JP6960941B2 - 口腔内崩壊錠 - Google Patents
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(1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール;及び
少なくとも1種の崩壊性賦形剤(disintegrating excipient)
を含む錠剤であって;
約50〜約150Nの硬度及び約3分未満の崩壊時間を有する錠剤が提供される。そのような組成物は、本明細書で以下に「本発明の錠剤」と称される。
錠剤の約10〜約18重量%のチカグレロル;
錠剤の約0.9〜約2重量%のヒドロキシプロピルセルロース;
錠剤の約0.5〜約1重量%のコロイド状無水シリカ;
錠剤の約47〜約67重量%のマンニトール;
錠剤の約2.5〜約4重量%のキシリトール;
錠剤の約2〜約3.5重量%の無水第二リン酸カルシウム;
錠剤の約9〜約15重量%の微結晶性セルロース;
錠剤の約5〜約9重量%のクロスポビドン;及び
錠剤の約1〜約2重量%のフマル酸ステアリルナトリウム。
錠剤の約10〜約18重量%のチカグレロル;
錠剤の約0.9〜約2重量%のヒドロキシプロピルセルロース;
錠剤の約0.5〜約1重量%のコロイド状無水シリカ;
錠剤の約47〜約67重量%のマンニトール;
錠剤の約2.5〜約4重量%のキシリトール;
錠剤の約2〜約3.5重量%の無水第二リン酸カルシウム;
錠剤の約9〜約15重量%の微結晶性セルロース;
錠剤の約5〜約9重量%のクロスポビドン;及び
錠剤の約1〜約2重量%のフマル酸ステアリルナトリウム。
約60mgのチカグレロル;
約259mgのエフメルトタイプC;
エフメルトタイプCのマンニトール含量に加えて約59.1mgのマンニトール;
エフメルトタイプCのクロスポビドン含量に加えて約8mgのクロスポビドン;
約6mgのフマル酸ステアリルナトリウム;
約5mgのヒドロキシプロピルセルロース;及び
約2.5mgのコロイド状無水シリカ。
約90mgのチカグレロル;
約389mgのエフメルトタイプC;
エフメルトタイプCのマンニトール含量に加えて約88.6mgのマンニトール;
エフメルトタイプCのクロスポビドン含量に加えて約12mgのクロスポビドン;
約9mgのフマル酸ステアリルナトリウム;
約7.5mgのヒドロキシプロピルセルロース;及び
約3.8mgのコロイド状無水シリカ。
混合物中の乾燥成分の約35〜約70重量%のチカグレロル;及び
混合物中の乾燥成分の約0.1〜約1重量%の範囲の量の固化防止剤
を含む湿式造粒混合物を提供することを含む。
混合物中の乾燥成分の約25重量%〜約60重量%の範囲の量の充填剤;及び/又は
混合物中の乾燥成分の約3〜約6重量%の範囲の量の結合剤
をさらに含む。
(I)湿潤粒質物混合物を乾燥させる工程、
(II)1種以上の賦形剤を乾燥した粒質物に加える工程、及び次いで
(III)混合物を錠剤に成形する工程
をさらに含み得る。
(1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール;及び
少なくとも1種の崩壊性賦形剤
を含む組成物の使用を提供する。
(1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール;及び
少なくとも1種の崩壊性賦形剤
を含む組成物の使用を提供する。好ましい実施形態において、患者は、急性冠症候群の治療のためにステント留置された患者である。
プッシュスルータイプのブリスターパック包装は当技術分野に公知であり、患者が各錠剤又はカプセルを必要とする時に取り出せるように錠剤及びカプセルを包装する簡単な方法を提供する。しかし、このタイプの包装と関連する押し出しの行為が、その中に収容されている錠剤及びカプセルに、許容できないレベルの破損をもたらし得る力を加えることが見いだされた。これは、特に、比較的低い硬度を有する錠剤、例えば、本発明の第1及び第2の態様の錠剤に当てはまる。
以下に記載される実施例において、種々のパラメーターは、以下の分析方法に従って測定された。
4つの500gバッチの直接打錠(DC)錠剤を、表1に列挙した製剤組成物を使用して製造した。
この実験は、チカグレロルの湿式造粒と、それに続く錠剤圧縮の前の他の賦形剤との乾燥混合を評価するように設計した。製剤に含めたのは、好都合な崩壊性を与えることが示されたエフメルトかLudiflashのいずれかの迅速口腔内崩壊性賦形剤であった。この実施例及びその後の全実施例において、エフメルトタイプMではなくエフメルトタイプCのみを評価した。この実施例及びその後の実施例に使用した組成物中の「エフメルト」への言及は、特記されない限りエフメルトタイプCへの言及である。
この試験の目的は、造粒及び錠剤組成物を改善するだけでなく、造粒及び錠剤組成物に関する知識を築くことである。造粒プロセスを、100gから500gバッチにスケールアップした。錠剤バッチサイズは500gのままであった。
崩壊は口腔内分散錠の主要な特性の1つなので、使用すべき崩壊剤の量及び質を評価するために実施例4を設定した。
この試験の目的は、製剤の錠剤組成を調査することであった。4+3一部実施要因実験計画を、3つの要因で行った;フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状無水シリカ、及びクロスポビドンの量。
顆粒の組成をさらに調査するために、4+3試行の一部実施要因実験計画を実施した。変動させた要因は、チカグレロル、ヒドロキシプロピルセルロース、及びコロイド状無水シリカの量であった。
表19Aに示す組成物を調製し、本発明を説明することを意図する。
実施例7による90mgのチカグレロルを含む600mg錠剤を、以下の方法に従って製造した。コロイド状無水シリカ、チカグレロル、ヒドロキシプロピルセルロース、及びマンニトールを高せん断ミキサー中で約5分間乾燥混合すると、総質量9kgの乾燥成分を与えた。次いで、造粒用液体(水、18.4%(w/w))を乾燥成分に加えることにより、湿式造粒を実施した。湿った顆粒混合物を回転撹拌翼スクリーニングミル中で粉砕し、次いで、吸気乾燥温度50℃で流動床乾燥機中で乾燥させた。その後に、回転撹拌翼スクリーニングミル中での粉砕を行った。最終的なブレンディングを拡散混合器中で実施した。次いで、チカグレロル含有顆粒、コロイド状無水シリカ、エフメルトタイプC、クロスポビドン、及びフマル酸ステアリルナトリウムを共に約20分ブレンドした。動力援用(power assisted)打錠機を使用して、最終的なブレンドを錠剤に圧縮した。
(i)原薬粒径、(ii)造粒液体の量、及び(iii)水の添加時間の、錠剤製造に対する影響を評価した。錠剤組成は実施例7によるものであり、製造方法は、特記される場合以外実施例8に沿ったものであった。この試験で製造された錠剤は、丸形で平らで端部が面取りされており、サイズは14mmであった。試験した10バッチのうち8つはエンボス加工も施した。
最終ブレンドの全体的な目的は、要求される投与量のチカグレロルを一貫して含む錠剤に圧縮可能な均一なブレンドを製造することである。低い/高い水の量、小さい/大きい粒径原薬、及び短い/長い水の添加時間の実験を含む4つのバッチを分析した。表21に示す粉末ブレンド均一性の結果は、粉末ブレンドが最終ブレンドの後に充分に均質であることを確認するものである。
この単位操作の目的は、ブレンドされた粉末を圧縮して目標CQAを一貫して提供する錠剤にすることである。錠剤性質結果には、アッセイ及びUoDU、重量、硬度、厚さ、摩損度、崩壊、及び溶出がある。
UoDUをより完全に評価するために、Garciaにより示唆された方法に基づく評価を利用した:
・全個別アッセイ結果は、目標力価の75.0%〜125.0%の範囲内でなければならない。
・アッセイされる用量単位の全数で、90%の信頼度及び95%の網羅率の合否基準を利用してASTM E2709/E2810に合格する。
結果を以下の表24に示す。バッチは571mgから615mg内であり、597から602mgの平均値を有した。錠剤重量の変動の低さは良好な粉末流動を示し、それはその結果として正しい量のチカグレロルを最終生成物中に送達する能力に寄与する。
圧縮力に対する錠剤の硬度及び崩壊を、各バッチの圧縮プロファイルを得ることにより試験したので、表25を参照されたい。
錠剤の外観を目視で評価した。掻き落とし機構の調整に関連する縁の損傷をいくつかの場合に発見したが、調整後に損傷はなくなった。ほとんど見えないわずかに桃色の斑点が1例で見られたが、原薬の色に関連したものである可能性が高かった。全体として、バッチのいずれにも、ピッキング、スティッキング、キャッピング、又はラミネーションの観察所見が全くなかった。
45分及び60分後に溶出したチカグレロルの量を表27にまとめる。
結果は、錠剤圧縮工程が、ブレンドされた粉末を、目標重要品質特性(CQA)を与える錠剤に圧縮するのに充分であることを示す。さらに、この試験でのエンボス加工を伴うパンチツールの使用は、錠剤の質に全く影響しないようである。
収束ビーム反射測定法を、それぞれ様々な粒径を有する一連のチカグレロル顆粒及びエフメルトタイプC顆粒に実施した。
FBRM装置において、プローブ直径はおよそ6mmであり、サファイアウィンドウをプローブ端部に有していた。積分時間を5秒に設定した。装置を、「粗いモード」に設定し、焦点走査速度を2m/秒に設定した。プローブをパドルの2cm上に配置し、流れに向けてわずかに傾けた。プライマリデータセットは、完全な粒径分布1〜1000μmを5秒の時間分解能で含む。そのデータセットから、異なるサイズフラクションを示す速度曲線(kinetic curves)を計算し、フラクション40〜100μmが比較のために選択したフラクションであった。このフラクションを選択したのは、このフラクションではカウントの量が高いためであった。さらに、速度プロファイル間の変動性が、より多量のカウントを有するフラクションでは低かった。
チカグレロルを含むモデル顆粒を、上述のFBRM方法を利用して溶出挙動を試験するために、40℃相対湿度75%(RH)で1か月保存した。新鮮な、すなわち保存されていない(「モデル」)、顆粒を比較のために調製した。結果を図6及び7に示す。チカグレロル粒子は、3つの異なる供給業者:供給業者1(「AZ」);供給業者2(「DSM」);供給業者3(「Omnichem」)から受け取った。
細孔容積及び細孔径分布を、水銀圧入式ポロシメトリ(Micromeritics AutoPore III 9410)を利用して測定した。測定は、細孔直径区間115μm≧Φ≧0.0030μm(30Å)内で実施した。水銀の表面張力及び接触角を、それぞれ485mN/m及び130°に設定する。ブランク補正を利用して、高圧でのペネトロメーター系の部品の圧縮を補正した。使用した試験材料は、チカグレロル顆粒(「3606」)、最終錠剤ブレンド(「3606 FB」);エフメルトタイプC顆粒(「エフメルト」);供給業者1から得たチカグレロル粒子(「AZ」);供給業者2から得たチカグレロル粒子(「DSM」);供給業者3から得たチカグレロル粒子(「Omnichem」)であった。
4つの錠剤バッチを評価して、保存前後の錠剤溶出速度に対する粒径の影響を試験した。
この試験は、供給業者間の原材料の変動性、主に、粒径/晶癖(habit)及び表面性質などの物理的特性の錠剤の質及び崩壊時間に対する、可能性のある影響を評価するために実施した。
実施例7の錠剤に対する保存の影響を、種々の条件下での開放保存並びに、保存アルミニウムラミネート形態ホイル及びアルミニウム蓋ホイルのついたアルミニウム/アルミニウムブリスターパック(Al/Alブリスター)中での保存後に試験した。錠剤を、上記実施例8のプロセスに沿ったプロセスを利用して製造した。
過酷な開放条件下でのチカグレロル口腔内分散錠の性能を開発の間に実証した。試験は、チカグレロル口腔内分散錠を、開放された皿の中で、異なる温度及び湿度条件に暴露するものであった。開放された皿中で錠剤を保存することにより、それらを、Al/Alブリスターに包装される場合に遭遇するだろう追加の湿度ストレスにさらした。
保存条件及びサンプリングプロトコル
基本となる(primary)安定性バッチ及び支持的な(supportive)バッチを、ICHガイドラインQ1Aに従って保存した。各条件でのサンプリング時点の詳細を表31に表す。
光安定性を、ICHQ1Bに従った基本となる安定性試験からの1バッチで実施した。
チカグレロル口腔内分散錠90mgの安定性を、安定性試験の間に適切な化学的特性及び物理的特性をモニターすることにより評価した。実施された試験には、HPLCによるアッセイ、HPLCによる分解生成物、崩壊、溶出(0.2%ツイン80)、微生物限度、及び錠剤硬度があった。Al/AlブリスターのICH基本となる安定性試験において、微生物限度試験を、40℃/75%RHで6か月並びに25℃/60%RHで12、24、及び36か月時点で適用した。
アルミニウム/アルミニウム(Al/Al)ブリスターパック中の実施例7の錠剤で得られたICH基本となる安定性データ及び支持的な安定性データを表32〜39に表す。
ICH基本となる安定性試験
Al/Alブリスター中に保存された錠剤の安定性データは、25℃/60%RHでの12か月の保存後に、記述、アッセイ、分解生成物、崩壊、又は溶出に著しい変化を全く示さない。40℃/75%RHでの加速された条件での6か月後の保存は、記述、アッセイ、分解生成物、崩壊、又は溶出に著しい変化を全く示さない。溶出は、時間と共にデータに変動を示すが、傾向は全く見られず、全結果は仕様要件を満たす。
光安定性条件下で開放された皿中で保存された錠剤の安定性データは、光が錠剤の安定性に対して著しい影響を全く有さないことを示している。1種の分解生成物の形成が、光に直接曝露された錠剤で非常に低レベルで見られた。Al/Alブリスターパックは光を通さないため、医薬品はAl/Alブリスターパック中で完全に保護されている。50℃/周囲の過酷な条件は、Al/Alブリスター中での3か月の保存後に、記述、アッセイ、分解生成物、崩壊、溶出、水、又は微生物的品質に著しい変化を全く示さない。
研究用試験の間に生じた安定性データは、開放したままの1か月までの保存が、記述、アッセイ、分解生成物、崩壊、又は溶出に対して有害作用を有さないようであることを表す。含水量の増加が、湿度の高い条件下で保存された錠剤に観察された。この水の量の増加は、錠剤を柔らかくするので錠剤硬度に影響するようである。これは、口腔内分散錠が水を吸収して容易に崩壊するように設計されているので、口腔内分散錠の固有の性質である。
相対的バイオアベイラビリティ試験(以下で臨床試験Aと称される)は、水あり(口腔内分散後)又は水なしで投与された実施例7の口腔内分散錠を、90mgのチカグレロルを含むフィルムコート錠と比較した。臨床試験Aにおいて、口腔内分散錠を、また、水に懸濁させ経鼻胃チューブにより投与し、フィルムコート錠と比較した。
この試験は、単試験施設で実施された、健康な男性及び出産の可能性がない女性の対象における非盲検、無作為化、4期間、4治療、クロスオーバー試験であった。試験は下記から構成された:
−最長21日のスクリーニング期間;
−対象が、チカグレロルによる投薬の前夜(−1日目)の夕食前から少なくとも投薬後48時間まで留まる4治療期間;3日目の朝に開放;及び
−チカグレロルの最後の投与後5〜10日内の最終来院。
36名の健康な男性及び女性(出産の可能性なし)の対象が試験に登録され、30名の対象がそれを完了した。対象は全て18〜55歳の健康な男性又は女性の対象であり、18.5〜29.9kg/m2のボディマス指数(両端含む)を有し、体重が少なくとも50kgで100kg以下(両端含む)であった。
各対象の試験参加の期間はおよそ7〜8週間であり、スクリーニング来院(−21日目〜−1日目)、クリニカルユニットへの入場(各治療期間の−1日目)、4回の院内治療期間(1〜3日目)と各治療期間中の治験薬(IMP)の投与の間の7日間の休薬期間、及び治療期間4の後の経過観察来院からなった。
投薬は、PAREXEL Early Phase Clinical Unitで実施した。IMP投与後に、対象の口及び手のチェックが実施された。IMP投与の正確な日時並びに投与に伴われた水の体積を記録した。
薬物動態パラメーター:
PKパラメーターを、チカグレロル(親)及びその活性代謝物AR−C124910XXに関して、血漿濃度に基づいて評価した。
Cmax 最高血漿中濃度
AUC(0−t)時間零から最後の定量可能な分析物濃度の時間までの血漿濃度−時間曲線下面積
AUC 時間零から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積
tmax 最高濃度に至るまでの時間
t1/2λz 半対数濃度−時間曲線の終末相の傾き(λz)と関連する半減期
MRCmax 分子量の違いに関して調整された代謝物Cmaxと親Cmaxの比
MRAUC(0−t)分子量の違いに関して調整された代謝物AUC(0−t)と親AUC(0−t)の比
MRAUC 分子量の違いに関して調整された代謝物AUCと親AUCの比
安全性変数には、有害事象(AE)、バイタルサイン(血圧及び脈拍)、12誘導心電図(ECG)、及び臨床検査による評価(血液学、臨床化学、及び尿検査)があった。
試料サイズの決定
チカグレロル及びその活性代謝物AR−C124910XXの0.80〜1.25の生物学的同等性範囲並びにチカグレロル及びAR−C124910XXのCmax及びAUCの24%以下の対象内変動係数(CV)に基づき、28名の評価可能な対象が90%の検出力を達成するのに必要であった。
薬物動態パラメーターを、各治療に対して記述統計学を利用してまとめた。可能な場合、以下の記述統計学を表した:n、幾何平均、幾何学的CV、相加平均、算術標準偏差、中央値、最低、及び最高。tmaxに関しては、n、中央値、最低、及び最高のみを表した。
全AEを、医薬規制用語集(MedDRA)を使用してコード化し、各対象に関して列記した。バイタルサイン測定、血液学、臨床化学、及び凝固値の結果を、対象ごと及び時点ごとに列記した。12誘導ECG結果を各対象に関して列記し、身体診察の結果を各対象に関して器官ごとに列記した。
水あり若しくは水なしの、又はNGチューブにより投与される水に懸濁された90mgチカグレロルOD錠の後、チカグレロル及び代謝物AR−C124910XXの血漿濃度−時間プロファイルは、全般的に90mgチカグレロルIR錠の後のものに類似であった。プロファイルを、投与後およそ2時間の中央値tmaxで達成されたCmaxを有する迅速なチカグレロル吸収及び投与後2〜3時間の中央値tmaxを有する代謝物AR−C124910XXの迅速な形成として特徴付けた。Cmaxに達した後、血漿チカグレロル及び代謝物AR−C124910XX濃度は低下し、それぞれ、7.99〜8.21時間及び9.35〜9.48時間の終末相平均t1/2λzを有した。血漿代謝物AR−C124910XX Cmax及びAUCは、それぞれ、血漿チカグレロルCmax及びAUCの27.1〜30.0%及び38.2〜40.5%であった。
この試験の実施の間に、IMPの永続的な中止をもたらす死亡、重篤な有害事象、又はAEはまったくなかった。
(i)水と共に投与されたチカグレロル90mgOD錠からの吸収の程度は、チカグレロルIRに等しいが、そのCmaxはチカグレロル90mgIR錠より約15%低かった。
(ii)水なしで投与されたチカグレロル90mgOD錠は、チカグレロル90mgIR錠に生物学的に同等であった。
(iii)水に懸濁されNGチューブにより胃に投与されたチカグレロル90mgOD錠は、チカグレロル90mgIR錠に生物学的に同等であった。
生物学的同等性試験(臨床試験B)を、日本人の対象でも実施した。試験は、単試験施設で実施された、健康な日本人の対象(男性及び女性)における非盲検、無作為化、3期間、3治療、クロスオーバー試験であった。
(i)最長28日のスクリーニング期間;
(ii)対象が、チカグレロルによる投薬の前夜(−1日目)夕食前から、投薬後少なくとも48時間まで留まる3治療期間;3日目の朝に開放;及び
(iii)チカグレロルの最後の投与後5〜10日以内の最終来院。
10名の試験人(女性7名及び男性3名、年齢22〜58歳)を含む試験をプッシュスルーブリスターパックにより実施した。
破損した錠剤の数は以下の通りである:
平均:100個あたり(すなわち1人あたり)2.5個の破損した錠剤
範囲:100個あたり(すなわち1人あたり)0〜7個の破損した錠剤
標準的なプッシュスルーアルミニウム/アルミニウムブリスターパックにより実施した試験は、およそ2.5%の破損した錠剤をもたらした(比較例17参照)。10名の試験人(女性4名及び男性6名、年齢25〜53歳)を含むさらなる試験を、改変されたプッシュスルーブリスターパックで実施した。
図形(文及び記号)を含むラベルのあるブリスターパック(10個の錠剤)を試験人に示し、およそ以下のような言葉遣いで言う:
・ブリスターパックから錠剤を取り出すのはどれくらい容易でしたか?
・標準的なプッシュスルーブリスターパックよりも、このパックを開けるのが容易と思いますか、難しいと思いますか?
破損した錠剤の数は下記の通りであった:
・953個の錠剤は、引き裂いて開ける方法を利用して取り出された−これらのうち、1個の錠剤が破損した。
・47個の錠剤は押し出し方法を利用して取り出された−これらのうち、7個の錠剤が破損した。
[1](1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール;及び
少なくとも1種の崩壊性賦形剤を含み;
約50〜約150Nの硬度及び約3分未満の崩壊時間を有する錠剤。
[2]約60秒未満の崩壊時間を有する、[1]に記載の錠剤。
[3]少なくとも1種の崩壊性賦形剤が迅速口腔内崩壊性賦形剤を含む、[1]又は[2]に記載の錠剤。
[4]少なくとも1種の崩壊性賦形剤が少なくとも1種の炭水化物充填剤及び少なくとも1種の崩壊剤を含む、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の錠剤。
[5]少なくとも1種の崩壊性賦形剤がマンニトールを含む、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の錠剤。
[6]少なくとも1種の崩壊性賦形剤がクロスポビドンを含む、[1]〜[5]のいずれか一項に記載の錠剤。
[7]少なくとも1種の崩壊性賦形剤が、マンニトール、キシリトール、無水第二リン酸カルシウム、クロスポビドン、及び微結晶性セルロースを含む、[1]〜[6]のいずれか一項に記載の錠剤。
[8]少なくとも1種の崩壊性賦形剤が、錠剤の約50%〜約80重量%の範囲の量で存在する崩壊性賦形剤プレミックスである、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の錠剤。
[9](1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールが、約10〜約18重量%の量で存在する、[1]〜[8]のいずれか一項に記載の錠剤。
[10]約60mg又は約90mgの(1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールを含む、[1]〜[9]のいずれか一項に記載の錠剤。
[11]約90mgの(1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールを含む、[10]に記載の錠剤。
[12]約55〜約90Nの硬度を有する、[1]〜[11]のいずれか一項に記載の錠剤。
[13]少なくとも1種の固化防止剤をさらに含む、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の錠剤。
[14]少なくとも1種の固化防止剤が、錠剤の約0.5〜約1重量%の量で存在する、[13]に記載の錠剤。
[15](1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール;及び
固化防止剤
の湿式造粒を含むプロセスにより得られる、[1]〜[14]のいずれか一項に記載の錠剤。
[16]湿式造粒プロセスが、(1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールを、それを含む混合物中の乾燥成分の少なくとも約35重量%の量で含む混合物の湿式造粒を含む、[15]に記載の錠剤。
[17]湿式造粒プロセスが、(1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールを、それを含む混合物中の乾燥成分の約70重量%までの量で含む混合物の湿式造粒を含む、[15]又は[16]に記載の錠剤。
[18]湿式造粒プロセスに使用される混合物が、固化防止剤を、混合物中の乾燥成分の約0.1〜約1重量%の範囲の量で含む、[15]〜[17]のいずれか一項に記載の錠剤。
[19]湿式造粒プロセスの生成物が、約1600μm未満のD(v,0.9)値を有する顆粒を含む、[15]〜[18]のいずれか一項に記載の錠剤。
[20]湿式造粒工程の完了後に、生成物が第2の量の固化防止剤又は流動促進剤と混合される、[15]〜[19]のいずれか一項に記載の錠剤。
[21]第2の量の固化防止剤又は流動促進剤が、錠剤の約0.2〜約0.6重量%、好ましくは約0.3〜約0.6重量%で存在する、[20]に記載の錠剤。
[22](1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール;
固化防止剤;及び
結合剤
の湿式造粒を含むプロセスにより得られる、[15]〜[21]のいずれか一項に記載の錠剤。
[23]結合剤が、湿式造粒混合物中に、混合物中の乾燥成分の約2〜約6重量%、好ましくは約3〜約6重量%の範囲の量で存在する、[22]に記載の錠剤。
[24]1種以上の滑沢剤を含む、[1]〜[23]のいずれか一項に記載の錠剤。
[25]滑沢剤が約1〜約2重量%の量で存在する、[24]に記載の錠剤。
[26]錠剤の約10〜約18重量%の(1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール;
錠剤の約0.9〜約2重量%のヒドロキシプロピルセルロース;
錠剤の約0.5〜約1重量%のコロイド状無水シリカ;
錠剤の約47〜約67重量%のマンニトール;
錠剤の約2.5〜約4重量%のキシリトール;
錠剤の約2〜約3.5重量%の無水第二リン酸カルシウム;
錠剤の約9〜約15重量%の微結晶性セルロース;
錠剤の約5〜約9重量%のクロスポビドン;及び
錠剤の約1〜約2重量%のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、[1]〜[25]のいずれか一項に記載の錠剤。
[27](1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールが、約5μm〜約50μmのD(v,0.9)粒径分布を有する、[1]〜[26]のいずれか一項に記載の錠剤。
[28](1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールが、実質的に多形体IIの形態で存在する、[1]〜[27]のいずれか一項に記載の錠剤。
[29](1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールが、実質的に多形体IIIの形態で存在する、[1]〜[27]のいずれか一項に記載の錠剤。
[30][1]〜[29]のいずれか一項に定義の錠剤の調製方法であって、(1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールと少なくとも1種の固化防止剤を、液体と共に又は液体中で混合して、湿潤粒質物を与える工程を含む方法。
[31]湿潤粒質物混合物が高せん断ミキサーにより混合される、[30]に記載の方法。
[32](I)湿潤粒質物混合物を乾燥させること、
(II)1種以上の賦形剤を乾燥された粒質物に加えること、及び次いで
(III)混合物を錠剤に成形すること
をさらに含む、[30]又は[31]に記載の方法。
[33]1種以上の賦形剤が、[3]〜[8]のいずれか一項に定義の少なくとも1種の崩壊性賦形剤、[20]若しくは[21]に定義の第2の量の固化防止剤、及び/又は[24]若しくは[25]に定義の滑沢剤を含む、[32]に記載の方法。
[34]1つ以上のくぼみを含むブリスターのあるベースシート及びベースシートに結合した蓋をするシートを含むブリスターパックであって、ブリスターパックの端部が、少なくとも1つの切れ目を、ブリスターパックがくぼみを露出するように切れ目で引き裂き可能であるように、ブリスターのあるベースシート及び蓋をするシート中に含むブリスターパック。
[35]少なくとも1つの切れ目がくぼみの1つに隣接して位置する、[34]に記載のブリスターパック。
[36]切れ目が、握られ、引き離されて、ブリスターのあるベースシートと蓋をするシートを引き裂くことが可能な、ブリスターパックの端部の2つの領域を分ける、[34]又は[35]に記載のブリスターパック。
[37]切れ目が裂け目又は切り込みである、[34]〜[36]のいずれか一項に記載のブリスターパック。
[38]切れ目の最内部が、最も近いくぼみから少なくとも3mmである、[34]〜[37]のいずれか一項に記載のブリスターパック。
[39]各くぼみに隣接して位置する少なくとも1つの切れ目を含む、[34]〜[38]のいずれか一項に記載のブリスターパック。
[40]ブリスターのあるベースシートがアルミニウム層又はポリマー層を含む、[34]〜[39]のいずれか一項に記載のブリスターパック。
[41]ブリスターのあるベースシートが約100μm〜約200μmの厚さを有する、[40]に記載のブリスターパック。
[42]蓋をするシートがアルミニウム層を含む、[34]〜[41]のいずれか一項に記載のブリスターパック。
[43]蓋をするシートが約15μm〜約60μmの厚さを有する、[42]に記載のブリスターパック。
[44]少なくとも2つのくぼみを含み、くぼみの2つの間を通る引き裂き経路を形成するミシン目のある領域をさらに含む、[34]〜[43]のいずれか一項に記載のブリスターパック。
[45][1]〜[29]のいずれか一項に定義の1つ以上の錠剤を収容する、[34]〜[44]のいずれか一項に記載のブリスターパック。
[46]心血管疾患を有する患者におけるアテローム血栓性イベントを治療又は予防する方法であって、そのような疾患に罹患しているか、又はかかりやすい患者への、[1]〜[29]のいずれか一項に定義の錠剤の投与を含む方法。
[47](1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール;及び
少なくとも1種の崩壊性賦形剤
を含む組成物の、心血管疾患を有する患者におけるアテローム血栓性イベントの治療又は予防に使用するための医薬品であって、[1]〜[29]のいずれか一項に定義の錠剤の形態である医薬品の製造における使用。
[48]アテローム血栓性イベントが、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、及び末梢動脈疾患からなる群から選択される、[46]に記載の方法又は[47]に記載の使用。
[49]急性冠症候群の治療のためにステント留置された患者におけるステント血栓症を治療又は予防する方法であって、[1]〜[29]のいずれか一項に定義の錠剤の、患者への投与を含む方法。
[50](1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール;及び
少なくとも1種の崩壊性賦形剤
を含む組成物の、ステント血栓症の治療又は予防に使用するための医薬品であって、[1]〜[29]のいずれか一項に定義の錠剤の形態である医薬品の製造における使用。
[51]方法又は使用が錠剤の高齢の患者への投与を含む、[46]、[48]、若しくは[49]のいずれか一項に記載の方法、又は[47]、[48]、若しくは[50]のいずれか一項に記載の使用。
[52]方法又は使用が、心筋梗塞又は脳卒中に罹患した患者への錠剤の投与を含む、[46]、[48]、[49]、若しくは[51]のいずれか一項に記載の方法又は[47]、[48]、[50]、若しくは[51]のいずれか一項に記載の使用。
Claims (18)
- (1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール;及び
少なくとも1種の崩壊性賦形剤
を含む錠剤であって、
該錠剤が、約50〜約150Nの硬度及び約3分未満の崩壊時間を有し、
少なくとも1種の崩壊性賦形剤が、マンニトール、キシリトール、無水第二リン酸カルシウム、クロスポビドン及び微結晶性セルロースを含む崩壊性賦形剤プレミックスである、錠剤。 - 約60秒未満の崩壊時間を有する、請求項1に記載の錠剤。
- 少なくとも1種の崩壊性賦形剤が、錠剤の約50〜約80重量%の範囲の量で存在する崩壊性賦形剤プレミックスである、請求項1又は2に記載の錠剤。
- (1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールが、約10〜約18重量%の量で存在する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の錠剤。
- 約60mg又は約90mgの(1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の錠剤。
- 約90mgの(1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールを含む、請求項5に記載の錠剤。
- 約55〜約90Nの硬度を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の錠剤。
- 錠剤が、コロイド状無水シリカである少なくとも1種の固化防止剤をさらに含み、該少なくとも1種の固化防止剤が、錠剤の約0.5〜約1重量%の量で存在してもよい、請求項1〜7のいずれか一項に記載の錠剤。
- 錠剤が1種以上の滑沢剤を含み、該滑沢剤が約1〜約2重量%の量で存在してもよい、請求項1〜8のいずれか一項に記載の錠剤。
- 錠剤の約10〜約18重量%の(1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール;
錠剤の約0.9〜約2重量%のヒドロキシプロピルセルロース;
錠剤の約0.5〜約1重量%のコロイド状無水シリカ;
錠剤の約47〜約67重量%のマンニトール;
錠剤の約2.5〜約4重量%のキシリトール;
錠剤の約2〜約3.5重量%の無水第二リン酸カルシウム;
錠剤の約9〜約15重量%の微結晶性セルロース;
錠剤の約5〜約9重量%のクロスポビドン;及び
錠剤の約1〜約2重量%のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の錠剤。 - (1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールが、実質的に多形体IIの形態で存在する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の錠剤。
- (1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールが、実質的に多形体IIIの形態で存在する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の錠剤。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の錠剤の調製方法であって、(1S,2S,3R,5S)−3−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールと、コロイド状無水シリカである少なくとも1種の固化防止剤を、液体と共に又は液体中で混合して、湿潤粒質物を与える工程を含む方法。
- 心血管疾患を有する患者におけるアテローム血栓性イベントを治療又は予防するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の錠剤。
- アテローム血栓性イベントが、心血管死、心筋梗塞、脳卒中及び末梢動脈疾患からなる群から選択される、請求項14に記載の錠剤。
- 急性冠症候群の治療のためにステント留置された患者におけるステント血栓症を治療又は予防するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の錠剤。
- 高齢の患者へ投与される、請求項14〜16のいずれか一項に記載の錠剤。
- 心筋梗塞又は脳卒中に罹患した患者へ投与される、請求項14〜17のいずれか一項に記載の錠剤。
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