JP6946193B2 - 壊死性腸炎を防ぐための酸化カロチノイドおよびその構成成分 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年4月28日に出願された「Use of Fully Oxidized Beta Carotene and Methods for Preventing Necrotic Enteritis」と題する米国仮特許出願番号第62/153,587号に基づく利益および優先権を主張しており、これらの参照文献のすべてはそれらの全体が参考として援用される。
本発明は、壊死性腸炎(NE)を発症する危険性を予防するおよび/または減少させるため、ならびに関連する状態、例えば、関連する消化管状態などを改善するための、酸化カロチノイド、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、例えば、完全酸化カロチノイド、例えば、ベータ−カロテン(「OxBC」)、その構成成分、ならびにカロチノイド−酸素コポリマーならびにこれらを含む組成物および/または生成物などの使用に関する。本発明はまた、関連する方法、使用、およびキットに関する。
壊死性腸炎
壊死性腸炎(NE)は、多くの場合、家禽類、例えば、ニワトリ、アヒルおよびシチメンチョウなどにおいて生じる。最も多くの場合、これは、ブロイラー鶏において、約2〜5週の週齢で、またはブリーダーおよび産卵鶏において、約12〜16週の週齢で生じるばかりでなく、ウマ、ヒツジ、ブタ、ウシおよび魚などの他の動物においても生じ得る。これは、活力の喪失、餌料転換効率の減少、食欲不振および飼料消費量の減少、体重増加の減少または体重減少、下痢、多発性の充血、小腸からの出血、薄壁の腸、集密的な粘膜ネクローシス、突然の死亡、死亡の増加、成長速度および均一性の減少の臨床的兆しを伴って、または伴わずに、突然の死亡を引き起こす可能性がある。NEに関連する主要な病原菌はClostridium perfringensである。病因として、これらに限定されないが、環境ストレス、免疫抑制、Eimeria種による感染により引き起こされる同時発生的コクシジウム症、食餌の組成、栄養分の欠如、バクテリオシン、コラーゲン分解酵素および接着因子、ならびにClostridium perfringensなどの毒素生成株が挙げられる。
健康なブロイラー鶏集団において、C.perfringensは、多くの場合、小腸の腸内容物1グラム当たり102〜104個のコロニー形成単位(CFU)の範囲に及び、このレベルは、一度のまたは累積的な細菌感染に潜在的に依存する。NEに感染した鳥におけるC.perfringensのレベルはより高い。すなわち、健康な鳥における割合から始まり、均衡を失い始め、次いで対数的に上昇し、鳥が市場体重に到達する時までには、時には1グラム当たり107個のコロニー形成単位(CFU)またはそれ超に到達する。
一部の態様では、本発明は、壊死性腸炎(NE)を発症する危険性を予防するおよび/または減少させるため、ならびに関連する状態、例えば、関連する消化管状態などを改善するために、酸化カロチノイド、または酸化カロチノイド含有組成物もしくは生成物、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、完全酸化カロチノイド、その構成成分、ならびにカロチノイド−酸素コポリマーならびにこられを含む組成物および/または生成物などを使用するための方法を提供する。一部の態様では、完全酸化カロチノイド生成物は、完全酸化ベータ−カロテン(OxBC)、完全酸化リコピン、OxLyc;完全酸化ルテイン、OxLut;および完全酸化カンタキサンチン、OxCanを含む群から選択される。他の態様では、カロチノイド酸素コポリマーおよびこれを含む組成物または生成物が使用される。他の態様では、本発明は、例えば、そのレベルを減少させる、および/またはその増加を予防する、またはC.perfringens細菌を低レベルに維持して、作用を最小限に抑える、またはNEもしくは関連する状態を発症する危険性を低下させることなどによって、NEを予防する、および/またはその作用もしくは関連する状態を最小限に抑えるための、上述の酸化カロチノイドおよび組成物の使用を提供する。一実施形態では、本発明の酸化カロチノイドおよび組成物は、殺菌特性または静菌剤または抗菌性/抗生剤特性を示さない。別の実施形態では、本発明は、NEを処置するまたはNEの処置を促進するための方法を提供する。特に、一部の態様では、本発明は、NEによる無症候性感染症、すなわち、家禽類生産者により容易に観察可能になり得ないが、依然として鳥の健康に負の影響を有する、例えば、飼料消費量の減少、餌料転換効率の減少またはネガティブな腸内健康評価などにおいて観察し得る疾患を予防するために、酸化カロチノイド、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、例えば、完全酸化カロチノイド、例えば、完全酸化ベータカロテン(OxBC)、その構成成分、ならびにカロチノイド−酸素コポリマーならびにこれらを含む組成物および/または生成物などを使用するための方法について記載している。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される:
(項目1)
動物において、酸化カロチノイドの有効量を前記動物に投与することによって壊死性腸炎(NE)を予防および関連する状態を改善するための方法。
(項目2)
前記関連する状態が、食欲減少、体重増加率の減少、餌料転換効率の減少または腸の病変を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記動物が家禽類である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記家禽類がブロイラー鶏である、項目3に記載の方法。
(項目5)
壊死性腸炎またはC.perfringens感染症を有する家禽類において、酸化カロチノイドの有効量を家禽類に投与することによって体重増加率を回復させるための方法。
(項目6)
C.perfringensに細菌感染した家禽類において、酸化カロチノイドの有効量を前記家禽類に投与することによって病原菌量を減少させるための方法。
(項目7)
C.perfringensまたは壊死性腸炎により引き起こされる腸の病変から家禽類を保護するために酸化カロチノイドを使用する方法。
(項目8)
前記有効量が食餌の2〜30ppmである、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記酸化カロチノイドが完全酸化カロチノイドである、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記完全酸化カロチノイドが、OxBC、OxLyc、OxLut、およびOxCanからなる群から選択される、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記完全酸化カロチノイドがOxBCである、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記酸化カロチノイドが、カロチノイド−酸素コポリマー、またはカロチノイド−酸素コポリマー含有生成物もしくは組成物である、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
家禽類においてNEの発症を予防または減少させるために、動物飼料において使用するための酸化カロチノイドを含む組成物。
(項目14)
家禽類飼料において使用するための項目13に記載の組成物。
(項目15)
(i)酸化カロチノイド、または酸化カロチノイド含有組成物もしくは生成物、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、完全酸化カロチノイド、それらの構成成分、例えば、カロチノイド−酸素コポリマー含有構成成分など、ならびにカロチノイド−酸素コポリマーならびにこれらを含む組成物および/または生成物などを含む組成物と、
(ii)任意選択で、壊死性腸炎(NE)を発症する危険性を予防するおよび/または減少させるため、ならびに関連する状態、例えば、関連する消化管状態などを改善するための、ならびに壊死性腸炎に罹った、もしくはその危険性がある、またはC.perfringensに曝露された動物の処置のための使用のための指示書と
を含むキット。
(項目16)
壊死性腸炎(NE)を発症する、またはC.perfringensに曝露される危険性を予防および/または減少させるため、ならびにNEに関連する状態、例えば、関連する消化管状態などを改善するために、酸化カロチノイド、または酸化カロチノイド含有組成物もしくは生成物、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、完全酸化カロチノイド、その構成成分、ならびにカロチノイド−酸素コポリマーならびにこれらを含む組成物および/または生成物などを使用するための方法。
「動物」とは、限定ではないものの、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ウシ、家禽類(限定ではないもののニワトリ(例えば、ブロイラーおよび産卵鶏など)、アヒルおよびシチメンチョウを含む)、および魚を含めた、NEに罹りやすい任意の動物を意味する。
本発明は、酸化カロチノイドまたは酸化カロチノイド含有組成物もしくは生成物、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、完全酸化カロチノイド(例えば、OxBCなど)、それらの構成成分またはそれらの分画された構成成分、例えば、カロチノイド−酸素コポリマー含有構成成分を含む構成成分など、例えば、OxBCなどを使用して、飼料中の低い百万分率(ppm)レベルで最終的な平均体重を改善することができ、非投与の鳥の群のレベルまで回復させることを例示している。一実施形態では、本発明は、ブロイラー鶏において、C.perfringensおよび/またはNEに関連する無症状の疾病負荷により引き起こされる生産性の喪失を防ぐために、酸化カロチノイドまたは酸化カロチノイド含有組成物もしくは生成物、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、完全酸化カロチノイド(例えば、OxBCなど)、それらの構成成分またはそれらの分画された構成成分、例えば、カロチノイド−酸素コポリマー含有構成成分を含む構成成分など、例えば、OxBCなどを使用するための方法を提供する。疾患、NEまたはC.perfringens感染症に罹っていなかったら、結果として有しているはずだったレベルまで体重増加を「回復させる」ために、酸化カロチノイドまたは酸化カロチノイド含有組成物もしくは生成物、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、完全酸化カロチノイド(例えば、OxBCなど)、それらの構成成分またはそれらの分画された構成成分、例えば、カロチノイド−酸素コポリマー含有構成成分を含む構成成分など、例えば、本明細書に記載されているようなOxBCなどを使用することができる。
NE感染症による腸の病変の採点は、投薬治療を受けていない鳥群と比較して、OxBC処置群において有意に緩和し、2ppmのOxBC群が最も改善を示した。他の酸化カロチノイドまたは酸化カロチノイド含有組成物もしくは生成物、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、完全酸化カロチノイド(例えば、OxBCなど)、それらの構成成分またはそれらの分画された構成成分、例えば、カロチノイド−酸素コポリマー含有構成成分を含む構成成分なども同様に使用することができた。
糞の中のC.perfringens細菌の数を、酸化カロチノイドまたは酸化カロチノイド含有組成物もしくは生成物、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、完全酸化カロチノイド(例えば、OxBCなど)、それらの構成成分またはそれらの分画された構成成分、例えば、カロチノイド−酸素コポリマー含有構成成分を含む構成成分などにより、あるいは一実施形態ではOxBCにより、用量依存性パターンで減少させた。したがって本発明は、ブロイラー鶏の腸などの腸内の細菌のバランスを維持し、細菌C.perfringensの異常増殖を予防するために使用することができる。
飼料中の低いppmレベルの酸化カロチノイドまたは酸化カロチノイド含有組成物もしくは生成物、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、完全酸化カロチノイド(例えば、OxBCなど)、それらの構成成分またはそれらの分画された構成成分、例えば、カロチノイド−酸素コポリマー含有構成成分を含む構成成分など、あるいは一実施形態ではOxBCは、商業用ブロイラー鶏農場においてNEの予防および改善に寄与することができ、餌を与える期間中の生産性の改善においてプラス効果を有することが予想される。
一実施形態では本発明は、抗菌剤の代わりに、酸化カロチノイドまたは酸化カロチノイド含有組成物もしくは生成物、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、完全酸化カロチノイド(例えば、OxBCなど)、それらの構成成分またはそれらの分画された構成成分、例えば、カロチノイド−酸素コポリマー含有構成成分を含む構成成分などを使用して、NEおよびC.perfringensなど、細菌感染に直面している家禽類(例えば、ボイラーニワトリなど)を良好な健康状態(例えば、細菌非感染の健康状態など)に維持するための方法を提供する。家禽類家畜における抗菌剤の使用は、食品内の薬物残留物ならびに食品および環境における抗生剤耐性病原菌の伝播に広く関連している。したがって、家禽類生産者に対して、抗生剤の使用量を減少させるように圧力がかかっている。酸化カロチノイドまたは酸化カロチノイド含有組成物もしくは生成物、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、完全酸化カロチノイド(例えば、OxBCなど)、それらの構成成分またはそれらの分画された構成成分、例えば、カロチノイド−酸素コポリマー含有構成成分を含む構成成分など。一実施形態ではOxBCは、殺菌特性も静菌剤特性もなく、したがって抗菌剤ではなく、これによって、ボイラーニワトリなどの家禽類において、NEおよびC.perfringensを予防または制御するための抗生剤の有用な代替となることを本明細書で実証している。
本方法は、C.perfringensの細菌感染、および/またはNEに罹りやすい動物、特に家禽類ならびに別の実施形態では、ブロイラー鶏、産卵鶏およびシチメンチョウに使用することができる。
OxBCは、ベータ−カロテン、ビタミンAまたはレチノイン酸受容体アゴニスト活性を含まない新規の組成物をもたらすプロセスである、ベータ−カロテンの完全な自動酸化の生成物である。OxBCは、主としてβ−カロテン−酸素コポリマーで構成される、よく構造が分かっている常に再現可能な生成物をもたらす酸素共重合プロセスにより主に形成される。
一実施形態では、本発明は、酸化カロチノイドまたは酸化カロチノイド含有組成物もしくは生成物、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、完全酸化カロチノイド(例えば、OxBCなど)、それらの構成成分またはそれらの分画された構成成分、例えば、カロチノイド−酸素コポリマー含有構成成分を含む構成成分などを含む飼料(例えば、動物飼料/家禽類飼料など)または食料品を提供し、これらは、食料品と混和し、例えば、C.perfringens細菌のレベルを減少させることなどによって、NEを処置および/もしくは予防する、ならびに/またはその作用もしくは関連する状態を最小限に抑えるのに有効な量で動物に供給することができる。
一実施形態では本発明は、
(i)酸化カロチノイド、または酸化カロチノイド含有組成物もしくは生成物、例えば、酸化的に変換されたカロチノイド、完全酸化カロチノイド、その構成成分、例えば、カロチノイド−酸素コポリマー含有構成成分、ならびにカロチノイド−酸素コポリマーならびにこれを含む組成物および/または生成物と、
(ii)任意選択で、壊死性腸炎(NE)を発症する危険性を予防するおよび/もしくは減少させること、ならびに関連する状態、例えば、関連する消化管状態などを改善することにおける、ならびに/または壊死性腸炎に罹った、もしくはその危険性がある、もしくはC.perfringensに曝露された動物の処置のための使用のための指示と
を含むキットを提供する。
完全酸化ベータカロテン(OxBC)の調製
OxBCは、ベータ−カロテン、ビタミンAまたはレチノイン酸受容体アゴニスト活性を含まない組成物をもたらすプロセスである、ベータ−カロテンの完全な自動酸化の生成物である。これは、Burtonら(1995年および2014年)により完全に記載されている、主としてβ−カロテン−酸素コポリマーで構成される、よく構造が分かっている常に再現可能な生成物をもたらす酸素共重合プロセスにより主に形成される。構造的に、OxBCポリマーは、胞子および花粉の外膜壁に見出されるバイオポリマーであるスポロポレニンのあまり重合されていな形態のようである。
・OxBC(Avivagen、Canada)、群3、4、および5(表4)バシトラシン(BS Bacitrex 100、Korea)、群6(表4)
・バージニアマイシン(Stafac−20、Bayer Korea、Korea)、群7(表4)
・物質は、表4に示されている通り、基礎となる商業用食餌に加えた
ブロイラー鶏を用いた壊死性腸炎の細菌投与モデルに対するOxBCの予防的効果
壊死性腸炎(NE)は、抗菌性成長促進剤を使用せずに育てられた場合、商業用ブロイラー鶏に主として見出されてきた。この参照される研究は、ブロイラー鶏の無症候性壊死性腸炎のモデルにおいて、OxBC(‘OxC−ベータ(商標)、Avivagen Inc.、Canada製の家畜用製品)の予防的効果を評価するように設計された。OxBCについては、細菌投与を受け、投薬治療を受けていない対照群と比較して、生存(死亡)率、臨床的兆し、体重、体重増加、腸の病変、および細菌の計数を含めた、ブロイラーの健康および生産性の様々な尺度を有利に生じさせるその能力について評価した。
1.動物
商業用孵化場から入手した生後1日のRossブロイラーひよこ合計280羽を本研究で使用した。ひよこには孵化場でニューカッスル病(ニューカッスル病ウイルス)に対する予防接種をした。
鳥は、全実験期間中、隔離飼育器ユニットの中で飼育した。
・換気システムを備えたニワトリ用の隔離飼育器を本研究で使用した。
・処置群1つ当たり1つの隔離飼育器ユニットがあり、各隔離飼育器ユニットでは、研究1日目には20匹のひよこを飼った(表1)。研究は、1つの繰り返しごとに7つの隔離飼育器ユニットを用いて、並行して二通り実行した。
・隔離飼育器の屋内温度を調節して、ブロイラーに対して最適な温度を維持した。
・研究1日目には、隔離飼育器1つ当たりひよこは20羽いた。研究10日目には、各隔離飼育器内の5羽の最も小さなひよこを安楽死させ、小腸の肉眼的病変および腸内容物中のC.perfringensの計数について評価した。10日目の評価は、14日目の実験的細菌投与前のNE病変の不在またはC.perfringensの病原菌レベルを確定するために行われた。研究10日目後には、各隔離飼育器内に鳥が15羽おり、これらの鳥を研究の細菌投与部分に使用した。
・ニワトリを個々に評価し、計量した。したがって各鳥が実験的ユニットを代表する。
本研究で使用した基礎食は標準的な商業用ブロイラー飼料であった。基礎食には、表4に示されている通り適当なレベルのOxBCまたは抗生剤を補充した。飼料中に抗コクシジウムは本研究では使用しなかった。無症候性壊死性腸炎ニワトリモデルは、ブロイラー鶏における壊死性腸炎の現場での症例から単離したC.perfringens(CP−13)を細菌投与することで誘発させた。細菌投与は、14、15、および16日目に、強制経口投与により1日2回、およそ1×107CFU/mlを用いて行った。一実施形態では、デンプン上の10%OxBCプレミックスを他の成分と共に飼料に組み込んだ。
・給餌プログラム
・発明者らは商業用ブロイラー鶏農場と同じ給餌プログラムおよび製剤を適用した(表1)。
・実験的飼料は、28日間の研究期間中連続的に与えられ、水は実験全体にわたり自由に与えられた。
・細菌投与
・無症候性NEモデルを誘発させるためのClostridium perfringens CP−013株の適用。
・群1を除いてすべての鳥には、14、15および16日目に、およそ107CFU/mlのC.perfringensを1日2回経口的に細菌投与した。(表3)。
・細菌の投与株は、cpaおよびcpb2遺伝子を保有したが、netB毒素遺伝子に対して陰性であった。
・家禽類においてNEを誘発させるための方法の詳細な記載については、Shojadoostら、2012年を参照されたい。
・肉眼的(巨視的)病変の採点は、0(肉眼的病変なし)から4(最も重症の肉眼的病変)のスケールの範囲の採点を用いて、Prescott(1978年)の基準を使用して評価した。
・腸管内の肉眼的病変を以下の通り等級分けした:0、肉眼的病変なし;1+、薄壁のまたは脆弱な小腸;2+、限局性ネクローシス;3+、より大きなパッチのネクローシス;4+、現場の症例では典型的な重症の大規模ネクローシス(図1)。
・病変採点スケールの詳細な記載についてはPrescottら、1978年を参照されたい。
・細菌の計数
・Clostridium perfringensの数を、剖検後、小腸から採取した糞1グラム当たりのコロニー形成単位として測定した。
・簡単に説明すると、250μLの糞便の試料を、96ウェルプレートの各列の最初のウェルに充填し、マルチチャネルピペットを使用して、カラムから20μLを、カラム中の180μLの培地に移動し、10回混合し、このプロセスを繰り返すことで10倍段階希釈を作製した。ピペット先端は、希釈の間に変えた。
・その後、5つの選択した希釈物のそれぞれからの10μLの5つの複製を、マルチチャネルピペットを使用して寒天培地にプレーティングした。
・プレートを乾燥させておき、次いでインキュベーター内に配置した。
・細菌計数方法の詳細な記載については、Chenら、2003年を参照されたい。
・実験計画法およびパラメーター(表4および5を参照)
3.1 生存率(死亡)および臨床的兆し
・CP投与後(14〜16日目)、いかなる死亡(急死)または臨床的兆し(重症のうつ病、食欲低下、動くのを嫌がる、下痢、および羽毛の逆立ち)も任意の鳥において観察されなかった(表6および7を参照されたい)。
Clostridium perfringensの投与後(14〜16日目)、OxBC処置群の平均体重は、細菌投与した、投薬治療を受けていない鳥群(G2)と比較して、有意に(P<0.05)増加した。2ppm OxBC群(G3)は、3種のOxBC用量の中で最も高い全体的な体重増加(1〜28日目)があった。OxBCでの処置は、細菌投与した鳥の最終平均体重および全平均体重増加を、細菌投与していない対照(G1)に対して観察されたものと有意に異ならないレベルまで回復させた(表8)。
小腸の巨視的(肉眼的)病変を、研究中3つの時間点において評価した:
・研究10日目、細菌投与前(14〜16日目)、各隔離飼育器から5羽の鳥を安楽死させ、細菌投与前の充血および出血を評価した。
・研究21日目、最終的なCP投与の5日後、各隔離飼育器から3羽の鳥を安楽死させ、腸の病変について評価した。
・研究28日目、研究最終日、各インキュベーター内に残っている12羽の鳥を腸の病変について評価した。
小腸から採取した糞便試料のC.perfringens含有量を、研究中3つの時間点において、コロニー形成単位(CFU)の判定により評価した。
・研究10日目、細菌投与前(14〜16日目)、各隔離飼育器からの5羽の鳥を安楽死させ、糞便のC.perfringens含有量について評価した。
・研究21日目、C.perfringens(「CP」)の最終的な投与の5日後、各隔離飼育器からの3羽の鳥を安楽死させ、糞便のC.perfringens含有量について評価した。
・研究28日目、研究最終日に、各インキュベーター内の残りの12羽の鳥を糞便のC.perfringens含有量について評価した。
・本研究は、ブロイラー鶏の壊死性腸炎の無症候性モデルにおいて、OxBCの予防的効果を評価した。生存(死亡)率、臨床的兆し、体重、体重増加、腸の病変、および細菌の計数を含む、いくつかのパラメーターを評価した。細菌投与した、投薬治療を受けていない対照群、細菌投与していない対照群、2つの抗生剤群(バシトラシンおよびバージニアマイシン)と比較してOxBCを評価した。
・群のいずれかに対して試験中死亡は観察されなかった。これは、研究が、疾患の急性または臨床的モデルに特有の高い死亡率よりもむしろ臨床的兆しまたは病理学的指標を提示することを意図した無症候性壊死性腸炎モデルを利用したからである。
・細菌投与後の期間、21日目および28日目に、すべてのOxBC群内の鳥は、細菌投与した、投薬治療を受けていない対照群と比較して、有意により高い平均体重(P<0.05)を有した。
・試験中に観察された肉眼的病変の重症度は、細菌投与したモデルの無症候性レベルと一致した。21日目および28日目の病変の評価は、細菌投与した、投薬治療を受けていない対照群において、様々な病理学的知見、例えば、重症の充血および出血の多発、鳥の腸管粘膜の限局性ネクローシスまたは潰瘍などの存在を示した。対照的に、OxBCおよび抗生剤の群の鳥は、細菌投与した、投薬治療を受けていない群と比較しておよそ3倍減少した病変の採点を示した。さらに、OxBCおよび抗生剤の群における病変の重症度は、細菌投与しなかった対照鳥において観察されたものと有意に異ならなかった。腸の病変の採点の改善は、OxBCまたは抗生剤を給餌した鳥の糞の中のC.perfringensレベルの減少と同時発生的に生じた。
本研究は、ブロイラーの健康および生産性に対する壊死性腸炎の有害効果を防ぐ、飼料中の低い百万分率レベルのOxBCの能力を実証している。OxBCの有効性は、成長能力(体重および体重増加)、腸の健康(NE病変の重症度の減少)、および病原菌定着(小腸中のC.perfringensレベルの減少)のレベルにおいて観察された。OxBCを受けた鳥は、健康な細菌投与していない対照と同じくらいよい成果を上げたという事実は、生成物の保護作用のさらなる証拠である。
完全酸化β−カロテンによる食用動物の生産性の改善された測定が免疫学的活性に関連し、これが完全酸化カロチノイドの特徴的特色であるという証拠。
出発点−カロチノイド
カロチノイドは、植物により合成される黄色、オレンジ色、および赤色の色素である。純粋に炭化水素であるカロテン、および1個または数個の酸素原子で置換されているカロテンであるキサントフィルと呼ばれる2種類で構成される、600種を超える公知のカロチノイドが存在する。β−カロテン、およびリコピンは一般的なカロテンの例であるのに対して、ルテイン、ゼアキサンチン、およびカンタキサンチンはキサントフィルの一般的な例である。北米の食生活において最も一般的なカロチノイドは、α−カロテン、β−カロテン、β−クリプトキサンチン、ルテイン、ゼアキサンチン、およびリコピンである。
カロチノイドの強い色を生じさせる共役二重結合の系に他ならないこの系が、分子状酸素との自然な反応に対するカロチノイドの感受性も極めて強くする。本発明の発明者らは、酸化反応は、カロチノイド−酸素コポリマー生成物[1、2および11]を形成するための複数の酸素分子のカロチノイド分子への付加により主に生じることを発見した。例えば、β−カロテンは、適切な有機溶媒(例えば、ベンゼン、酢酸エチル)に溶解し、ほとんど8当量の分子状酸素と反応して、正味重量の約30%の増加をもたらす。生成物、OxBCは主にポリマー(85重量%)で構成され、残りはノルイソプレノイド分解生成物(15%)である。
発明者らは、OxBCが免疫学的機能に稀な二重の能力を発揮することが可能なことを発見した[3〜5]。2つの効果とは(1)自然免疫機能を、抗原刺激して増強させる能力[2、3]および(2)過剰の炎症を制限する能力[12]である。これらの効果はいかなるビタミンA活性にも関係ない。なぜならOxBCは、β−カロテンとビタミンAのいずれも含まず[3]、さらに、レチノイン酸受容体を活性化する能力を欠いていることが示されている[3]からである。
OxBCの免疫増強作用の中心となるのは、トール様受容体サブタイプ2および4(TLR−2およびTLR−4)ならびにCD14を含む病原菌を感知する免疫受容体のレベルを増加させるその能力である。これらの受容体は、病原菌検出および自然免疫系の活性化という極めて重要な役割を果たす。免疫の受容体の宿主の補体を増加させることによって、OxBCは、病原菌に対する免疫監視機構のレベルを有効に増大させる。
図4Bは、CD14発現の上方調節を主に担うのはOxBCのポリマー画分であることを示している。CD14アッセイにおけるこの発見ならびにOxBCおよびOxLycが本質的に同等の活性持つことは、酸化カロチノイドのそれぞれにおいてポリマー生成物が優勢であること、およびこれらのFTIRスペクトル間に強い類似性があることと一致しており、酸化カロチノイドポリマーにおける共通の構造要素の存在を示している。
現代の家畜系統は、最適な成長、飼料変換効率および生産レベルについて選択されてきた。より高い生産可能性に対する遺伝的選択に付随するのが、動物の代謝的に高くつく免疫学的能力の減少である。その結果、現代の家畜種は感染症に罹りやすい。この感受性は、厳しい生産環境と相まって、食用動物を多くの病原菌からの感染を受けやすいものにしている。感染症により引き起こされる成長速度、飼料変換効率の減少、および死亡率の増加は、世界中の畜産業界に重要な経済的脅威となっている。感染症が業界に提示した脅威を緩和する試みは、宿主の自然免疫防御を増強する能力を有する飼料成分の開発の方向に向かっている。OxBCは、宿主の自然免疫系に有利に影響を与える能力を有する、1つのこのような飼料成分を代表する。
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Claims (6)
- 家禽類において、壊死性腸炎に伴う重症の腸の病変を減少させるための組成物であって、前記組成物が完全酸化ベータカロテンを含み、完全酸化ベータカロテンの有効量が前記家禽類に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記家禽類がブロイラー鶏である、請求項1に記載の組成物。
- 家禽類においてC.perfringensまたは壊死性腸炎により引き起こされる重症の腸の病変を減少させるための組成物であって、完全酸化ベータカロテンを含む、組成物。
- 前記有効量が食餌の2〜30ppmである、請求項1または2に記載の組成物。
- (i)完全酸化ベータカロテンを含む組成物と、
(ii)壊死性腸炎に伴う重症の腸の病変を減少させるための、ならびに壊死性腸炎に伴う腸の病変を有する、もしくはその危険性がある家禽類の処置のための使用のための指示書と
を含む、壊死性腸炎に伴う重症の腸の病変を減少させるためのキット。 - 家禽類において壊死性腸炎に伴う重症の腸の病変を減少させるための組成物であって、前記組成物は完全酸化ベータカロテンを含み、前記家禽類は抗生剤なしで育てられる、組成物。
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