JP6998465B2 - 重症感染症を診断するためのデルタ様リガンド1 - Google Patents
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Description
実施例1-デルタ様リガンド1は、インビトロで細菌感染症を検出する
この例は、ノッチリガンドDLL1が敗血症患者において上方制御され、したがって、潜在的なバイオマーカーとして使用され得るかどうかを確認することを目的とした。敗血症関連細菌を有するインビトロ感染症モデルを使用する。実験装備において、我々は、健康なドナーからの血液由来の単球に異なるグラム陰性細菌(大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌)およびグラム陽性細菌(大便連鎖球菌)を2時間感染させ、その後、抗生物質で細菌を殺した。さらに、細胞を、血流中を循環するときに敗血症性ショックを引き起こし得るグラム陰性細胞壁の成分であるTLR4アゴニストリポ多糖(LPS)で刺激した。感染細胞およびLPS刺激細胞を終夜インキュベートした後、DLL1の検出のためのウエスタンブロット分析のために溶解物を作製した。実験詳細を以下に説明する。
活性化されたDLL1がインビトロ細菌感染単球において高度に豊富であることが分かったため、ノッチリガンドの挙動をマウスエンドトキシン敗血症モデルにおいて試験した。LPS(正確には、LPSの脂質部分)は、エンドトキシンとも称され、敗血症の動物モデルにおいて一般的に使用される。重篤な患者では、血清エンドトキシンの増加した濃度が敗血症の発症、疾患の重症度、および死亡率と関連している。エンドトキシンがヒト敗血症の病因における重要な役割を果たすという理論は、抗生物質療法が死んだ細菌からの大量のエンドトキシンの突然の放出、および状態の悪化につながり得るという観察によって支持されている。ここでは、12週齢の雄マウスを実験目的のために使用した。
50人の患者を研究に含め、全員が、腹部手術後に重度の敗血症の徴候を示した。敗血症をSurviving Sepsis Campaignの基準に従って定義した。最低18歳の非妊娠患者のみを含めた。さらなる除外基準は、自己免疫疾患を含めた。包含後、血液試料を敗血症の最初の徴候の同定後(「t0」)、24時間後(「t24」)、48時間後(「t48」)、および168時間後(「t168」)に敗血症患者から直接採取した。
さまざまな研究内で収集された血漿試料を、デルタ様リガンド1(DLL1)の濃度に関してELISAによって二次的に分析した。全体として、敗血症を有する成人患者180人(図5における「敗血症」を参照されたい)を、スキーム:「[German Clinical Trials Register reference number]/[ethics vote reference number](responsible committee)」を使用して以下に概説する3つの独立したコホートから分析した。
-コホート1:[DRKS00012446]/[S-200/2017](Heidelberg、Germany)、n=30(図5Aを参照されたい)
-コホート2:[DRKS00005463]/[S-097/2013](Heidelberg、Germany)、n=50(図5Bを参照されたい)。
-コホート3:[DRKS00008090]/[S-247/2014](Heidelberg、Germany)、n=100(図5Cを参照されたい)。
コホート1
敗血症:30/30/27(初期/24h/48h)
手術後:30/29/28(初期/24h/48h)
健康:30
コホート2
敗血症:50/46/44(初期/24h/48h)
手術後:20/20/20(初期/24h/48h)
健康:20
コホート3
敗血症:100(初期)
重度の外傷
38/36/31(初期/24h/48h)
心臓手術
25/25/25(手術前/ECC後6h/24h)
その受容体への結合時に、膜貫通タンパク質DLL1が切断される。細胞外ドメインは、周囲に放出される。膜貫通(TM)ドメインおよび細胞内(IC)ドメイン(TMIC-DLL1)は、細胞内で連結されたままである。さらなる切断イベントは、核に移動することになるIC-DLL1を放出し得る。TMIC-DLL1を使用して感染症を明らかにできるかどうかを調査するために、切断産物を、ウエスタンブロット分析によりインビトロで感染した初代単球において検出した。
Claims (17)
- 敗血症のインビトロ診断のためのバイオマーカーとしてのデルタ様リガンド1タンパク質の使用。
- 前記デルタ様リガンド1タンパク質が配列番号1のポリヌクレオチドによってコードされる、請求項1に記載の使用。
- 前記デルタ様リガンド1タンパク質が配列番号2又は3のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するタンパク質である、請求項1または2に記載の使用。
- 前記デルタ様リガンド1タンパク質が前記デルタ様リガンド1タンパク質の切断産物である、請求項1~3のいずれか一項に記載の使用。
- 前記切断産物が、配列番号4、配列番号5、配列番号6および/または配列番号7のアミノ酸配列を有するタンパク質である、請求項4に記載の使用。
- デルタ様リガンド1タンパク質の健康な対照又は対照患者と比較して上昇した発現レベルが敗血症の診断を示している、請求項1~5のいずれか一項に記載の使用。
- 前記発現レベルが生物学的試料において決定される、請求項6に記載の使用。
- 前記生物学的試料が全血、バフィーコート、血漿、血清、末梢血単核細胞(PBMCS)、好中球、単球、T細胞、尿、髄液、リンパ液、皮膚の外分泌物、涙および/または唾液からなる群から選択される、請求項7に記載の使用。
- 前記発現レベルが手術後の患者から採取された生物学的試料において決定される、請求項6に記載の使用。
- 前記発現レベルが腹部手術後の患者から採取された生物学的試料において決定される、請求項9に記載の使用。
- 前記インビトロ診断の結果が抗生物質療法の治療方針のガイダンスとして役立つ請求項1~10のいずれか一項に記載の使用。
- 敗血症のインビトロ診断のための方法であって、生物学的試料におけるデルタ様リガンド1タンパク質の発現レベルを決定することを含み、デルタ様リガンド1タンパク質の健康な対照又は対照患者と比較して上昇した発現レベルが敗血症を示している、敗血症のインビトロ診断のための方法。
- 前記デルタ様リガンド1タンパク質が配列番号1のポリヌクレオチドまたは配列番号1と少なくとも90%同一であるポリヌクレオチドによってコードされる、請求項12に記載の方法。
- 前記デルタ様リガンド1タンパク質が配列番号2または3と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する、および/または配列番号4、配列番号5、配列番号6および/または配列番号7のアミノ酸配列を有する、請求項12に記載の方法。
- 前記生物学的試料が全血、バフィーコート、血漿、血清、末梢血単核細胞(PBMCS)、好中球、単球、T細胞、尿、髄液、リンパ液、皮膚の外分泌物、涙および/または唾液からなる群から選択される、請求項12~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記発現レベルが手術後の患者から採取された生物学的試料において決定される、請求項12~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記発現レベルが腹部手術後の患者から採取された生物学的試料において決定される、請求項16に記載の方法。
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