JP7051060B2 - 脳腫瘍治療用細胞製剤 - Google Patents
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Description
即ち、本発明は、以下の〔1〕~〔10〕を提供するものである。
〔1〕腫瘍細胞を死滅又はその増殖を阻害する薬物のプロドラッグとともに使用される脳腫瘍治療用細胞製剤であって、自殺遺伝子を有するiPS細胞又はES細胞由来の神経幹細胞を含み、前記プロドラッグは前記神経幹細胞に含まれる自殺遺伝子の発現によって生成する酵素によって活性化するプロドラッグであることを特徴とする脳腫瘍治療用細胞製剤。
(1)iPS細胞又はES細胞に自殺遺伝子を導入する工程、
(2)iPS細胞又はES細胞を神経幹細胞へ分化させる工程。
(1)iPS細胞又はES細胞を神経幹細胞へ分化させる工程、
(2)神経幹細胞に自殺遺伝子を導入する工程。
(A1)iPS細胞又はES細胞に自殺遺伝子を導入する工程、
(A2)iPS細胞又はES細胞を神経幹細胞へ分化させる工程、
(B1)iPS細胞又はES細胞を神経幹細胞へ分化させる工程、
(B2)神経幹細胞に自殺遺伝子を導入する工程。
〔A〕以下の工程(1)及び(2)を含む脳腫瘍の治療方法、
(1)自殺遺伝子を有するiPS細胞又はES細胞由来の神経幹細胞を含む細胞製剤を患者に投与する工程、
(2)腫瘍細胞を死滅又はその増殖を阻害する薬物のプロドラッグであって、前記神経幹細胞に含まれる自殺遺伝子の発現によって生成する酵素によって活性化するプロドラッグを患者に投与する工程。
本発明の脳腫瘍治療用細胞製剤は、腫瘍細胞を死滅又はその増殖を阻害する薬物のプロドラッグとともに使用される脳腫瘍治療用細胞製剤であって、自殺遺伝子を有するiPS細胞又はES細胞由来の神経幹細胞を含み、前記プロドラッグは前記神経幹細胞に含まれる自殺遺伝子の発現によって生成する酵素によって活性化するプロドラッグであることを特徴とするものである。
<ヒトiPS細胞>
使用したヒトiPS細胞(1210B2)は、京都大学iPS細胞研究所(CiRA)から入手した。1210B2は、ヒト末梢血単核細胞にエピソーマルベクターを用いて再プログラミング因子を導入する方法(Stem Cells 31:458-66, 2013)によって樹立された。ヒトiPS細胞は、iMatrix-511(ニッピ社製)でコートしたプラスチック培養ディッシュに播種し、Stem Fit AK03またはAK03N培地(味の素社製)を用いて、既知のフィーダーフリーの方法(Sci Rep 4:3594, 2014)で維持培養した。
ヒトiPS細胞からNS/PCsへの分化誘導は、既知の方法(Mol Brain 9:85, 2016)により行った。まずiPS細胞の培地中に10μM ROCK阻害剤Y276352(和光純薬工業社製)を添加し、1~3時間インキュベーションした後、PBSで洗浄し、TrypLE Select(Life Technologies社製)を用いて単一細胞へ分散した。単一細胞へ分散されたヒトiPS細胞は、10μM ROCK阻害剤Y276352を添加したEB(embryoid body)形成培地(C液を添加していないStem Fit培地に10μM SB431542, 100nM LDN-193189を添加)に懸濁し、低接着96穴培養プレート(Prime Surface 96V,住友ベークライト社製)の1ウェルあたり9.0×103細胞/75μlになるように播種し、培養した。1日後にEB形成培地75μlを加え、以降、毎日半分量のEB形成培地を交換し、13~14日間培養することにより、EBを得た。各ウェルからEBを回収し、NS(neurosphere)培地(D-MEM/Ham's F-12培地(HEPES含有)(和光純薬工業社製)に20 ng/ml 組換えヒト上皮成長因子(PeproTech社製), 20 ng/ml 組換えヒト線維芽細胞増殖因子-2 (PeproTech社製), 103 units/ml組換えヒト白血病阻止因子(ナカライテスク社製), 2% B-27 supplement (Thermo Fisher Scientific社製), 1単位/ml ヘパリンナトリウム(エイワイファーマ社製)を添加)で7日間培養した。培地交換は、培養3日か4日目に1度行った。細胞塊を遠心で回収し、TrypLE Selectを用いて単一細胞へ分散後、NS培地に懸濁した。1×105細胞/mlの濃度で低接着フラスコ(Corning社製)に播種し、3~4日ごとに培地交換を行い、10日間培養することにより1次NS/PCsを得た。同様にして、1次NS/PCsを遠心で回収し、TrypLE Selectを用いて単一細胞へ分散後、NS培地に懸濁し、1×105細胞/mlの濃度で低接着フラスコに播種し、3~4日ごとに培地交換を行い、7~10日間培養することにより2次、3次、4次、5次NS/PCsを得た。
Humanized, CpG-free HSVtk遺伝子(HSV1tk)のcDNAは、pSelect-zeo-HSV1tk(InvivoGen社製)プラスミドよりPCR法によりpENTR/D-TOPO(Thermo Fisher Scientific社製)にサブクローニングし、塩基配列を確認したものを使用した。HSV1tk cDNAをレンチウイルスベクタープラスミドCSII-EF-RfA-IRES2-hKO1およびCSIV-RfA-TRE-EF-KTにサブクローニングを行い、CSIV-EF-HSV1tk-IRES2-hKO1およびCSIV-HSV1tk-TRE-EF-KTを得た。CSIV-EF-HSV1tk-IRES2-hKO1は、EF-1αプロモーター下でHSV1tkとhKO1(Humanized Kusabira-Orange蛍光タンパク質遺伝子)が発現するレンチウイルスベクターの作製に使用した。CSIV-HSV1tk-TRE-EF-KTは、EF-1αプロモーター下でhKO1とrtTA(reverse Tet-controlled transactivator)が発現し、テトラサイクリン(Tet)誘導型プロモーター下でHSV1tk が発現するレンチウイルスベクターの作製に使用した。レンチウイルスベクターは既知の方法により作製した(J Virol 72:8150-8157, 1998; PLoS One 8:e59890, 2013; Sci Rep 5:10434, 2015)。
ヒトグリオーマ細胞株U87にffLuc(Venus蛍光タンパク質とLuc2ホタルルシフェラーゼの融合遺伝子)発現レンチウイルスベクター(CSII-EF-ffLuc)(Cell Transplant 20:727-739, 2011)を感染させ、セルソーターによるクローンソートを行い、ffLucが安定に高発現するU87細胞株を得た。
ヒトiPS細胞から分化誘導した2次または3次NS/PCsを遠心で回収し、TrypLE Selectを用いて単一細胞へ分散後、NS培地に懸濁し、1×105細胞/mlの濃度で低接着フラスコに播種し、CSIV-EF-HSV1tk-IRES2-hKO1レンチウイルスベクターをMOI(multiplicity of infection) 0.5~1で感染させ、3~4日ごとに培地交換を行い、7日間培養した。得られたNS/PCsに対して同様に再度CSIV-EF-HSV1tk-IRES2-hKO1レンチウイルスベクターをMOI 0.5~1で感染させ、HSVtk発現NS/PCs治療用幹細胞(Therapeutic stem cell: TSC)を作製した。HSVtk発現NS/PCsは、培地にガンシクロビル(GCV) 1μg/mlを添加することにより細胞死が誘導されることを確認した。
ffLuc発現U87細胞 1×105個/2μlとHSVtk発現NS/PCs 5×105個/2μlを混合し、全身麻酔したT cell-deficient mouse (Female BALB/c nude mouse, 20g, 6w)の右線条体(大泉門より右方2mm、脳表より深さ3mm)に定位的に移植した。
ヒトiPS細胞にCSIV-HSV1tk-TRE-EF-KTレンチウイルスベクターをMOI 2.5~10で感染させ、培養後、セルソーターによるクローンソートを行い、hKO1が安定に高発現するiPS細胞株を得た。Tet誘導HSVtk発現iPS細胞は、培地にドキシサイクリン(Dox)1μg/ml、GCV 1μg/mlの添加で細胞死が誘導されることを確認した。
治療群group 1(Tet-HSVtk(+)/Dox(+)/GCV(+), n=12)、コントロール群group 2 (Tet-HSVtk(+)/Dox(-)/GCV(+),n=8)、group 3(Tet-HSVtk(-) /Dox(+)/GCV(+),n=4)の3群を作製した。腫瘍評価方法や生存曲線解析などはすべて上記HSVtk発現NS/PCsの治療効果の検討と同様に行った。(Doxは200mg/kg含有の餌により経口摂取させた。)
(1)HSVtk発現・治療用幹細胞を用いた悪性脳腫瘍に対する自殺遺伝子細胞療法
<概要>
HSVtk発現・治療用幹細胞を用いた悪性脳腫瘍に対する自殺遺伝子細胞療法の概要を図1に示す。induced Pluripotent Stem (iPS)細胞を神経幹細胞(NSC)に分化誘導後、自殺遺伝子である単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVtk)遺伝子をレンチウイルスベクターで遺伝子導入し、HSVtk発現・治療用幹細胞(Therapeutic stem cell: TSC)を樹立した。T cell-deficient マウス脳(右線条体)にヒトグリオーマ細胞 (U87)1×105個とTSC 5×105個を混合移植した。治療群では移植翌日から21日間ガンシクロビル (GCV) 50mg/kgを1日2回投与し、コントロール群はPBSを投与した。腫瘍の発光イメージング解析(IVIS)を経時的に行いながら、生存解析を行った。一部のマウスは、移植3週目に断頭して、脳の組織学的解析を行った。
<発光イメージング解析(IVIS)による腫瘍の経時的解析>
治療群(GCV+)ではコントロール群(GCV-)と比較して、腫瘍は縮小傾向を示した(図2)。発光イメージングのROI値を計測すると、治療群は有意に低く、特に2週目以降で顕著であった(図3)。(P=0.02)
グリオーマ細胞(U87)はVenus蛍光タンパク質遺伝子が導入されているため、蛍光顕微鏡を用いて腫瘍体積を定量的に解析した(図4)。治療群(GCV+)の腫瘍体積は0.17±0.07mm3で、コントロール群(GCV-)の51.76±7.87mm3と比較して、有意に小さかった(図5)。(P=0.0006)
治療群(GCV+)ではコントロール群(GCV-)と比較して、有意な生存期間の延長が認められた(図7)。平均生存期間は治療群で4日、コントロール群で19日であった(p<0.01)。
<概要>
Tet誘導HSVtk発現・治療用幹細胞(TSC)を用いた自殺遺伝子細胞療法の概要を図8に示す。臨床応用へ向けて、安定細胞供給のため、ヒトiPS細胞へのHSVtk遺伝子導入を試みたが、細胞毒性のため、HSVtk発現iPS細胞株は樹立できなかった。そこで、遺伝子発現の調節可能なテトラサイクリン(Tet)誘導型プロモーターを用いてTet誘導HSVtk発現iPS細胞株を樹立した。同細胞株から神経幹細胞(NS/PCs)へ分化可能で、Tet誘導HSVtk発現・治療用幹細胞(TSC)の安定供給が可能になった。
Tet誘導HSVtkでは、ドキシサイクリン(Dox)を添加したときのみHSVtk遺伝子が発現する。
IVIS解析において、コントロールのTSC移植(-)/Dox(+)/GCV(+)群およびTSC移植(+)/Dox(-)/GCV(+)群と比較して、治療群のTSC移植/Dox(+)/GCV(+)において、腫瘍の縮小が認められた(図9)。
コントロールのTSC移植(+)/Dox(-)/GCV(+)と比較して、治療群のTSC移植(+)/Dox(+)/GCV(+)において、有意な腫瘍縮小効果が認められた(図11及び12)。(p=0.003)
Claims (4)
- 腫瘍細胞を死滅又はその増殖を阻害する薬物のプロドラッグとともに使用される脳腫瘍治療用細胞製剤であって、自殺遺伝子を有するiPS細胞又はES細胞由来の神経幹細胞を含み、前記神経幹細胞が、以下の工程(1)及び(2)を順次行うことにより得られる神経幹細胞であり、
(1)iPS細胞又はES細胞に自殺遺伝子を導入する工程、
(2)iPS細胞又はES細胞を神経幹細胞へ分化させる工程、
前記プロドラッグは前記神経幹細胞に含まれる自殺遺伝子の発現によって生成する酵素によって活性化し、腫瘍細胞を死滅又はその増殖を阻害する作用を示すプロドラッグであり、前記自殺遺伝子を、ドキシサイクリンの添加によって発現する遺伝子構造物とすることを特徴とする脳腫瘍治療用細胞製剤。 - 自殺遺伝子が単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子であり、プロドラッグがガンシクロビルであることを特徴とする請求項1に記載の脳腫瘍治療用細胞製剤。
- 以下の工程(A1)及び(A2)を順次行うことを特徴とする自殺遺伝子を有する神経幹細胞の作製方法であって、前記自殺遺伝子はプロドラッグを活性化し、腫瘍細胞を死滅又はその増殖を阻害する作用を示すようにする酵素をコードする遺伝子であり、前記自殺遺伝子を、ドキシサイクリンの添加によって発現する遺伝子構造物とする作製方法、
(A1)iPS細胞又はES細胞に自殺遺伝子を導入する工程、
(A2)iPS細胞又はES細胞を神経幹細胞へ分化させる工程。 - 自殺遺伝子が単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子であることを特徴とする請求項3に記載の自殺遺伝子を有する神経幹細胞の作製方法。
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