JP7037480B2 - がんの免疫療法のためのnkg2d-ig融合タンパク質 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年11月13日に出願された米国仮出願番号第62/255,016号に対する米国特許法第119条(e)の優先権を主張し、その内容は、参照により、その全体が、本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、本開示は、NKG2D1-NKG2D2-Fcを含む二量体NKG2D-Fcキメラであって、NKG2D1及びNKG2D2が、それぞれ、NKG2D又はその断片を含み、NKG2Dリガンドと結合することができ;及び、Fcが、免疫グロブリンの断片結晶性領域(Fc)を含む、二量体NKG2D-Fcキメラを提供する。いくつかの実施形態において、NKG2D断片は、NKG2Dの細胞外断片を含む。いくつかの実施形態において、NKG2D細胞外断片は、配列番号1によって表される。
いくつかの態様において、本開示は、2つのNKG2D又はその断片を含む、二量体NKG2D-Fcキメラを提供する。NKG2D(KLRK1;キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーK、メンバー1;CD314;KLR;NKG2-D;FLJ17759;FLJ75772又はD12S2489Eとも称する)は、NK細胞の主要なトリガー受容体の1つであり、当技術分野において周知である。例えば、Garrityら(2005年)を参照のこと。二量体NKG2D-Fcのために使用されるNKG2D受容体の部分は、少なくとも1つのリガンドと結合する、NKG2Dの公知配列(例えば、Accession:NP_031386)又はその誘導体に基づく。本発明の組成物及び方法において使用することができるNKG2Dの誘導体としては、限定されないが、1つ又は複数の変異、例えば、点変異、置換、欠失変異及び/又は挿入変異を含有するNKG2D配列が挙げられる。当業者であれば、本開示の教示及び当技術分野において利用可能な知識に従って、適切なNKG2Dの誘導体を容易に決定することができる。cDNAのレベルで、このような変異は、サイレント変異であってもよい。或いは、変異は、対応するアミノ酸残基の変更をもたらしてもよい。後者の場合では、変更は、アミノ酸残基が、類似の特徴の別のアミノ酸残基で置き換えられるような、保存的変更を構成してもよい。しかしながら、場合によっては、変異は、非保存的である置換をもたらしてもよい。そのような変異は、二量体NKG2D-Fcキメラが、NKG2Dリガンドと結合する能力を有する程度で許容される。
いくつかの実施形態において、二量体NKG2D-Fcキメラは、免疫グロブリンの断片結晶性領域(Fc)を含む。免疫グロブリンのFc領域は、免疫防御の媒介において重要な役割を果たす。FcγRは、マクロファージ、NK細胞、樹状細胞、B細胞、好中球及びマスト細胞を含む、多くの細胞種上で、膜貫通糖タンパク質として、広く発現する。Fcが媒介する活性としては、Fc-FcγR相互作用を介するエフェクター細胞の動員が挙げられる。機能的に区別することができるFc受容体の2つのクラス:活性化Fc受容体クラス及び阻害性Fc受容体クラスがある。活性化Fc受容体としては、ヒトFcγRIA、FcγRIIA及びFcγRIIIA、並びにそれらのマウスのオルソログ、すなわち、FcγRI、FcγRIII、FcγRIVが挙げられる。活性化FcγRはADCC及びADCPを媒介し、抗原提示をもたらす免疫複合体のエンドサイトーシスを誘導し、サイトカイン及び炎症誘発性因子の産生及び放出に寄与する。IgGの構造及び作用機序の一般的な概説については、Liuら(2008年;Immunological Reviews、222巻:9~27頁)を参照のこと。本明細書においてより詳細に記載するように、二量体NKG2D-FcのFc部分は、活性化Fc受容体と結合するドメイン、好ましくは、活性化FcIgドメインであり、二量化を可能にするヒンジ領域を含む。
本開示の方法において使用される二量体NKG2D-Fcコンストラクトは、第1のNKG2D部分(例えば、NKG2D1)を第2のNKG2D部分(例えば、NKG2D2)と、NKG2D部分(例えば、NKG2D1又はNKG2D2)をFc断片と、及び/又はFc断片を薬物部分と連結する、少なくとも1つの連結部分を更に含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、連結部分(例えば、連結分子)は、X1、X2又はX3と称する。場合によっては、Fc融合タンパク質分子のヒンジ領域は、Fc領域及び融合ペプチド(例えば、可溶性受容体)の間のスペーサーとしての機能を果たし、これらの分子の2つの部分が別々に機能することを可能にする(例えば、Ashkenaziら、1997年を参照のこと)。
いくつかの実施形態において、二量体NKG2D-Fcキメラは、薬物部分を更に含む。本明細書で使用される場合、「薬物部分」とは、標的細胞(例えば、がん細胞)への送達を目的とする治療薬剤を指す。一般に、薬物部分は、二量体NKG2D-Fcキメラのカルボキシ末端と結合(例えば、直接又は間接的な共有結合)される。しかしながら、当業者であれば、いくつかの実施形態において、薬物部分が、二量体NKG2D-Fcキメラのアミノ末端と結合されることを認識する。「薬物部分」の例としては、薬物(例えば、小分子)、毒素(例えば、リンホトキシンファミリーの分子)、放射性核種、酵素、サイトカイン、ケモカイン、活性化された化合物又は血管新生を阻害する化合物若しくは実質的に任意の抗腫瘍化合物に対する一本鎖抗体可変断片が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法のために有用な二量体NKG2D-Fcキメラは、1つ又は複数の付属部分、例えば、タグ配列及びシグナル配列を更に含んでいてもよい。例えば、タグ配列は、ポリペプチドを検出及び/又は単離するために使用することができる。タグの例としては、限定されないが、HA、Flag、Myc、Glu、His及びマルトース塩基性タンパク質が挙げられる。タグ配列は、そのようなタグの存在が、二量体NKG2D-Fc分子の機能を妨げないならば、アミノ末端、カルボキシル末端に位置していてもよく、又は、二量体NKG2D-Fcキメラ分子の中ほどのどこかに位置していてもよい。場合によっては、タグ配列は、切断可能である。
当技術分野では、所望の特徴を有する二量体NKG2D-Fcキメラを調製するための分子生物学的及び生化学的な技術がよく知られている。好ましくは、二量体NKG2D-Fcキメラコンストラクトは、従来の組換えDNA法によって産生される。好ましい実施形態において、二量体NKG2D-Fcキメラは、単一の(例えば、切れ目のない)組換えポリペプチドとして産生する。他の実施形態において、二量体NKG2D-Fcの2つ以上の部分は、別々の断片として産生され、続いて、一緒に連結されて、二量体NKG2D-Fc分子が得られる。例えば、キメラのそれぞれのNKG2D部分(例えば、NKG2D1、NKG2D2)及び二量体NKG2D-FcのFc部分を、別々の組換えポリペプチドとして、それぞれ産生させ、次いで、化学的連結手段によって、一緒に融合させて、二量体NKG2D-Fcが得られる。この産生の方法論は、非ペプチド連結分子が使用される場合において、特に好ましくあり得る。同様に、この産生の方法論は、単一の切れ目のないポリペプチドとして作成された場合、二量体NKG2D-Fcキメラが、正しく折り畳まれていない(例えば、リガンドと適切に結合しない)場合にも好ましくあり得る。
本開示に記載するいずれかの実施形態において、二量体NKG2D-Fcは、NKG2D受容体の内因性リガンドと結合する能力を有する。公知のヒトのNKG2Dリガンドとしては、MICA、MICB、RAET-1G、ULBP1、ULBP2、ULBP3、ULBP4、ULBP5及びULBP6が挙げられる。好ましくは、本開示に記載の二量体NKG2D-Fcキメラは、NKG2D受容体リガンドの2種類以上と結合する能力を有する。
通常、NKG2Dリガンドの発現は、胃腸上皮に限られていると思われる。わずかな発現が、静止状態の上皮細胞で観察されるが、より高いレベルの発現は、急速に増殖する細胞で起こる。NKG2Dリガンドの発現はまた、様々な形質転換細胞、特に、上皮起源のものにおいて、上方制御される。したがって、対象におけるがん又はがんの症状を処置するための方法を本明細書に提供する。本方法は、インビボでNKG2Dリガンドと結合する二量体NKG2D-Fcの治療的有効量を、対象に投与することを含む。
二量体NKG2D-Fcキメラは、対象において、1つ又は複数のNKG2Dリガンドの発現が上昇している場合に、幅広い種類のがんに対する免疫療法のために、広く有用であると考えられる。がんは、形質転換された細胞が関与する増殖性の疾患を広く指し、前がん性及び悪性の障害の両方を含む。本発明は、1つ又は複数のNKG2Dリガンドの過剰発現によって特徴づけられるがんを有する対象を処置するために有用である。いくつかの実施形態において、がんは、1つ(又は主に1つ)のNKG2D受容体のリガンドの過剰発現によって特徴づけられる。他の実施形態において、がんは、2つ以上のNKG2Dリガンドの過剰発現によって特徴づけられる。
本明細書に開示の方法は、がんが発生することが公知の、広範囲の種、例えば、ヒト、非ヒト霊長類(例えば、サル)、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、シカ、エルク、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ハムスター、ラット及びマウスに適用することができる。したがって、本明細書において使用される「対象」は、少なくとも1つのNKG2Dリガンドの異常な発現が関連する疾患、例えば、がんを、有しているか、又は発症する危険性を有する、哺乳類の対象である。好ましい実施形態において、対象は、1つ又は複数のNKG2Dリガンドのレベルの上昇を示すがんを有するヒト対象である。いくつかの実施形態において、NKG2Dリガンドは、MICAを含む。
本発明は、部分的に、2つのNKG2D断片及びFc断片を含むキメラ分子(例えば、二量体NKG2D-Fcキメラ)が、1つ又は複数のNKG2Dリガンドと結合する能力を有し、単一のNKG2D断片及びFc断片を含むキメラ分子(例えば、単量体NKG2D-Fcキメラ)と比較して、改善された有効性で、腫瘍細胞死を誘導するという驚くべき発見に基づく。
二量体NKG2D-Fc組成物は、対象に直接投与することができる。対象は、好ましくは、哺乳動物である。「投与」及び「投与する」という用語は、医薬品が、その標的細胞、例えば、がん細胞と、インビボで、すなわち、対象の体内で、接触するように、対象に医薬品を提供する手段を指す。いくつかの実施形態において、NKG2D-Fcを含む組成物は、対象に、全身的に投与される。好ましい実施形態において、全身投与は、静脈注射を介して送達される。いくつかの実施形態において、二量体NKG2D-Fcを含む組成物は、局所的に投与される。例えば、場合によっては、組成物は、固形腫瘍に直接的に、又は固形腫瘍の極近傍に送達されてもよい。
いくつかの態様において、本開示は、本文書によって記載される二量体NKG2D-Fcキメラ、及び薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。一般に、二量体NKG2D-Fcを含む組成物は、薬学的に許容される担体(例えば、生理的食塩水)に懸濁することができる。このような担体としては、限定されないが、無菌の、水溶液又は非水溶液、懸濁液及びエマルジョンを挙げることができる。非水性溶媒の例としては、例えば、鉱油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油及び注射可能な有機エステルが挙げられる。水性担体としては、限定されないが、水、アルコール、生理食塩水及び緩衝溶液が挙げられる。保存剤、香味剤、及び、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガス等の他の添加剤等も存在していてもよい。哺乳動物に投与されるべき本明細書に記載の任意の物質が、1つ又は複数の薬学的に許容される担体を含有することができることは、理解されるであろう。
本明細書に記載の任意の組成物は、様々な投与経路を介して対象の身体の任意の部分に投与することができる。組成物は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、直腸内、膣内、髄腔内、気管内、皮内若しくは経皮注射によって、経口若しくは経鼻投与によって、吸入によって、又は経時的に徐々に灌流することによって、投与することができる。組成物は、特定の組織に送達することができる。例えば、組成物は、限定されないが、哺乳動物の、関節、鼻粘膜、血液、肺、腸、筋肉組織、皮膚又は腹腔に送達することができる。さらなる例において、組成物のエアロゾル製剤を、吸入によって、対象に投与することができる。
必要な用量は、投与経路、製剤の性質、患者の疾病の性質、対象のサイズ、体重、表面積、年齢及び性別、投与されている他の薬物、並びに主治医の判断に依存する。適切な用量は、典型的には、0.01~1,000μg/kgの範囲である。必要とされる用量の幅広い変動が、様々な利用可能な二量体NKG2D-Fc組成物及び様々な投与経路の異なる効率性の観点から、予期される。これらの用量レベルにおける変動は、当技術分野でよく理解されているように、最適化のための標準的な、経験に基づいた所定の方法を使用して、調整することができる。投与は、単回又は複数回(例えば、2倍若しくは3倍、4倍、6倍、8倍、10倍、20倍、50倍、100倍、150倍又はそれ以上)であってもよい。適切な送達媒体中への組成物のカプセル化(例えば、ポリマー微小粒子又は埋め込み型デバイス)は、送達の効率性を向上させ得る。
本明細書に提供される任意の組成物による処置の期間は、1日程度から宿主の生存期間(例えば、長年)の、任意の長さの時間であり得る。例えば、二量体NKG2D-Fc組成物は、月に1回で3カ月間、又は年に1回で10年間、投与することができる。処置の頻度は、変更可能であることにも留意されたい。例えば、二量体NKG2D-Fc組成物は、毎日、毎週、毎月又は毎年、1回(又は、2回、3回等)、投与することができる。二量体NKG2D-Fc組成物は、1つ又は複数の他のがん治療と、一緒に、例えば、同じ時点で、又は連続して、投与することができる。例えば、患者は、数時間、数日、数カ月又は数年の間隔で、別々に、自己腫瘍細胞ワクチン、続いて、抗CTL4抗体、続いて、二量体NKG2D-Fcの治療を受けることができる。
本明細書に記載の任意の組成物の有効量を、対象に投与することができる。本明細書で使用される「有効」という用語は、対象に著しい毒性を誘導することなく、所望の治療効果、例えば、免疫応答を誘導する任意の量を指す。そのような量は、公知の量の特定の組成物を投与した後、対象の生物学的反応、例えば免疫応答、及び症状の改善を評価することによって、決定することができる。加えて、もしあるならば、毒性のレベルは、公知の量の特定の組成物を投与する前及び後に、対象の臨床症状を評価することによって、決定することができる。対象に投与される特定の組成物の有効量は、所望の結果、並びに宿主の応答及び毒性のレベルに従って、調整することができることに留意されたい。著しい毒性は、個々の宿主それぞれによって異なり得、限定されないが、対象の病状、年齢及び疼痛への耐性を含む、複数の因子に依存する。
いくつかの実施形態において、がんの処置を必要とする対象は、追加のがん治療と組み合わせて、本明細書に記載の二量体NKG2D-Fc組成物で処置される。いくつかの実施形態において、追加のがん治療としては、細胞傷害性薬剤及び/又は非細胞傷害性薬剤が挙げられる。「細胞傷害性薬剤」は、細胞の機能を阻害若しくは妨げるか、及び/又は細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、放射性同位元素(例えば、131I、125I、90Y及び186Re)、化学療法剤、及び細菌、真菌、植物若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又は合成毒素若しくはそれらの断片等の毒素を含むことを意図とする。非細胞傷害性薬剤は、細胞の機能を阻害若しくは妨げないか、及び/又は細胞の破壊を引き起こさない物質を指す。「非細胞傷害性薬剤」としては、細胞傷害性になるように活性化することができる薬剤が挙げられ得る。非細胞傷害性薬剤としては、ビーズ、リポソーム、マトリックス又は粒子が挙げられ得る(例えば、米国特許公開第2003/0028071号及び米国特許公開第2003/0032995号を参照のこと、これらは、参照により、本明細書に組み込まれる)。このような薬剤は、本明細書に記載の二量体NKG2D-Fc組成物と、抱合、カップリング、連結、又は会合させてもよい。
hIgG1
このコンストラクトは、親のpFUSE-hIgG1ベクター(Invivogen社)からのhIgG1部分である。
それらの間にアミノ酸スペーサーを有するヒトNKG2D(F78-V216)の2つのコピーを、5'のpFUSE-hIgG1ベクター(Invivogen社)の制限なしクローニングを介してクローニングした。このコンストラクトの概略図を、図1の左側パネルに表す。
FLNSLFNQEVQIPLTESYCGPCPKNWICYKNNCYQFFDESKNWYESQASCMSQNASLLKVYSKEDQDLLKLVKSYHWMGLVHIPTNGSWQWEDGSILSPNLLTIIEMQKGDCALYASSFKGYIENCSTPNTYICMQRTV(配列番号1)
上記に記載した、hIgG1ベクター又はhNKG2Dx2-hIgG1親ベクターのいずれかを使用して、様々なコンストラクトを、3'のhIgG1セグメントにクローニングした(上記「X」によって示す)。これらのコンストラクトを以下に記載する。
ヒトIL-15受容体アルファの部分のコドン最適化バージョン(hIL15Ra、GenBank AAP69528.1、31~107番目のアミノ酸)を、IL-15のコドン最適化バージョン(IL15、GenBank AAX37025、22~135番目のアミノ酸)と融合した。このhIL15Ra及びhIL-15は、20アミノ酸(G4S)4(配列番号3)リンカーによって隔てられた。アミノ酸配列を以下に示す。
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP(配列番号8)
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号9)
抗マウスPD1のためのScFvを、hIgG1ベクター又はhNKG2Dx2-hIgG1ベクター中の3'のhIgG1セグメントにクローニングした。
抗マウスCTLA4のためのScFvを、hIgG1ベクター又はhNKG2Dx2-hIgG1ベクター中の3'のhIgG1セグメントにクローニングした。
示した融合コンストラクトを、コンストラクトをコードするプラスミドのリン酸カルシウム法によって、293FT細胞中で、産生させた。上清を回収し、融合コンストラクトを、プロテインAクロマトグラフィーによって精製した。1μgのそれぞれのコンストラクト(2-メルカプトエタノールで還元し、70℃で10分間加熱したか、又はしていない)を、8~10%のSDS-PAGEゲル上に置き、100Vで60~120分間作動させ、タンパク質を、クーマシーブルー染色で可視化した。図2は、hNKG2Dx2-hIgG1-hIL15/Raが、単一の融合タンパク質として産生し、タンパク質Aによって容易に精製されることを示す。
ヒトNK細胞を、RosetteSep(StemCell Technologies社)を使用して、正常ドナーから単離した。NK細胞を、5μMのカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)(Invitrogen社)で標識化した。次いで、細胞を、IL-15コンストラクト(hIgG1-hIL15/Ra又はhNKG2Dx2-20AA-hIgG1-hIL15/Ra)又はIL-15の様々な希釈物とともに、RPMI+10%FBS中で、4日間培養し、CFSE希釈物を、FACSCanto(BD社)を使用して、測定した。図3は、hNKG2Dx2-hIgG1-IL15/Raを用いるインキュベーションが、IL-15を用いるインキュベーションと同様に、ヒトNK細胞の増殖を促進することを示す結果を提供する。
ヒトNK細胞を、RosetteSep(StemCell Technologies社)を使用して、正常なドナーから単離し、BamBanker(Wako社)中で凍結した。NK細胞を解凍し、RPMI+10%FBS+200IU/mLのhIL-2中で、終夜、回復させた。次いで、細胞を、PBSで3回洗浄し、CFSE(Invitrogen社)であらかじめ標識化した様々な腫瘍の標的に添加した。細胞を、1000rpmで1分間、遠心分離し、加湿されたCO2インキュベーター中で、37℃で5時間、共培養した。4時間後、7-アミノアクチノマイシンD(7-AAD)を添加し、腫瘍標的細胞死を分析した。
ヒトNK細胞を、NK細胞の終夜の回復期間がなく(例えば、RPMI+10% FBS+200IU/mLのhIL-2)、腫瘍標的を、CFSEで標識化していない以外は、上記に記載のようにして、単離し、凍結し、腫瘍標的に添加した。24時間の共培養後、プレートを遠沈し、上清を、IFNγのELISA(Becton Dickinson社)による分析のために、吸引した。
図6は、予備活性化されたNK細胞(例えば、hIL-2とともに終夜インキュベートされた)が、標的細胞を死滅させるためにCD16結合を必要とするが、IL-15は必要としないことを示す。
NKG2DリガンドであるMICAとの複合体中のNKG2Dx2-hIgG1を示すタンパク質モデルを、図13に示す。NKG2Dx2-hIgG1及びhNKG2Dx1-hIgG1コンストラクトと、MICA*008の結合を、ELISA及びフローサイトメトリーによって、アッセイした。図8は、NKG2Dx2-hIgG1が、hNKG2Dx1-hIgG1と比較して、改善されたアビディティーで、MICA*008と結合することを実証する、ELISAデータを示す。図9は、hNKG2Dx2-hIgG1が、hNKG2Dx1-hIgG1と比較して、改善されたアビディティーで、NKG2Dリガンドを発現する細胞と結合することを示す、フローサイトメトリーデータを表す。
当業者であれば、わずかな所定の実験を使用して、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態の多くの均等物を、認識し、又は確認することができるだろう。このような均等物を、以下の特許請求の範囲によって、包含することを意図する。
Claims (25)
- 2つのポリペプチド鎖を含む分子であって、各ポリペプチド鎖は
(a)第一の、NKG2Dのリガンド結合断片;
(b)第二の、NKG2Dのリガンド結合断片;ならびに
(c)免疫グロブリンのFcドメインであって、
(i)CH2ドメイン;及び
(ii)CH3ドメイン
を含むFcドメインを含み、当該2つのポリペプチド鎖はそれぞれのFcドメインを介して二量体化している分子。 - 前記第一及び第二のリガンド結合断片が、それぞれNKG2D受容体の細胞外断片を含む、請求項1に記載の分子。
- 前記第一及び第二のリガンド結合断片が同じである、請求項2に記載の分子。
- 前記第一及び第二のリガンド結合断片が異なる、請求項2に記載の分子。
- 前記NKG2DがヒトNKG2Dである、請求項1に記載の分子。
- 前記NKG2DがヒトNKG2Dである、請求項2に記載の分子。
- 前記NKG2DがヒトNKG2Dである、請求項3に記載の分子。
- 前記NKG2DがヒトNKG2Dである、請求項4に記載の分子。
- 前記免疫グロブリンがヒト免疫グロブリンである、請求項1に記載の分子。
- 前記免疫グロブリンがIgG1である、請求項1に記載の分子。
- 前記免疫グロブリンがIgG1である、請求項9に記載の分子。
- 前記第一及び第二のリガンド結合断片の間にリンカーを含む、請求項1に記載の分子。
- 前記リンカーが可動性ペプチドリンカーである、請求項12に記載の分子。
- 前記リンカーが、2つ以上の以下のアミノ酸:グリシン、セリン、アラニン及びトレオニンを含む、請求項13に記載の分子。
- 前記リンカーが25アミノ酸以下の長さである、請求項13に記載の分子。
- 前記リンカーが20アミノ酸以下の長さである、請求項13に記載の分子。
- 前記リンカーが12アミノ酸以下の長さである、請求項13に記載の分子。
- 各ポリペプチド鎖のFcドメインがヒンジ領域をさらに含む、請求項1に記載の分子。
- サイトカインを含まない、請求項1に記載の分子。
- 薬物部分を含まない、請求項1に記載の分子。
- (a)請求項1から20のいずれか一項に記載の分子、及び(b)薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- NKG2Dリガンドを発現するがんを処置する際に使用するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の分子、又は請求項21に記載の組成物。
- NKG2Dリガンドを発現するがんが、メラノーマ、肺がん、形質細胞がん、白血病、リンパ腫、卵巣がん、結腸がん、膵臓がん又は前立腺がんである、請求項22に記載の分子、又は組成物。
- NKG2Dリガンドを発現するがんの処置のための医薬を製造するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の分子の使用。
- NKG2Dリガンドを発現するがんが、メラノーマ、肺がん、形質細胞がん、白血病、リンパ腫、卵巣がん、結腸がん、膵臓がん又は前立腺がんである、請求項24に記載の使用。
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