JP7019684B2 - 尿毒症性掻痒症の治療に使用するための製剤 - Google Patents

尿毒症性掻痒症の治療に使用するための製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP7019684B2
JP7019684B2 JP2019518350A JP2019518350A JP7019684B2 JP 7019684 B2 JP7019684 B2 JP 7019684B2 JP 2019518350 A JP2019518350 A JP 2019518350A JP 2019518350 A JP2019518350 A JP 2019518350A JP 7019684 B2 JP7019684 B2 JP 7019684B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
skin
urea
histidine
topical preparation
topical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019518350A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019518084A5 (ja
JP2019518084A (ja
Inventor
メンネ、トーキル
セルマー、ヨハン
ランゲ、イェスパー
ジョージウー、ミシェル
ウィーラー、デレク
エバンス、デイビッド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biomee ApS
Original Assignee
Drug Delivery Solutions ApS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Drug Delivery Solutions ApS filed Critical Drug Delivery Solutions ApS
Publication of JP2019518084A publication Critical patent/JP2019518084A/ja
Publication of JP2019518084A5 publication Critical patent/JP2019518084A5/ja
Priority to JP2022014925A priority Critical patent/JP7220316B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7019684B2 publication Critical patent/JP7019684B2/ja
Priority to JP2022173435A priority patent/JP2022187022A/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本発明は、対象の、尿毒症性掻痒症のような尿素によって引き起こされるかゆみを伴う乾燥した皮膚の治療に使用するための、ヒスチジンまたは他の任意のアミノ酸もしくはポリペプチドおよび／またはそれらの誘導体のような求核化合物を含む局所製剤に関する。本発明はまた、尿毒症性掻痒症の予防に使用するための局所用組成物に関する。
尿毒症性掻痒症は、腎不全の最も苦痛な症状の１つである。透析患者の最大５０％が罹患している（１）。尿毒症患者の皮膚は、貧血、乾燥、および引っ掻き傷のために、多くの場合、青白い。この病状には、湿疹、結節性痒疹、貨幣状湿疹および湿気（ｌｉｃｉｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）などの皮膚症状が含まれる。自覚症状には、激しいかゆみや灼熱感があり、これらは局在化または全身化することがある。病状の病因については多くの仮説があり、それが多くの全身的および局所的治療につながっている。一般に、これらの治療は殆どまたは全く効果がないが、患者のサブグループにおいていくらかには役立つものもある（１）。
尿毒症透析患者における代謝および内分泌の変化は、多くかつ複雑である（２）。体内での尿素の蓄積は、慢性腎臓病における中心的な代謝変化の１つである。尿素は腎臓系と汗の両方から排出される（３）。汗の濃度は血清濃度より２～４倍高い。これは、尿毒症患者の皮膚に高濃度の尿素が存在する可能性があることを意味する（４）。時には濃度が非常に高いために尿素が尿素霜として視認できることがある。
皮膚の外側部分である角質層は、セラミド、コレステロールおよび遊離脂肪酸からなる脂質細胞間マトリックスに埋め込まれ、天然保湿因子（ＮＭＦ）と混合された、タンパク質富化角質細胞の形態の角質化上皮層からなる。（５）（６）。ＮＭＦの５０％は、表皮タンパク質、特にフィラグリンの酵素的分解から生じるアミノ酸（６）、ならびにヒスチジン、トランス－ウロカニン酸およびピロリドンカルボン酸を含むその極めて重要なアミノ酸分解生成物（７）からなる。ＮＭＦの残りの部分は、電解質、乳酸、尿素、そしてごく少量のアミノ酸を含む汗の成分から成る。保湿効果（水結合）を有することに加えて、アミノ酸は天然の紫外線防御（トランスウロカニン酸）の一部を示し、そしてｐＨ安定化因子として機能する。
フィラグリンをコードする遺伝子に切断型変異を有する個体は、重症型の乾燥肌、尋常性魚鱗癬および／または湿疹に強くかかりやすい。湿疹のすべての重症例のほぼ５０％が少なくとも１つの変異型フィラグリン遺伝子を有する可能性があることが示されている。フィラグリンヌルキャリアに見られるバリアの欠陥はまた、喘息の感受性および増悪の増加をもたらすように思われる。
尿素は生化学的研究においても工業プロセスにおいてもタンパク質を変性させるその能力のために長い間使用されてきた（８）。球状タンパク質に対する尿素の変性作用は、折り畳まれていない形態のタンパク質分子の安定化によるものである。尿素はまた、室温でアミノ酸に直接濃度依存的な影響を及ぼす（８）。尿素水溶液中に存在するであろう少量のシアネートは、存在する－ＳＨ基と同様にタンパク質およびアミノ酸の－ＮＨ２基に付加してカルバミル誘導体を生成することができる（９）。シアネートとアミノ酸との反応の速度定数の対数は、アミノ酸またはポリペプチドのアミノ基のＰＫａ値に線形的に関連していることが証明されている（１５）。
したがって、尿毒症患者の角質層中の高濃度の尿素（汗から生じる尿素）は、表皮および角質層中の酵素による生物学的プロセスに重大な影響を及ぼすと予想される。これらの影響は、尿毒症性掻痒症の病因としては調査されていないか、またはこの病状を治療するための新たな手段として見られていない。尿毒症患者に存在する濃度における尿素の変性効果は、ＮＭＦの形成に重大な効果を及ぼすと予想される。タンパク質（特にフィラグリン）の変性は、角質層中のＮＭＦの大部分を構成するフィラグリン由来アミノ酸を減少させると予想されなければならない。さらに、必要な酵素（ヒスチジナーゼ）もまた尿毒症患者の皮膚中の高い尿素濃度によって変性される可能性があるので、利用可能なヒスチジンはトランス－ウロカニン酸に変換されないであろう。ヒスチジン自体は、分子に対する尿素の直接作用によって変化する。ＮＭＦの量と質に大きな影響を与えると予想されるこれらの撹乱は、ＮＭＦの形成と生物学的影響に関する知識と動態が新しいため、これまで調査されてはいない。
先行技術に関し、特許文献１は、腎疾患に伴うかゆみのある皮膚の治療または予防に使用するための局所製剤を開示している。尿素を封鎖するための求核攻撃の開示はなく、製剤中で使用されるアミノ酸は求核剤として作用することは含まれていない。
特許文献２は、いくつかの他の皮膚疾患の中でも、尿毒症性掻痒症に関連するかゆみの治療について言及しているが、開示されているＴＲＰＶ４阻害剤は求核剤として作用することによって尿素を封鎖することはできない。
特許文献３は、掻痒症を治療し得るアミノ酸のヒスチジン誘導体およびＮ－プロパノイル誘導体を開示している。しかしながら、尿素を求核剤で封鎖することによって引き起こされるかゆみのある乾燥した皮膚を治療することについての開示はない。それどころか、特許文献３は、尿素が製剤中に含まれ得ることを述べている。
米国特許出願公開第２０１６／０００８２９７号明細書 米国特許出願公開第２０１５／０２５２０３５号明細書 米国特許出願公開第２００９／０１８６８５３号明細書
本発明によれば、尿毒症性掻痒症の治療に使用するための、求核性化合物、好ましくはアミノ酸もしくはポリペプチドおよび／または低アミノ基ＰＫａを有するその誘導体を含む製剤が提供される。いかなる理論にも縛られることなく、本願の発明者らは、尿毒症性掻痒症の患者の皮膚に蓄積する過剰な尿素の望ましくない効果が、求核性アミノ酸またはポリペプチドなどの求核性化合物および／または誘導体、例えば、ヒスチジン、システイン、アルギニン、リジン、グリシルグリシン、グリシルアラニン、またはトリグリシン若しくはテトラグリシンの存在によって相殺され得ることを見いだした。
本願の発明者らによって行われた分析化学によれば、そのような求核剤は尿素由来のシアネートと反応しそしてカルバミル化された最終生成物およびアンモニアを生成すると思われる。残っている未反応の求核性アミノ酸、特にヒスチジンは、そのようなアミノ酸から知られている有益な皮膚効果を発揮し、それにより、尿毒症性掻痒症に罹患する患者の皮膚は、かゆみを生じることなく正常な状態に戻る。ペプチドおよびタンパク質がどのようにカルバミル化されているかについてのさらなる詳細については、Ｇ．Ｒ．スターク（Ｓｔａｒｋ）によって書かれた論文（１５）を参照でき、当該論文は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明によれば、尿毒症性掻痒症の治療方法であって、求核性アミノ酸、好ましくはヒスチジンおよび／またはその誘導体のような治療上有効量の求核性化合物を前記対象に投与することを含む方法も提供される。
別の実施形態において、本発明はさらに、ウロストミー性（ｕｒｏｓｔｏｍｉ）皮膚炎、失禁性皮膚炎、およびおむつ性皮膚炎を含むがこれらに限定されない、尿素または尿の存在によって引き起こされるさらなる皮膚病状の、求核性求核性アミノ酸またはポリペプチドおよび／またはその誘導体のような求核性化合物の治療上有効量を対象に投与することを含む方法による治療を含む。
具体的には、対象の尿毒症性掻痒症の治療または予防に使用するための、ヒスチジンおよび／またはその誘導体を含む局所製剤が提供され、その製剤は、アミノ酸またはポリペプチドｆおよび／またはその誘導体であって、皮膚表面ｃｍ２当たり０．００１ｍｇ～５ｍｇ、好ましくは皮膚表面ｃｍ２当たり０．００３ｍｇ～１ｍｇ、より好ましくは皮膚表面ｃｍ２当たり０．００５ｍｇ～０．５ｍｇの範囲にわたる濃度のアミノ酸またはポリペプチドｆおよび／またはその誘導体を備えて皮膚に適用される。
好ましくは、誘導体は、低ＰＫａを有するアミノ酸若しくはポリペプチドおよび／またはその誘導体、トランスウロカニン酸（ｔｒａｎｓ ｕｒｏｃａｎｉｃ ａｃｉｄ）、ヒスチジンのペプチドまたはヒスチジンと１つまたは複数のさらなるアミノ酸のペプチド、およびヒスチジンの薬学的に許容される塩のような１つまたは複数のヒスチジン分解生成物から選択される。ヒスチジンはＬ－ヒスチジンであることが好ましい。
一実施形態において、ヒスチジンおよび／またはその誘導体は、医薬組成物中の唯一の活性成分である。
別の実施形態において、製剤はピロリドンカルボン酸またはその塩、好ましくはナトリウム塩をさらに含む。
尿毒症性掻痒症に関連する生化学的障害の図を示す。 尿素に暴露された再構成ヒト表皮サンプルの組織学的検査を示す。 尿素に暴露された再構成ヒト表皮サンプルの組織学的検査を示す。 尿素および２％のアミノ酸を含有する局所適用クリームに暴露された再構成ヒト表皮サンプルの組織学的検査を示す。
述べたように、本発明はまた、尿毒症性掻痒症を治療するための治療方法を提供する。具体的には、本発明は、その第２の態様において、ある濃度のヒスチジンおよび／またはその誘導体、例えばトランスウロカニン酸（ＵＣＡ）、を含む局所製剤であって、皮膚表面ｃｍ２当たり０．００１ｍｇ～５ｍｇ、好ましくは皮膚表面ｃｍ２当たり０．００３ｍｇ～１ｍｇ、より好ましくは皮膚表面ｃｍ２当たり０．００５ｍｇ～０．５ｍｇの範囲であるヒスチジンおよび／またはその誘導体を皮膚に適用する、対象の尿毒症性掻痒症の治療方法を提供する。アミノ酸若しくはポリペプチドおよび／またはその誘導体は、医薬組成物中の唯一の活性成分であり得る。あるいは、製剤は、ピロリドンカルボン酸などのさらなる活性物質を含む。
尿毒症性掻痒症は、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患（特に慢性炎症性皮膚疾患）、あらゆる種類の乾癬（プラーク湾曲性、滴状性、膿疱性、爪、光線過敏性、乾癬性紅皮症（ｅｒｙｔｈｒｏｄｅｒｍｉｃ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）および乾癬性関節炎を含む）、ニキビ、魚鱗癬、接触性皮膚炎、湿疹、光線性皮膚炎および乾燥肌疾患とは明らかに区別され得る明確に定義された徴候である。
皮膚のバリア機能は、存在するタンパク質およびそれらが存在する環境（例えばｐＨ）を含む多くの要因によって制御されている。本願の発明者らは、必要とされる酵素（ヒスチジナーゼ）は、尿毒症患者の皮膚中の高い尿素濃度によって変性する可能性があるので、ヒスチジンはトランス－ウロカニン酸に変換されないであろうことを認識した。
正常な皮膚において、バリア形成に関与する多くのタンパク質はｐＨ依存性であり、ＵＣＡによって作られた上部表皮／角質層の酸性環境でのみ活性がある（１０）。このホメオスタシスを維持することに加えて、角質層の低いｐＨは微生物の感染および増殖を直接阻害する（１１）。欠陥のあるフィラグリンは、角質層中の減少したレベルのヒスチジンを含む減少したアミノ酸含有量をもたらし、それが今度は減少したレベルのトランス－ＵＣＡおよび異常に高いｐＨをもたらすことが知られている。角質層における最適ｐＨよりも高いｐＨは、ｐＨ依存性脂質処理酵素（例えば、β－グルコセレブロシダーゼ）を減少させ、そしてバリア機能および修復を損なうと考えられている（１２）。
しかしながら、本研究は、皮膚疾患を患っている欠陥のあるフィラグリニン患者の生理学的原因を解決することには関係していない。代わりに、本願の発明者らは、本発明の使用における活性成分としてのヒスチジン若しくはポリペプチドおよび／またはその誘導体を含むアミノ酸の使用が、尿毒症性掻痒症の患者の皮膚における高濃度の尿素によって引き起こされる欠陥のあるフィラグリンを補うように見えることを発見した。現在、尿毒症性掻痒症を予防および／または治療する手段は存在しない。
さらに、ヒスチジンおよびほとんどのポリペプチドおよび／またはその誘導体を含むアミノ酸は、従来の用量で哺乳動物に対する毒性若しくは報告された副作用が低いかまたは全くないことを示している。したがって、有効成分としてのヒスチジンおよびポリペプチドおよび／またはその誘導体を含むアミノ酸の使用は、現在使用されている代替薬と比較して、患者への容易なアクセス、患者のコンプライアンスの向上、結果として、広い患者集団における有効成分の使用の増加およびより長くかつ中断のない治療計画が得られることを含む利点を提供する。さらに、ヒスチジンおよびほとんどのポリペプチドおよび／またはその誘導体を含むアミノ酸は、患者の体表面全体を治療するのに有用でありそして広範囲の皮膚疾患（特に炎症性皮膚疾患）に対して有効であると期待される。好ましくは、そのような皮膚疾患は、尿素または尿の存在によって引き起こされ、そしてこれらに限定されないが、ウロストミー性皮膚炎、失禁性皮膚炎、およびおむつ性皮膚炎、より好ましくは尿毒症性掻痒症を含む。
図１に示すように、尿毒症性掻痒症は、汗管（ｓｗｅａｔ ｄｕｃｔｓ）によって皮膚上部表面に輸送される大過剰の尿素によって引き起こされる。本願の発明者らによってなされた新規な観察は、高い尿素濃度がタンパク質およびアミノ酸の正常な機能を乱しているということである。さらに、ｐＨ調整は、高濃度の尿素によって悪影響を受ける。
ヒスチジンおよびほとんどのポリペプチドおよび／またはその誘導体を含むアミノ酸は、本明細書に記載の通り、例えば本明細書にて議論されるように、任意の適切な形態で使用することができる。
ヒスチジンおよびほとんどのポリペプチドおよび／またはその誘導体を含むアミノ酸は、単独の治療として、または尿毒症性掻痒症の予防および／または治療のための従来の治療と組み合わせて使用することができる。適切な従来の治療法には、ステロイド（例えば局所投与用のステロイド）による治療および／または適切な脂質による治療および／または光線療法による治療が含まれる。
本発明はさらに、高齢者の皮膚の老化における掻痒症の治療または予防における使用のための上記の局所製剤を提供する。本発明はまた、フィラグリン欠損患者におけるかゆみを伴う乾燥した皮膚の治療または予防における製剤の使用に関する。
本発明に従う局所投与用の医薬組成物は、例えば、溶液、クリーム、軟膏、ゼリー、ゲル、スプレー、フォーム、粉末、リポソーム、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液の形態であり得る。水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョンまたはポリアプロン（高内相（ｈｉｇｈ ｉｎｔｅｒｎａｌ）エマルジョン、ゲルエマルジョンなど）も本発明に包含される。適切な賦形剤および担体には、例えば、落花生油、水、エチルココエート、オクチルココエート、ポリオキシエチレン化硬化ヒマシ油、流動パラフィン、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、パラフィン、セルロース、パラベン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、イソプロピルミリステート、およびフェノキシエタノールが含まれる。
頭皮への局所適用の場合、医薬組成物はシャンプーまたはコンディショナーとして処方することができる。皮膚への局所適用の場合、医薬組成物は、洗剤および入浴製品（例えば、入浴用またはシャワー用のゲルおよびクリーム）への添加剤として処方することができる。局所投与用のこのような医薬組成物は、化粧品における使用にも適している希釈剤または担体を含み得る。
皮膚への適用による局所投与のための医薬組成物は、保湿剤、ならびに日焼け止めローションおよびクリームを含み得る。
局所投与用の医薬組成物は、任意の適切なディスペンサーにて提供することができる。
皮膚への適用による局所投与のための医薬組成物の場合、希釈剤または担体は、皮膚バリアを横切る活性成分の輸送を助けるように選択されるべきであり、そして皮膚の角質層を横切ることができるものである必要があり得る。局所適用のための医薬組成物を調製するための多くの方法が知られている。例えば、活性成分は、本明細書で論じられるように既知の担体材料と混合することができる。
あるいは、当業者は、局所投与が局所注射、例えば皮内注射によって達成され得ることを認識するであろう。
典型的には、局所投与用組成物（クリームなど）は、活性成分として、ヒスチジンおよびポリペプチドおよび／またはその誘導体を含むアミノ酸の全組成物の約０．０５ｗ／ｗ重量％～１５ｗ／ｗ重量％、より具体的には約０．１～５ｗ／ｗ重量％、さらにより具体的には約０．２～２ｗ／ｗ重量％を含有する。
本発明の医薬組成物は、当技術分野において周知の従来の医薬用の希釈剤または担体を使用する従来の手順によって得ることができる。
局所投与用の典型的なクリームは以下を含み得る。
Figure 0007019684000001
クリームは以下のように調製することができる。適切な容器（Ａ）中で、Ｖｅｒｓａｇｅｌ（登録商標）、イソステアリルイソステアレート、シクロメチコンおよび０．２６％ラウレス４を適切に混合しながら混ぜ合わせる。第２の容器（Ｂ）中で、ジメチコーンと０．０４％ラウレス４を適切に混合しながら混ぜ合わせる。第３の容器（Ｃ）中で、ポリソルベート２０を７．４２５％の水と混合する。穏やかに混合しながら、最初に容器Ａの内容物、次に容器Ｂの内容物をゆっくりと容器Ｃに加える。第４の容器（Ｄ）中で、グリセロール、２－ピロリドン－５－カルボン酸（ナトリウム塩）、クエン酸、ヒスチジン、ヒアルロン酸ナトリウム、フェノキシエタノールおよび４１．５５％の水を混ぜ合わせる。第５の容器（Ｅ）中で、カルボマーと１３．５０％の水とを混ぜ合わせる。十分に分散し水和したら、撹拌しながら容器Ｅの内容物を容器Ｃに添加し、次いで容器Ｄの内容物を添加する。水酸化ナトリウムを使用してｐＨを調整し（必要な場合）、次に残りの水で量を補う。
ヒスチジンが尿素（これはＵＰを患っている個人における皮膚の不可避の成分である）の存在下でどのように分解されるかを実証するために、実施例１のクリームを尿素の５ｗ／ｗ％および１０ｗ／ｗ％の暴露に供した。分解過程を経時的に追跡し、そして４０℃で６週間後に、２０％のヒスチジンのみが１０ｗ／ｗ％の尿素を有するクリーム中に残った。
ヒスチジンは必須アミノ酸であるので、その継続的な供給は皮膚の正常な機能を維持するために必要とされる。さらに、このアミノ酸はＵＣＡの前駆体であり、それは皮膚のｐＨ調節のための重要な緩衝剤であるので、重要である。尿毒症性掻痒症に関して、ヒスチジンの分解速度は、アトピー性皮膚炎などの他の皮膚疾患における場合よりもはるかに大きい。したがって、本願の発明者らは、分解を補償するためにはヒスチジン（ならびにその誘導体）の供給が相応してより多くなければならず、それによって正常なヒスチジンレベルが達成され得ることを認識した。そのことを念頭に置いて、本願の発明者らはそのような高濃度でヒスチジンを配合した（実施例１を参照）。
皮膚のバリア機能は、存在するタンパク質およびそれらが存在する環境を含む多くの要因によって制御されている。皮膚バリア機能障害は、フィラグリンの欠陥が原因である可能性がある。さらに、フィラグリンはプロテイナーゼによって分解されて大量の構成ヒスチジン残基を放出する。次いで、ヒスチジン残基はヒスチダーゼによって脱アミノ化されて、とりわけトランス－ウロカニン酸（トランス－ＵＣＡ）が形成される。
本発明は、かゆみを伴う皮膚疾患を患っている患者における欠陥のあるフィラグリンの問題に取り組むものであると考えられる。ヒスチジンおよび／またはその誘導体は欠陥のあるフィラグリンを補う。
ＵＰ（尿毒症性掻痒症）におけるヒトの皮膚の可能なカルバミル化をさらに調査するために、本願の発明者らは再構築ヒト表皮（ＲＨＥ）モデルにおいて一連の研究を行った。４ｃｍ２の大きさの皮膚サンプルは、それぞれ１ｍｌの容量を有する６ウェルプレート中にてＥｐｉｓｋｉｎ（登録商標）から供給された。実験は１８～２５日齢の皮膚サンプルで実施した。ＲＨＥは、皮膚における代謝反応、毒性反応および炎症反応を調べるために使用される標準化された技術である（１３）。皮膚サンプルはヒト表皮幹細胞から発生させた。それらは、基礎となる増殖培地を含むポリカルバメートネット（ｐｏｌｙｃａｒｂａｍａｔｅ ｎｅｔ）上で発生させた。ＲＨＥは、角質層を含む表皮のすべての異なる細胞層を含む。サンプルを５％ＣＯ２雰囲気中にて３７℃に維持した。それらを無菌条件下で取り扱う。新しい増殖培地を毎日加える。４ｃｍ２の大きさの皮膚サンプルは、ヒトの肌の通常のターンオーバーに似た期間である１８日間の発達後に使用する準備ができていた。
２つの対照を含む１２の個々の実験を行った。増殖培地（１ｍｌ）を標準的なプロトコルに従って毎日交換した。サンプルのうちの６個を３日目および６日目に採取し、そしてタンパク質分析がなされるまで－８０℃で直ちに凍結した。全サンプルの一部を組織学的検査に送った。
以下の暴露（個々の実験）（すべては皮膚サンプルの角質層側からのものである）を行った。
１．対照：未処理のまま。
２．ＵＰにあるように、同量の水溶液中の尿素（皮膚ｃｍ２当たりのｍｇとして計算した）。この計算された量は、尿毒症患者における尿素の平均血清レベル、汗からの尿素、および表皮における細胞内への尿素の能動輸送からの寄与の合計の計算に基づいて、０．３ｍｇ／ｃｍ２に対応する。尿素の添加は、皮膚サンプルの表面に２００μｌの６ｍｇ尿素／ｍｌの溶液を添加することによって行われる。
３．上記の項目２と同じであるが、２倍量（０．６ｍｇ／ｃｍ２）である。
４．上記の項目３と同じであるが、１％ヒスチジン溶液の２００μｌを加えた。
５．意図されたヒトの使用として投薬される５％の市販の尿素クリーム
６．意図されたヒトの使用として投薬される１０％の市販の尿素クリーム
３日目に採取した皮膚サンプルを０日目から２～６日目まで、および１日目から２～４日目まで、暴露した。
（表１）
皮膚サンプルを６日目に採取し、上記のように暴露し、さらに３日目から２～６日目まで暴露した。表１と一致して、尿素水溶液は皮膚サンプルを通して直ちに吸収された。２つのクリームは皮膚の上に付着物を残し、それ故に２回だけ適用された；０日目と３日目（６日間の実験用）。感染のリスクを最小限に抑えるために、毎日の暴露は控えた。それ故、２つの異なる適用方法は、クリームのデポ効果から連続的な尿素暴露が予想されなければならないので直接比較することはできない。さらに、６日目に採取した実験２、３および４からの尿素濃度は、３日目の補助暴露が１回だけであるために比較的低かったかもしれない。
図２および３は、３日目および６日目に採取した実験についての組織学的写真を示す。３日目に、実験２、３、５および６において有意な変化が見られる。重度の浮腫および分裂が角質層に見られ、そして有棘層では早期細胞死が見られる。実験１（対照）および４は、１８日齢の未処理ＲＨＳサンプルの一般的外観と類似しており同一である。同様の組織学的変化が６日目の実験で見られる。皮膚サンプルが古くなっているのは明らかである。実験２および３では、おそらく限られた尿素暴露を反映して（３日目のみ）、皮膚はある程度回復した。
実験は、ＲＨＳサンプルに対する可能性のある用量および時間依存性の尿素効果を実証する。角質層の顕著な浮腫は尿素の水結合能を反映する。しかしながら、細胞死はまた、水溶液中の尿素から放出されるシアン化物イオンからの直接的な毒性作用を示している。３日目と６日目の両方で採取された実験４に示されるように、求核剤であるヒスチジンがこの効果を打ち消すことができることは注目に値する。
タンパク質分析は、以前に開発された方法に従って行われた（１４）。皮膚サンプル由来のカルバモイル化タンパク質をＥＬＩＳＡウェルにコーティングし、一次ポリクローナル抗ホモシトルリン抗体および二次標識ポリクローナル検出抗体を用いて定量した。ＥＬＩＳＡ読み取り値（吸光度単位）を表２に提供する。
皮膚サンプル由来のタンパク質をさらにＳＤＳ ＰＡＧＥにかけ、免疫ブロットをポリクローナル抗ホモシトルリン抗体を用いて行った。この実験からの結果は、実験６からのタンパク質が、このサンプル中のカルバモイル化タンパク質の存在を実証する陽性バンドをもたらすことを確認した。これらの実験からの主たる結論は、ＵＰ患者における尿素に匹敵する濃度の尿素への暴露後の３日目および６日目に、ＲＨＥモデルにおいてタンパク質カルバミル化が実証され得るということである。実験は、時間と濃度の効果を実証する。したがって、本発明によれば、ヒスチジンはこれらの作用を打ち消すことができる。
Figure 0007019684000002
Figure 0007019684000003
ＥＬＩＳＡの読みは吸光度単位として表される。
ＵＰ：尿毒症性掻痒症
実施例３に記載したものと同じ方法を使用した。研究は、Ｅｐｉｓｋｉｎ（登録商標）から購入したヒト再構築表皮（ＲＨＥ）モデルの使用に基づいた。２つの対照を含めて３つの実験を２回行った。標準的なプロトコルに従って、添加物（下記参照）の有りと無しの増殖培地（１ｍｌ）を毎日交換した。実施例３とは対照的に、尿素暴露は増殖培地への尿素の添加によって行われた。実験１は２つの対照に対応する。実験２は、４ｍｇ／ｍｌの尿素を含む増殖培地を用いた。実験３は、４ｍｇ／ｍｌの尿素および０日目および３日目にＲＨＥ皮膚表面上に適用された２％アミノ酸を含む５ｍｇ（５００μｌ）のクリームを添加した増殖培地を用いた。６日後に６つの皮膚サンプルを採取したとき、それらはすべて肉眼的に健康に見えた。感染や壊死の兆候は認められなかった。タンパク質分析まで、それらを直ちにマイナス８０℃で凍結した。全サンプルの一部を組織学的検査に送った。
組織学的変化
最も顕著な変化は浮腫、特に尿素と２パーセントのアミノ酸の両方にさらされた皮膚サンプルの浮腫であった。細胞は実験２および３の両方において変化したが、２％アミノ酸で処理された皮膚サンプル中にはより多くの生存細胞があった。
表３
Ｅｌｉｓａの読みは吸光度の単位として表した。２回の実験の平均
Figure 0007019684000004
タンパク質カルバミル化
実験３と同じ方法を用いてカルバミル化タンパク質を調べた。皮膚サンプルからの全タンパク質のカルバミル化についてのデータを表３に示す。最も高いレベルのカルバミル化は、４ｍｇ／ｍｌの尿素を補充した増殖培地と共にインキュベートした２つの皮膚サンプルにおいて見出された。最も低いレベルのカルバミル化は、尿素４ｍｇ／ｍｌおよび２％アミノ酸クリームの両方を補充した増殖培地とインキュベートした皮膚サンプル中に見いだされたが、これらの皮膚サンプルからのカルバミル化のレベルは、おそらくは対照サンプルにおいてみられるものと統計的に差異はなかった。
実施例３および実施例４を組み合わせた結果
実施例３において、ＲＨＥサンプルを求核剤の例としてヒスチジンを用いて計算された実生活の条件に曝した。全ての暴露は皮膚サンプルの上で行なった。タンパク質のカルバミル化は、透析患者に存在すると計算された尿素濃度への暴露後６日以内に証明することができた。ＮＭＦ中に存在する濃度と同様の濃度である０．５％ヒスチジンの添加は、このカルバミル化を防止した。５％および１０％の尿素を含有する市販のクリームに暴露されたサンプルは、（予想通り）角質層の水和（図２および３）および最も高い程度のタンパク質カルバミル化を生じた（表２）。
実施例４では、最大許容暴露濃度を試験した、それは、尿毒症性掻痒症ならびにおむつ性皮膚炎およびウロストミア皮膚炎に関連する。試験はＲＨＥシステムで行なった。さらに、２％の総濃度で３つの求核剤（アミノ酸）を含有するクリームを試験した。尿素を平均透析患者よりも８倍高い濃度で添加した。
２％アミノ酸クリームの適用は、ＲＨＥ皮膚サンプルの予想される水和を引き起こした（図４）。タンパク質分析は、局所的に適用されたクリームが、誇張された尿素濃度暴露中にタンパク質カルバミル化を防ぐことができることを示した（表３）。
以下において、本発明に包含される代表的な製剤（１～ＶＩＩ）の調製について概説する。
Ｉ）水中油型エマルジョンクリーム製剤
Figure 0007019684000005
相Ａを予め混合し７０℃に加熱する。
相Ｂを相Ａに加える。
相Ｃを７５℃に加熱する。
高剪断混合を用いて相Ｃを相Ａに加える。
混合しながら２５℃に冷却する。
ＩＩ）油中水型エマルジョンクリーム製剤
Figure 0007019684000006
方法
油相と水相とを別々に６５～７０に加熱する。
攪拌しながら水相（Ｂ）を油相（Ａ）に加える。
撹拌して冷却する。
ＩＩＩ）ゲル製剤
Figure 0007019684000007
方法
第１の容器（Ａ）にて、５０％の水にヒアルロン酸ナトリウムを溶解する。一旦溶解したら、グリセロール、２－ピロリドン－５－カルボン酸（ナトリウム塩）、クエン酸およびヒスチジンを加える。第２の容器（Ｂ）にて、カルボマーを３０％の水中に適切に攪拌しながら分散させる。第３の容器（Ｃ）にて、安息香酸ナトリウムを５％水に溶解する。撹拌しながら容器Ａの内容物を容器Ｂに加え、次いで容器Ｃの内容物を加える。必要ならば水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、次に適量の水を加える。
ＩＶ）ＰＥＧベースの無水軟膏製剤
Figure 0007019684000008
方法
容器Ａ内でオレイン酸とブチル化ヒドロキシアニソール油を、６５～７０℃、適切に攪拌しながら混ぜ合わせ、加熱する。容器Ｂ内で適切に撹拌しながら、ＰＥＧ４０００、ヒスチジンおよびＰＥＧ４００を混ぜ合わせて、６５～７０℃に加熱する。５分間高剪断混合しながら容器Ａの内容物を容器Ｂに加える。穏やかに攪拌しながら室温まで冷却する。
Ｖ）無水軟膏製剤
Figure 0007019684000009
方法
容器Ａ中でプロピレングリコールとヒスチジンを、６５～７０℃、適切に攪拌しながら混ぜ合わせ、加熱する。容器Ｂ中で適切に攪拌しながら６５～７０℃に残りの成分を混ぜ合わせる。５分間高剪断混合しながら容器Ａの内容物を容器Ｂに加える。穏やかに攪拌しながら室温まで冷却する。
ＶＩ）シャンプー用製剤
Figure 0007019684000010
方法
泡立ちを最小限に抑えながら、穏やかに攪拌しながらすべての成分を混ぜ合わせる。
ＶＩＩ）油中水型エマルジョンクリーム製剤
Figure 0007019684000011
適切な容器（Ａ）中で、Ｖｅｒｓａｇｅｌ（登録商標）、イソステアリルイソステアレート、Ａｒｌａｍｏｌ（登録商標）ＨＤおよび０．２６％のラウレス４を適切に混合しながら混ぜ合わせる。第２の容器（Ｂ）中で、ジメチコーンと０．０４％ラウレス４を適切に混合しながら混ぜ合わせる。第３の容器（Ｃ）において、ポリソルベート２０を７．４２５％の水と混合する。穏やかに混合しながら、最初に容器Ａの内容物、次いで容器Ｂの内容物を容器Ｃにゆっくり加える。第４の容器（Ｄ）において、グリセロール、２－ピロリドン－５－カルボン酸（ナトリウム塩）、クエン酸、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リシン塩酸塩、ヒアルロン酸ナトリウム、フェノキシエタノールおよび３７．８５％の水を混ぜ合わせる。第５の容器（Ｅ）において、カルボマーと１３．５０％の水とを混ぜ合わせる。十分に分散し水和したら、撹拌しながら容器Ｅの内容物を容器Ｃに加え、次いで容器Ｄの内容物を加える。水酸化ナトリウムを使用してｐＨを調整し（必要な場合）、次に残りの水で量を補う。
以下に、上記実施形態から把握できる技術思想を付記として記載する。
［付記１］
対象の尿素によって引き起こされるかゆみを伴う乾燥した皮膚の治療または予防に使用するための、求核剤を含む局所製剤
［付記２］
前記求核剤が、ヒスチジン、ペプチド、およびそれらの誘導体のうちの少なくともいずれかのような求核アミノ酸である、付記１に記載の局所製剤。
［付記３］
尿素によって引き起こされるかゆみを伴う乾燥した皮膚は、尿毒症性掻痒症、ウロストミー性皮膚炎、失禁性皮膚炎およびおむつ性皮膚炎からなる群より選択される、付記１または２に記載の局所製剤。
［付記４］
前記製剤は、皮膚表面ｃｍ ２ 当たり０．００１ｍｇ～５ｍｇの範囲である求核剤の濃度にて皮膚に適用される、付記１～３のいずれか一項に記載の局所製剤。
［付記５］
前記誘導体は、ヒスチジン分解生成物、ヒスチジンのペプチド、ヒスチジンおよび１つ以上のさらなるアミノ酸のペプチド、ヒスチジンの薬学的に許容される塩の１つ以上から選択される、付記２～４のいずれか一項に記載の局所製剤。
［付記６］
ヒスチジンはＬ－ヒスチジンである、付記２～５のいずれか一項に記載の局所製剤。
［付記７］
ヒスチジンおよびその誘導体のいずれか一方は、前記局所製剤中における唯一の活性成分である、付記２～６のいずれか一項に記載の局所製剤。
［付記８］
前記局所製剤は、ピロリドンカルボン酸のナトリウム塩のようなピロリドンカルボン酸、またはグリシルグリシン、システイン、アルギニンおよびリジンからなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、をさらに含む、付記１～６のいずれか一項に記載の局所製剤。
［付記９］
前記局所製剤は、ヒスチジンおよびその誘導体の少なくとも一方を、皮膚表面ｃｍ ２ 当たり０．５ｍｇ～２．５ｍｇの範囲にある濃度にて皮膚に適用される、付記１～８のいずれか一項に記載の局所製剤。
［付記１０］
前記求核剤はヒスチジンおよびその誘導体の両方またはいずれか一方である、付記１に記載の局所製剤。
［付記１１］
前記局所製剤は、ピロリドンカルボン酸をさらに含む、付記１０に記載の局所製剤。
［付記１２］
高齢者の皮膚の老化における掻痒症の治療または予防における使用のための、付記１～９のいずれか一項に記載の局所製剤。
［付記１３］
フィラグリン欠損患者におけるかゆみを伴う乾燥した皮膚の治療または予防における使用のための、付記１～９のいずれか一項に記載の局所製剤。
参考文献
１．フィッツパトリックス（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋｓ）、一般医学における皮膚科（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、編者：フリードベルグ（Ｆｒｅｅｄｂｅｒｇ）ＩＭ他、第６版、２００３年、４００頁
２．内科のハリソンの原則（Ｈａｒｒｉｓｏｎｓ ｐｒｉｎｃｉｐｅｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、編者：カスパー（Ｋａｓｐｅｒ）他、第１６版、２００５年、慢性腎不全（Ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ）、１６５３頁
３．フィッツパトリックス（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋｓ）、一般医学における皮膚科（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、編者：フリードベルグ（Ｆｒｅｅｄｂｅｒｇ）ＩＭ他、第６版、２００３年、１０３頁
４．ＡＩ－タマー（Ｔａｍｅｒ）ＹＹ，ハディ（Ｈａｄｉ）ＥＡ，アルバドラーニ（ａｌ Ｂａｄｒａｎｉ）ＩＩ．、Ｕｒａｌ．Ｒｅｓ．、１９９７年、第２５巻、３３７－４０頁
５．フィッツパトリックス（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋｓ）、一般医学における皮膚科（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、編者：フリードベルグ（Ｆｒｅｅｄｂｅｒｇ）ＩＭ他、第６版、２００３年、１０９頁
６．ケジック（Ｋｅｚｉｃ）Ｓ．、フィラグリンとその代謝物の機能（Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｆｉｌａｇｇｒｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）、フィラグリンにて（Ｉｎ Ｆｌａｇｇｒｉｎ．）、編者：ティッセン（Ｔｈｙｓｓｅｎ）ＪＰおよびマイバッハ（Ｍａｉｂａｃｈ）ＨＩ、２０１４年；３－９頁
７．ケジック（Ｋｅｚｉｃ）Ｓ．，オリガン（Ｏ’Ｒｅｇａｎ）ＧＭ，ヤン（Ｙａｎ）Ｎ他、フィラグリン分解産物のレベルは、フィラグリン遺伝子型およびアトピー性皮膚炎の重症度の両方によって影響を受ける（Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｆｉｌａｇｇｒｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｒｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄ ｂｙ ｂｏｔｈ ｆｉｌａｇｇｒｉｎ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｓｅｖｅｒｉｔｙ．）、Ａｌｌｅｒｇｙ、２０１１年、第６６巻、９３４－９４０頁
８．ノザキ（Ｎｏｚａｋｉ）Ｙおよびタンフォード（Ｔａｎｆｏｒｄ）Ｃ．、尿素水溶液中のアミノ酸および関連化合物の溶解度（Ｔｈｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ａｑｕｅｏｕｓ ｕｒｅａ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９６３年、第２３８巻、４０７４－４０８１頁
９．スターク（Ｓｔａｒｋ）Ｇ．Ｒおよびスミス（Ｓｍｙｔｈ）Ｄ．Ｇ．、たんぱく質中のＮＨ２末端残基の定量のためのシアネートの使用（Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｃｙａｎａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＨ２－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９６３年、第２３８巻、２１４－２２６頁
１０．シュミット－ヴェントナー（Ｓｃｈｍｉｄ－Ｗｅｎｄｔｎｅｒ）ＭＨおよびコーティング（Ｋｏｒｔｉｎｇ）ＨＣ、Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００６年、第１９巻、２９６－３０２頁
１１．リプケ（Ｒｉｐｐｋｅ）他、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００４年、第５巻、２１７－２３頁
１２．マウロ（Ｍａｕｒｏ）他、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９８年、第２９０巻、２１５－２２頁
１３．モス（Ｍｏｓｓ）Ｅ他、再構成ヒト表皮におけるキナミルアルコールのｉｎ ｓｉｔｕ代謝：この芳香剤増感剤の活性化への新たな洞察（Ｉｎ ｓｉｔｕ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｃｈｉｎａｍｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ｉｎ ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ：Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｔｈｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｉｓ ｆｒａｇｒａｎｃｅ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ．）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２０１６年、第２９巻、１１７２－８頁
１４．バンディエール（Ｂａｎｄｉｅｒ）Ｊ他、ヒト皮膚における表皮フィラグリンの定量とその皮膚刺激に対する反応（Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｆｉｌａｇｇｒｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｓｋｉｎ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ．）、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２０１５年、第１３６巻、１５１９－２９頁
１５．Ｇ．Ｒ．スターク（Ｓｔａｒｋ）、シアナートと蛋白質の官能基との反応ＩＩＩ、アミノ基とカルボキシル基との反応（Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｙａｎａｔｅ ｗｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＩＩＩ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ａｍｉｎｏ ａｎｄ Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｇｒｏｕｐｓ．）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６５年、第４巻、１０３０－１０３６頁

Claims (8)

  1. 対象の尿素によって引き起こされるかゆみを伴う乾燥した皮膚の治療または予防に使用するための、求核剤を含む局所製剤であって、前記求核剤がＬ－ヒスチジンである、局所製剤。
  2. 尿素によって引き起こされるかゆみを伴う乾燥した皮膚は、尿毒症性掻痒症、ウロストミー性皮膚炎、失禁性皮膚炎およびおむつ性皮膚炎からなる群より選択される、請求項１に記載の局所製剤。
  3. 前記局所製剤は、皮膚表面ｃｍ２当たり０．００１ｍｇ～５ｍｇの範囲である求核剤の濃度にて皮膚に適用される、請求項１または請求項２に記載の局所製剤。
  4. 前記Ｌ－ヒスチジンは、前記局所製剤中における唯一の活性成分である、請求項１～３のいずれか一項に記載の局所製剤。
  5. 前記局所製剤は、ピロリドンカルボン酸のナトリウム塩のようなピロリドンカルボン酸、またはグリシルグリシン、システイン、アルギニンおよびリジンからなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、をさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の局所製剤。
  6. 前記局所製剤は、前記Ｌ－ヒスチジンを、皮膚表面ｃｍ２当たり０．５ｍｇ～２．５ｍｇの範囲にある濃度にて皮膚に適用される、請求項１～５のいずれか一項に記載の局所製剤。
  7. 高齢者の皮膚の老化における掻痒症の治療または予防における使用のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の局所製剤。
  8. フィラグリン欠損患者におけるかゆみを伴う乾燥した皮膚の治療または予防における使用のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の局所製剤。
JP2019518350A 2016-06-17 2017-06-16 尿毒症性掻痒症の治療に使用するための製剤 Active JP7019684B2 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022014925A JP7220316B2 (ja) 2016-06-17 2022-02-02 尿毒症性掻痒症の治療に使用するための製剤
JP2022173435A JP2022187022A (ja) 2016-06-17 2022-10-28 尿毒症性掻痒症の治療に使用するための製剤

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201670438 2016-06-17
DKPA201670438 2016-06-17
DKPA201770225 2017-03-28
DKPA201770225 2017-03-28
PCT/DK2017/050201 WO2017215723A1 (en) 2016-06-17 2017-06-16 Formulation for use in the treatment of uremic pruritus

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022014925A Division JP7220316B2 (ja) 2016-06-17 2022-02-02 尿毒症性掻痒症の治療に使用するための製剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2019518084A JP2019518084A (ja) 2019-06-27
JP2019518084A5 JP2019518084A5 (ja) 2020-07-27
JP7019684B2 true JP7019684B2 (ja) 2022-02-15

Family

ID=60663348

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019518350A Active JP7019684B2 (ja) 2016-06-17 2017-06-16 尿毒症性掻痒症の治療に使用するための製剤
JP2022014925A Active JP7220316B2 (ja) 2016-06-17 2022-02-02 尿毒症性掻痒症の治療に使用するための製剤
JP2022173435A Pending JP2022187022A (ja) 2016-06-17 2022-10-28 尿毒症性掻痒症の治療に使用するための製剤

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022014925A Active JP7220316B2 (ja) 2016-06-17 2022-02-02 尿毒症性掻痒症の治療に使用するための製剤
JP2022173435A Pending JP2022187022A (ja) 2016-06-17 2022-10-28 尿毒症性掻痒症の治療に使用するための製剤

Country Status (10)

Country Link
US (2) US10806721B2 (ja)
EP (1) EP3471720A4 (ja)
JP (3) JP7019684B2 (ja)
KR (2) KR102454777B1 (ja)
CN (2) CN115671098A (ja)
AU (2) AU2017283511B2 (ja)
BR (1) BR112018076229A2 (ja)
CA (1) CA3026620C (ja)
RU (1) RU2018146294A (ja)
WO (1) WO2017215723A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3026620C (en) * 2016-06-17 2022-09-20 Drug Delivery Solutions Aps Formulation for use in the treatment of uremic pruritus
WO2023194400A1 (en) * 2022-04-06 2023-10-12 Mc2 Therapeutics Ltd Topical formulation for use in the treatment or prevention of itchy dry skin

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011512392A (ja) 2008-02-20 2011-04-21 ザ・ユニバーシティ・オブ・マンチェスター 医薬
JP2012514577A (ja) 2008-12-26 2012-06-28 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． Ｔｒｐｖ３アンタゴニストとしての縮合イミダゾール誘導体
JP2014065742A (ja) 2007-05-22 2014-04-17 Galderma Research & Development ピロリドン−５−カルボン酸と、シトルリン、アルギニン、およびアスパラギンから選択される化合物の少なくとも１つとを含む組み合わせ、およびアトピー性皮膚炎の治療におけるその使用
US20150252035A1 (en) 2012-07-06 2015-09-10 Duke University Activation of trpv4 ion channel by physical stimuli and critical role for trpv4 in organ-specific inflammation and itch

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4025645A (en) 1976-01-27 1977-05-24 Jelenko Iii Carl Non-steroid topical agent for alleviating inflammation in mammals
US5811446A (en) 1997-04-18 1998-09-22 Cytos Pharmaceuticals Llc Prophylactic and therapeutic methods for ocular degenerative diseases and inflammations and histidine compositions therefor
US6573302B1 (en) * 1999-09-29 2003-06-03 Medical Merchandising, Inc. Cream utilizing capsaicin
US20060211754A1 (en) 2005-03-16 2006-09-21 Yu Ruey J Compositions comprising N-propanoyl derivatives of amino acids, aminocarbohydrates and derivatives thereof
US20070065396A1 (en) 2005-09-21 2007-03-22 Tracie Martyn International, Llc Topical macqui berry formulation
JP5168996B2 (ja) * 2007-04-13 2013-03-27 味の素株式会社 アミノ酸類高配合防腐水溶液
US20090017129A1 (en) 2007-07-13 2009-01-15 Ma Or Ze Ev Dead Sea minerals enriched anti-inflammatory pharmaceutical composition for treatment of cutaneous dryness, itching, peeling and tightness, especially in hemodialysis patients and preparation and treatment methods thereof
US8337820B2 (en) 2008-02-13 2012-12-25 Bart Nieuwenhuijsen Composition of a water-soluble sunscreen preparation for acne rosacea
WO2010010417A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Fze Engsl A combined solid waste, carbon dioxide quicklime sparging, brine water, and reverse osmosis/ion exchange processes for the production of soda chemicals
FR2938193B1 (fr) * 2008-11-07 2011-08-12 Expanscience Lab Medicament ou composition dermatologique comprenant un extrait peptidique d'avocat destine au traitement et a la prevention du prupit
DE102011110909A1 (de) * 2011-08-18 2013-02-21 Paul Hartmann Ag Zusammensetzungen mit einer die Hautbarriere verbessernden Wirkstoffkombination
EP2887929A2 (en) 2012-08-23 2015-07-01 Symrise AG Compounds for preventing, reducing and/or alleviating itchy skin condition(s)
CN103908467B (zh) * 2013-01-05 2017-02-08 西藏博睿生物科技有限公司 一种药物组合物及制剂
CA3026620C (en) * 2016-06-17 2022-09-20 Drug Delivery Solutions Aps Formulation for use in the treatment of uremic pruritus

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014065742A (ja) 2007-05-22 2014-04-17 Galderma Research & Development ピロリドン−５−カルボン酸と、シトルリン、アルギニン、およびアスパラギンから選択される化合物の少なくとも１つとを含む組み合わせ、およびアトピー性皮膚炎の治療におけるその使用
JP2011512392A (ja) 2008-02-20 2011-04-21 ザ・ユニバーシティ・オブ・マンチェスター 医薬
JP2012514577A (ja) 2008-12-26 2012-06-28 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． Ｔｒｐｖ３アンタゴニストとしての縮合イミダゾール誘導体
US20150252035A1 (en) 2012-07-06 2015-09-10 Duke University Activation of trpv4 ion channel by physical stimuli and critical role for trpv4 in organ-specific inflammation and itch

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
European Journal of Pharmacology, 2017.7, Vol.810, pp.134-140

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190020022A (ko) 2019-02-27
JP2022048311A (ja) 2022-03-25
AU2020202785A1 (en) 2020-05-14
EP3471720A4 (en) 2020-02-05
BR112018076229A2 (pt) 2019-03-26
WO2017215723A1 (en) 2017-12-21
US10806721B2 (en) 2020-10-20
AU2020202785B2 (en) 2022-02-24
KR20220143149A (ko) 2022-10-24
CA3026620A1 (en) 2017-12-21
US20190321336A1 (en) 2019-10-24
AU2017283511A1 (en) 2019-01-17
CN109414430A (zh) 2019-03-01
RU2018146294A (ru) 2020-07-17
KR102454777B1 (ko) 2022-10-14
JP2019518084A (ja) 2019-06-27
JP2022187022A (ja) 2022-12-15
RU2018146294A3 (ja) 2020-09-08
US20210000796A1 (en) 2021-01-07
JP7220316B2 (ja) 2023-02-09
CN115671098A (zh) 2023-02-03
EP3471720A1 (en) 2019-04-24
CA3026620C (en) 2022-09-20
AU2017283511B2 (en) 2020-02-06
CN109414430B (zh) 2022-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7220316B2 (ja) 尿毒症性掻痒症の治療に使用するための製剤
CA2608023C (en) Compositions comprising calcipotriol and nicotinamide for treating hyperproliferative epidermal diseases
ES2208753T5 (es) Nuevos usos para las hormonas tiroideas o compuestos del tipo de hormona tiroidea.
JP4748164B2 (ja) スフィンゴシンキナーゼ活性剤及びこれを含む皮膚疾患治療薬組成物、皮膚疾患治療薬、並びにその製造方法。
US20060127342A1 (en) Taurine-based compositions, therapeutic methods, and assays
JP2007077146A (ja) 皮膚の炎症を抑制するか減少させるための組成物
Cortés et al. Pharmacological treatments for cutaneous manifestations of inherited ichthyoses
WO2015005985A1 (en) Topical treatment of localized scleroderma
JP5033381B2 (ja) 外用医薬組成物
EP1626779A2 (en) Topical treatment of sebum related skin conditions
EP4397368A2 (en) Formulation for use in the treatment of uremic pruritus
KR20240100484A (ko) 요독 가려움증의 치료에 사용하기 위한 제형
WO2023194400A1 (en) Topical formulation for use in the treatment or prevention of itchy dry skin
JP5460766B2 (ja) 外用医薬組成物
JP3626482B2 (ja) 微粉化された尿素を含んでなる水を含まないスキンケア配合物およびその製造方法
US9566222B2 (en) Peptidyl arginine deiminase 1 and/or 3 activator compounds in the epidermis and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200609

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200609

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210615

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210901

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211208

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220104

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220202

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7019684

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150