN using a rotary tableting machine (VELA5) to obtain tablets having a diameter of 10.0 mm.
The formulations are summarized in Tables 7 and 8.
（試験例１）
（実施例１）、（実施例２）および(比較例１)により得られた錠剤について、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）による溶出性を確認した。その結果を表９に示す。
(Test Example 1)
The dissolution properties of the tablets obtained in (Example 1), (Example 2) and (Comparative Example 1) with the first liquid (pH 1.2) of the dissolution test were confirmed. Table 9 shows the results.
（試験例２）
（実施例１）の打錠圧１０ｋＮにより得られた錠剤について、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）による溶出挙動を確認した。その結果を図１に示す。
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを添加した（実施例１）において、ｐＨ６．８の速やかな溶出性を確認できた。
(Test Example 2)
The dissolution behavior of the tablet obtained in Example 1 at a tableting pressure of 10 kN with the second liquid (pH 6.8) for the dissolution test was confirmed. The result is shown in FIG.
In the case where the ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer was added (Example 1), rapid elution at pH 6.8 was confirmed.
（試験例３）
（実施例１）の打錠圧１０ｋＮにより得られた錠剤および（比較例２）により得られた錠剤について、崩壊試験（試験液：水）による崩壊時間を確認した。その結果を表１０および表１１に示す。
(Test Example 3)
The disintegration time in the disintegration test (test liquid: water) was confirmed for the tablet obtained in Example 1 at a tableting pressure of 10 kN and the tablet obtained in Comparative Example 2. The results are shown in Tables 10 and 11.
可塑剤にクエン酸トリエチルを添加した（実施例１）では、２５℃７５％ＲＨ開放条件下３箇月まで、崩壊遅延は確認されなかった。対して、可塑剤にポリエチレングリコール６０００を添加した（比較例２）では、２５℃７５％ＲＨ開放条件下９日において、６０秒経っても崩壊しなかった。 When triethyl citrate was added to the plasticizer (Example 1), no disintegration delay was observed until 3 months under 25 ° C and 75% RH open conditions. On the other hand, when polyethylene glycol 6000 was added to the plasticizer (Comparative Example 2), it did not disintegrate even after 60 seconds on 9 days at 25 ° C. and 75% RH open.
以上の結果より、エソメプラゾールを含む核粒子を腸溶性高分子、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む腸溶性皮膜で被覆することにより、打錠による腸溶層の破損が防止されることを見出した。
また、可塑剤としてクエン酸トリエチルを用いることで崩壊遅延を防止できることを見出した。
From the above results, by coating the core particles containing esomeprazole with an enteric polymer containing an enteric polymer and an ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, breakage of the enteric layer by tableting is prevented. Was found.
In addition, it has been found that the use of triethyl citrate as a plasticizer can prevent a delay in disintegration.
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