JP6945603B2 - フマル酸ジメチルを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明はさらに、これらの組成物を投与することによる、いくつかの炎症性自己免疫疾患または障害の治療方法に関する。
さらに、錠剤は25℃を超えない温度で保存しなくてはならない。(Fumaderm(登録商標)initial(イニシャル)/Fumaderm(登録商標);製品概要、2009年2月版)。
Tecfidera(登録商標)は、120mgまたは240mgのフマル酸ジメチル、および以下の賦形剤を含む経口投与用の遅延放出型硬ゼラチンカプセルとして提供されている:微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、タルク、コロイド状シリカ二酸化ケイ素(silica colloidal silicon dioxide)、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸トリエチル、メタクリル酸共重合体−A型、メタクリル酸共重合体分散液、シメチコン(30%乳濁液)、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート 80。さらに、カプセルは15〜25℃で保存しなくてはならない(承認された2013年3月27日付けのTecfidera(登録商標)のラベル表示)。
Tecfidera(登録商標)は、用量を漸増させながら、最初の7日間は120mgを1日2回、その後240mg用量を1日2回投与しなければならない。
本明細書で用いられるように、用語「治療」は、以下のものを含むヒト患者における疾患または医学的状態の治療を指す:
(a)疾患または医学的状態の発生を予防すること、すなわち患者の予防的治療、
(b)疾患または医学的状態を改善すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の退行をもたらすこと、
(c)疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の進行を減速させること、あるいは、
(d)患者における疾患または医学的状態の症状を低減すること。
フマル酸ジメチル(ジメチル(E)−ブテンジオエート;CAS登録番号 624−49−7)はフマル酸のメチルエステルであり、分子式 C6H8O4、分子量 144.13g/mol、および以下の化学式を示す。
2004年のドイツ薬局方(DAC 2004)によると、融点が102〜105℃の範囲内である白色結晶性粉末である。
フマル酸ジメチルの結晶学的特性は、Kooijman H et al, Acta Cryst. (2004), E60, o917-o918に記載されている。
フマル酸ジメチルは、触媒として濃硫酸の存在下でフマル酸とメタノールを反応させることにより得ることができる(Ma Hongfei, Chemical industry Times, 2005, Vol. 19, No. 4, 18-19)。
典型的には、フマル酸ジメチルは、篩過および/または粉砕してその粒子径を制御する。好ましい態様において、レーザー回折粒径分析器 Mastersizer 2000(Malvern Instruments)を用いて測定されるフマル酸ジメチルの粒子径分布は、d(10)が5〜20μmの間、d(50)が30〜70μmの間、およびd(90)が80〜150μmの間である。
希釈剤は、剤型、すなわち錠剤の必要なバルクを構成するのに指定される増量剤であり、薬物用量それ自体ではこのバルクをもたらすのに不十分な場合に用いられる(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd edition, 1986, ISBN 0-8121-0977-5)。
典型的には、希釈剤は、単糖、二糖、デンプンおよびデンプン誘導体、カルシウムおよびマグネシウム無機塩、糖アルコール、並びにその混合物から選ばれる。
フルクトース(D−フルクトース)は、強い甘味がある、無臭の無色結晶または白色結晶性粉末として存在する単糖である(CAS登録番号 57−48−7;分子式 C6H12O6;分子量 180.16g/m)。フルクトースは蜂蜜および多くの果物中に天然に存在する。フルクトースは、イヌリン、デキストロースまたはスクロースから多くの方法により調製してもよい。商業的には、フルクトースは主に、加水分解および異性化された穀類デンプン、または甘蔗糖および甜菜糖から誘導される高フルクトースシロップから結晶化により製造される(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009)。
ラクトースは乳から得られ、1つのガラクトースと1つのグルコース部分からなる天然の単糖である。ラクトースは、白色〜黄色がかった白色の結晶性粒子または粉末として存在する。ラクトースは無臭であり、わずかな甘味がある。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009には、本発明に照らして適切な様々なラクトースの種類が記載されている:無水ラクトース(CAS登録番号 63−42−3;分子式 C12H22O11;分子量 342.30g/m)、吸入ラクトース、ラクトース一水和物(CAS登録番号 5989−81−1;分子式 C12H22O11.H2O;分子量 360.31g/m)、並びに非結晶質ラクトース(α−およびβ−ラクトースの1:1混合物)およびラクトース一水和物の混合物である噴霧乾燥ラクトース。
典型的には、噴霧乾燥ラクトースのかさ密度は0.55〜0.68g/cm3の間、タップ密度は0.65〜0.75g/cm3の間である。好ましい態様において、噴霧乾燥ラクトースの粒子径分布(エアジェットシーブ上に保持されるもの、積算)は、60〜80%が75μm(米国規格 #200)、30〜55%が106μm(米国規格 #140)、および0.0〜0.5%が250μm(米国規格 #60)である。
本発明のリン酸水素カルシウムは、無水リン酸水素カルシウムおよびリン酸水素カルシウム水和物を指す。
マンニトール(D−マンニトール;CAS登録番号 69−65−8;分子式 C6H14O6;分子量 182.17g/m)は、マンノースに関連がありソルビトールの異性体である六水酸基アルコールである。マンニトールは、無臭の白色の結晶性粉末または自由流動性の顆粒として存在する。マンニトールは、およそ、グルコースと同程度、スクロースの半分程度の甘味があり、口内で冷却感を感じさせる。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009には、Pearlitol 300 DC、Pearlitol 400 DCおよびPearlitol 500 DC(全てRoquette Freresにより製造されている)のような、本発明に照らして適切な様々なグレードの市販のマンニトールが記載されている。
微結晶性セルロース(CAS登録番号 9004−34−6;分子式 (C6H10O5)n、式中nは約220;分子量 約36000g/m)は、多孔質粒子からなる無味無臭の白色結晶性粉末として存在する、精製され部分的に解重合したセルロースである(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009)。
典型的には、微結晶性セルロースのかさ密度は0.28〜0.33g/cm3の間である。好ましい態様において、レーザー回折粒径分析器 Mastersizer 2000(Malvern Instruments)を用いて測定される微結晶性セルロースの粒子径分布は、d(10)が25〜50μmの間、d(50)が100〜150μmの間、およびd(90)が195〜280μmの間である。
クロスカルメロースナトリウム(セルロース、カルボキシメチルエーテル、ナトリウム 塩、架橋物;CAS登録番号 74811−65−7)は、カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋重合体である。クロスカルメロースナトリウムは、無臭の白色または灰色がかった白色の粉末として存在する(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009)。
典型的には、クロスカルメロースナトリウムのかさ密度は約0.529g/cm3、タップ密度は約0.819g/cm3である。好ましい態様において、レーザー回折粒径分析器 Mastersizer 2000(Malvern Instruments)を用いて測定される微結晶性セルロースの粒子径分布は、d(10)が25μm以下、d(50)が25〜55μmの間、およびd(90)が60μm以上である。
典型的には、本発明は、(a)フマル酸ジメチル、(b)単糖、二糖、デンプンおよびデンプン誘導体、カルシウムおよびマグネシウム無機塩、糖アルコール、およびその混合物から選ばれる希釈剤、(c)微結晶性セルロース、並びに(d)クロスカルメロースナトリウムを含み、フマル酸ジメチルが胃耐性コーティングで覆われていない、医薬組成物を提供する。
(a)20〜30重量%のフマル酸ジメチル(胃耐性コーティングで覆われていない);
(b)ラクトース、D−グルコース(デキストロース)、スクロース、フルクトース、ガラクトース、デンプン、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、イソマルト、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、およびその混合物から選ばれる、25〜35重量%の希釈剤;
(c)35〜45重量%の微結晶性セルロース;
(d)1〜10重量%のクロスカルメロースナトリウム。
(a)20〜30重量%のフマル酸ジメチル(予め胃耐性コーティングで覆われていない);
(b)ラクトース、リン酸水素カルシウム、イソマルト、マンニトール、およびその混合物から選ばれる、25〜35重量%の希釈剤;
(c)35〜45重量%の微結晶性セルロース;
(d)1〜10重量%のクロスカルメロースナトリウム。
(a)20〜30重量%のフマル酸ジメチル(予め胃耐性コーティングで覆われていない);
(b)25〜35重量%のラクトース;
(c)35〜45重量%の微結晶性セルロース;
(d)1〜10重量%のクロスカルメロースナトリウム。
(a)20〜30重量%のフマル酸ジメチル(予め胃耐性コーティングで覆われていない);
(b)25〜35重量%のラクトース;
(c)35〜45重量%の微結晶性セルロース;
(d)1〜10重量%のクロスカルメロースナトリウム;
(e)好ましくは、コロイド状無水シリカ、タルク、またはその組み合わせ、より好ましくはコロイド状無水シリカから選ばれる、0.1〜5重量%の少なくとも1つの流動促進剤;
(f)0.1〜10重量%の少なくとも1つの滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム。
(a)25重量%のフマル酸ジメチル(予め胃耐性コーティングで覆われていない);
(b)30重量%のラクトース;
(c)40重量%の微結晶性セルロース;
(d)4重量%のクロスカルメロースナトリウム;
(e)好ましくは、コロイド状無水シリカ、タルク、またはその組み合わせ、より好ましくはコロイド状無水シリカから選ばれる、0.5重量%の少なくとも1つの流動促進剤;
(f)0.5重量%の少なくとも1つの滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム。
(a)30mgのフマル酸ジメチル(予め胃耐性コーティングで覆われていない);
(b)36mgのラクトース;
(c)48mgの微結晶性セルロース;
(d)4.8mgのクロスカルメロースナトリウム;
(e)0.6mgのコロイド状無水シリカ;
(f)0.6mgのステアリン酸マグネシウム。
(a)120mgのフマル酸ジメチル(予め胃耐性コーティングで覆われていない);
(b)144mgのラクトース;
(c)192mgの微結晶性セルロース;
(d)19.2mgのクロスカルメロースナトリウム;
(e)2.4mgのコロイド状無水シリカ;
(f)2.4mgのステアリン酸マグネシウム。
i)(a)予め胃耐性コーティングで覆われていないフマル酸ジメチル、(b)単糖、二糖、デンプンおよびデンプン誘導体、カルシウムおよびマグネシウム無機塩、糖アルコール、およびその混合物から選ばれる希釈剤、(c)微結晶性セルロース、(d)クロスカルメロースナトリウム、並びに適宜他の医薬賦形剤を混合して均一な配合物を形成する工程;並びに
ii)適宜配合物を篩過する工程。
本発明はまた、この方法により得られうる医薬組成物も提供する。
i)(a)予め胃耐性コーティングで覆われていないフマル酸ジメチル、(b)単糖、二糖、デンプンおよびデンプン誘導体、カルシウムおよびマグネシウム無機塩、糖アルコール、およびその混合物から選ばれる希釈剤、(c)微結晶性セルロース、(d)クロスカルメロースナトリウム、並びに(e)少なくとも1つの流動促進剤を混合して均一な配合物を形成する工程;
ii)適宜配合物を篩過する工程;
iii)前記の配合物に(e)少なくとも1つの流動促進剤を加え、得られた配合物を混合する工程;並びに
iv)適宜最終配合物を篩過する工程。
本発明はまた、この方法により得られうる医薬組成物にも関する。
i)上記の配合物を打錠して錠剤コアを得る工程;および
ii)錠剤コアのコーティング工程。
本発明はまた、この方法により得られうる胃耐性(腸溶コート)錠も提供する。
60kgのバルク組成物は、表1に詳細に記載した量の成分を混合することにより調製した。
フマル酸ジメチル、ラクトース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状無水シリカを混合して配合物を形成した。次いで配合物を0.8mmふるいに通した。篩過した配合物を再び混合した。次いで得られたものを再び0.8mmふるいに通し、最後に再び混合した。
ステアリン酸マグネシウムを0.5mmふるいに通し、上記の配合物に加え、混合して最終配合物を得た。
2.1.本発明の錠剤
実施例1の最終配合物を2つの相似の部分に分けて含量(フマル酸ジメチル30および120mg)が異なる錠剤を得た。12kgのバルク組成物をロータリー式打錠機を用いて直接圧縮により打錠し、最終重量が120mg(フマル酸ジメチル30mg)、直径が6.5mmの、100,000の錠剤コアを得た。
48kgのバルク組成物をロータリー式打錠機を用いて直接圧縮により打錠し、最終重量が480mg(120mgのフマル酸ジメチル)、直径が11mmの、100,000の錠剤コアを得た。
次いで錠剤コアを、水およびメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体(1:1)30%水性分散液に懸濁したクエン酸トリエチル、シメチコン、タルクおよび二酸化チタンを含む水性フィルムコーティング懸濁液でコーティングした(表2中の量を参照のこと)。120mgのフマル酸ジメチル錠剤コアの場合、コーティング懸濁液にはまた、インジゴカルミン・レーキおよび水酸化ナトリウムも含めた。
上記と同様に、フマル酸ジメチル30および120mg腸溶コート錠を、表3、4および5中に示されるように、ラクトースを、フルクトース、マンニトールおよびリン酸水素カルシウム(CaHPO4 2H2O)で置き換えて調製した。この錠剤を用いて、気候室内で、相対湿度40℃/75%で6ヶ月間、安定性試験を実施した。結果から、錠剤が安定であると結論づけた。
上記と同様に、フマル酸ジメチル120mg腸溶コート錠を、ラクトースを微結晶性セルロースで置き換えて調製した。この錠剤を用いて、気候室内で、相対湿度40℃/75%で6ヶ月間、安定性試験を実施した。結果から、錠剤が安定でないと結論づけた。
固形剤型用の標準の溶出試験に従って、上記の本発明の腸溶コート錠におけるフマル酸ジメチルの溶出速度を決定した。これらの溶出試験は、European Pharmacopoeia 6.0, Chapter 2.9.3、およびUS Pharmacopoiea USP36-NF31, Chapter 711に記載されている。
Claims (10)
- 腸溶コートされており、コーティングされる前の錠剤の総重量に基づいて、
(a)20〜30重量%のフマル酸ジメチル;
(b)希釈剤として25〜35重量%のラクトース;
(c)35〜45重量%の微結晶性セルロース;
(d)1〜10重量%のクロスカルメロースナトリウム
を含む、胃耐性錠の形態をとる医薬組成物であって、フマル酸ジメチルが胃耐性コーティングで覆われていない、医薬組成物。 - さらに(e)少なくとも1つの流動促進剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 流動促進剤(e)が、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、コロイド状シリカ、コロイド状無水シリカ、およびその混合物から選ばれる、請求項2に記載の医薬組成物。
- さらに(f)少なくとも1つの滑沢剤を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 滑沢剤(f)が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、軽油、硬化植物油、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、およびその混合物から選ばれる、請求項4に記載の医薬組成物。
- コーティングされる前の錠剤の総重量に基づいて、
(a)25重量%のフマル酸ジメチル;
(b)30重量%のラクトース;
(c)40重量%の微結晶性セルロース;
(d)4重量%のクロスカルメロースナトリウム;
(e)0.5重量%の少なくとも1つの流動促進剤;
(f)0.5重量%の少なくとも1つの滑沢剤
を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 炎症性または自己免疫性の疾患または障害の処置または予防において使用するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 炎症性または自己免疫性の疾患または障害が、リウマチ性関節炎、多発性硬化症(MS)、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、1型糖尿病および乾癬から選ばれる、請求項7に記載の医薬組成物。
- 炎症性または自己免疫性の疾患または障害の処置または予防のための薬剤を製造するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 炎症性または自己免疫性の疾患または障害が、リウマチ性関節炎、多発性硬化症(MS)、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、1型糖尿病および乾癬から選ばれる、請求項9に記載の使用。
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