JP6975709B2 - 安定化したウイルスクラスi融合タンパク質 - Google Patents
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Description
538 QSRTLLAGIVQQQQQLLDAVKRQQELLRLTVWGTKNLQSRV 578(配列番号30)の中に含まれる。
LLAGIVQQQQQPLDAVKRQQELLRLTVWG(配列番号31);
LLAGIVQQQQQLPDAVKRQQELLRLTVWG(配列番号32);
LLAGIVQQQQQLLDPVKRQQELLRLTVWG(配列番号33);および
LLAGIVQQQQQLLDAPKRQQELLRLTVWG(配列番号34)
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
LKSTQEAINKITKNLNSLELEVKNLQRLSGAMDELHNEILELDEKVDDLRAD(配列番号26)
の中に含まれる。
LKSTQEAINKITKNLNSLELEVKNPQRLSGAMDELHNEILELDEKVDDLRAD(配列番号27);および
LKSTQEAINKITKNLNSLELEVKNLQRLSGAMDEPHNEILELDEKVDDLRAD(配列番号28)
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
HIV−1エンベロープタンパク質の不安定な融合前コンフォメーションを安定化するために、ヒンジループ中の555位、556位および558位(HXB2の番号付けによる)のアミノ酸残基をプロリン残基に置換した。エンベロープの全gp140発現、三量体の性質(三量体のパーセンテージ)および三量体の全収量を、既知の安定化I559P置換を有する変異体(Sanders et.al.,J Virol 2002,supra)およびヒンジループ中にプロリン置換のないエンベロープタンパク質と比較した。三量体のパーセンテージ、収量および安定性を、ELISA、AlphaLISAおよび/またはSEC−MALSを使用して測定した。野生型ヒンジループ、単Pro置換、二重Pro置換および三重Pro置換の一部を表3に示す。
HIV−1 Env配列はクレードCに基づくコンセンサス配列に基づくものとした。したがって、アラインメントをLos Alamosデータベース(http://www.hiv.lanl.gov/content/index)からダウンロードした(HIV Sequence Alignments。全部で3,434配列)。Los Alamos HIVデータベースウェブサイトのコンセンサスメーカーの中で、C−クレードENV(1,252配列)のみを使用した。
フィロウイルス融合タンパク質GPの融合前コンフォメーションを安定化するために、ヒンジループ中の575位、576位、577位、579位、581位および583位の残基をプロリンに置換し、エボラGPの発現レベル、多量体の性質および安定性を、それぞれNativePAGEおよび示差走査蛍光光度法(DSF)を使用して入手した。図5は、575位、576位、577位、579位、581位および583位でプロリン置換したエボラGP変異体由来の上清のNativePAGE解析を示す。図5Aに示すように、577位および579位で置換した変異体のみが、野生型配列と比較して発現が多く、三量体含有量が多かった。野生型、T577P変異体およびL579P変異体の、三量体および単量体のバンドを判定し(図5B)、それらの相対的パーセンテージを計算した(図5C)。NativePAGEBis−Trisゲルシステム(Life technologies)を使用して、一過性トランスフェクトした細胞由来の上清を解析した。その後、ゲルをCoomassieで染色した。Native PAGEゲルを、Biorad ChemiDoc MPを使用してスキャンした。定量化は、Biorads Image Labソフトウェアを使用し、「レーンおよびバンド」解析ツールを使用して行った。したがって、タンパク質レーンが強調され、目的のタンパク質バンドが選択される。強調されたバンドの強度をソフトウェアが計算し、それらの相対量が計算された。
インフルエンザの融合ドメインは、シアル酸(ヘマグルチニンの官能基)への結合を担う頭部ドメイン(ほとんどがHA1)および融合ドメインを含有するステムドメイン(ほとんどがHA2)を有するヘマグルチニンタンパク質中に隔離されている。インフルエンザヘマグルチニン融合ドメインの安定性を試験するために、半安定なステム領域に相当し、HA2外部ドメインおよびHA1のフラグメントを含有する、いわゆるミニHA(#4650)(Impagliazzo et.al.,Science 24 August,2015)中に点変異を作製した。インフルエンザミニヘマグルチニン4650の半安定な融合前コンフォメーションを安定化するために、HA2 Ser73をLeuまたはProに置換して71位のグリカンを除去し、ヒンジループ(Bループ)中の、疎水性を強固にするプロリン残基対疎水性ロイシン残基の効果を試験した。ミニヘマグルチニンは頭部ドメインを含有しておらず、リシンは本来Bループと頭部ドメインとの間の保存塩橋に含まれるため、Lys68をGln68に置換した変異体を作製した。頭部が除去されているため、塩橋はなく、リシンを中性のグルタミンに変更し得る。組換えタンパク質を293 Freestyle細胞中に発現させた(下記のとおり)。ミニヘマグルチニン変異体の安定性を、タンパク質の多量体含有量が測定されるELISAによって入手した。トランスフェクトした細胞の上清を、多量体ELISA中で試験した。プレートをステム特異的広域中和MAb CR9114でコーティングした(Dreyfus et.al.,Science (2012),337(6100):1343−8)。上清を滴定し、コーティングしたプレートでインキュベートした。洗浄後、捕捉した多量体をビオチン化CR9114と共にインキュベートした。次にウェルを、HRPをコンジュゲートしたストレプトアビジンと共にインキュベートし、次いでHRP基質を添加した(Impagliazzo et.al.,Science 2015)。図8は、ヒンジループ(Bループ)中にP73を有する変異体の方がL73を有する変異体より多量体発現が多かったことを示す。加えて、ミニ−HA#4650の63位のTyrからProへの置換も、多量体発現がほぼ2倍であった(図8C)。これらの結果は、ヒンジ安定性が、オルトミクソウイルスインフルエンザHAのクラスI融合タンパク質についても成功していることを示す。
タンパク質コンストラクトの発現
GenScript(Piscataway,NJ 08854)またはGene Art(Life Technologies,Carlsbad,CA)でコンストラクトを合成し、コドン最適化した。コンストラクトは、pCDNA2004にクローンしたか、または部位特異的変異生成およびPCRを含む標準方法で生成し、配列決定した。製造元の説明書に従って、HEK−Expi293細胞またはHEK293F細胞に、タンパク質をインサートしたpCDNA2004プラスミド(およびHIV Envの場合、90%envおよび10%フューリン−pCDNA2004)で一過性トランスフェクトし、37℃および10%CO2で5日間培養した。培養上清を回収し、300gで5分間遠心して、細胞および細胞片を除去した。次いで、0.22μmの真空フィルターを使用して、遠心上清を滅菌濾過し、使用するまで4℃で保存した。
以下の態様を包含し得る。
[1] ベースヘリックスとRR1との間に存在するヒンジループ中に、1つまたは複数の変異を含む、安定な融合前クラスI融合タンパク質。
[2] 前記クラスI融合タンパク質がフィロウイルス融合Fタンパク質である、上記[1]に記載のタンパク質。
[3] 前記フィロウイルスFタンパク質がエボラウイルスFタンパク質である、上記[2]に記載のタンパク質。
[4] ヒンジループ中に、577位のアミノ酸残基Thrの変異および/または579位のアミノ酸残基Leuの変異を含む、上記[3]に記載のタンパク質。
[5] 前記クラスI融合タンパク質が、
GLICGLRQLANETTQALQLFLRATPELRTFSILNRKAIDFLLQR(配列番号11);および
GLICGLRQLANETTQALQLFLRATTEPRTFSILNRKAIDFLLQR(配列番号12)
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むエボラウイルスFタンパク質である、上記[1]〜[4]のいずれか一項に記載のタンパク質。
[6] 前記フィロウイルスFタンパク質がマールブルグウイルスFタンパク質である、上記[2]に記載のタンパク質。
[7] ヒンジループ中に、578位のアミノ酸残基Thrの変異、および/または580位のアミノ酸残基Gluの変異を含む、上記[6]に記載のタンパク質。
[8] 前記クラスI融合タンパク質が、
NLVCRLRRLANQTAKSLELLLRVTPEERTFSLINRHAIDFLLAR(配列番号15);および
NLVCRLRRLANQTAKSLELLLRVTTEPRTFSLINRHAIDFLLAR(配列番号16)
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むマールブルグウイルスFタンパク質である、上記[6]または[7]に記載のタンパク質。
[10] 前記クラスI融合タンパク質がレトロウイルスのHIV−1エンベロープタンパク質である、上記[1]に記載のタンパク質。
[11] ヒンジループ中に、555位のアミノ酸残基Leuの変異、556位のアミノ酸残基Leuの変異、および/または558位のアミノ酸残基Alaの変異を含む、上記[10]に記載のタンパク質。
[12] 前記クラスI融合タンパク質が、
QARQLLSGIVQQQNNPLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARI(配列番号3);
QARQLLSGIVQQQNNLPRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARI(配列番号4);
QARQLLSGIVQQQNNLLRPIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARI(配列番号5);
QARQLLSGIVQQQSNPLRAIEAQQHMLQLTVWGIKQLQTRV(配列番号6);
QARQLLSGIVQQQSNLPRAIEAQQHMLQLTVWGIKQLQTRV(配列番号7);および
QARQLLSGIVQQQSNLLRPIEAQQHMLQLTVWGIKQLQTRV(配列番号8)
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHIV−1エンベロープタンパク質である、上記[10]または[11]に記載のタンパク質。
[13] 前記タンパク質が、クラスI融合タンパク質が、レトロウイルスのHIV−2エンベロープタンパク質である、上記[1]に記載のタンパク質。
[14] ヒンジループ中に、553位のアミノ酸残基Leuの変異および/または554位のアミノ酸残基Leuの変異、556位のアミノ酸残基Alaの変異、および/または557位のアミノ酸残基Valの変異を含む、上記[13]に記載のタンパク質。
[15] 前記クラスI融合タンパク質が、
LLAGIVQQQQQPLDAVKRQQELLRLTVWG(配列番号31);
LLAGIVQQQQQLPDAVKRQQELLRLTVWG(配列番号32);
LLAGIVQQQQQLLDPVKRQQELLRLTVWG(配列番号33);および
LLAGIVQQQQQLLDAPKRQQELLRLTVWG(配列番号34)
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHIV−2エンベロープタンパク質である、上記[13]または[14]に記載のタンパク質。
[16] 前記クラスI融合タンパク質がインフルエンザH1ヘマグルチニン(HA)タンパク質である、上記[1]に記載のタンパク質。
[17] HA2のヒンジループ(Bループ)中に、63位のアミノ酸残基Pheの変異および/または73位のアミノ酸残基Leuの変異を含む、上記[16]に記載のタンパク質。
[18] 前記クラスI融合タンパク質が、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むインフルエンザH1ヘマグルチニン(HA)タンパク質である、上記[16]または[17]に記載のタンパク質。
[19] 前記クラスI融合タンパク質がインフルエンザH3ヘマグルチニン(HA)タンパク質である、上記[1]に記載のタンパク質。
[20] HA2のヒンジループ(Bループ)中に、72位のアミノ酸残基Pheの変異および/または82位のアミノ酸残基Valの変異を含む、上記[19]に記載のタンパク質。
[21] 前記クラスI融合タンパク質が、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むインフルエンザH3ヘマグルチニン(HA)タンパク質である、上記[19]または[20]に記載のタンパク質。
[22] 前記クラスI融合タンパク質がインフルエンザBウイルスのインフルエンザヘマグルチニン(HA)ポリペプチドである、上記[1]に記載のタンパク質。
[23] HA2のヒンジループ(Bループ)中に、62位のアミノ酸残基Leuの変異および/または72位のアミノ酸Leuの変異を含む、上記[22]に記載のタンパク質。
[24] 前記クラスI融合タンパク質が、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むインフルエンザBウイルスのインフルエンザヘマグルチニン(HA)ポリペプチドである、上記[22]または[23]に記載のタンパク質。
[25] 上記[1]〜[24]のいずれか一項に記載のタンパク質をコードする核酸配列。
[26] 上記[1]〜[25]のいずれか/一項に記載のタンパク質および/または核酸を含む組成物。
Claims (4)
- 融合前クラスI融合タンパク質であって、ベースヘリックスとRR1との間に存在するヒンジループ中に、1つまたは複数の変異を含み、前記クラスI融合タンパク質が、ヒンジループ中に、577位のアミノ酸残基ThrからProへの変異および/または579位のアミノ酸残基LeuからProへの変異を含むエボラウイルス融合Fタンパク質である、融合前クラスI融合タンパク質。
- 前記クラスI融合タンパク質が、
GLICGLRQLANETTQALQLFLRATPELRTFSILNRKAIDFLLQR(配列番号11);および
GLICGLRQLANETTQALQLFLRATTEPRTFSILNRKAIDFLLQR(配列番号12)
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むエボラウイルスFタンパク質である、請求項1に記載のタンパク質。 - 請求項1または2に記載のタンパク質をコードする核酸。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のタンパク質および/または核酸を含む組成物。
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