JP6975853B2

JP6975853B2 - 脳機能検査システムおよびそのデバイス

Info

Publication number: JP6975853B2
Application number: JP2020524666A
Authority: JP
Inventors: 鳴沙張; 思呉; 殿慧 ▲チュウ▼; 小涵林
Original assignee: Jasmines Biotech Inc
Current assignee: Jasmines Biotech Inc
Priority date: 2017-07-21
Filing date: 2018-07-17
Publication date: 2021-12-01
Anticipated expiration: 2038-07-17
Also published as: EP3656289A1; EP3656289A4; WO2019015567A1; KR20200031152A; JP2020527099A; KR102346696B1; CN109276228A; US20200205710A1; CN109276228B

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年７月２１日に提出された中国特許出願第２０１７１０５９９００５．４号の優先権を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。

技術分野
本発明は、概して、生命科学の分野に関し、特に、神経生物学の分野における脳機能の検出のためのシステムおよびそのデバイスに関する。

神経変性疾患は、しばしば、脳内の損傷した神経細胞の数がある特定のレベルに達したときにのみ臨床症状を示す。アルツハイマー病を例とすると、アルツハイマー病の発症は、緩徐であるかまたは潜伏性であり、患者および家族は、しばしば、発症を想起しない。それは、７０歳を超えた高齢者（男性患者の平均年齢は７３歳、女性患者の平均年齢は７５歳）においてより一般的である。患者の症状の少数は、身体的疾患、骨折、または精神的刺激の後に急激な症状を示す。女性患者は男性患者より数が多い（女性：男性の比率は３：１）。主要な症候は、認知機能の低下、精神的症状および行動障害、ならびに日常のセルフケア能力の段階的低下である。

今日まで、神経変性疾患の原因は明確には理解されておらず、診断を助けるための信頼できるバイオマーカーを集めるための便利な方法は利用可能になっておらず、医学および神経科学の分野で多くの努力が払われているにもかかわらず、この病気を治すための効果的な処置は利用可能になっていない。したがって、神経変性疾患の早期の診断および早期の治療介入は非常に重要である。高リスク集団における早期の検出および予防は、病気の進行を遅らせ、患者の平均余命および生活の質を向上させ、家族と社会の負担を軽減する。

神経変性障害の現在の診断は、以下の方法に依存する：１）カルテ記入方法またはインタビュー方法。この方法は、運用が容易であるが、カルテ記入またはインタビューはしばしば、十分に客観的および包括的ではない。２）バイオマーカー検出。たとえば、βアミロイドおよびタウタンパク質は、アルツハイマー病の患者の脳内で異常に凝集されたタンパク質である。臨床的に、脳脊髄液内のβアミロイドおよびタウタンパク質の内容の観測は、アルツハイマー病の診断を助けることができる。検査片は、腰椎穿刺によって取得することのみ可能である脳脊髄液であるので、検査は、運用が難しく、大きな損傷を引き起こす可能性があり、したがって、広く反復または適用することは難しい。３）神経画像検査。神経画像技術の開発で、ＭＲＩおよびＰＥＴなどの脳画像検査法が、近年、神経変性疾患の診断に適用されている。しかしながら、この方法は、ＭＲＩまたはＰＥＴ機器が利用可能な病院においてのみ実行することができ、そのような方法は、費用がかかり、広く普及および適用することが難しい。さらに重要なことには、ＭＲＩは非侵襲性および無害の試験方法であるが、ＭＲＩ脳画像は、解剖学的変化が存在しないときの神経変性疾患の早期段階に診断の糸口を提供することはできない。他方で、ＰＥＴを使用する脳機能検査は、脳機能の変化を検出することができるが、ＰＥＴ脳画像化は、放射性医薬品の静脈注射を必要とし、臨床症状が現れる前に検査に協力するように患者を説得することを難しくする、侵襲性検査である。

要約すると、神経変性疾患の早期の診断および高リスク集団の早期の検出には、安全で、信頼でき、普遍的かつ安価な試験方法が緊急に必要とされている。我々の長期の科学的研究の発見に基づいて、我々は、眼球運動パラメータの変化を観測することによって、神経変性疾患の診断のための信頼できる物理的指標を提供する脳機能検査デバイスを設計した。脳機能検査デバイスの設計原理は、記憶力および注意力の低下、ならびに感覚運動異常など、早期の段階における神経変性疾患によって引き起こされる患者の行動および認知機能障害に基づく。さらに重要なことには、行動および認知機能におけるこれらの変化は、異常な脳機能画像の前にも現れる可能性がある。

サッカード眼球運動は、５つのタイプの人間の眼球運動の中で最も一般的な自律性の運動である。サッカードは、複数の脳領域（たとえば、前頭前皮質、後頭頂葉、視覚野、大脳基底核、小脳、上丘、視床など）およびそれらの神経回路によって制御される。サッカードは、認知機能（たとえば、記憶力、注意力など）の状態に密接に関連する。多数の神経病理学的条件の下で、サッカードパターンはしばしば変化を受け、したがって、このパターンは、臨床疾患診断のサポートとして使用することができる。

発明内容
本発明の１つの態様は、脳機能の検出に基づくサッカード分析システムを用意し、このシステムは、以下を含む：

視覚およびサッカードタスクモジュール、このモジュールは、以下のタスクのうちの１つまたは複数を含む：

１）プロサッカードタスク（Ｐｒｏ−ｓａｃｃａｄｅｔａｓｋ）：対象は、先ず、注視（固視）点を見て、次いで、視覚刺激点が現れるとき、対象は、急速なサッカードを視覚刺激点に向けて行う任務を課される。

２）アンチサッカードタスク（Ａｎｔｉ−ｓａｃｃａｄｅｔａｓｋ）：対象は、先ず注視点を見て、次いで、視覚刺激点が現れるとき、対象は、視覚刺激点のミラー位置に向けて急速なサッカードを行う任務を課される。

３）メモリサッカードタスク（Ｍｅｍｏｒｙ−ｓａｃｃａｄｅｔａｓｋ）：対象は、先ず注視点を見て、次いで、注視点を中心とする円上に均等に分布した８つの位置の中から選択されたランダムな位置に視覚刺激点が現れ、すぐに消える。しばらくすると、注視点が消えたとき、対象は、視覚刺激点が以前に現れた位置に急速なサッカードを行う任務を課される。

４）ダブルサッカードタスク（Ｄｏｕｂｌｅ−ｓａｃｃａｄｅｔａｓｋ）：対象は、先ず注視点を見る。次いで、２つの視覚刺激点が、順次に、出現し、消える。注視点が消えた後、対象は、出現順に、視覚刺激点が出現した２つの位置を順次に見るように２つのサッカードを行う任務を課される。

本発明の特定の実施形態において、視覚およびサッカードタスクモジュールは、以下を含む：

プロサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見て、次いで、視覚刺激点が現れるとき、対象は、視覚刺激点に向けて急速なサッカードを行う任務を課される。

アンチサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見て、次いで、視覚刺激点が現れるとき、対象は、視覚刺激点のミラー位置に向けて急速なサッカードを行う任務を課される。

メモリサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見て、次いで、注視点を中心とする円上に均等に分布した８つの位置の中から選択されたランダムな位置に視覚刺激点が現れ、すぐに消える。しばらくすると、注視点が消えたとき、対象は、視覚刺激点が以前に現れた位置に急速なサッカードを行う任務を課される。

ダブルサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見る。次いで、２つの視覚刺激点が、順次に、出現し、消える。注視点が消えた後、対象は、出現順に、視覚刺激点が出現した２つの位置を順次に見るように２つのサッカードを行う任務を課される。

１）プロサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見て、次いで、視覚刺激点が現れるとき、対象は、視覚刺激点に向けて急速なサッカードを行う任務を課される。

２）アンチサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見て、次いで、視覚刺激点が現れるとき、対象は、視覚刺激点のミラー位置に向けて急速なサッカードを行う任務を課される。

２）メモリサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見て、次いで、注視点を中心とする円上に均等に分布した８つの位置の中から選択されたランダムな位置に視覚刺激点が現れ、すぐに消える。しばらくすると、注視点が消えたとき、対象は、視覚刺激点が以前に現れた位置に急速なサッカードを行う任務を課される。

２）ダブルサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見る。次いで、２つの視覚刺激点が、順次に、出現し、消える。注視点が消えた後、対象は、出現順に、視覚刺激点が出現した２つの位置を順次に見るように２つのサッカードを行う任務を課される。

１）アンチサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見て、次いで、視覚刺激点が現れるとき、対象は、視覚刺激点のミラー位置に向けて急速なサッカードを行う任務を課される。

１）メモリサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見て、次いで、注視点を中心とする円上に均等に分布した８つの位置の中から選択されたランダムな位置に視覚刺激点が現れ、すぐに消える。しばらくすると、注視点が消えたとき、対象は、視覚刺激点が以前に現れた位置に急速なサッカードを行う任務を課される。

３）メモリサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見て、次いで、注視点を中心とする円上に均等に分布した８つの位置の中から選択されたランダムな位置に視覚刺激点が現れ、すぐに消える。しばらくすると、注視点が消えたとき、対象は、視覚刺激点が以前に現れた位置に急速なサッカードを行う任務を課される。

３）ダブルサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見る。次いで、２つの視覚刺激点が、順次に、出現し、消える。注視点が消えた後、対象は、出現順に、視覚刺激点が出現した２つの位置を順次に見るように２つのサッカードを行う任務を課される。

４）ダブルサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見る。次いで、２つの視覚刺激点が、順次に、出現し、消える。注視点が消えた後、対象は、出現順に、視覚刺激点が出現した２つの位置を順次に見るように２つのサッカードを行う任務を課される。

本発明の特定の実施形態において、前述の注視点および視覚刺激点は、重ならない。

前述の４つのサッカードタスクは、脳の生理学的および認知的機能の検出に異なる強調を有する。それらの中で、プロサッカードタスクが、最も単純であり、主に、基本的な視覚−眼球運動情報処理を検出するために使用される。異常である場合、それは、皮質および皮質下視力−眼球運動神経回路（１次視覚野を含む）の機能が異常であることを示す。アンチサッカードタスクは主に、反射応答を抑える脳の能力を検出するために使用される。異常である場合、それは、対象の大脳皮質（主に、前頭前皮質）が機能的に異常であることを示す。メモリサッカードタスクは、主に、脳の短期（作業）記憶能力を検出するために使用される。異常である場合、それは、対象の大脳皮質（主に、前頭葉、後部頭頂葉、海馬など）が機能的に異常であることを示す。ダブルサッカードタスクは、主に、脳の空間認知能力を検査するために使用される。異常である場合、それは、対象の大脳皮質（主に、後部頭頂葉、前頭葉、海馬など）が機能的に異常であることを示す。前述の４つのタイプのサッカードタスクを含む視覚およびサッカードタスクモジュールは、複数の態様から対象の脳機能を探索することができる。脳の変性疾患の早期の段階では、脳の神経細胞へのおよび神経網の構造への損傷は、僅かであり、したがって、脳の機能への影響が、主に、複雑な認知活動において見られるが、脳の基本的な生理学的機能への影響は小さい。データ分析において、同じ眼球運動タスクの下での同年齢の対象の眼球運動パラメータを比較することと、異常な眼球運動を有する対象を識別することとに加えて、我々は、各対象のプロサッカードタスクの間の眼球運動パラメータを対象の基準値として取り、この基準値は、他の３つのタスクにおける同じ眼球運動パラメータと比較され、各対象の眼球運動パラメータの相対的変化は、脳の特定の認知機能を反映し得る。前述の４つのタイプのサッカードタスクの実行（たとえば、エラー率、サッカードレイテンシ、サッカード速度、サッカード精度）を分析および比較することによって、対象の視覚、運動、および認知状況が理解され得る。これらのサッカードタスクは、神経変性疾患を有する患者と正常な対象を正確に区別することができる。さらに重要なことには、前述のサッカードタスクを含む視覚およびサッカードタスクモジュールの多重局面探査を通して、神経変性疾患などの早期の段階の脳機能障害をより早く、より正確に予測することが可能である。これは、現在は臨床使用における物理的試験またはスクリーニングシステムより感度が高い。

本発明の１つの実施形態において、前述のシステムはまた、以下のモジュールのうちの少なくとも１つを含む：

ａ）行動データ収集モジュール。

ｂ）データ記憶および分析モジュール。

本発明の１つの実施形態において、前述の行動データ収集モジュールは、以下を含む：

ａ１）瞳孔を識別するおよび眼球の位置を検出するために、コンピュータ物体認識およびトラッキング方法を使用して、高速近赤外線カメラによって収集された画像情報をリアルタイムで処理すること。

ａ２）眼球位置モニタリングへの頭部運動の影響をリアルタイムで除去すること。

本発明の特定の実施形態において、前述の高速近赤外線カメラの周波数は、１０００Ｈｚ以上である。

本発明の一実施形態において、眼球位置への頭部運動の影響をリアルタイムで除去するため方法は以下を含む：

対象の頭部の回転点に傾斜計を置くこと。サッカードと頭部回転とが同時に生じるとき、傾斜計は、現在の眼球運動角度βおよび頭部運動角度γを記録する。真のサッカード角度αは、βからγを差し引くことによって得ることができる。

本発明の特定の実施形態において、傾斜計の応答周波数は２００Ｈｚ以上である。

本発明の一実施形態において、前述のデータ記憶および分析モジュールは、以下を含む：

ｂ１）サッカード行動パラダイムに基づいてサッカードデータベースを確立すること。

ｂ２）計算モデルを確立することおよび眼球運動パラメータを分析すること。

ここで、眼球運動パラメータは、サッカードトレースのエラー率、サッカードレイテンシ、サッカード速度、およびサッカード精度のうちの少なくとも１つを含む。

眼球運動パラメータの範囲は、以下の表に記載される：

本発明のもう１つの態様では、前述のシステムのうちのいずれか１つを使用することによって特徴を示される、脳機能検出デバイスが用意される。

本発明の一実施形態において、脳機能検出デバイスは、脳機能に基づく眼球運動分析システムを使用し、そのシステムは、以下を含む：

視覚およびサッカードタスクモジュール。このモジュールは、以下を含む：

ここで、注視点および刺激点は、重ならない。

本発明の一実施形態において、脳機能検出デバイスの視覚およびサッカードタスクモジュールは、行動データ収集デバイスにおいて統合され得るか、または別個に実装されたデバイスにおいて統合され得る。

本発明の一実施形態において、前述の脳機能検出デバイスは、以下のモジュールのうちの少なくとも１つをさらに備える：

ａ）行動データ収集モジュール。

ｂ）データ記憶および分析モジュール。

本発明の一実施形態において、行動データ収集モジュールは、行動データ収集デバイス内に統合され得る。

本発明の一実施形態において、行動データ記憶および分析モジュールは、データ分析デバイスにおいて別個に統合され得るか、またはデータ収集デバイスにおいて統合され得る。

本発明の１つの実施形態において、行動データ収集モジュールは、以下を含む：

本発明の１つの実施形態において、前述の行動データ収集デバイスは、以下を備える：

ａ１）近赤外線高速画像化眼球位置検出デバイス：リアルタイムの迅速な識別および画像からの眼球のトラッキング。

ａ２）傾斜計：頭部の運動に起因する眼球位置の変化を補正することを目的とした頭部位置信号のリアルタイムの検出。

本発明の特定の実施形態において、前述の高速近赤外線カメラの周波数は１０００Ｈｚ以上である。

本発明の一実施形態における、眼球位置への頭部運動の影響をリアルタイムで除去するための方法は以下を含む：

本発明の特定の実施形態において、傾斜計の応答周波数は２００Ｈｚ以上である。本発明の一実施形態において、前述のデータ記憶および分析モジュールまたはデータ分析デバイスは、以下を含む：

本発明の特定の実施形態において、前述のデータ記憶および分析モジュールまたはデータ分析デバイスは、以下を含む：収集された眼球位置データをネットワークを介してコンピュータサーバに送信すること、ビッグデータの支援を有するコンピュータモデリングを介してデータ分析を実行すること、脳機能異常の早期の警告の目標を達成するために、高信頼の眼球運動パラメータ標準を確立および改良すること。

本発明の特定の実施形態において、前述のデバイスは、脳機能または神経変性疾患をモニタまたは検出するために使用される。

本発明の特定の実施形態において、神経変性疾患は、様々な重症度のアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、小脳萎縮、多発性硬化症、パーキンソン病を含む。

本発明のもう１つの態様はまた、方法が以下のサッカード行動パラダイムを使用することを特徴とする、サッカードに基づいて対象の脳機能を評価するための疾患検出方法を用意する：

４）ダブルサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見る。次いで、２つの視覚刺激点が、順次に、出現し、消える。注視点が消えた後、対象は、出現順に、視覚刺激点が出現した２つの位置を順次に見るように２つのサッカードを行う任務を課される、

ここで、注視点と刺激点とは、重ならない。

本発明の一実施形態において、前述の方法は、以下のステップのうちの少なくとも１つをさらに含む：

ａ）行動データ収集ステップ。

ｂ）データ記憶および分析ステップ。

本発明の一実施形態において、前述の行動データ収集モジュールは、以下を含む：

本発明の特定の実施形態において、前述の高速近赤外線カメラの周波数は１０００Ｈｚを上回る。

本発明の一実施形態において、眼球位置への頭部運動の影響をリアルタイムで除去するための方法は以下を含む：

本発明の特定の実施形態において、傾斜計の応答周波数は２００Ｈｚを上回る。

本発明の特定の実施形態において、対象の脳機能の前述の評価は、対象が神経変性疾患を有するかどうかを診断すること、またはそのような診断を支援することを含み、ここで、神経変性疾患は、軽度、中等度、および重度などの異なる重症度を含み、神経変性疾患は、早期、中期、および末期を含む。

神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、小脳萎縮、多発性硬化症、パーキンソン病を含む。

本発明の有利な効果
１．本発明は、脳変性疾患の高リスク集団の早期の検出のために使用することができる特定の行動パラダイムにおいて眼球運動パラメータを検出および分析するためのシステムを開示する。

２．本発明はまた、眼球位置の検出への頭部運動の影響を除去するための方法も開示する。リアルタイムでおよび同期して頭部および眼球位置を検出することと、コンピュータモデリングを使用して頭部および眼球位置情報を統合することとによって、眼球位置検出への頭部運動の影響を除去する効果が達成される。

３．神経変性疾患の処置効果を評価し、最良の処置計画の選択を決定し、臨床医のための客観的インジケータを提供して個別化した正確な処置（薬、放射線療法など）を助けることができる、神経変性疾患の早期の評価およびスクリーニングのための検出方法が開示される。

４．開示される脳機能検出デバイスは、理学療法ならびに病状の遅延および改善の目的を達成するために、認知機能のトレーニングを指導することができる。

図１は、本発明の脳機能に基づくサッカード分析システムの構造原理を示す図を示す。

図２は、プロサッカードタスクを示す。対象は、先ず注視点（十字）を見て、次いで、視覚刺激点（ドット）が現れるとき、対象は視覚刺激点に向けて急速なサッカードを行う任務を課され、それにより、反射的サッカードでの対象の脳（たとえば、大脳基底核、上丘）の制御機能が調査される。

図３は、アンチサッカードタスクを示す。対象は、先ず注視点（十字）を見て、次いで、視覚刺激点が現れるとき、対象は、視覚刺激点（ドット）のミラー位置に急速なサッカードを行う任務を課され、それにより、反射的サッカードの脳の（たとえば、前頭前皮質、大脳基底核）抑制と、正しいサッカードを生成および制御する能力とが調査される。

図４は、メモリサッカードタスクを示す。対象は、先ず注視点（十字）を見て、次いで、注視点を中心とする同じ偏心とともに、均等に分布した８つの位置の中から選択されたランダムな位置に視覚刺激点（ドット）が現れ、すぐに消える。しばらくすると、注視点が消えたとき、対象は、視覚刺激点が以前に現れた位置に急速なサッカードを行う任務を課され、それにより、対象の空間記憶能力が調査され、対象の脳（たとえば、前頭頂葉皮質）の空間記憶力の精度が、サッカードの精度を分析することによって、判定される。

図５は、ダブルサッカードタスクを示す。対象は、先ず注視点（十字）を見る。次いで、２つの視覚刺激点（ドット）が、順次に、出現し、消える。注視点が消えた後、対象は、出現順に、視覚刺激点が出現した２つの位置を順次に見るように２つのサッカードを行う任務を課され、それにより、対象の脳（たとえば、後頭頂葉）の視覚空間情報を変換する能力が測定される。

図６は、本発明の脳機能検査デバイスの作業原理を示すブロック図を示す。

図７は、行動データ収集デバイスの作業原理図を示す。

図８は、プロサッカードタスクの下での正常な対象のサッカードトレースを示す。

図９は、プロサッカードタスクの下でのパーキンソン病（ＰＤ）を有する対象のサッカードトレースを示す。

図１０は、プロサッカードタスクの下での軽度認知機能障害（ＭＣＩ）およびアルツハイマー病（ＡＤ）を有する対象のサッカードトレースを示す。

図１１は、アンチサッカードタスクの下での正常な対象のサッカードトレースを示す。

図１２は、アンチサッカードタスクの下でのパーキンソン病を有する対象のサッカードトレースを示す。

図１３は、アンチサッカードタスクの下での軽度認知機能障害およびアルツハイマー病を有する対象のサッカードトレースを示す。

図１４は、メモリサッカードタスクの下での正常な対象のサッカードトレースを示す。

図１５は、メモリサッカードタスクの下でのパーキンソン病を有する対象のサッカードトレースを示す。

図１６は、メモリサッカードタスクの下での軽度認知機能障害およびアルツハイマー病を有する対象のサッカードトレースを示す。

図１７は、ダブルサッカードタスクの下での正常な対象のサッカードトレースを示す。

図１８は、ダブルサッカードタスクの下でのパーキンソン病を有する対象のサッカードトレースを示す。

図１９は、ダブルサッカードタスクの下での軽度認知機能障害およびアルツハイマー病を有する対象のサッカードトレースを示す。

図２０は、正常、ＰＤ、およびＡＤグループにおける対象の４つのタスクの下でのグループ平均エラー率を示す。

図２１は、プロサッカードタスクの下での２人の対象（正常な、疑われる患者）のサッカードトレースを示す。

図２２は、アンチサッカードタスクの下での２人の対象（正常な、疑われる患者）のサッカードトレースを示す。

図２３は、メモリサッカードタスクの下での２人の対象（正常な、疑われる患者）のサッカードトレースを示す。

図２４は、ダブルサッカードタスクの下での２人の対象（正常な、疑われる患者）のサッカードトレースを示す。

図２５は、伝統的な方法によって正常であると判定された対象の本発明のサッカードタスクの下でのサッカードトレースを示す。対象のサッカードトレースが異常であることを本発明のサッカードタスクが示し、詳細な臨床レビューの後に、対象は本態性振戦を有すると診断されている。

図２６は、伝統的な方法によって正常であると判定された対象の本発明のサッカードタスクの下でのサッカードトレースを示す。対象のサッカードトレースが異常であることを本発明のサッカードタスクが示し、詳細な臨床レビューの後、対象は、軽度認知機能障害を有すると診断されている。

図２７は、４つのタスクの下での正常なグループ対象および疑われる患者のエラー率を示す。

図２８は、プロサッカードタスクの下での正常なグループ対象および疑われる患者の精度を示す。

図２９は、アンチサッカードタスクの下での正常なグループ対象および疑われる患者の精度を示す。

発明の詳細な説明
本発明は、特定の作業実施形態および実験データを介してさらに後述される。以降では技術的用語が、明確にするために使用されるが、これらの用語は、本発明の範囲を定義または制限することは意図されていない。

本明細書では、「対象」という用語は、任意の人間または人間以外の動物を含む。「人間以外の動物」という用語は、すべての脊椎動物、たとえば、哺乳類および非哺乳類、たとえば、人間以外の霊長類、羊、犬、猫、馬、牛、鶏、両生類、爬虫類など、を含む。具体的に述べられていない限り、「患者」および「対象」という用語は、同義で使用される。

「処置」および「処置方法」という用語は、治療的処置および予防的措置の両方を指す。処置を必要とする者は、特定の医学的状態を既に有する個人、ならびにその状態を最終的に得る可能性がある者を含む。

「神経変性疾患」という用語は、脳および脊髄のニューロンが失われた病状を指す。神経変性疾患は、ニューロンまたはそれらのミエリン鞘の損失によって引き起こされ、病気は時間とともに悪化して機能障害を引き起こす。神経変性疾患は、表現型に従って、２つのグループに分けられる：一方のグループは、小脳性運動失調症など、運動に影響を及ぼし、他方のグループは、記憶力に影響を及ぼし、関連する認知症を含む。

「眼球運動」という用語は、処理される物体にとどまる眼球（「注視」と呼ばれる）と、２つの注視点の間のまたは注視点と刺激点との間の眼球の急速な運動（「サッカード」と呼ばれる）と、移動する物体を追従する眼球運動（「追従運動」と呼ばれる）とを含むがこれらに限定されない、眼球運動を指す。本発明の眼球運動パラメータは、サッカードトレースのエラー率、サッカードレイテンシ、サッカード速度、およびサッカード精度のうちの少なくとも１つを含むが、これらに限定されない。

「サッカード」という用語は、２つの注視点の間のまたは注視点と刺激点との間の眼球の急速な運動である、眼球運動のタイプである。

特に指定のない限り、以下の作業の例における実験方法は、従来の方法である。

実施例１：脳変性疾患に基づくサッカード分析システムおよびデバイス

例は、具体的には、以下のモジュールを含む（図１）。

１）実験環境制御モジュールまたはデバイス：サッカードへの実験環境（光の明るさ、ノイズレベルなどを含む）の影響を除去するためのもの。

２）頭部固定デバイスが、データ収集中の対象の頭部の大きな運動を回避するために、さらに含まれ得る。

３）視覚およびサッカードタスクモジュールまたはデバイス：眼球および頭部位置信号を収集し、特定の行動タスクの下でそれらを事前処理するためのもの（図２〜５）。

４）データ収集モジュールまたはデバイス：近赤外線高速カメラ（１０００Ｈｚ）を介する眼球位置信号のリアルタイムの収集、頭部に取り付けた傾斜計を介する頭部位置信号（２００Ｈｚ）のリアルタイムの収集、頭部、位置信号のリアルタイムの分析および処理、ならびに眼球位置への頭部運動の影響の補正のためのもの（図３）。採用された計算方法は：傾斜計が、可能な限り頭部の回転の中心に配置される必要がある。サッカードおよび頭部回転が同時に生じるとき、現在の眼球運動角度βが記録される。頭部の運動とサッカードとの両方がβに貢献する。頭部運動角度γは、傾斜計によって取得される。真のサッカード角度αは、βからγを差し引くことによって得ることができる（図６）。

５）データ処理および分析モジュールまたはデバイス：リアルタイムの処理された眼球位置信号および行動タスクコードが、ネットワークを介してコンピュータサーバに送信され、行動データベースに追加され、計算モデルが、ビッグデータの支援を得て確立され、そして、眼球運動パラメータが分析される。分析は、次いで、ユーザに返される。

このシステムを使用して用意されるデバイスの作業原理は、図７に示されている。行動データ収集機器は、スクリーン視覚刺激信号を送る（図２〜５）。データ収集デバイス（行動データ収集機器）は、近赤外線高速カメラ（１０００Ｈｚ）を介してリアルタイムで眼球位置信号を収集し、頭部に取り付けられた傾斜計（２００Ｈｚ）を介してリアルタイムで頭部位置信号を取得し、その頭部位置信号をリアルタイムで分析および統合し、眼球位置への頭部運動の影響を補正する。処理された眼球位置信号は、データ記憶および分析のためにコンピュータサーバに送信される。

脳機能を検査するための眼球運動に基づく現在の代表的な機器は、以下のとおりである：

１．カリフォルニア州レッドウッドシティにあるスタートアップ企業、ＮｅｕｒｏｔｒａｃｋＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＩｎｃ．は、絵を自由に見ている間の注視（固視）の空間パターンの監視を通した認知能力の検査に基づくシステムを発売した。具体的には、ブラウザアプリケーションプログラムを介して、そのシステムは、対象にスクリーン上の絵を自由に観察させ、それに応じてユーザの眼球は動き、それによって、ユーザの認知能力が減退の何らかの兆候を示すかどうかを確認する。

２．上海廸康医学生物技術有限公司によって生み出されたＤＥＭ−２００眼球運動検出器は、絵を自由に見ている間の注視（固視）の空間パターンと対象の瞳孔の変化とを検出することによって、臨床的な精神疾患の診断を助ける。

前述の２つのシステムの類似点は、絵を自由に見ているときに眼球運動トレース（注視点）を検出することによって、対象の認知能力（たとえば、記憶能力）を判定することである。本発明のシステムは、特定の行動タスクパラダイムの下でサッカードを観察し、サッカードパラメータ（たとえば、サッカードレイテンシ、サッカード速度、サッカード精度など）を分析することによって、脳の生理学的および認知的機能を判定する。

表１は、異なる神経変性疾患の眼球運動特性を示す。眼球運動の変化はアルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病によって引き起こされることが明らかである。本発明の核心問題は、これらの病気を判定するために、どの特定の眼球運動パラダイム行動の組合せが使用され得るかである。パラダイム行動の組合せは、極めて多いが、本発明者によって発明された特定のパラダイム行動は、これらの病気を上手く判定することができる。変性疾患の特定の眼球運動特徴に従って、本発明者は、プロサッカードタスク、アンチサッカードタスク、メモリサッカードタスクおよびダブルサッカードタスクを有機的に結合させ、そして、本発明者は、本発明が、臨床的に識別された患者に上手く適合するのみならず、正常であると臨床的に判定された不完全な脳機能を有する潜在的患者もより高い感度で識別することを見出した。

実施例２：アルツハイマー病およびパーキンソン病患者の眼球運動パラメータ：

本発明のサッカード分析システムおよびデバイスを使用することによって、本システムは神経変性疾患を有する患者と正常な人々とを正確に見分けることができることが、立証された：

（１）異なる神経変性疾患は、４つの前述の行動パラダイムにおいて眼球運動パラメータの特定の変化を引き起こし得る。以下のとおりである：

アルツハイマー病（ＡＤ）：注視不安定性の増加、サッカードレイテンシおよび変動性の増加、サッカード速度の減少、アンチサッカードタスクおよびメモリサッカードタスクのサッカード方向および正確な時間のエラー率の増加、アンチサッカード訂正の減少。

パーキンソン病（ＰＤ）：自発的眼球運動ゲインの減少（不十分なストレッチングなど）、メモリサッカードおよびアンチサッカードの開始において明らかな欠陥が存在する、サッカード振幅の抑制が、ＰＤにおいて早期に検出され得、大脳基底核機能に関係し得る、但し、眼球運動速度の伸長が、病気の末期に通常は生じ、病気の末期にびまん性非ドーパミン系の機能障害によって引き起こされ得る認知能力の機能障害に関連する。

ハンチントン病（ＨＤ）：サッカード速度および変動性の増加、サッカード速度の減少、アンチサッカードタスクおよびメモリサッカードタスクのサッカード方向および正確な時間のエラー率の増加、垂直のサッカードは水平のサッカードよりも影響を受けがちである。

（２）具体的なデータは、以下のとおりである：
ＡＤおよびＰＤ患者の眼球運動パラメータは、４つの前述の行動パラダイムの下での正常対照グループのそれらとは有意に異なる。データ分析において、同じ眼球運動タスクの下で同年齢対象の眼球運動パラメータを比較することと、異常な眼球運動を識別することとに加えて、我々はまた、基準値として各対象のプロサッカードタスクの間の眼球運動パラメータを取った。基準値参照が、他の３つの種類のタスクにおける同じ眼球運動パラメータと比較され、そして、各対象の眼球運動パラメータの相対的変化は、脳の特定の認知機能を反映することができた。前述の４つのタイプのサッカードタスクの実行（たとえば、エラー率、サッカードレイテンシ、サッカード速度、サッカード精度）を分析および比較することによって、対象の視覚、運動、および認知状況が理解され得る。

３人の対象を例とすると、４つの行動タスクパラダイムの下でのサッカードトレースの中で、図８〜１０は、プロサッカードタスクの下での対象（正常、ＰＤ、およびＡＤ）のサッカードトレースを示す。プロサッカードタスクは、主に、基本的視覚−サッカード情報処理機能を判定するために使用され、異なる色は４つの異なるサッカード方向を示す。正常対照と比べて、ＰＤおよびＡＤを有する患者のサッカードトレースは、特にＰＤを有する患者では、不規則である。

図１１〜１３は、アンチサッカードタスクの下での対象（正常、ＰＤ、およびＡＤ）のサッカードトレースを示す。アンチサッカードタスクは、主に、反射運動を抑える脳の能力を検出するために使用され、異なる色は４つの異なるサッカード方向を示す。正常対照と比べて、ＰＤおよびＡＤを有する患者のサッカードトレースは、特にＡＤを有する患者では、不規則である。

図１４〜１６は、メモリサッカードタスクの下での対象（正常、ＰＤ、およびＡＤ）のサッカードトレースを示す。メモリサッカードタスクは、主に、短期の（作業）記憶力の脳の能力を判定するために使用され、異なる色は４つの異なるサッカード方向を示す。正常対照と比較して、ＰＤ患者のサッカードトレースは不規則であり、ＡＤ患者は、このタスクを実行することができない（非常に高いエラー率）。

図１７〜１９は、ダブルサッカードタスクの下での３人の対象（正常、ＰＤ、およびＡＤ）のサッカードトレースを示す。ダブルサッカードタスクは、主に、脳の空間認知能力を判定するために使用され、異なる色は異なるサッカード方向を示す。正常対照と比較して、ＰＤ患者のサッカードトレースは不規則であり、ＡＤ患者は、このタスクを実行することができない（非常に高いエラー率）。

４つの行動タスクパラダイムの下での包括的エラー率：
図２０は、正常、ＰＤ、およびＡＤグループ内の対象の４つのタスクの下でのグループ平均エラー率を示す。正常対照グループと比較して、ＰＤおよびＡＤ患者は、４つのタスクの下で有意に高いエラー率を有する。ＰＤグループとＡＤグループとの両方において、総エラー率はともに、特にＡＤグループについて、正常なグループと比較して２倍以上であった。表２のデータから、中断された注視は、疾患グループにおけるエラー率により大きな貢献を有することが明らかであり、中断された注視のエラー率は、メモリサッカードタスクにおける疾患グループにおいて最も増加しており、これは、メモリサッカードタスクがＰＤまたはＡＤをより敏感に判定することを意味し、ダブルサッカードタスクおよびアンチサッカードタスクがこれに続く。したがって、これらの４つのサッカードタスクは、ランダムに生成されない。そうではなくて、出願人は、異なるタスクのエラー率と、実験における異なるサッカードタスクから成る視覚およびモジュールとを判定および考慮し、多面探査および調整を介してこれらのタスクを最終的に形成した。検査デバイスなど、この行動パラダイムを使用して生み出された製品は、神経系疾患のより高感度のおよび正確なスクリーニングの機能を達成することができる。

実施例３：早期検出
１人の対象が、手足の発作性軽度振戦を理由として、医療支援を求めた。臨床試験は、患者の他の神経系検出インジケータが正常な範囲内であったことを見出し、脳の磁気共鳴スキャンの結果は正常であり、臨床診断は難しかった。臨床医が、患者の前述の４つの眼球運動タスク検査を実行し、対照グループ（明らかなＰＤおよびＡＤを有する患者に対立するものとしての）における実験結果を記載した。しかしながら、我々がデータを分析したとき、我々は、対象の眼球運動パラメータの多数が、他の対照対象のそれらとは有意に異なっており、ＰＤおよびＡＤ患者の検査結果により近かった（図２１〜２４および２７〜２９）ことを見出した。これに基づいて、臨床医は、対象を追跡して、３カ月にわたりいくつかの臨床検査を実行し、そして、現在の初期診断は本態性振戦（パーキンソン病が疑われる）である。図２１〜２４は、４つのサッカードタスクの下での対象と健康なグループからの対象とのサッカードトレースを示す。正常対照と比較して、対象のサッカードトレースは、有意に不規則だった。

図２７は、４つのタスクの下での正常な対象と前述の対象とのエラー率を示す。正常対照グループと比較して、４つのタスクの下での前述の対象のエラー率は、有意に高く、総エラー率は、正常な対象のそれの２倍より多く、そして、各パラダイム行動における中断された注視エラー率の貢献度は、いまだに最大であり、メモリサッカードタスクの中核的役割をさらに証明している。図２８および２９は、正常な対象と前述の対象とのサッカード精度（サッカード着地点）を示す。

同様に、図２５は、伝統的な方法によって正常として識別された対象の本発明のサッカードタスクの下でのサッカードトレースを示す。臨床試験は、患者の神経系検出インジケータは正常な範囲内にあったことを見出したが、検査の後、本発明におけるサッカードタスクは、対象のサッカードトレースが異常だったことを示した。詳細な臨床レビューの後、彼は、最終的に、本態性振戦と診断された。図２６は、伝統的な方法によって正常として識別された対象の本発明のサッカードタスクの下でのサッカードトレースを示す。臨床試験は、患者の神経系検出インジケータが正常な範囲内だったことを見出したが、検査の後、本発明におけるサッカードタスクは、対象のサッカードトレースが異常だったことを示した。詳細な臨床レビューの後、彼は、最終的に、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）と診断された。前述の結果は、本発明のパラダイム行動が神経系疾患の早期の検出のために大きな意義を有することを示す。

参照による組み込み
本明細書で引用された各特許文書および科学的文書の全開示は、参照によってあらゆる目的のために本明細書に組み込まれるものとする。

等価性
本発明は、その基本的な特性を逸脱することなく、他の特定の形で実装され得る。したがって、前述の実施形態は、例示として考えられることとし、本明細書に記載の発明の制限として考えられないこととする。本発明の範囲は、前述の説明ではなくて、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の等価物の意味および範囲内にあるすべての変更形態を含むことが意図されている。

Claims

脳機能を検出するための眼球運動分析システムであって、該システムは、以下のタスク：
１）プロサッカードタスク：対象は、先ず注視点を見て、次いで、視覚刺激点が現れるとき、前記対象は、前記視覚刺激点に向けて急速なサッカードを行う任務を課される、
２）アンチサッカードタスク：前記対象は、先ず前記注視点を見て、次いで、前記視覚刺激点が現れるとき、前記対象は、前記視覚刺激点のミラー位置に向けて急速なサッカードを行う任務を課される、
３）メモリサッカードタスク：前記対象は、先ず前記注視点を見て、次いで、前記注視点を中心とする円上に均等に分布した８つの位置から選択されたランダムな位置に視覚刺激点が現れ、すぐに消える。しばらくすると、前記注視点が消えたとき、前記対象は、前記視覚刺激点が以前に現れた前記位置に急速なサッカードを行う任務を課される、
４）ダブルサッカードタスク：前記対象は、先ず前記注視点を見る。次いで、２つの視覚刺激点が、順次に、出現し、消える。前記注視点が消えた後、前記対象は、出現順に、前記視覚刺激点が出現した２つの位置を順次に見るように２つのサッカードを行う任務を課される、
を含む、視覚および眼球運動タスクモジュールを含み、ここで、前記注視点および前記刺激点は重ならないものである、システム。
ａ）行動データ収集モジュール、
ｂ）データ記憶および分析モジュール、
のうちの１つまたは複数をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
前記行動データ収集モジュールが、
ａ１）瞳孔を識別するおよび眼球の位置を検出するために、コンピュータ物体認識およびトラッキング方法を使用して、高速近赤外線カメラによって収集された画像情報をリアルタイムで処理すること、
ａ２）眼球位置モニタリングへの頭部運動の影響をリアルタイムで除去すること、
を含む、請求項２に記載のシステム。
前記高速近赤外線カメラの周波数が１０００Ｈｚ以上である、請求項３に記載のシステム。
リアルタイムで眼球位置モニタリングへの頭部運動の影響を除去するための前記方法が、
傾斜計を前記対象の頭部の回転点に配置すること
を含み、サッカードと頭部回転とが同時に生じるときに、前記傾斜計が、現在の眼球運動角度βおよび頭部運動角度γを記録し、βからγを差し引いて真のサッカード角度αを得る、
請求項３に記載のシステム。
前記傾斜計の応答周波数が２００Ｈｚ以上である、請求項５に記載のシステム。
前記データ記憶および分析モジュールが、
ｂ１）サッカード行動パラダイムに基づいてサッカードデータベースを確立すること、
ｂ２）計算モデルを確立することおよび眼球運動パラメータを分析すること、
を含む、請求項２に記載のシステム。
請求項１から７のいずれか１項に記載のシステムを使用する脳機能検査デバイス。
脳機能または神経変性疾患をモニタまたは検査するために使用される、請求項８に記載のデバイス。
前記神経変性疾患が、異なる重症度のアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、小脳萎縮、多発性硬化症、またはパーキンソン病を含む、請求項９に記載のデバイス。