JP7050724B2 - 耐バイオフィルム医療用インプラント - Google Patents

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関連出願に対する相互参照
本願は、２０１３年７月２６日付で出願された米国仮出願第６１／８５８，９５３号の優先権を主張する。

例えばけがの安定化、骨折の固定、ジョイントの溶融、および／または変形の矯正に整形固定装置が使用され得る。整形固定装置は、永久的または一時的に取り付けることができ、骨の管もしくはその他空洞内に埋め込まれ、軟組織下に埋め込まれて骨の外表面に取り付けられ、または外部に配置されてねじ、ピン、および／またはワイヤなどの固定具によって取り付けられることを含んで、様々な箇所で骨に取り付けることができる。整形固定装置には、２つ以上の骨片または２つ以上の骨の位置および／または方向を互いに対して調節することが可能なものもある。整形固定装置は、一般的に、例えばチタン、チタン合金、ステンレス鋼、コバルト‐クロム合金、およびタンタルを含む金属などの等方材料から機械加工されるかまたは形作られる。

観血的整復および固定を必要とする骨折の治療は、通常は問題なく治癒する。しかしながら、場合によっては、感染によりこの通常の治癒反応が損なわれることがある。感染があると、２４時間以内にインプラントにバイオフィルムが形成されると考えられる。一度形成されると、バイオフィルムは、抗生物質から微生物を保護する環境を提供し、感染の根絶をより困難にする。さらに、バイオフィルムの形成は、後に感染をもたらし得る。骨折の治癒の前に感染を繰り返すことが問題である場合、ハードウェアの交換が必要となり得る。骨折の治癒後に感染が起こる場合、ハードウェアは取り除かなければならない。バイオフィルムの存在が疑われるハードウェアが取り除かれると、感染問題は通常解決する。バイオフィルム形成に耐性を有するインプラントは、ハードウェアに関する感染の発生を著しく低減し、感染患者に必要となる多くの追加の手術を著しく減らす可能性を有する。したがって、耐バイオフィルムインプラントのさらなる発展、およびその製造方法が必要である。本発明は、この必要性に取り組み、新規かつ非自明な方法で利益および利点を提供する。

本明細書に記載され、図面に示された多様な実施形態は、バイオフィルム形成に耐性を有する装置を提供する。これは、インプラントに隣接する体液中に抗菌性元素を局所的に放出し、インプラントにコロニー形成する機会を与える前にインプラント周囲の微生物を殺すかまたは著しく低減させる装置を作製することによって実現される。本発明の実際の本質は添付の特許請求の範囲を参照することによってのみ決定され得るが、明細書に開示された実施形態の特徴である発明の特定の形態および特徴を以下に簡潔に記載する。

１態様において、本開示は、完全にまたは部分的に金属製基板から構成されるインプラント装置にバイオフィルム耐性を組み込む方法であって、（ｉ）銀、銅、または銀および銅の両方を金属製基板の表面上に堆積するステップと、（ｉｉ）銀、銅、または銀および銅の両方を基板の表面下領域に拡散するステップであって、該基板下領域が表面に隣接し、かつ表面の下の深さ方向に延びる、ステップと、（ｉｉｉ）基板を酸化または陽極酸化することによって基板の表面に酸化層または陽極酸化層を形成するステップと、を含む方法を提供する。１実施形態では、方法は、銀、銅、または銀および銅の両方を表面上に堆積する前に、基板の表面を修飾して基板の表面積を増大させるステップをさらに含む。表面は、物理粗面化処理、アルカリ溶液に約１時間から約２４時間の間基板を浸漬するステップを含む化学処理によって、または物理粗面化処理および化学処理の両方によって修飾され得る。化学処理に関して、１実施形態では、浸漬するステップは、約３０℃から約９０℃の温度で実施される。別の実施形態では、アルカリ溶液は水酸化ナトリウムを含む。

別の態様において、本開示は、銀、銅、または銀および銅の両方を金属製生体用インプラントに組み込む方法であって、（ｉ）外面を有する生体用金属または生体用合金を含むインプラントを提供するステップと、（ｉｉ）銀、銅、または銀および銅の両方を外面上に堆積するステップと、（ｉｉｉ）銀、銅、または銀および銅の両方を、生体用金属または生体用合金の外面下に拡散するステップと、（ｉｖ）前記拡散するステップの後、外面を酸化または陽極酸化して酸化層または陽極酸化層を形成するステップと、を含む方法を提供する。１実施形態では、方法は、銀、銅、または銀および銅の両方を表面上に堆積する前に、外面を粗面化するステップをさらに含む。

本発明のさらなる応用領域は、以下の発明の詳細な説明から明らかになるであろう。発明の詳細な説明および特定の実施例は、単に例示の目的であり、本発明の範囲を限定するものでないことが意図されることを理解すべきである。

明細書に組み込まれ、その一部を形成する添付の図面は、発明の実施形態を図示し、その説明とともに発明の原理、特徴、および特性を説明する役割を果たす。

本方法の概略図を示す。 本方法の主要なステップを示すフローチャートを示す。 実施例１に記載されたＴｉ６Ａ１４Ｖ表面に堆積された銀（スパッタされた状態）を示す。 実施例１に記載された熱処理後に表面上に銀領域が残るサンプルを示す。 実施例１に記載された熱処理後に「銀領域」が認められないサンプルを示しており、大部分の銀が基板中に拡散または合金化されたことを示す。 実施例１に記載された表面上に銀領域を有するサンプルの陽極酸化表面の後方散乱電子画像を示す。 実施例１に記載されたＴｉ６Ａ１４Ｖ合金に大部分の銀が分散されたサンプルの陽極酸化表面の後方散乱電子画像を示す。 銀およびチタンを含む二元合金系の相図である。（８ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｔａｌｓ， Ｍｅｔａｌｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ： Ｍｅｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｐｈａｓｅ Ｄｉａｇｒａｍｓ ２５６ （８^ｔｈ ｅｄ． １９７３）） 銀およびジルコニウムを含む二元合金系の相図である。（８ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｔａｌｓ， Ｍｅｔａｌｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ： Ｍｅｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｐｈａｓｅ Ｄｉａｇｒａｍｓ ２５６ （８^ｔｌｓ ｅｄ． １９７３）） 実施例２に記載されたように作製されたディスクの表面部分の走査型電子顕微鏡画像である。 実施例２に記載されたように作製されたディスクの表面部分の走査型電子顕微鏡画像である。 実施例２に記載されたように作製されたディスクの表面部分の走査型電子顕微鏡画像である。 実施例３に記載されたように作製されたディスクの表面部分の走査型電子顕微鏡画像である。 実施例３に記載されたように作製されたディスクの表面部分の走査型電子顕微鏡画像である。 実施例３に記載されたように作製されたディスクの表面部分の走査型電子顕微鏡画像である。 実施例４に記載されたようにリンガー液に２４時間浸漬した後の、実施例２に記載されたように作製されたディスクの表面部分の走査型電子顕微鏡画像である。 実施例４に記載されたようにリンガー液に２４時間浸漬した後の、実施例２に記載されたように作製されたディスクの表面部分の走査型電子顕微鏡画像である。 明細書に記載された４つの拡散曲線のグラフである。 明細書に記載された４つの拡散曲線のグラフである。 明細書に記載された４つの拡散曲線のグラフである。 明細書に記載された４つの拡散曲線のグラフである。

本発明の原理の理解を促進するために、実施形態を参照し、特定の用語を使用して本発明を説明する。しかしながら、それにより発明の範囲を限定することが意図されるものではないことを理解すべきである。記載された実施形態における任意の変更およびさらなる修正、ならびに本明細書に記載された発明の原理のさらなる応用が考えられる。非限定的な形態の以下の説明および図示ならびに本発明の実施形態は、基本的に典型的なものであり、それに関連する説明および図示は、本明細書に記載の発明、および／またはその応用および用途を限定することを意図するものではないことを理解すべきである。

バイオフィルム形成に対して高い耐性を有するインプラント装置は、装置の埋め込みの後に長期間にわたって所望の速度で銀および／または銅が周囲の組織および／または流体に放出可能なように、銀および／または銅を装置内に組み込むことによって作製される。記載する多様な実施形態では、「金属製基板」との用語は、インプラント装置またはインプラント装置の部材が作製され、銀および／または銅がそこに組み込まれる金属製材料を意味する。

生体用金属または生体用合金などの金属製基板に殺菌性の銀および／または銅を組み込む方法は、基板の表面上に銀および／銅を堆積するステップと、本明細書では「拡散領域」と称され、少なくともある程度拡散条件によって表面の下部の深さ方向に拡張する、基板の表面に隣接する表面下領域へと銀および／または銅を拡散するステップと、基板を酸化または陽極酸化することによって、基板の表面に酸化層または陽極酸化層を形成するステップと、を含む。１実施形態では、酸化層または陽極酸化層は、例えば銀元素、銅元素、または銀もしくは銅イオンまたは化合物の形態の、少なくともある程度の銀および／または銅を含有する。実施形態によっては、ある程度の銀および／または銅が、拡散および酸化または陽極酸化後に金属製基板の表面上に残留する。本明細書にさらに記載されるいくつかの実施形態では、該方法は、銀および／または銅の堆積の前に、基板の表面を修飾するステップをさらに含む。

図１は、本方法の１実施形態の概略図である。図１は、インプラント１０を図示する。インプラント１０は、基板１２及び表面１４を有する。ステップ１において、任意で表面が粗面化された後、表面１４上に層１６が堆積される。図示された実施形態では、層１６は銀からなるが、他の実施形態では、層１６は銅または銀および銅の混合物からなる。ステップ２において、層１６は、拡散層１８（「拡散領域」および「表面下領域」とも称される）を形成する拡散プロファイルで基板１２の表面１４の下の深さまで拡散される。ステップ３において、表面および拡散層１８（部分的または完全に）は、酸化または陽極酸化されて、少なくともある程度の銀元素、酸化銀、または銀化合物を含む酸化層または陽極酸化層２０を形成する。図１の断面図に基づくと、ステップ２では基板１２と表面下領域１８との間に明確な境界があるが、当業者は、ある部分の銀は拡散領域１８と基板１２との間の界面で少なくとも微量レベル合金化され得るため、そのような境界が存在しないことを理解するであろう。銀および／または銅濃度は、金属組織学的には視認できなくても、表面１４から基板１２まで徐々に変化する。

図２は、１実施形態の主要なステップを示すフローチャートを示す。ステップ１００において、インプラント表面が調製される。ステップ１１０において、表面上に銀が堆積またはメッキされ、ステップ１２０において、インプラントの表面下領域に銀が拡散される。実施形態によっては、ある程度の銀がインプラント内に拡散されるが、表面上に残留するものもある。ステップ１３０において、拡散層は、陽極酸化または酸化される。別の実施形態では、ステップ１３０を実施する前に、ステップ１００、１１０、および１２０の１つ以上を反復することができる。

本明細書において使用される「生体用金属」または「生体用合金」との用語は、整形業界で現在使用されている金属または金属の組み合わせ（合金）を指すことが意図される。１実施形態では、生体用金属は、遷移金属、遷移金属合金、または遷移金属酸化物を含む。生体用合金の例として、コバルト‐クロム‐モリブデン、チタン‐アルミニウム‐バナジウム、ニッケル‐チタン、およびジルコニウム‐ニオブが挙げられる。さらなる生体用合金は、ジルコニウムまたはチタンまたはタンタルまたはニオブまたはハフニウムまたはそれらの組み合わせのいずれかから作製される。例えば、生体用金属は、チタン、チタン合金、またはチタン酸化物であり得る。チタンおよびその合金は、その高い靱性および優れた生体適合性に起因して、整形インプラントとして適している。任意で、金属製基板は、コバルトクロム、研磨ジルコニウム、ＯＸＩＮＩＵＭ（登録商標）（Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｎｅｐｈｅｗ， Ｉｎｃ．）、酸化ジルコニウムもしくはジルコニウム酸化物、ステンレス鋼、タンタル、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。基板は、任意の金属、または金属合金、または金属酸化物、またはそれらの組み合わせを含み得るが、適切にはチタンまたはジルコニウムを含み得る。１実施形態では、生体用金属は、任意で追加の金属を１重量％未満含む純チタンまたは純ジルコニウムである。

１実施形態では、基板は、ステンレス鋼、チタン合金、またはコバルト／クロム合金を含む。１つの適当なチタン合金は、例えばチタン、アルミニウム、およびニオブ（本明細書中で「ＴｉＡｌＮｂ」と称される）を含む。別の適当なチタン合金は、例えば９０％チタン、６％アルミニウム、および４％バナジウム（本明細書中で「Ｔｉ６Ａ１４Ｖ」と称される）を含む。適当なコバルト／クロム合金の例は、２６．５～３０％クロム、および４．５～７％モリブデン、残部がコバルトを含む。適当なジルコニウム合金の例は、９７．２～９７．６％ジルコニウム、および２．４～２．８％ニオブ（本明細書中で「Ｚｒ－２．５Ｎｂ」と称される）を含む。

基板は、本明細書に記載されるように銀または銅の組み込みの前後のいずれかに、整形インプラントまたはその他の医療用インプラント装置に形成され得る。本明細書に記載されるように銀または銅が組み込まれる基板の表面は、例えば生体用金属もしくは生体用合金から構成されるインプラントの全表面である基板の全表面、または基板表面の一部のみであり得る。本明細書では、「銀」および「銅」との用語は、そうではないことが記載されていない限り、元素状態、イオン形態、化合物として、または任意のその他の形態の金属を指すことが意図される。

銀および／または銅は、例えば物理気相成長（「物理蒸着」または「ＰＶＤ」としても知られる）、化学蒸着（「ＣＶＤ」としても知られる）、電気化学めっき、化学浸漬、イオン注入、噴霧、または塗装等を含む、当業界で知られている多様な技法を使用して、金属製基板の表面上に堆積され得る。

１実施形態では、銀および／または銅は、物理蒸着によって金属製基板上に堆積される。物理蒸着との用語は、開始材料の材料蒸気の濃縮によって直接層が形成される真空被覆法の一群を指す。ターゲットと呼ばれる堆積される材料は一般的に、減圧被覆チャンバ内に固体形態で存在し、レーザビーム、磁気的に偏向したイオンまたは電子の衝突によって、およびアーク放電によって揮発する。蒸気中の原子、イオン、またはより大きなクラスタの割合は、方法によって異なる。揮発した材料は、弾道的に移動するか、またはチャンバ内の電界に導かれ、被覆される金属製基板の層形成が起こる部分に衝突する。可能な限り均一に金属製基板の全表面が被覆されるべきである場合、基板は典型的に、被覆の間に適当な方法で移動されなければならず、例えば基板の回転によって実現され得る。揮発した粒子が基板に衝突すると、濃縮によって基板上に堆積し始める。ＰＶＤ被覆プロセスは、商業的に利用可能なＰＶＤシステムにおいて実施され得る。方法の多様な実施形態では、銀および／または銅からなる例えば約５μｇ／ｃｍ^２から約１５０μｇ／ｃｍ^２のＰＶＤ被覆層が金属製基板の表面上に堆積される。

別の実施形態では、銀および／または銅は、電気化学めっきプロセスを使用して金属基板上に堆積される。銀または銅めっき溶液は、有機または無機、銀または銅化合物から構成され得る。溶液は、室温で使用され得るか、または例えば約５０から約７０℃の温度に加熱され得る。１実施形態では、アノードとして銀電極が使用され、カソードとして被覆されるインプラントまたはその他の金属製基板が使用される。印加される外部電圧は、溶液中の銀イオンを解離し、それがインプラント表面上に堆積される。別の実施形態では、プロセスは、白金アノードおよび銀イオン（例えば硝酸銀等）を含む溶液を使用して実施される。別の実施形態では、無電解浴を使用してインプラント上に薄い銀層が形成される。この種のプロセスでは、インプラントが硝酸銀浴に浸漬され、次いで、表面上に形成された酸化銀（銀イオン）を金属銀に還元するために、任意でインプラントは酒石酸カリウムナトリウムなどの還元溶液に浸漬され得る。

上述のように、銀単体、銅単体、または銀および銅の組み合わせのいずれかが金属製基板上に堆積され得、１実施形態では、基板の表面上に銀が堆積される。別の実施形態では、表面上に銅が堆積され、さらに別の実施形態では、銅および銀の両方が表面上に堆積される。銀および銅の両方が堆積される実施形態では、銀および銅は、所望の割合で堆積され得る。１実施形態では、堆積材料は、約１０から約６０重量％の銀を含む。別の実施形態では、堆積材料は、約８０から約９９重量％の銀を含む。別の実施形態では、堆積材料の銀および銅の比率は、共晶組成物を形成しない任意の比率である。

その他の実施形態では、耐バイオフィルムインプラントを作製する方法は、上述のように、銀および／または銅を金属製基板の表面上に堆積する前に、基板の表面を修飾して修飾前の基板の表面積と比較して高い表面積を有する修飾表面を提供するステップを含む。１実施形態では、表面積の増大は、物理的粗面化処理によって実現される。１実施形態では、表面は、銀および／または銅が堆積される前には、約０．１μｍから約１０μｍＲａの粗度を有する。

表面修飾は、例えば、砂吹きまたはグリットブラスト処理などのグリット粗面化処理によって実現され得る。グリットブラストは、チタンまたはチタン合金からなる金属製基板の表面積の増大に特に有用である。１実施形態では、ターゲット表面は、アルミナ等の研磨粒子での表面のグリットブラストによって修飾され得る。別の実施形態では、表面の修飾は、グリット紙粗面化によって実現され得、これは、ジルコニウムまたはジルコニウム合金からなる金属製基板の表面積の増大に特に有用である。

金属製基板の表面積を増大する別の方法では、表面は、金属ビーズの被膜を表面に付着させるマクロまたはミクロ物理表面処理によって修飾され得る。ビーズは、表面上に３次元多孔性構造を形成することにより、修飾していない表面よりも大きな表面積を有する修飾表面を提供する。１実施形態では、修飾された表面は、金属製基板上に焼結された２層または３層のビーズ層を備える。金属製基板がチタンまたはチタン合金で構成される１実施形態では、ビーズはチタンビーズである。別の実施形態では、チタンビーズは、約１００μｍから約５００μｍの平均直径を有する。別の実施形態では、チタンビーズは、約３２８μｍの平均直径を有する。別の実施形態では、ビーズの代わりに、例えばチタンからなる粒子などの非球面金属粉末の粒子が表面に付着される。別の実施形態では、非球面粉末粒子の最長寸法の平均は、約５０μｍから約２５０μｍである。

別の実施形態では、金属製基板の表面は、金属繊維および／またはワイヤのスポンジまたはフォーム状ネットワークを含む被膜で被覆することによって修飾され得る。１実施形態では、フォームまたはスポンジ状構造は、１５から５０μｍの間の直径を有する焼結ビーズから構成され、数百μｍから約１ｍｍの孔径を特徴とする。この種の表面処理に関するさらなる情報は、米国特許出願公開第２０１１／００５９３１２号に記載されており、その開示内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

上述の物理処理に続いて、金属製基板の修飾された表面は、基板の表面積をさらに増大させるために化学処理され得る。１実施形態では、上述の物理処理の１つまたは複数の後に（例えばグリット粗面化処理後、表面上に金属ビーズの被膜を付着させた後、または基板上にスポンジもしくはフォーム状被膜を形成した後）、化学処理が採用され得る。別の実施形態では、インプラント上にナノ構造表面を形成するために、物理処理を行わずに化学処理が採用される。チタンまたはチタン合金の場合、以下に記載されるように、表面上にチタン酸塩の層を形成することによって実施され得る。

金属製基板がチタンまたはチタン合金である実施形態では、化学処理は、例えば基板を約３０～９０℃のアルカリ溶液に浸漬することを含み得る。１実施形態では、アルカリ溶液の温度は約５０から７０℃の間である。別の実施形態では、アルカリ溶液の温度は、約５５から６５℃の間である。チタンまたはチタン合金は、アルカリ溶液と反応してチタン酸アルカリを形成することにより、チタン酸アルカリを含み、典型的にはチタン酸化物もまた含む修飾表面を生成する。１実施形態では、基板は、アルカリ溶液に１から２４時間の間浸漬される。別の実施形態では、浸漬時間は１から５時間の間であり、さらに別の実施形態では１から３時間の間である。

基板をアルカリ溶液に浸漬することによって生成されたチタン酸アルカリは、ナノ構造のチタン酸アルカリを含む修飾表面を形成する。ナノ構造またはナノテクスチャの表面とは、一般的にナノメートル範囲内の寸法の粒子または要素を含む表面を意味する。ナノ構造のチタン酸アルカリは、１から２０ナノメートル（ｎｍ）の間の幅を有するチタン酸アルカリの繊維またはフィブリルに構造的に類似した支柱状形態に類似する。フィブリルは、一般的に円筒形形状であり、典型的に約２００から３００ｎｍの範囲の長さを有し、フィブリル管の距離は典型的に約５ｎｍから約８０ｎｍの範囲である。フィブリルは、一般的に互いに積層されて、基板上にチタン酸アルカリ層を形成する。１実施形態では、チタン酸アルカリ層の厚さは、１００～５００ナノメートルの範囲内である。別の実施形態では、チタン酸アルカリ層の厚さは、約１００から約３００ナノメートルである。

前述のような物理処理自体が基板の表面積を増大させる一方で、チタン酸アルカリナノ構造の形成は、基板の表面積をさらに著しく増大させるため、金属製基板と、後続の堆積ステップにおいてその上に堆積される銀または銅との間の著しく大きな接触面積を可能にする。

１実施形態では、アルカリ溶液は水酸化物を含み、好ましい水酸化物は水酸化ナトリウムである。使用され得るその他の水酸化物は、水酸化リチウム、水酸化物カリウム、または任意のその他の適当な金属水酸化物を含む。水酸化ナトリウムを使用する場合、金属製基板の表面上に形成されるチタン酸アルカリナノ構造は、チタン酸ナトリウムであり得る。チタン酸ナトリウムは、別の応用に適した物理‐化学または生体適合性特性を与えるために、イオン交換によってチタン酸リチウムやチタン酸ストロンチウムなどその他の化合物へと容易に修飾され得るイオン性化合物である。１実施形態では、水酸化物溶液の濃度は２から８Ｍの間である。別の実施形態では、水酸化物溶液の濃度は、３から６Ｍの間である。さらに別の実施形態では、濃度は４Ｍである。１実施形態では、金属製基板は、６０℃の４Ｍの水酸化ナトリウム溶液に２時間浸漬される。

別の実施形態では、表面積を増大させるための金属製基板表面の修飾は、エッチング処理によって実現される。例えば、ターゲット表面は、表面上に形成された自然酸化物を除去し、銀および／または銅の堆積の前に基板の表面積を増大させるために、フッ化物（例えば、フッ化水素酸および硝酸溶液、またはフッ化アンモニウム溶液）を使用してエッチングされ得る。

基板上に銀および／または銅が堆積された後、拡散処理によって基板の表面下領域へと拡散される。拡散は、インプラントを加熱することによって実現され、該処理は、空気または真空下で、一定時間の間、表面上の銀および／または銅が溶解し、基板の表面下領域へと拡散するように選択された温度で実施され得る。別の実施形態では、熱拡散は、アルゴンまたはヘリウムまたは窒素を含む不活性雰囲気下で実施される。拡散処理の間、銀および／または銅は、表面下領域で基板の金属と一体化する。

拡散が実施される温度は、基板に主に存在する金属中の銀および／または銅の溶解特性を利用するために相図を用いて選択され得る。例えば、主にチタンからなる基板、例えばＴｉ６Ａ１４Ｖ合金からなる基板に銀が拡散される実施形態では、図８に示すような銀‐チタン相図を参照する。同様に、主にジルコニウムからなる基板、例えばＺｒ－２．５Ｎｂ合金からなる基板に銀が拡散される実施形態では、図９に示すような銀‐ジルコニウム相図を参照することができる。

典型的な方法において、ＰＶＤによって純銀がその上に堆積されたＴｉ６Ａ１４Ｖ基板は、例えば約１０^－４ｔｏｒｒ未満であり得る真空下で約７５０℃に加熱される。銀被覆基板は、この温度で、全てまたはほぼ全ての銀が溶解され、基板の表面下領域へと拡散されるのに十分な時間維持され、それにより基板の表面下領域で合金の組成が変更される。１実施形態では、所望の程度の拡散の完了に必要な時間は、表面上に堆積された銀の量および銀堆積の前の基板の表面積に依存する。１実施形態では、その時間は、約１５分から約１０時間である。別の実施形態では、時間は約３０分から約２時間である。さらに別の実施形態では、時間は約１５分から約４５分である。熱処理後、サンプルは、室温まで冷却される。基板の表面上に残留する銀は、除去され得るかまたは表面上に「銀領域」の形態で残留し得る。１実施形態では、基板の表面上に堆積された銀の少なくとも約２０％は、拡散処理後に表面上に残留し、その割合は、拡散後に表面上に残留する銀の面積率を示すことが意図される。面積率は、当技術分野で知られている標準立体解析法を使用して計算することができる。別の実施形態では、基板の表面上に堆積された銀の少なくとも約６０％（面積率）が、拡散処理後に表面上に残留する。残りの銀は、基板の表面下領域に含まれる。別の実施形態では、銀の拡散後、基板上の過剰な銀は、化学的または機械的手段によって除去され、これらの手段の例は、当業者に知られているものである。

別の典型的な方法において、ＰＶＤによってその上に純銀が堆積された粗面化Ｚｒ－２．５Ｎｂ基板は、例えば約１０^－４ｔｏｒｒ未満であり得る真空下で約６８５℃に加熱される。銀被覆基板は、この温度で、全てまたはほぼ全ての銀が溶解され、基板の表面下領域へと拡散されるのに十分な時間維持される。１実施形態では、その時間は約１５分から約２０時間である。別の実施形態では、時間は約３０分から約５時間であり、さらに別の実施形態では、時間は約１５分から約１時間である。熱処理後、サンプルは室温まで冷却される。１実施形態では、基板の表面上に残留する銀は、表面上に「銀領域」の形態で残留し得る。１実施形態では、基板の表面上に堆積された銀の少なくとも約２０％（面積率）は、拡散処理後に表面に残留する。別の実施形態では、基板の表面上に堆積された銀の少なくとも約６０％（面積率）は、拡散処理後に表面上に残留する。残りの銀は、基板の表面下領域に含まれる。別の実施形態では、銀の拡散後、基板上に残留する過剰な銀は、化学的または機械的手段によって除去され、これらの手段の例は、当業者に知られているものである。

拡散後の表面下領域の組成は、多様な特性（本明細書において「拡散プロファイル」と称される）を有し得、その特性は、例えば基板の表面上に堆積される銀および／または銅の量、基板の合金の化学、銀および／または銅をその上に堆積する前の基板の表面積、拡散を実施する間の温度および時間を含む、プロセスの特定のパラメータを変更することによって制御することができる。１実施形態では、拡散は、合金内部に銀または銅の指数拡散プロファイルを形成する。別の実施形態では、拡散は、合金内部に銀または銅の均一な拡散プロファイルを形成する。さらに別の実施形態では、拡散は、Ｓ字状拡散プロファイルを形成し、さらに別の実施形態では、拡散は、ステップ関数（拡散領域と下部の基板との間の界面での急激な変化を特徴とする）と指数関数を組み合わせた拡散プロファイルを形成する。そのようなプロファイルは、フィックの法則を使用してモデル化することができる。例えば、表面上に銀の薄膜を堆積した後のＴｉ６Ａ１４Ｖ合金における銀の拡散プロファイル（ある時間の合金中の距離ｘでの濃度Ｃ（ｘ，ｔ））は、以下の式を使用してモデル化することができる。

式中、Ｃ_ｉは厚さΔｘ’で表面上に堆積された銀の濃度であり、Ｄ^＊は温度と合金の関数である銀の拡散係数であり、ｔは拡散処理に要した時間である。

多様なプロファイルの例が図１３Ａ～Ｄに示されており、図１３Ａはステップ関数拡散プロファイルの例を図示し、図１３Ｂは組み合わせプロファイルの例を図示し、図１３ＣはＳ字形プロファイルの例を図示し、図１３Ｄは指数プロファイルの例を図示する。

基板への銀および／または銅の拡散は、基板の表面上に銀および／または銅を堆積した後、および拡散処理の前に、銀箔または銅箔でインプラントを包むことによってさらに強化することができる。１実施形態では、銀が堆積された基板を有するインプラントは、拡散のための追加の銀原子源を提供するために銀箔で包まれる。別の実施形態では、銅が堆積された基板を有するインプラントは、拡散のための追加の銅原子源を提供するために銅箔で包まれる。さらに別の実施形態では、銀が堆積された基板を有するインプラントは、拡散のための銅原子源を提供するために銅箔で包まれる。さらに別の実施形態では、銅が堆積された基板を有するインプラントは、拡散のための銀原子源を提供するために銀箔で包まれる。さらに別の実施形態では、銀および銅が堆積された基板を有するインプラントは、拡散のための追加の銀または銅原子源を提供するために銀箔または銅箔のいずれかで包まれる。銀箔および銅箔は、市販のものを使用することができ、インプラントまたはその他の基板の周囲を完全に包むことができる。別の実施形態では、箔は、加熱により銀原子が揮発し、高温および真空下でインプラントの表面上に堆積されるように、インプラントに近接して配置され得る。

本開示はまた、上述のような銀箔および／または銅箔を、金属製基板へ拡散させるための銀原子および／または銅原子の唯一のソースとして使用することができると考える。そのような実施形態では、銀箔および／または銅箔の使用は、上述の金属製基板上への銀および／または銅の堆積の代わりとして作用し、その代わりに使用することができる。その場合、別の実施形態では、唯一の銀源は、インプラントの周囲に巻き付けられた銀箔である。この実施形態では、基板は、選択された箔で包まれ、次いで本明細書に記載されたように拡散処理が施される。

基板下領域に銀および／または銅が組み込まれた装置を提供するために上述のように拡散が完了した後、装置には酸化または陽極酸化処理が施される。まず酸化処理に関しては、約５００℃から約１０００℃の間の温度で１時間またはそれ以上、装置が酸化され得る。１実施形態では、酸化は、約５００℃から約７００℃の温度で少なくとも１時間実施される。別の実施形態では、酸化は、約６００℃の温度で約１時間１５分実施される。図１のステップ３の断面図に酸化後の合金表面が示される。

別の実施形態では、酸化は、銀および／または銅が基板に拡散された後、酸素イオン注入処理によって実現される。イオン注入は、真空チャンバおよび酸素種を含むイオン化ガスを使用して実施され得る。ガスのイオン化は、例えばプラズマ放電などの周知の技術を使用して実施され得る。

別の実施形態では、銀および／または銅が組み込まれた基板下領域を有する装置に、陽極酸化処理が施される。１実施形態では、装置は、約１０から約１５０Ｖの電圧で少なくとも１０秒間、硫酸アンモニウム浴で陽極酸化される。硫酸アンモニウムの濃度は、約１０ｇ／Ｌから約６０ｇ／Ｌの範囲であり得る。１実施形態では、硫酸アンモニウムは、約３０ｇ／Ｌから約５０ｇ／Ｌの濃度を有する。１実施形態では、陽極酸化前に、例えば石けん水などのアルカリ溶液中で表面を洗浄するステップを含む洗浄プロセス等の洗浄プロセスがインプラントに施され得る。陽極酸化は、所望の色および所望の厚さを生成するのに十分な長さの時間実施され得る。１実施形態では、時間の長さは、約１０秒から約５分間である。

上記記載から明らかとなるように、本記載は、以下の実施形態を含むがそれらに限定されない多様な方法を開示する。
（１）銀、銅、または銀および銅の両方を金属製生体用インプラントに組み込む方法であって、（ｉ）外面を有する生体用金属または生体用合金を含むインプラントを提供するステップと、（ｉｉ）銀、銅、または銀および銅の両方を前記外面上に堆積するステップと、（ｉｉｉ）銀、銅、または銀および銅の両方を、前記生体用金属または生体用合金の外面下に拡散するステップと、（ｉｖ）前記拡散するステップの後、前記外面を酸化または陽極酸化して酸化層または陽極酸化層を形成するステップと、を含む方法。
（２）前記堆積するステップの前に、前記外面を粗面化するステップをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
（３）前記粗面化するステップの後で前記堆積するステップの前に、前記外面が略０．１μｍから略１０μｍＲａの粗度を有する、実施形態２に記載の方法。
（４）前記酸化層または陽極酸化層が、少なくともある程度の酸化銀または銀化合物を含む、実施形態１から３のいずれか１つに記載の方法。
（５）前記拡散するステップの後、化学または機械手段によって、前記外面上の過剰な銀または銅を除去するステップをさらに含む、実施形態１から４のいずれか１つに記載の方法。
（６）前記拡散するステップの後、前記外面に酸素イオン注入処理を施すステップをさらに含む、実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法。
（７）前記堆積するステップの前に、フッ化物溶液を使用して前記外面をエッチングして前記外面から自然酸化物を除去するステップをさらに含む、実施形態１から６のいずれか１つに記載の方法。
（８）前記フッ化物溶液が、フッ化水素酸および硝酸溶液、またはフッ化アンモニウム溶液を含む、実施形態７に記載の方法。
（９）前記拡散するステップを、略７００から略８００℃の間の温度で５分間より長く真空下（＜１０^ー４Ｔｏｒｒ）で実施する、実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法。
（１０）前記拡散するステップの後、堆積された銀が前記基板の表面下領域に指数プロファイルまたは均一なプロファイルで存在する、実施形態１から９のいずれか１つに記載の方法。
（１１）前記酸化または陽極酸化のステップが、略５００から略１０００℃の間の温度で少なくとも１時間熱酸化を実施するステップを含む、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の方法。
（１２）前記拡散するステップを、アルゴンまたはヘリウムまたは窒素を含む不活性雰囲気下で実施する、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の方法。
（１３）前記堆積するステップの後で前記拡散するステップの前に、銀箔で前記インプラントを包む、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の方法。
（１４）前記堆積するステップが、銀箔で前記インプラントを包むステップを含む、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の方法。
（１５）前記酸化または陽極酸化のステップが、硫酸アンモニウム浴で略１０から略１５０Ｖの間の電圧で、少なくとも１０秒間前記外面を陽極酸化するステップを含む、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の方法。
（１６）前記堆積するステップが、電気化学めっきプロセス、銀コロイド溶液を含む化学ディッププロセス、噴霧プロセス、またはイオン注入プロセスを使用して銀を堆積するステップからなる群から選択された手段を含む、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の方法。
（１７）全体的にまたは部分的に金属製基板から構成されるインプラント装置に耐バイオフィルム特性を与える方法であって、（ｉ）銀、銅、または銀および銅の両方を金属製基板の表面上に堆積するステップと、（ｉｉ）銀、銅、または銀および銅の両方を基板の表面下領域に拡散するステップであって、前記表面下領域が表面に隣接し、かつ表面の下に延びている、ステップと、（ｉｉｉ）前記基板を酸化または陽極酸化するステップであって、それにより前記基板の表面に酸化または陽極酸化層を形成する、ステップと、を含む方法。
（１８）前記金属製基板が生体用金属または生体用合金を含む、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の方法。
（１９）前記堆積するステップが、物理気相堆積によって堆積するステップを含む、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の方法。
（２０）前記堆積するステップの後に、銀、銅、または銀および銅の両方が、略５μｇ／ｃｍ^２から約１５０μｇ／ｃｍ^２の量で基板上に存在する、実施形態１から１９のいずれか１つに記載の方法。
（２１）前記堆積するステップが、金属製基板の表面上に銀を堆積するステップを含み、前記拡散するステップの後に、少なくともある程度の銀が前記基板の表面上に残留する、実施形態１から２０のいずれか１つに記載の方法。
（２２）前記基板の表面上に堆積された銀の少なくとも略２０％（面積率）が前記拡散するステップの後に前記表面上に残留する、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の方法。
（２３）前記拡散するステップの後、前記酸化または陽極酸化するステップの前に、前記基板の表面上に残留する過剰な銀または銅を除去する、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の方法。
（２４）前記堆積するステップの前に、前記基板の表面を修飾して前記基板の表面積を増大させるステップをさらに含む、実施形態１から２３のいずれか１つに記載の方法。
（２５）前記修飾するステップが物理粗面化処理を含む、実施形態２４に記載の方法。
（２６）前記修飾するステップが、前記基板をアルカリ溶液中に略１時間から略２４時間の間浸漬するステップを含む化学処理を含む、実施形態１から２５のいずれか１つに記載の方法。
（２７）前記浸漬するステップを略３０℃から略９０℃の温度で実施する、実施形態２６に記載の方法。
（２８）前記アルカリ溶液が水酸化ナトリウムを含む、実施形態２６に記載の方法。
（２９）前記化学処理の前に、物理粗面化処理をさらに含む、実施形態２６に記載の方法。
（３０）前記拡散するステップが、略５００℃から略８００℃の温度、または略６５０℃から略８００℃の温度で、略１５分から略１０時間の間、前記基板を加熱処理するステップを含む、実施形態１から２９のいずれか１つに記載の方法。
（３１）空気中、真空下、またはアルゴン、ヘリウム、もしくは窒素を含む不活性雰囲気下で前記加熱処理するステップを実施する、実施形態３０に記載の方法。
（３２）前記酸化層または陽極酸化層が、少なくともある程度の量の銀、銅、または銀および銅の両方を含む、実施形態１から３１のいずれか１つに記載の方法。

本明細書で使用される「約」、「略」との用語は、基本的機能の変化をもたらさない範囲内で許容され得る量的表示を修正するために使用され得る。例えば、本明細書に記載のように溶液を加熱するステップは、処理の効果が材料的に変更されない限り数度の範囲内で変更が許容される温度の自由度を有する。

対応する図面を参照して明細書に記載されているように、本発明の範囲を逸脱することなく例示的実施形態に多様な修正がなされ得るように、明細書に開示され、添付の図面に示されている全ての事項は、限定的なものでなく例示的なものとして解釈されるべきである。実施形態は、当業者が本発明を最大限利用することができるようにするために、本発明の原理およびその実際の応用を説明するために選択および記載されたものである。したがって、本発明の幅および範囲は、明細書に記載された例示的実施形態に限定されるべきではなく、特許請求の範囲およびその等価物によって定義されるべきである。

ここで、本発明の主題を対象とする実験を記載する以下の実施例が参照される。それにより、本発明の範囲が限定されないことを理解されたい。実施例は例示的であり、具体化された概念の理解を促進するために提供されたものであり、本発明の本質および範囲を限定または制限することを意図するものではない。

［実施例１］
９９．９％純銀ターゲットを使用し、ベンチトップＰＶＤ装置（Ｄｅｎｔｏｎ Ｖａｃｕｕｍ ＬＬＣ， ＵＳＡ）を使用して、複数のＴｉ６Ａ１４Ｖディスク上に銀を堆積した。堆積の間の圧力は約５０ｍＴｏｒｒであり、電流は３０ｍＡであり、堆積は、１分から５分の範囲で複数回実施することにより、それぞれのサンプルディスク上に堆積される銀の量を制御した。ディスクサンプル上に堆積された銀の量は、１０μｇ／ｃｍ^２未満から約１４０μｇ／ｃｍ^２の範囲であった。

上述のように銀が堆積されたサンプルを真空下で７５０℃で４時間熱処理して少なくとも一部分の銀をＴｉ６Ａ１４Ｖ基板に拡散させた。堆積物が薄い場合は、銀はほぼ完全にサンプル内に拡散されたが、堆積物がより厚いサンプルでは、拡散処理後もその上に銀の領域が存在した。

次いで、硫酸アンモニウムを使用し、５０から７０Ｖの範囲の電圧を印加してサンプルを陽極酸化し、ディスク上に陽極酸化表面を形成した。

図３は、Ｔｉ６Ａ１４Ｖサンプルの１つの表面上に堆積された銀を示す（スパッタ後、すなわち拡散処理前の状態）。画像は、二次電子モードで撮影したスパッタ後の表面の外観である。表面は、ナノメートルサイズの堆積物およびいくつかの大きな球体を特徴とする。

図４および５は、銀３１０（高原子番号）とＴｉ６Ａ１４Ｖ基板３２０、３３０（低原子番号）を比較する、後方散乱電子モードで撮影した拡散処理後の２つのサンプルのＳＥＭ画像である。図４に示すサンプルは、銀の比較的厚い層がその上に堆積されたものであり、ＳＥＭは、真空下で７５０℃で約４時間の拡散処理後に表面上に依然として残留する銀領域を示している。銀のピーク３１０は、エネルギー分散スペクトルにおいて見られる。図５に示すサンプルは、銀の比較的薄い層がその上に堆積されたものであり、真空下で７５０℃で約４時間の拡散処理後に「銀領域」は認識されず、堆積された銀の大部分が合金化されたかまたは基板中に拡散されたことを示唆している。図５では、基板の粒界および局所的にエッチングが起こったようである。エネルギー分散スペクトルにおいて銀の信号が確認できる。ピークは図４よりも小さく、基板上の銀の濃度がより低いことを示唆している。

図６および７は図４および５に示すサンプルの後方散乱電子画像を示すが、陽極酸化後のものである。図６は、表面上に銀領域を有するサンプルの陽極酸化表面を示し、図７は、大部分の銀がＴｉ６Ａ１４Ｖ合金中に拡散されたサンプルの陽極酸化表面を示す。画像中に、わずかな銀の小粒子６３０（白部分）が見られる。

［実施例２］
ディスクの表面積を増大させるために、直径１インチおよび厚さ１／４インチのＴｉ６Ａ１４Ｖディスクをグリットブラストした。次いで、実施例１に記載したようにＰＶＤを使用してディスクの表面上に銀を堆積した。堆積条件は、以下の通り設定した：堆積の間の圧力は４８ｍＴｏｒｒであり、電流設定点は３３ｍＡであり、堆積は３００秒間実施した。次いで、少なくとも銀の一部をＴｉ６Ａ１４Ｖ基板に拡散させるために、上述のように銀が堆積されたディスクを真空下（＜１０^－４Ｔｏｒｒ）、７５０℃で１５分間熱処理した。次いで、ディスク上に陽極酸化表面を生成するために、硫酸アンモニウムを使用して、６４Ｖで４５秒間ディスクを陽極酸化した。

図１０Ａ～Ｃは、上述の通り作製されたディスクの表面部分の走査型電子顕微鏡画像（ＳＥＭ）であり、５００倍（図１０Ａ）、１０００倍（図１０Ｂ）、および２０００倍（図１０Ｃ）である。図１０Ａ～Ｃは、ディスクの表面上に堆積された銀を示す。画像は、二次電子モードで撮影された。表面は、ナノメートルサイズの堆積物およびいくつかの大きな球体を特徴とする。

［実施例３］
ディスクの表面積を増大させるために、２４００グリット紙でＺｒ－２．５Ｎｂディスクを粗面化した。次いで、実施例１に記載したようにＰＶＤを使用してディスクの表面上に銀を堆積した。堆積条件は、以下の通り設定した：堆積の間の圧力は４８ｍＴｏｒｒであり、電流設定点は３３ｍＡであり、堆積は３００秒間実施した。次いで、少なくとも銀の一部をＺｒ－２．５Ｎｂ基板に拡散させるために、上述のように銀が堆積されたディスクを真空下（＜１０^－４Ｔｏｒｒ）、６８５℃で１５分間熱処理した。次いで、６００℃で７５分間ディスクを酸化した。

図１１Ａ～Ｃは、上述の通り作製されたディスクの表面部分のＳＥＭであり、１５００倍（図１１Ａ）、３０００倍（図１１Ｂ）、および１８０００倍（図１１Ｃ）である。図１１Ａ～Ｃは、ディスクの表面上に堆積された銀を示す。画像は、二次電子モードで撮影された。表面は、ナノメートルサイズの銀堆積物およびいくつかの大きな球体を特徴とする。

［実施例４］
実施例２に記載した通り調製したディスクをリンガー溶液に浸漬した。２４時間後、少量の溶液を浴から取り出して分析し、最初の２４時間の銀の放出速度を決定した。リンガー溶液での２４時間後のディスク表面の外観を図１２Ａおよび１２Ｂに示す：ディスク表面のＳＥＭを１０００倍（図１２Ａ）、２０００倍（図１２Ｂ）で示す。図１２Ａおよび１２Ｂは、表面上の銀領域の存在を示す。

１３日目に、浴のリンガー溶液を完全に取り替えた。２４時間後に、新しいリンガー溶液にディスクを配置した後（すなわち１４日目）、浴から少量を取り出して分析し、１４日目の銀の放出速度を決定した。結果を以下の表１に示す。

１０ インプラント
１２ 基板
１４ 表面
１６ 層
１８ 拡散層
２０ 酸化層または陽極酸化層

Claims (20)

1. 銀、銅、または銀および銅の両方を金属製生体用インプラントに組み込む方法であって、
   外面を有する生体用金属または生体用合金を含むインプラントを提供するステップと、
   銀、銅、または銀および銅の両方を前記外面上に堆積するステップと、
   前記インプラントを加熱することによって、銀、銅、または銀および銅の両方を、前記生体用金属または生体用合金の外面下に拡散するステップと、
   前記拡散するステップの後、前記外面を酸化または陽極酸化して酸化層または陽極酸化層を形成するステップと、
   を含む方法。
2. 前記酸化層または陽極酸化層が、銀元素、酸化銀、または銀化合物を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記堆積するステップの前に、前記外面を粗面化するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記粗面化するステップの後で前記堆積するステップの前に、前記外面が略０．１μｍから略１０μｍＲａの粗度を有する、請求項３に記載の方法。
5. 前記粗面化するステップが、物理粗面化処理、基板をアルカリ溶液に略１時間から略２４時間の間浸漬するステップを含む化学処理、または、物理粗面化処理および化学処理の両方を含む、請求項３に記載の方法。
6. 前記堆積するステップの前に、フッ化物溶液を使用して前記外面をエッチングするステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
7. 前記拡散するステップを、略７００から略８００℃の間の温度で５分間より長く真空下（＜１０^－４Ｔｏｒｒ）で実施する、請求項１に記載の方法。
8. 前記拡散するステップを、アルゴンまたはヘリウムまたは窒素を含む不活性雰囲気下で実施する、請求項１に記載の方法。
9. 前記拡散するステップの後、基板の外面に堆積された少なくとも略２０％の面積率の銀が前記外面上に残る、請求項１に記載の方法。
10. 前記拡散するステップの後、化学または機械手段によって、前記外面上の過剰な銀または銅を除去するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
11. 前記拡散するステップの後、前記外面に酸素イオン注入処理を施すステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
12. 前記酸化または陽極酸化のステップが、略５００から略１０００℃の間の温度で少なくとも１時間熱酸化を実施するステップを含む、請求項１に記載の方法。
13. 前記酸化または陽極酸化のステップが、硫酸アンモニウム浴で略１０から略１５０Ｖの間の電圧で、少なくとも１０秒間前記外面を陽極酸化するステップを含む、請求項１に記載の方法。
14. 前記堆積するステップの後で前記拡散するステップの前に、銀箔で前記インプラントを包むステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
15. 前記堆積するステップが、銀箔で前記インプラントを包むステップを含む、請求項１に記載の方法。
16. 前記拡散するステップを不活性雰囲気下で実施する、請求項１に記載の方法。
17. 前記拡散するステップを空気中で実施する、請求項１に記載の方法。
18. 前記拡散するステップを真空下で実施する、請求項１に記載の方法。
19. 前記拡散するステップが、略５００℃から略８００℃の温度で加熱するステップを含む、請求項１に記載の方法。
20. 前記拡散するステップが、略６５０℃から略８００℃の温度で略１５分から略１０時間の間加熱するステップを含む、請求項１に記載の方法。

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