JP7037324B2 - 炎症マーカー測定方法、炎症マーカー測定装置、炎症マーカー測定プログラム、および当該プログラムを記録した記録媒体 - Google Patents
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Description
本発明は、炎症マーカー測定方法、炎症マーカー測定装置、炎症マーカー測定プログラム、および当該プログラムを記録した記録媒体に関する。
赤血球沈降速度（以下、ＥＳＲ（Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ Ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｒａｔｅ）と称する）により炎症性疾患のスクリーニングを行うことが知られている。採血後に血液を血沈管に移し替えて１時間後に、下へ沈む赤血球と上に残る血漿層との境界線が何ミリメートル沈んだかを読み取ることでＥＳＲを計測するウェスターグレン法がＥＳＲの測定の参照法とされている。
一方、赤血球の沈降現象が観測される前段階においては、赤血球の連銭形成から凝集反応（以下、「赤血球凝集」と称する）が観測されるが、血液中に炎症性タンパクであり血液凝固因子でもあるフィブリノゲンが増加すると赤血球凝集が促進する。この赤血球凝集による光学密度変化からＥＳＲを算出するキャピラリーフォトメトリ法によれば、１分程度の短時間でＥＳＲを測定できる。
参照法であるウェスターグレン法によるＥＳＲの測定値は、血液中に占める血球の体積の割合を示すヘマトクリット値による影響が比較的大きいとされている。このため、炎症の程度を正しく反映するＥＳＲの測定値を得るために、ヘマトクリットでの補正式が報告されている。
一方、キャピラリーフォトメトリ法によるＥＳＲの測定値は、ヘマトクリット値の影響が比較的小さいとも言われており、キャピラリーフォトメトリ法によるＥＳＲの測定値は、参照法によるＥＳＲの測定値との乖離が比較的大きいという問題がある。この理由としては粒子の沈降において、粒子密度の増加に伴い沈降速度が減少する沈降干渉が挙げられる。キャピラリーフォトメトリ法では、赤血球凝集以降の沈降期におけるヘマトクリットの大小による沈降干渉の影響が考慮されていないことが挙げられる。
そこで、Ｆａｂｒｙの式を用いてヘマトクリット値よる補正を行いキャピラリーフォトメトリ法とウェスターグレン法の比較を行った非特許文献１が開示されている。
また、フィブリノゲン測定方法として、希釈したクエン酸加血漿に高濃度トロンビンを加えてフィブリノゲンがフィブリンに転化するまでの時間からフィブリノゲン濃度を求めるＣｌａｕｓｓ法（トロンビン時間法）がある。
Evaluation of the TEST 1 erythrocyte sedimentation rate system and intra- and inter-laboratory quality control using new latex control materials （Clin Chem Lab Med 2010;48(7):1043-1048）
しかし、上記非特許文献１に記載されたＦａｂｒｙの式による補正では、上述した参照法によるＥＳＲの測定値との乖離がまだ大きいという問題がある。
また、Ｃｌａｕｓｓ法では血漿分離、希釈、トロンビン試薬添加といった煩雑な操作が必要となる。
本発明は、上記問題を解決するためになされたものであり、参照法またはＣｌａｕｓｓ法との乖離が少ない、短時間で簡便に炎症マーカーを測定する方法を提供する。
本発明の上記課題は、以下の手段によって解決される。
血液検体から測定されたシレクトグラムに基づいて算出された、赤血球の凝集に関するパラメータと、当該血液検体から測定された、赤血球の密度に関するパラメータと、を変数とする非線形な関数を用いて、赤血球沈降速度およびフィブリノゲン濃度の少なくともいずれか一つの炎症マーカーを算出する炎症マーカー測定方法。
血液検体のシレクトグラムに基づいて算出された、赤血球の凝集に関するパラメータと、当該血液検体の赤血球の密度に関するパラメータと、を変数とする非線形な関数を用いて炎症マーカーである赤血球沈降速度又はフィブリノゲン濃度を算出する。これにより、参照法またはＣｌａｕｓｓ法と乖離が少ない、短時間で簡便な炎症マーカーの測定を実現できる。
以下、図面を参照して、本発明の実施形態に係る炎症マーカー測定方法、炎症マーカー測定装置、炎症マーカー測定プログラム、および当該プログラムを記録した記録媒体について詳細に説明する。図中、同一の部材には同一の符号を用いた。図面における寸法比率は説明の都合上誇張されており、実際の比率とは異なる場合がある。
（第１実施形態）
図１は、炎症マーカー測定装置の構成を示すブロック図である。図２は、炎症マーカー測定装置の概略を示す模式図である。図３は、炎症マーカー測定装置の構成要素である制御部の構成を示すブロック図である。
図１は、炎症マーカー測定装置の構成を示すブロック図である。図２は、炎症マーカー測定装置の概略を示す模式図である。図３は、炎症マーカー測定装置の構成要素である制御部の構成を示すブロック図である。
炎症マーカーにはＥＳＲおよびフィブリノゲン濃度が含まれる。本実施形態においては、炎症マーカーとしてＥＳＲを測定する。
炎症マーカー測定装置１０は、血液取得部１００、血球計数測定部１１０、シレクトグラム測定部１２０、血液排出部１３０、操作入力部１４０、データ出力部１５０、電源部１６０、および制御部１７０を有する。血液取得部１００、血球計数測定部１１０、シレクトグラム測定部１２０、血液排出部１３０、操作入力部１４０、データ出力部１５０、および電源部１６０は、それぞれ制御部１７０に接続され、制御部１７０により制御される。シレクトグラム測定部１２０および制御部１７０は、炎症マーカー測定部を構成する。
血液取得部１００は、医療従事者などによって炎症マーカー測定装置１０の図示しない導入口にセットされた採血管から血液検体を取得し、取得した血液検体を血球計数測定部１１０およびシレクトグラム測定部１２０に分配する。血液取得部１００は、分注部１０１、第１配管１０２、第１吸引ポンプ１０３、電磁弁１０４、およびノズル１０５を有する。
分注部１０１は、第１配管１０２を通じて第１吸引ポンプ１０３およびノズル１０５に接続される。第１配管１０２の一端部には、血液検体を希釈する希釈液をノズル１０５を通じて供給するための供給口が設けられる。
血液検体は、あらかじめ患者から採取され、採血管内に収容される。採血管には、抗凝固剤として、たとえばＥＤＴＡ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ Ａｃｉｄ）が血液検体に添加され得る。
分注部１０１は、図示しない移動機構を備える。移動機構は、ノズル１０５を直交座標系のＸＹＺ方向に移動可能な機構であり、ノズル１０５を採血管上の位置から鉛直上下方向（Ｚ方向）に移動させ得る。さらに、移動機構は、ノズル１０５を水平方向（Ｘ方向およびＹ方向）に移動させ得る。移動機構は、ノズル１０５を血球計数測定部１１０上およびシレクトグラム測定部１２０上の各所定位置に移動させる。当該各所定位置は、ノズル１０５が血球計数測定部１１０およびシレクトグラム測定部１２０にそれぞれ血液検体を注入するのに適した位置である。
採血管内の血液検体は、電磁弁１０４が制御されることで、ノズル１０５を介して第１吸引ポンプ１０３によって吸引され、ノズル１０５に保持される。ノズル１０５は、血球計数測定部１１０上およびシレクトグラム測定部１２０上の各所定位置に移動され、それぞれの所定位置から血液検体を血球計数測定部１１０およびシレクトグラム測定部１２０に所定量注入する。
分注部１０１は、採血管から吸引された血液検体を収容する図示しない検体収容部を備えてもよい。この場合、採血管内の血液検体は、第１吸引ポンプ１０３によって吸引されてノズル１０５を通じて検体収容部に収容される。このとき、血液検体が採血管から検体収容部に流入するように、電磁弁１０４が制御される。
血球計数測定部１１０は、第１測定ユニット１１１および第２測定ユニット１１２を有する。第１測定ユニット１１１および第２測定ユニット１１２は、それぞれチャンバおよび検出部を有する。チャンバは、ノズル１０５により注入された血液検体を保持する。検出部は、血液検体の血球計数を測定する。
血液検体は、第１測定ユニット１１１のチャンバに注入され、希釈液により２００倍に希釈され、溶血剤により溶血された後、白血球数などが検出部により測定される。さらに、血液検体は、第２測定ユニット１１２のチャンバに注入され、希釈液により４万倍に希釈され、赤血球数などが検出部により測定される。各チャンバは、血液排出部１３０に接続されており、使用済みの血液検体は、開閉可能な電磁弁ｖがそれぞれ開くことにより、血液排出部１３０に排出される。
血球計数の測定項目は、たとえば、白血球数（ＷＢＣ）、赤血球数（ＲＢＣ）、ヘモグロビン濃度（ＨＧＢ）、ヘマトクリット値（ＨＣＴ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、血小板数（ＰＬＴ）、リンパ球パーセント（ＬＹ％）、単球パーセント（ＭＯ％）、顆粒球パーセント（ＧＲ％）、リンパ球（ＬＹ）、単球（ＭＯ）、および顆粒球（ＧＲ）を含むがこれらに限定されない。測定項目のうち、たとえば血球数および血球の大きさは電気抵抗法により測定される。ＨＧＢは比色法の測定原理に基づいて測定される。ＨＣＴは血球パルスにより波高値積算方式（ＲＢＣヒストグラムにより算出）で測定される。なお、これらの血球計数の測定技術はいずれも公知であるため説明を省略する。血球計数の測定データは、制御部１７０に送信される。
シレクトグラム測定部１２０は、チャンバ１２１、透明管１２２、透過光検出部１２３、第２配管１２４、および第２吸引ポンプ１２５を有する。シレクトグラム測定部１２０は、血液検体のシレクトグラムを測定する。シレクトグラムとは、血液検体にずり応力を印加することで生じさせた血液検体の流れを停止させたときの、停止前後にわたる、血液検体を透過する光の強度の推移を示すグラフである。
チャンバ１２１は、ノズル１０５を通じて注入された血液検体を収容する。
透明管１２２は、たとえば透明のガラス管である。透明管１２２の下端はチャンバ１２１に連通され、上端は第２配管１２４を通じて第３配管１３２に接続される。チャンバ１２１内の血液検体は、透明管１２２内を第２吸引ポンプ１２５に吸引されることで一定のずり応力が印加される。ずり応力が印加されることにより、血液検体は、透明管１２２を一定の流速で流れる。その後、血液検体は、第２吸引ポンプ１２５の停止、または透過光検出部１２３から第２吸引ポンプ１２５の間に設置された電磁弁（図示せず）の切替または遮断により流れが停止される。
透過光検出部１２３は、光源と光検出器とを有する。光源は透明管１２２内の血液検体に光を照射する。光検出器は、血液検体に照射された照射光のうち、血液検体を透過した透過光の強度（以下、「透過光強度」と称する）を検知する。光源は、たとえば近赤外線発生器で構成され得る。光検出器は、フォトダイオードで構成され得る。
透過光検出部１２３は、透明管１２２内を流れる血液検体の流れが停止される前後にわたって透過光強度を検知し、検知結果を制御部１７０に送信する。すなわち、透過光検出部１２３は、シレクトグラムを測定し、制御部１７０に送信する。
シレクトグラム測定部１２０はヒータ等によって測定時の血液温度が一定になるように調節される。
図４は、シレクトグラムの例を示す図である。
シレクトグラムの横軸は時間を示し、縦軸は透過光強度を示している。図４に示すシレクトグラムの例においては、透過光検出部１２３の光検出器として用いられたフォトダイオードの出力電圧が、透過光強度として示されている。
シレクトグラムにおいては、透明管１２２内を流れる血液検体の流れが停止された時間ｔ０において、透過光強度が最小値Ｖｍｉｎとなる。これは、流れが停止された瞬間においては、赤血球の凝集がほとんど生じていないため、透明管１２２内において均一に分散した赤血球により照射光が反射および吸収されることで、透過光強度が小さくなることに起因する。透過光強度は、時間ｔ０において最小値Ｖｍｉｎとなった後、増加する。これは、流れが停止されることで赤血球の凝集が開始され、凝集により増大する赤血球の隙間を照射光が透過するためである。赤血球が凝集するのは、炎症に伴い増加する正に帯電したフィブリノゲン等の血中タンパクにより、負に帯電している赤血球間の反発が妨げられるからである。
シレクトグラムに基づいて、赤血球の凝集に関するパラメータ（以下、「凝集パラメータ」と称する）を算出する。凝集パラメータには、赤血球の凝集と対応関係にあるパラメータが広く含まれ得る。
凝集パラメータを算出するために、時間ｔ０から所定時間経過後の時間ｔＡが設定される。当該所定時間は、シレクトグラムにおいて透過光強度の増加速度がある程度低下して飽和する任意の時間に設定され得る。時間ｔＡのときの透過光強度が、凝集パラメータを算出する際の凝集パラメータの最大値Ｖｍａｘとして設定される。凝集パラメータには、シレクトグラムに基づいて次のように算出されるパラメータＡＩが含まれ得る。パラメータＡＩは、シレクトグラムにおいて、時間間隔ｔＡ－０を一辺とし、透過光強度の最大値Ｖｍａｘと透過光強度の最小値Ｖｍｉｎとの差ＡＭＰを他辺とする長方形の領域Ｓの面積に対する、当該領域Ｓのうちシレクトグラムの曲線より下の領域Ｂの面積の比として算出される。領域Ｓは、図４において斜線部として示されている。すなわち、パラメータＡＩは、シレクトグラムにおいて、領域Ａの面積と領域Ｂの面積の和に対する領域Ｂの面積の比（すなわち、Ｂ／（Ａ＋Ｂ））として算出される。領域Ａの面積は、領域Ｓのうちシレクトグラムの曲線より上の領域である。凝集パラメータには、ＡＩの他、Ｂの面積、Ａの面積、ＡＭＰ、および時間ｔ１／２の各値が含まれ得る。時間ｔ１／２は、時間ｔ０のときの透過光強度の最小値Ｖｍｉｎから透過光強度がＡＭＰ／２増加したときの時間である。
血液排出部１３０は、第２吸引ポンプ１２５、排出タンク１３１、および第３配管１３２を有する。なお、上述したように、第２吸引ポンプ１２５は、シレクトグラム測定部１２０の構成要素を兼ねる。第２吸引ポンプ１２５は、血球計数測定部１１０およびシレクトグラム測定部１２０から使用済みの血液検体を吸引する。排出タンク１３１は、第２吸引ポンプ１２５によって吸引された使用済みの血液検体を貯留する。ＥＳＲ測定用に第３吸引ポンプを追加し並列に用いてもよい。
操作入力部１４０は、たとえばタッチパネルであり、医療従事者などによる指示およびデータの入力を受け付ける。医療従事者などによる指示には、ＥＳＲの測定の指示および血球計数の測定の指示が含まれる。入力されるデータには、ＥＳＲを算出するための関数が含まれる。後述するように、ＥＳＲを算出するための関数は、凝集パラメータおよび赤血球の密度に関するパラメータに基づいてＥＳＲを算出するための非線形な関数である。赤血球の密度に関するパラメータは、たとえば、ＨＣＴ、ＲＢＣ、ＨＧＢ、および血液検体を透過する透過光の強度の少なくともいずれか一つであり得る。
データ出力部１５０は、血球計数およびＥＳＲを含む測定データ、各種設定メニュー、各種操作メニュー、およびメッセージを出力する。ここで、出力には、たとえばデータ信号としての出力、データが印刷された用紙の出力、およびディスプレイの表示画面への表示が含まれる。データ出力部１５０には、データ送受信用コネクター、プリンター、およびディスプレイが含まれる。
データ出力部１５０は、医療従事者などによる指示に応じて、血球計数の測定結果とＥＳＲの特定結果とを併せて表示し得る。特に、ＨＣＴがＥＳＲと同時に表示されることにより、医療従事者などが測定で得られたＥＳＲを評価する際にＨＣＴを考慮するように促すことができ、スクリーニングが容易になる。また、ＨＣＴとともにＨＧＢ、白血球などについてもＥＳＲとともに表示可能であるので、医療従事者などが、貧血などの疾患や炎症を伴う疾患のスクリーニングがしやすくなる。
血球計数部で測定したＨＣＴと、シレクトグラム測定部１２０から得られた透過光強度から推定されるＨＣＴを比較し、ＥＳＲの測定が適切に実施されていない可能性がある旨を示唆するメッセージをデータ出力部１５０に表示し得る。
電源部１６０は、血液取得部１００、血球計数測定部１１０、シレクトグラム測定部１２０、血液排出部１３０、操作入力部１４０、データ出力部１５０、および制御部１７０に必要な電力を供給する。
制御部１７０は、血液取得部１００、血球計数測定部１１０、シレクトグラム測定部１２０、血液排出部１３０、操作入力部１４０、データ出力部１５０、および電源部１６０を制御するとともに各部から必要なデータを受信する。
図３に示すように、制御部１７０は、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）１７１、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）１７２、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）１７３、およびＨＤＤ（Ｈａｒｄ Ｄｉｓｋ Ｄｒｉｖｅ）１７４を有し、これらの構成要素はバス１７５により相互に通信可能に接続される。
ＣＰＵ１７１は、プログラムにしたがって制御部１７０の各構成要素を制御するとともに、各種演算を行うプロセッサーである。ＣＰＵ１７１は、ＨＤＤ１７４に記憶された炎症マーカー測定プログラムＰを実行することにより、ＥＳＲを測定する。
ＲＡＭ１７２は揮発性の記憶デバイスであり、炎症マーカー測定プログラムＰ、測定データ、および、後述するＥＳＲを算出するための関数を一時的に記憶する。
ＲＯＭ１７３は、不揮発性の記憶デバイスであり、炎症マーカー測定プログラムＰが実行される際に使用する各種設定データを含む各種データを記憶する。
ＨＤＤ１７４は、オペレーティングシステム、および炎症マーカー測定プログラムＰを含む各種プログラム、ならびに測定データ、ＥＳＲを算出するための関数、および患者の基本情報を含む各種データを格納する。患者の基本情報には、患者のＩＤ、氏名、および年齢が含まれる。なお、採血管には患者のＩＤが印刷されたラベルが添付されており、患者のＩＤにより採血管および測定データが管理され得る。
ＥＳＲを算出するための関数（回帰式）について説明する。
図５は、ウェスターグレン法により測定されたＥＳＲと凝集パラメータとの関係を示す分布図と、ウェスターグレン法により測定されたＥＳＲと凝集パラメータを変数とする回帰式により算出されたＥＳＲとの関係を示す分布図を示す図である。以下、説明を簡単にするために、例として、凝集パラメータＸは、上述したＡＩであるものとして説明する。また、ウェスターグレン法により測定されたＥＳＲを、単に「参照法によるＥＳＲ」と称する。
凝集パラメータＸを変数としてＥＳＲを算出するための非線形の回帰式を作成し、当該回帰式に図５の左の分布図においてプロットされている凝集パラメータＸの各値を代入することで算出されるＥＳＲと、参照法によるＥＳＲとを比較する。当該比較は、図５の右の分布図に示すように、参照法によるＥＳＲと、回帰式により算出されたＥＳＲとの関係を分布図としてプロットすることで行い得る。なお、回帰式は、最小二乗法により、参照法によるＥＳＲとの偏差の平方和が最小となる非線形の式（たとえば指数関数または累乗関数）とし得る。
図５の右の分布図から明らかなように、シレクトグラムに基づく凝集パラメータＸのみを変数とする回帰式により算出されたＥＳＲは、参照法によるＥＳＲと良好な相関関係が得られない。したがって、凝集パラメータＸのみを変数とする回帰式によりＥＳＲを算出しても参照法によるＥＳＲとの乖離が十分に低減できない。
図６は、参照法によるＥＳＲとＨＣＴで補正した凝集パラメータとの関係を示す分布図と、参照法によるＥＳＲと凝集パラメータおよびＨＣＴを変数とする回帰式により算出されたＥＳＲとの関係を示す分布図を示す図である。
赤血球の密度に関するパラメータによって凝集パラメータＸも変化する。たとえば、赤血球の密度に関するパラメータであるＨＣＴが増加すると凝集パラメータＸも増加する。そこで、凝集パラメータＸをＨＣＴで除算することで、補正をする。すなわち、補正後の凝集パラメータＸＨＣＴを、ａ・Ｘ／ＨＣＴ（ａは実験により最適化される定数、Ｘは凝集パラメータの値、ＨＣＴはヘマトクリット値）とする。そして、補正後の凝集パラメータＸＨＣＴを変数としてＥＳＲを算出するための非線形の回帰式を作成し、当該回帰式に図６の左の分布図においてプロットされている補正後の凝集パラメータＸＨＣＴの各値を代入することで算出されるＥＳＲと、参照法によるＥＳＲとを比較する。当該比較は、図６の右の分布図に示すように、参照法によるＥＳＲと、回帰式により算出されたＥＳＲとの関係を分布図としてプロットすることで行い得る。なお、凝集パラメータＸの補正は、ＨＣＴの増大に対し凝集パラメータＸを減少させるものであればよく、たとえば、凝集パラメータＸからＨＣＴ（またはＨＣＴに定数を乗じた値）を減算する補正であってもよい。上述した補正後の凝集パラメータＸＨＣＴを変数とする回帰式は、ＨＣＴで補正された凝集パラメータＸＨＣＴを変数とするため、凝集パラメータＸおよびＨＣＴを変数とする回帰式とも言える。回帰式は、最小二乗法により、参照法によるＥＳＲとの偏差の平方和が最小となる非線形の式（たとえば指数関数または累乗関数）とすることができる。
上述したように、赤血球の密度に関するパラメータには、ＨＣＴ、ＲＢＣ、ＨＧＢ、および血液検体を透過する透過光の強度が含まれる。したがって、凝集パラメータＸは、ＨＣＴ、ＲＢＣ、ＨＧＢ、および血液検体を透過する透過光の強度の少なくともいずれか一つに基づいて補正され得る。すなわち、凝集パラメータＸは、ＨＣＴ、ＲＢＣ、ＨＧＢ、および血液検体を透過する透過光の強度の少なくともいずれか一つに基づいて、これらのパラメータの影響を差し引く補正がされ得る。
図６の右の分布図から明らかなように、凝集パラメータＸおよびＨＣＴを変数とする非線形の回帰式により算出されたＥＳＲは、参照法によるＥＳＲと良好な相関関係が得られる。したがって、凝集パラメータＸおよびＨＣＴを変数とする非線形の回帰式によりＥＳＲを算出することで、参照法によるＥＳＲとの乖離を低減できることが判る。このため、当該回帰式をＥＳＲを算出するための関数として用い得る。
図７は、参照法によるＥＳＲとＨＣＴおよび平均赤血球容積で補正した凝集パラメータとの関係を示す分布図と、参照法によるＥＳＲと凝集パラメータ、ＨＣＴ、および平均赤血球容積を変数とする回帰式により算出されたＥＳＲとの関係を示す分布図を示す図である。
Ｓｔｏｋｅｓの式によれば、赤血球の凝集塊の径の二乗に比例して赤血球の沈降速度も大きくなる。したがって、ＥＳＲは、赤血球の容積に関するパラメータの影響を受ける。そこで、ＨＣＴで補正した凝集パラメータＸＨＣＴを平均赤血球容積（ＭＣＶ）でさらに補正する。赤血球の容積に関するパラメータには、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、およびＨＧＢの少なくともいずれか一つが含まれる。以下、説明を簡単にするために、赤血球の容積に関するパラメータが平均赤血球容積であるとして説明する。球体の体積は４／３・π・ｒ３（ｒは球体の半径）であるので、赤血球の沈降速度は平均赤血球容積の２／３乗に比例すると考えられる。しかし、赤血球は完全な球体ではないため、補正後の凝集パラメータＸＨＣＴ＿ＭＣＶを、ＸＨＣＴ・ＭＣＶｂ（ｂ：実験により最適化される定数、ＸＨＣＴ：ＨＣＴで補正された凝集パラメータの値、ＭＣＶ：平均赤血球容積の値）とする。そして、補正後の凝集パラメータＸＨＣＴ＿ＭＣＶを変数としてＥＳＲを算出するための非線形の回帰式を作成し、当該回帰式に図７の左の分布図においてプロットされている補正後の凝集パラメータＸＨＣＴ＿ＭＣＶの各値を代入することで算出されるＥＳＲと、参照法によるＥＳＲとを比較する。当該比較は、図７の右の分布図に示すように、参照法によるＥＳＲと、回帰式により算出されたＥＳＲとの関係を分布図としてプロットすることで行い得る。なお、上述した補正後の凝集パラメータＸＨＣＴ＿ＭＣＶを変数とする回帰式は、ＨＣＴで補正された後にさらに平均赤血球容積で補正された凝集パラメータＸＨＣＴ＿ＭＣＶを変数とする。したがって、当該回帰式は、凝集パラメータ、ＨＣＴ、および平均赤血球容積を変数とする回帰式とも言える。回帰式は、最小二乗法により、参照法によるＥＳＲとの偏差の平方和が最小となる非線形の式（たとえば指数関数または累乗関数）とすることができる。
図７の右の分布図から明らかなように、凝集パラメータＸ、ＨＣＴ、および平均赤血球容積を変数とする回帰式により算出されたＥＳＲは、参照法によるＥＳＲとさらに良好な相関関係が得られる。したがって、凝集パラメータＸ、ＨＣＴ、および平均赤血球容積を変数とする回帰式によりＥＳＲを算出することで、参照法によるＥＳＲとの乖離をさらに低減できることが判る。このため、当該回帰式をＥＳＲを算出するための関数として用い得る。
上述したように、ＥＳＲを算出するための関数は、凝集パラメータおよびＨＣＴを変数とする非線形の回帰式、または凝集パラメータ、ＨＣＴ、および平均赤血球容積を変数とする非線形の回帰式である。そして、当該回帰式を得る際の参照法によるＥＳＲとの最小二乗法によるフィッティングは、ＨＣＴ（または、ＨＣＴおよび平均赤血球容積）により補正された補正後の凝集パラメータを変数とする非線形の関数を用いて行われる必要がある。これは、参照法によるＥＳＲとのフィッティングに用いられる回帰式に非線形の関数を用いるため、フィッティング後の回帰式に対しＨＣＴなどによる補正をしても正確なＥＳＲを算出できないからである。
図８は、ＥＳＲ測定方法の手順を示すフローチャートである。本フローチャートは、炎症マーカー測定プログラムＰにしたがって制御部１７０により実行され得る。
制御部１７０は、血液取得部１００により採血管から血液検体を取得し、血球計数測定部１１０およびシレクトグラム測定部１２０に供給する（Ｓ１０１）。本ステップは、医療従事者などにより操作入力部１４０に入力された指示に基づいて開始される。以下、説明を簡単にするために、医療従事者などによる指示がＥＳＲの測定であるものとして説明する。なお、上述したように、ＥＳＲの測定は、凝集パラメータ、赤血球の密度に関するパラメータ、ならびに平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン量、平均赤血球ヘモグロビン濃度、およびＨＧＢの少なくともいずれか一つの測定値に基づいて算出することで実行される。したがって、医療従事者などによる指示がＥＳＲの測定のみであっても、並行して血球計数の測定が行われ得る。
制御部１７０は、血球計数測定部１１０により血球計数を測定するとともに、シレクトグラム測定部１２０によりシレクトグラムを測定して凝集パラメータを算出する（Ｓ１０２）。
制御部１７０は、ステップＳ１０２で算出された凝集パラメータをＨＣＴで補正する（Ｓ１０３）。
制御部１７０は、ステップＳ１０３で補正された凝集パラメータをさらに平均赤血球容積で補正する（Ｓ１０４）。
制御部１７０は、ステップＳ１０４で補正された凝集パラメータに基づいてＥＳＲを算出する（Ｓ１０５）。
ステップＳ１０３～Ｓ１０５の手順は、凝集パラメータ、赤血球の密度に関するパラメータ、および平均赤血球容積の測定値に基づいてＥＳＲを算出する手順と等価である。すなわち、ＥＳＲを算出するための関数の変数に、凝集パラメータ、赤血球の密度に関するパラメータ、および平均赤血球容積を代入してＥＳＲを算出する手順と等価である。したがって、ステップＳ１０３～Ｓ１０５の手順は実質的に同時に実行され得る。
本実施形態は以下の効果を奏する。
測定されたシレクトグラムに基づく赤血球の凝集に関するパラメータと、測定された赤血球の密度に関するパラメータと、を変数とする非線形な関数を用いてＥＳＲを算出する。これにより、参照法による測定値との乖離が低減されたＥＳＲの測定を短時間で実現できる。
さらに、平均赤血球容積、平均赤血球血色素量、平均赤血球血色素濃度、およびＨＧＢの少なくともいずれか一つをさらに上記関数の変数とする。これにより、参照法による測定値との乖離をさらに低減できる。
さらに、赤血球の密度に関するパラメータを、ＨＣＴ、ＲＢＣ、ＨＧＢ、および前記血液検体を透過する透過光の強度の少なくともいずれか一つとする。これにより、測定項目や測定環境に応じてより簡単かつ柔軟に、参照法による測定値との乖離が低減されたＥＳＲを測定できる。
（第２実施形態）
本発明の第２実施形態について説明する。本実施形態と第１実施形態とで異なる点は、本実施形態においては、凝集パラメータおよび赤血球の密度に関するパラメータを変数とする非線形な関数などを用いて、炎症マーカーとしてフィブリノゲン濃度を測定する点である。その他の点については、本実施形態は第１実施形態と同様であるため、重複する説明は省略する。
本発明の第２実施形態について説明する。本実施形態と第１実施形態とで異なる点は、本実施形態においては、凝集パラメータおよび赤血球の密度に関するパラメータを変数とする非線形な関数などを用いて、炎症マーカーとしてフィブリノゲン濃度を測定する点である。その他の点については、本実施形態は第１実施形態と同様であるため、重複する説明は省略する。
フィブリノゲンとは、上述したように、炎症に伴い増加する正に帯電した血中タンパクである。正に帯電しているフィブリノゲンにより負に帯電している赤血球間の反発が妨げられるため、フィブリノゲン濃度が増加するに従い、赤血球の凝集が顕著となる。
フィブリノゲン濃度の測定は、凝集パラメータと、赤血球の密度に関するパラメータとを変数とする非線形な関数を用いてフィブリノゲン濃度を算出することにより行われる。当該非線形な関数は、ＭＣＶ、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ、およびＨＧＢの少なくともいずれか一つをさらに変数とし得る。
フィブリノゲン濃度を算出するための関数（回帰式）について説明する。なお、フィブリノゲン濃度は、通常Ｃｌａｕｓｓ法（トロンビン時間法）により測定される。
図９は、Ｃｌａｕｓｓ法により測定されたフィブリノゲン濃度と凝集パラメータとの関係を示す分布図と、Ｃｌａｕｓｓ法により測定されたフィブリノゲン濃度と凝集パラメータを変数とする回帰式により算出されたフィブリノゲン濃度との関係を示す分布図を示す図である。以下、説明を簡単にするために、例として、凝集パラメータＹは、上述したＡＩであるものとして説明する。また、Ｃｌａｕｓｓ法により測定されたフィブリノゲン濃度を「Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度」と称する。
図９の左の分布図に示す、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度と凝集パラメータＹとの関係から、凝集パラメータＹを変数としてフィブリノゲン濃度を算出するための回帰式を作成する。そして、作成した回帰式に、図９の左の分布図においてプロットされている凝集パラメータＹの各値を代入することで算出されるフィブリノゲン濃度と、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度とを比較する。当該比較は、図９の右の分布図に示すように、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度と、回帰式により算出されたフィブリノゲン濃度との関係を分布図としてプロットすることで行い得る。なお、回帰式は、最小二乗法により、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度との偏差の平方和が最小となる線形または非線形の式（たとえば、一次関数、指数関数、または累乗関数）とし得る。
図９の右の分布図から明らかなように、シレクトグラムに基づく凝集パラメータＹのみを変数とする回帰式により算出されたフィブリノゲン濃度は、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度と良好な相関関係が得られない。したがって、凝集パラメータＹのみを変数とする回帰式によりフィブリノゲン濃度を算出してもＣｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度との乖離が比較的大きく、高精度にフィブリノゲン濃度を測定できない。
図１０は、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度とＨＣＴで補正した凝集パラメータとの関係を示す分布図と、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度と、凝集パラメータおよびＨＣＴを変数とする回帰式により算出されたフィブリノゲン濃度との関係を示す分布図を示す図である。
赤血球の密度に関するパラメータによって凝集パラメータＹも変化する。たとえば、赤血球の密度に関するパラメータであるＨＣＴが増加すると凝集パラメータＹも増加する。そこで、凝集パラメータＹからＨＣＴ（またはＨＣＴに定数を乗じた値）を減算することで、補正をする。すなわち、補正後の凝集パラメータＹＨＣＴを、Ｙ－ｃ・ＨＣＴ（ｃは実験により最適化される定数、Ｙは凝集パラメータの値、ＨＣＴはヘマトクリット値）とする。そして、図１０の左の分布図に示す、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度と補正後の凝集パラメータＹＨＣＴとの関係から、補正後の凝集パラメータＹＨＣＴを変数としてフィブリノゲン濃度を算出するための回帰式を作成する。そして、作成した回帰式に図１０の左の分布図においてプロットされている補正後の凝集パラメータＹＨＣＴの各値を代入することで算出されるフィブリノゲン濃度と、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度とを比較する。当該比較は、図１０の右の分布図に示すように、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度と、回帰式により算出されたフィブリノゲン濃度との関係を分布図としてプロットすることで行い得る。なお、凝集パラメータＹの補正は、ＨＣＴの増大に対し凝集パラメータＹを減少させるものであればよく、たとえば、凝集パラメータＹをＨＣＴ（またはＨＣＴに定数を乗じた値）で除算する補正であってもよい。上述した補正後の凝集パラメータＹＨＣＴを変数とする回帰式は、ＨＣＴで補正された凝集パラメータＹＨＣＴを変数とするため、凝集パラメータＹおよびＨＣＴを変数とする回帰式とも言える。回帰式は、最小二乗法により、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度との偏差の平方和が最小となる非線形の式（たとえば指数関数または累乗関数）とすることができる。
上述したように、赤血球の密度に関するパラメータには、ＨＣＴ、ＲＢＣ、ＨＧＢ、および血液検体を透過する透過光の強度が含まれる。したがって、凝集パラメータＹは、ＨＣＴ、ＲＢＣ、ＨＧＢ、および血液検体を透過する透過光の強度の少なくともいずれか一つに基づいて補正され得る。すなわち、凝集パラメータＹは、ＨＣＴ、ＲＢＣ、ＨＧＢ、および血液検体を透過する透過光の強度の少なくともいずれか一つに基づいて、これらのパラメータの影響を差し引く補正がされ得る。
図１０の右の分布図から明らかなように、凝集パラメータＹおよびＨＣＴを変数とする非線形の回帰式により算出されたフィブリノゲン濃度は、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度と良好な相関関係が得られる。したがって、凝集パラメータＹおよびＨＣＴを変数とする非線形の回帰式によりフィブリノゲン濃度を算出することで、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度との乖離を低減できることが判る。このため、当該回帰式をフィブリノゲン濃度を算出するための関数として用い得る。
図１１は、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度と、ＨＣＴおよび平均赤血球容積で補正した凝集パラメータとの関係を示す分布図と、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度と、凝集パラメータ、ＨＣＴ、および平均赤血球容積を変数とする回帰式により算出されたフィブリノゲン濃度との関係を示す分布図を示す図である。
上述のＳｔｏｋｅｓの式は赤血球の沈降を前提とする。このため、赤血球の沈降を前提としないフィブリノゲン濃度に対してはＳｔｏｋｅｓの式を適用できないと考えることもできる。しかし、赤血球の凝集には赤血球の表面積および体積が影響する。このため、補正後の凝集パラメータＹＨＣＴ＿ＭＣＶを、ｄ・ＹＨＣＴ・ＭＣＶｅ（ｄ：実験により最適化される定数、ＹＨＣＴ：ＨＣＴで補正された凝集パラメータの値、ＭＣＶ：平均赤血球容積の値、ｅ：実験により最適化される定数）とする。
そして、図１１の左の分布図に示す、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度と補正後の凝集パラメータＹＨＣＴ＿ＭＣＶとの関係から、補正後の凝集パラメータＹＨＣＴ＿ＭＣＶを変数としてフィブリノゲン濃度を算出するための回帰式を作成する。そして、作成した回帰式に図１１の左の分布図においてプロットされている補正後の凝集パラメータＹＨＣＴ＿ＭＣＶの各値を代入することで算出されるフィブリノゲン濃度と、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度とを比較する。当該比較は、図１１の右の分布図に示すように、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度と、回帰式により算出されたフィブリノゲン濃度との関係を分布図としてプロットすることで行い得る。なお、上述した補正後の凝集パラメータＹＨＣＴ＿ＭＣＶを変数とする回帰式は、ＨＣＴで補正された後にさらに平均赤血球容積で補正された凝集パラメータＹＨＣＴ＿ＭＣＶを変数とする。したがって、当該回帰式は、凝集パラメータ、ＨＣＴ、および平均赤血球容積を変数とする回帰式とも言える。回帰式は、最小二乗法により、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度との偏差の平方和が最小となる非線形の式（たとえば指数関数または累乗関数）とすることができる。
図１１の右の分布図から明らかなように、凝集パラメータＹ、ＨＣＴ、および平均赤血球容積を変数とする回帰式により算出されたフィブリノゲン濃度は、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度とさらに良好な相関関係が得られる。したがって、凝集パラメータＹ、ＨＣＴ、および平均赤血球容積を変数とする回帰式によりフィブリノゲン濃度を算出することで、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度との乖離をさらに低減できることが判る。このため、当該回帰式をフィブリノゲン濃度を算出するための関数として用い得る。
フィブリノゲン濃度を算出するための関数は、凝集パラメータＹおよびＨＣＴを変数とする非線形の回帰式、または凝集パラメータＹ、ＨＣＴ、および平均赤血球容積を変数とする非線形の回帰式である。そして、当該回帰式を得る際のＣｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度との最小二乗法によるフィッティングは、ＨＣＴ（または、ＨＣＴおよび平均赤血球容積）により補正された補正後の凝集パラメータを変数とする非線形の関数を用いて行われる必要がある。これは、Ｃｌａｕｓｓ法によるフィブリノゲン濃度とのフィッティングに用いられる回帰式に非線形の関数を用いるため、フィッティング後の回帰式に対しＨＣＴなどによる補正をしても正確なフィブリノゲン濃度を算出できないからである。
図１２は、フィブリノゲン濃度の測定方法の手順を示すフローチャートである。本フローチャートは、炎症マーカー測定プログラムＰにしたがって制御部１７０により実行され得る。
制御部１７０は、血液取得部１００により採血管から血液検体を取得し、血球計数測定部１１０およびシレクトグラム測定部１２０に供給する（Ｓ２０１）。本ステップは、医療従事者などにより操作入力部１４０に入力された指示に基づいて開始される。以下、説明を簡単にするために、医療従事者などによる指示がフィブリノゲン濃度の測定であるものとして説明する。なお、上述したように、フィブリノゲン濃度の測定は、凝集パラメータ、赤血球の密度に関するパラメータ、ならびに平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン量、平均赤血球ヘモグロビン濃度、およびＨＧＢの少なくともいずれか一つの測定値に基づいて算出することで実行される。したがって、医療従事者などによる指示がフィブリノゲン濃度の測定のみであっても、並行して血球計数の測定が行われ得る。
制御部１７０は、血球計数測定部１１０により血球計数を測定するとともに、シレクトグラム測定部１２０によりシレクトグラムを測定して凝集パラメータを算出する（Ｓ２０２）。
制御部１７０は、ステップＳ２０２で算出された凝集パラメータをＨＣＴで補正する（Ｓ２０３）。
制御部１７０は、ステップＳ２０３で補正された凝集パラメータをさらに平均赤血球容積で補正する（Ｓ２０４）。
制御部１７０は、ステップＳ２０４で補正された凝集パラメータに基づいてフィブリノゲン濃度を算出する（Ｓ２０５）。
ステップＳ２０３～Ｓ２０５の手順は、凝集パラメータ、赤血球の密度に関するパラメータ、および平均赤血球容積の測定値に基づいてフィブリノゲン濃度を算出する手順と等価である。すなわち、フィブリノゲン濃度を算出するための関数の変数に、凝集パラメータ、赤血球の密度に関するパラメータ、および平均赤血球容積を代入してフィブリノゲン濃度を算出する手順と等価である。したがって、ステップＳ２０３～Ｓ２０５の手順は実質的に同時に実行され得る。
本実施形態は以下の効果を奏する。
測定されたシレクトグラムに基づく赤血球の凝集に関するパラメータと、測定された赤血球の密度に関するパラメータと、を変数とする非線形な関数を用いてフィブリノゲン濃度を算出する。これにより、高精度なフィブリノゲン濃度の測定を実現できる。
さらに、平均赤血球容積、平均赤血球血色素量、平均赤血球血色素濃度、およびＨＧＢの少なくともいずれか一つをさらに上記関数の変数とする。これにより、さらに高精度なフィブリノゲン濃度の測定を実現できる。
さらに、赤血球の密度に関するパラメータを、ＨＣＴ、ＲＢＣ、ＨＧＢ、および前記血液検体を透過する透過光の強度の少なくともいずれか一つとする。これにより、測定項目や測定環境に応じてより簡単かつ柔軟に、高精度なフィブリノゲン濃度の測定を実現できる。
以上、本発明の実施形態に係る炎症マーカー測定方法、炎症マーカー測定装置、炎症マーカー測定プログラム、および当該プログラムを記録した記録媒体について説明したが、本発明は上述した実施形態に限定されない。
たとえば、上記実施形態においては、血球計数測定部に第１測定ユニットおよび第２測定ユニットが設けられている。しかし、炎症マーカーの測定のみ必要とされる場合は、白血球に関する血球計数の測定を行う第１測定ユニットを省略できる。
また、上記実施形態においてプログラムにより実行される機能の一部または全部を電子回路などのハードウェアにより実行してもよい。
１０ 炎症マーカー測定装置、
１００ 血液取得部、
１１０ 血球計数測定部、
１２０ シレクトグラム測定部、
１３０ 血液排出部、
１４０ 操作入力部、
１５０ データ出力部、
１６０ 電源部、
１７０ 制御部。
１００ 血液取得部、
１１０ 血球計数測定部、
１２０ シレクトグラム測定部、
１３０ 血液排出部、
１４０ 操作入力部、
１５０ データ出力部、
１６０ 電源部、
１７０ 制御部。
Claims (10)
- 血液検体から測定されたシレクトグラムに基づいて算出された、赤血球の凝集に関するパラメータと、前記血液検体から測定された、赤血球の密度に関するパラメータと、を変数とする非線形な関数を用いて、赤血球沈降速度およびフィブリノゲン濃度の少なくともいずれか一つの炎症マーカーを算出する炎症マーカー測定方法。
- 前記非線形な関数は、平均赤血球容積、平均赤血球血色素量、平均赤血球血色素濃度、およびヘモグロビン濃度の少なくともいずれか一つをさらに変数とする、請求項１に記載の炎症マーカー測定方法。
- 前記赤血球の密度に関するパラメータは、ヘマトクリット値、赤血球数、ヘモグロビン濃度、および前記血液検体を透過する透過光の強度の少なくともいずれか一つである、請求項１または２に記載の炎症マーカー測定方法。
- 血液検体から測定されたシレクトグラムに基づいて算出された、赤血球の凝集に関するパラメータと、前記血液検体から測定された、赤血球の密度に関するパラメータと、を変数とする非線形な関数を用いて、赤血球沈降速度およびフィブリノゲン濃度の少なくともいずれか一つの炎症マーカーを算出する炎症マーカー測定部を有する炎症マーカー測定装置。
- 前記非線形な関数は、平均赤血球容積、平均赤血球血色素量、平均赤血球血色素濃度、およびヘモグロビン濃度の少なくともいずれか一つをさらに変数とする、請求項４に記載の炎症マーカー測定装置。
- 前記赤血球の密度に関するパラメータは、ヘマトクリット値、赤血球数、ヘモグロビン濃度、および前記血液検体を透過する透過光の強度の少なくともいずれか一つである、請求項４または５に記載の炎症マーカー測定装置。
- 血液検体から測定されたシレクトグラムに基づいて算出された、赤血球の凝集に関するパラメータと、前記血液検体から測定された、赤血球の密度に関するパラメータと、を変数とする非線形な関数を用いて、赤血球沈降速度およびフィブリノゲン濃度の少なくともいずれか一つの炎症マーカーを算出する手順をコンピュータに実行させるためのプログラム。
- 前記非線形な関数は、平均赤血球容積、平均赤血球血色素量、平均赤血球血色素濃度、およびヘモグロビン濃度の少なくともいずれか一つをさらに変数とする、請求項７に記載のプログラム。
- 前記赤血球の密度に関するパラメータは、ヘマトクリット値、赤血球数、ヘモグロビン濃度、および前記血液検体を透過する透過光の強度の少なくともいずれか一つである、請求項７または８に記載のプログラム。
- 請求項７～９のいずれか一項に記載されたプログラムが記録されたコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
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