KR20160089397A - 디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

(a) 디메틸 푸마레이트, (b) 단당류, 이당류, 전분 및 전분 유도체, 칼슘 및 마그네슘 무기 염, 당 알코올, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 희석제, (c) 미세결정성 셀룰로오스 및 (d) 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 디메틸 푸마레이트가 위-내성 코팅으로 커버되지 않은 것인 약학적 조성물이 기재된다. 이러한 조성물은 일부 염증성 자가면역성 질환 또는 장애의 치료용으로 의도된다.

Description

디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING DIMETHYL FUMARATE}
본 발명은, (a) 디메틸 푸마레이트, (b) 단당류, 이당류, 전분 및 전분 유도체, 칼슘 및 마그네슘 무기 염, 당 알코올, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 희석제, (c) 미세결정성 셀룰로오스 및 (d) 크로스카르멜로오스 나트륨 (croscarmellose sodium) 을 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 디메틸 푸마레이트가 위-내성 (gastro-resistant) 코팅으로 커버되지 않은 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 이러한 조성물의 투여에 의한 일부 염증성 자가면역성 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애, 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭경화증, 크론병 (Crohn's disease), 궤양성 대장염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 급성 횡단성 척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 쇼그렌 증후군 (Sjoegren's syndrome), 자가면역성 용혈성 빈혈 (AIHA), I 형 당뇨병 또는 건선은, 특히 산업화된 국가에서의 주요한 건강 부담 (health burden) 이다. 이러한 장애는 일반적으로 치료가 불가능하지만, 많은 경우에 그 증상이 제어 또는 감소될 수 있다.
푸마르산 에스테르 (FAE) 는 불포화 디카르복실 푸마르산에서 유도된 화합물로서, 이는 독일의 화학자 Walter Schweckendiek 에 의해 처음 제안되어 수년간 건선의 치료에 사용되어 왔다.
1994 년에, 디메틸 푸마레이트 (DMF) 와 모노에틸 푸마레이트 (MEF) 의 칼슘, 마그네슘 및 아연 염의 혼합물인, Fumaderm® (Fumapharm AG) 가, 독일에서 건선의 치료용으로 승인되었다. Fumaderm® 는 2 종의 상이한 투약 강도로 시판된다: 30 mg 디메틸푸마레이트, 67 mg Ca-에틸히드로겐푸마레이트, 5 mg Mg-에틸히드로겐푸마레이트 및 3 mg Zn-에틸히드로겐푸마레이트를 함유하는 저 강도 정제 (tablet) (Fumaderm® initial); 및 120 mg 디메틸푸마레이트, 87 mg Ca-에틸히드로겐푸마레이트, 5 mg Mg-에틸히드로겐푸마레이트 및 3 mg Zn-에틸히드로겐푸마레이트를 함유하는 고 강도 정제 (Fumaderm®).
Fumaderm® initial 및 Fumaderm® 2 종 모두 하기 부형제들을 함유하는 장용성 코팅 (enteric-coated) 정제이다: 크로스카르멜로오스 나트륨, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 착색제 E171 및 E132 (오직 Fumaderm® 에만), 메타크릴산-메틸메타크릴레이트-공중합체 (1:1), 메타크릴산-에틸아크릴레이트-공중합체 (1:1), Macrogol 6000, 시메티콘, 포비돈, 트리에틸 시트레이트, 미세결정성 셀룰로오스, 및 고분산 이산화규소.
또한, 정제는 25℃ 이하로 저장되어야 한다 (Fumaderm® initial / Fumaderm®; Summary of Product Characteristics, 2009 년 2월 버전).
FAE 치료법은 위장 호소증상, 홍조 (flushing) 또는 림프구 수의 감소와 같은 부작용과 관련이 있다. Fumaderm® 의 안전성 및 효능을 개선하기 위하여, FAE 를 이용한 중증 건선의 치료 지침이 1999 년에 설정되었다 (Mrowietz U. et al, British Journal of Dermatology 1999, 141, 424-429). 2 가지 투약 강도의 Fumaderm® 를, 각각 기본 투약법으로, Fumaderm® initial 로 시작하여 용량을 증가시키면서, 치료 몇 주 후, 예를 들어 3 주 후에는, Fumaderm® 으로 변경하여 적용하는 것으로 의도된다.
2013 년 3 월에, 경구용 디메틸 푸마레이트 지연-방출성 캡슐인, Tecfidera® (Biogen Idec) 가, 재발형 다발성 경화증을 앓고 있는 환자의 치료용으로 US FDA 에서 승인되었다.
Tecfidera® 는 120 mg 또는 240 mg 의 디메틸 푸마레이트 및 하기 부형제를 함유하는, 경구 투여용 경질 젤라틴 지연-방출성 캡슐로서 제공된다: 미세결정성 셀룰로오스, 규화된 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 탈크, 실리카 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 트리에틸 시트레이트, 메타크릴산 공중합체 - A 형, 메타크릴산 공중합체 분산액, 시메티콘 (30% 에멀젼), 나트륨 라우릴 술페이트, 및 폴리소르베이트 80. 또한, 상기 캡슐은 15 내지 25℃ 에서 저장되어야 한다 (2013 년 3 월 27 자로 Tecfidera® 의 라벨링 문구로 승인됨).
Tecfidera® 는 처음 7 일 동안은 1 일 2 회 120 mg, 그 후에는, 1 일 2 회 240 mg 용량으로, 용량을 증가시키면서 투여되어야 한다.
고체 투여량 형태, 즉 정제, 캡슐 등의 외관은, 환자에 의해 인지되어야 한다는 점에서 매우 중요하다. 정제의 거시적 외관인 이의 모양, 크기, 색상 및 무늬는 모두 약에 대한 환자의 기대에 기여할 수 있으며, 표면 거칠기 및 색상 균일성과 같은 미시적 외관은 품질의 측정으로서 용이하게 인지된다. 전형적으로, 신규한 제품은 모양, 크기, 색상 및 표면 무늬의 조합에 의해 달성되는 이의 독특한 외관에 의해 식별된다.
Fumaderm® 및 Tecfidera® 는 저 용량으로 시작하여, 치료 몇 일/주 후에는, 고 용량으로 변경하는 투약법을 갖는다. 두 경우 모두, 2 가지 강도의 조성물은 정성적으로 및 정량적으로 상이하기 때문에, 독립적인 제조 공정이 요구되고, 이는 제조 비용을 증가시킨다.
또한, 환자가 저 및 고 용량을 구별하는 유일한 방법은 색상에 의한 것으로, 이는 시각 장애가 있는 사람들에게 제한적이다.
나아가, Fumaderm® 및 Tecfidera® 는 제한적인 저장 조건을 나타낸다. 제한적인 저장 규격은 제품의 경제적 비용을 증가시키고, 이의 저장 수명을 감소시키고, 약사에게 불편함으로 주고, 약국에서 제품의 저장을 어렵게 하고, 환자의 가정에 보관되는 경우 제품 성능에 악영향을 미칠 수 있다.
따라서, 정성적으로 및 정량적으로 상이하고, 오로지 색상으로 환자에 의해 구별될 수 있는, 제한적인 저장 조건 및 상이한 강도를 갖는 푸마르산 에스테르, 특히 디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물이 가지고 있는 상기 언급된 단점을 극복하는 것이 요구된다.
디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, EP 0 312 697 에는 디메틸 푸마레이트와 모노에틸푸마레이트의 칼슘, 마그네슘 및 아연 염을 포함하는 장용성 코팅된 정제 형태의 약학적 조성물이 기재되어 있다.
US 6,355,676 및 US 6,509,376 에는 디메틸 푸마레이트를 포함하는 장용성 코팅 미세-정제 또는 미세-펠렛 형태의 약학적 조성물로서, 펠렛 또는 미세-정제의 크기 또는 평균 직경이, 각각, 300 내지 2,000 ㎛ 범위, 특히 500 내지 1,000 ㎛ 범위인 약학적 조성물이 기재되어 있다. US 6,355,676 및 US 6,509,376 에 따르면, 미세-정제는 종래의 정제에 비해 위장관에서 개선된 용인성을 나타낼 수 있다.
WO 2010/126605 에는 장용성 코팅 미세-정제를 함유하는 캡슐 형태의 디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물이 기재되어 있다.
WO 2006/037342, WO 2007/042034, WO 2010/079221 및 WO 2010/079222 에는, 활성 성분으로서 푸마르산의 디-(C1-C5)알킬에스테르, 즉 디메틸 푸마레이트, 및 푸마르산의 모노-(C1-C5)알킬에스테르로부터 선택되는 하나 이상의 푸마르산 에스테르를 포함하는 제어 방출성 약학적 조성물이 기재되어 있다. 특히, 이러한 문헌에는, 푸마르산 에스테르, 특히 디메틸 푸마레이트가, 정제 또는 캡슐로 제조되기 전 위-내성 코팅으로 커버된 과립, 입자 또는 (미세-)결정 형태이고, 그 후에 장용성 코팅된 상태가 된다고 기재되어 있다. 이러한 디메틸 푸마레이트 과립, 입자 또는 (미세-)결정의 코팅은, 활성 성분이 Fumaderm® 과 비교시, 연장된, 느린 및/또는 지연된 방식으로 전달되는 것을 가능하게 한다.
WO 2013/076216 에는 약학적으로 허용가능한 pH-의존적 장-내성 (enteric-resistant) 중합체를 포함하는 하나 이상의 층으로 코팅된 디메틸 푸마레이트의 입자가 기재되어 있다.
WO 2013/119677 에는 조성물 중 디메틸 푸마레이트의 총량이 43 내지 95 중량% 범위가 되도록 디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물이 기재되어 있다.
하지만, 상이한 디메틸 푸마레이트 강도를 갖는 상이한 약학적 조성물, 즉 동일한 정성적 조성을 갖고, 모든 성분을 동일한 중량% 로 유지하면서, 단지 정제 질량만 가변적인 동조적 (homothetic) 정제를 수득하는데 사용될 수 있는 벌크 약학적 조성물은, 상기 문헌들 중 어디에도 기재되어 있지 않다.
발명의 요약
본 출원은, (a) 디메틸 푸마레이트, (b) 단당류, 이당류, 전분 및 전분 유도체, 칼슘 및 마그네슘 무기 염, 당 알코올, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 희석제, (c) 미세결정성 셀룰로오스 및 (d) 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 디메틸 푸마레이트가 위-내성 코팅으로 커버되지 않은 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 저자들은 놀랍게도, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물이, 상이한 디메틸 푸마레이트 강도를 갖는 경구 투여용 약학적 조성물, 즉 동일한 정성적 조성을 갖고, 모든 성분을 동일한 중량% 로 유지하면서, 단지 정제 코어 질량만 가변적인 동조적 정제 코어 (코팅 전) 의 수득을 가능하게 하는 벌크 약학적 조성물로서 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. 이는 특히, 색상에 의해서 만이 아니라, 정제의 크기에 의해서 상이한 강도가 구별되기 때문에, 시각 장애가 있는 사람들에게 유리하다는 점에서 관심이 있다.
또한, 벌크 약학적 조성물은 제조 공정 및, 동시에, 제조 비용을 감소시킨다는 측면에서 유익하다.
나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 개선된 저장 조건을 나타내며, 즉, 본 발명의 약학적 조성물의 저장 조건은 Fumaderm® 및 Tecfidera® 에 대하여 처방된 정보에 제시된 조건에 비해 덜 제한적이다.
마지막으로, Fumaderm® 보다 감소된 수의 활성 성분을 갖고, 상이한 부형제를 가짐에도 불구하고, 본 발명의 약학적 조성물은 Fumaderm® 과 유사한 용해 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 나아가 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애, 특히 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 급성 횡단성 척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈 (AIHA), I 형 당뇨병 또는 건선으로부터 선택되는 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한; 특히 다발성 경화증 또는 건선의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애, 특히 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 급성 횡단성 척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈 (AIHA), I 형 당뇨병 또는 건선으로부터 선택되는 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용; 특히 다발성 경화증 또는 건선의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애, 특히 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 급성 횡단성 척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈 (AIHA), I 형 당뇨병 또는 건선으로부터 선택되는 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애로 고통받는 대상체의 치료를 위한, 특히 다발성 경화증 또는 건선으로 고통받는 대상체의 치료를 위한 방법으로서; 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 바, 용어 "치료" 는, 하기를 포함하는, 인간 환자에서의 질환 또는 의학적 병태의 치료를 나타낸다:
(a) 환자에서의 질환 또는 의학적 병태의 발생을 예방하는 것, 즉, 예방적 치료;
(b) 환자에서의 질환 또는 의학적 병태를 개선시키는 것, 즉, 질환 또는 의학적 병태의 퇴행을 야기하는 것;
(c) 환자에서의 질환 또는 의학적 병태를 억제하는 것, 즉, 질환 또는 의학적 병태의 발전을 저속화하는 것; 또는
(d) 환자에서의 질환 또는 의학적 병태의 증상을 완화시키는 것.
본원에 사용된 바, 용어 화합물의 "치료적 유효량" 은, 특정 질환 및 이의 합병증의 임상적 징후를 치료, 완화 또는 부분적으로 저지하기에 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하기에 충분한 양이 "치료적 유효량" 으로서 정의된다. 각각의 목적을 위한 유효량은 질환 또는 상처의 중증도 뿐 아니라 대상체의 체중 및 일반 상태에 따라 달라질 수 있다. 적절한 투여량의 결정은 수치의 매트릭스를 구성하고, 매트릭스 내 상이한 지점을 시험하는 통상의 실험을 사용하여 달성될 수 있으며, 이는 숙련된 의사의 통상의 기술에 속한다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
본원에 사용된 바, 용어 "위-내성 코팅으로 커버되지 않은" 은, 디메틸 푸마레이트 입자가 사전에 약학적으로 허용가능한 중합체, 예컨대 에틸셀룰로오스, 메타크릴산/아크릴산 공중합체 또는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (예컨대 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 A 또는 B 형, 또는 메타크릴산 공중합체 A 또는 B 형), 폴리비닐 아세테이트 중합체, 메타크릴-에틸아세테이트 중합체; 또는 친수성 부형제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 포비돈, 히드록시 프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시에틸 전분 (HES) 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC) 로 코팅되지 않은 것을 의미한다.
(a) 디메틸 푸마레이트
디메틸 푸마레이트 (디메틸 (E)-부텐디오에이트; CAS RN 624-49-7) 는 분자식 C6H8O4 및 분자 질량 144.13 g/mol 및 하기 화학식을 나타내는, 푸마르산의 메틸 에스테르이다:
Figure pct00001
.
German Medicines Codex 2004 (DAC 2004) 에 따르면, 이는 102-105℃ 범위의 용융점을 갖는 백색 결정성 분말이다.
디메틸 푸마레이트의 결정학적 특성은 [Kooijman H et al, Acta Cryst. (2004), E60, o917-o918] 에 기재되어 있다.
디메틸 푸마레이트는 촉매로서 농축 황산 존재 하에서 푸마르산과 메탄올을 반응시킴으로써 수득될 수 있다 (Ma Hongfei, Chemical industry Times, 2005, Vol. 19, No. 4, 18-19).
전형적으로, 디메틸 푸마레이트는 입자 크기를 조절하기 위하여 체에 걸러지고/지거나 분쇄된다. 바람직한 구현예에서, 디메틸 푸마레이트는 레이저 회절 입자 크기 분석기 Mastersizer 2000 (Malvern Instruments) 를 사용하여 측정시, 입자 크기 분포 d(10) 5-20 ㎛ , d(50) 30-70 ㎛, 및 d(90) 80-150 ㎛ 를 갖는다.
(b) 희석제
희석제는, 약물 투여량 그 자체가 이러한 벌크를 제조하기에 부적절한 경우, 투여량 형태, 즉 정제의 요구되는 벌크를 형성하기 위해 지정된 충전제이다 (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd edition, 1986, ISBN 0-8121-0977-5).
전형적으로, 희석제는 단당류, 이당류, 전분 및 전분 유도체, 칼슘 및 마그네슘 무기 염, 당 알코올, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
단당류는 물에는 잘 용해되지만, 무극성 용매 중에서는 불용성인, 무색의 결정성 고체이다. 가장 간단한 단당류는 2 개의 3-탄소 트리오스이다: 글리세르알데히드, 알도트리오스, 및 디히드록시아세톤, 케토트리오스. 이의 주쇄에 4 개, 5 개, 6 개 및 7 개의 탄소 원자를 갖는 단당류는, 각각, 테트로오스, 펜토오스, 헥소오스, 및 헵토오스로 지칭된다 (Lehninger Principles of Biochemistry, 4th edition). 본 발명에 따른 적합한 단당류는 D-리보오스, D-아라비노오스, D-자일로오스, D-글루코오스 (덱스트로오스), D-만노오스, D-갈락토오스 및 D-프룩토오스이다.
이당류는 하나의 당의 히드록실기가 다른 하나의 당의 아노머 탄소와 반응하는 경우 형성되는, O-글리코시드 결합에 의해 공유적으로 결합된 2 개의 단당류로 이루어져 있다 (Lehninger Principles of Biochemistry, 4th edition). 본 발명에 따른 적합한 이당류는 락토오스, 말토오스 (α-D-글루코피라노실-(1-4)-D-글루코피라노오스), 수크로오스 (α-D-글루코피라노실 β-D-프룩토푸라노시드) 및 트레할로오스 (α-D-글루코피라노실 α-D-글루코피라노시드) 이다.
전분 (CAS RN 9005-25-8; 분자식 (C6H10O5)n (여기서 n = 300-1000 임)) 은 α-(D)-글루코오스 기반의 2 개의 다당류, 선형 아밀로오스 및 분지형 아밀로펙틴으로 이루어진, 천연 호모다당류이다. 두 개의 중합체는 모두 반결정성 구조, 및 전분 과립으로 구성되어 있고, 아밀로펙틴은 결정성 부분을 형성한다. 전분은 무취 및 무미의 미세한, 백색 내지 미색 (off-white) 분말로서 존재한다. 이는 매우 작은 구형 또는 타원형 과립 또는 낟알 (grain) 로 이루어지며, 이의 크기 및 모양은 각각 식물학적 품종에 따라 특유하다 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009; ISBN 9780853697923, UK).
본 발명에 따른 전분 유도체는, 부분 또는 완전 전호화 (pregelatinized) 전분 (전분 과립을 전부 또는 부분적으로 파열시키기 위하여 화학적으로 및/또는 기계적으로 가공처리한 전분), 가수분해 전분, 덱스트린화 전분, 알칼리성-변성 전분 (수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 이용함), 표백 전분 (과산화수소를 이용함), 효소-처리 전분, 인산일전분 (monostarch phosphate), 히드록시프로필화 전분, 히드록시에틸 전분, 옥테닐 숙신산무수물 (OSA) 전분, 양이온성 전분 (전분에 양전하를 부가함), 카르복시틸화 전분 (모노클로로아세트산을 이용하여 음전하를 부가함), 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.
본 발명에 따른 칼슘 및 마그네슘 무기 염은 탄산칼슘, 이염기성 (dibasic) 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.
당 알코올은 단당류 내 카르보닐기의 히드록시기로의 환원에 의해 수득된 다가알코올이다. 이는 자연적으로 생성되는 백색의 수용성 고체로서, 증점제 및 감미제로서 식품 산업에서 널리 사용된다. 본 발명에 따른 적합한 당 알코올은 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 만니톨, 말티톨, 소르비톨 및 자일리톨이다.
바람직하게는, 희석제 (b) 는 락토오스, D-글루코오스 (덱스트로오스), 수크로오스 (D-수크로오스), 프룩토오스 (D-프룩토오스), 갈락토오스 (D-갈락토오스), 전분, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 이소말트, 만니톨, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 희석제 (b) 는 프룩토오스, 락토오스, 이염기성 인산칼슘, 만니톨, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 희석제 (b) 는 락토오스이다.
프룩토오스
프룩토오스 (D-프룩토오스) 는, 매우 단맛을 갖는 백색의 결정성 분말 또는 무취 무색의 결정으로서 존재하는 단당류이다 (CAS RN 57-48-7; 분자식 C6H12O6; 분자량 180.16 g/m). 프룩토오스는 꿀 및 다수의 과실에서 자연적으로 생성된다. 이는 다수의 방법에 의해 인슐린, 덱스트로오스, 또는 수크로오스로부터 제조될 수 있다. 상업적으로, 프룩토오스는 주로 가수분해 및 이성질화된 곡물 전분 또는 사탕수수 및 사탕무에서 유래된 고-프룩토오스 시럽으로부터 결정화에 의해 제조된다 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009).
락토오스
락토오스는 1 개의 갈락토오스 및 1 개의 글루코오스 모이어티로 이루어진, 우유로부터 수득된 천연 단당류이다. 락토오스는 백색 내지 미색의 결정성 입자 또는 분말로서 존재한다. 이는 무취이며, 약간 단맛이 난다. [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009] 에는 본 발명에 따라 적합한 상이한 락토오스 유형이 기재되어 있다: 무수 락토오스 (CAS RN 63-42-3; 분자식 C12H22O11; 분자량 342.30 g/m), 흡입 락토오스, 락토오스 일수화물 (CAS RN 5989-81-1; 분자식 C12H22O11.H2O; 분자량 360.31 g/m), 및 분무-건조된 락토오스 (이는 무정형 락토오스 (α-및-β-락토오스의 1:1 혼합물) 및 락토오스 일수화물의 혼합물임).
바람직한 구현예에서, 락토오스는 락토오스 일수화물 또는 분무-건조된 락토오스, 바람직하게는 분무-건조된 락토오스로부터 선택된다.
전형적으로, 분무-건조된 락토오스는 벌크 밀도 0.55 내지 0.68 g/cm3 및 압축 밀도 0.65 내지 0.75 g/cm3 를 갖는다. 바람직한 구현예에서, 분무-건조된 락토오스는 입자 크기 분포 (공기 분사 체 (air jet sieve) 상에 보유되어 있는 것, 누계) 75 ㎛ (US 표준 #200) 60-80%, 106 ㎛ (US 표준 #140) 30-55% 및 250 ㎛ (US 표준 #60) 0.0-0.5% 를 갖는다.
이염기성 인산칼슘
본 발명에 따른 이염기성 인산칼슘은 무수 이염기성 인산칼슘 및 이염기성 인산칼슘 수화물을 나타낸다.
무수 이염기성 인산칼슘 (인산칼슘, 이염기성 무수; CAS RN 7757-93-9; 분자식 CaHPO4 ; 분자량 136.06 g/m) 는, 삼사정계 (triclinic) 결정으로서 존재하는, 백색의 무취 무미 분말 또는 결정성 고체이다 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009).
이염기성 인산칼슘 수화물 (인산칼슘, 이염기성 이수화물; CAS RN 7789-77-7; 분자식 CaHPO4.2H2O; 분자량 172.09 g/m) 은, 단사정계 (monoclinic) 결정으로서 존재하는, 백색의 무취 무미 분말 또는 결정성 고체이다 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009).
바람직한 구현예에서, 이염기성 인산칼슘은 무수 이염기성 인산칼슘이다.
만니톨
만니톨 (D-만니톨; CAS RN 69-65-8; 분자식 C6H14O6; 분자량 182.17 g/m) 은 만노오스에 대한 6가 알코올이며, 소르비톨과 이성질체이다. 만니톨은 백색의 무취 결정성 분말 또는 자유 유동성 과립으로 존재한다. 이는 대략 글루코오스와 유사하게 달고, 수크로오스의 절반 정도로 단 단맛을 갖고, 입 안에 청량감을 부여한다. [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009] 에는, 본 발명에 따라 적합한 만니톨의 상이한 시판용 등급, 예컨대 Pearlitol 300 DC, Pearlitol 400 DC 및 Pearlitol 500 DC (이들은 모두 Roquette Freres 사에서 제조됨) 이 기재되어 있다.
(c) 미세결정성 셀룰로오스
미세결정성 셀룰로오스 (CAS RN 9004-34-6; 분자식 (C6H10O5)n (여기서, n 은 약 220 임); 분자량 약 36000 g/m) 는, 다공성 입자로 이루어진 백색의 무취 무미 결정성 분말로서 존재하는, 정제되고 부분 해중합된 (depolymerized) 셀룰로오스이다 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009).
전형적으로, 미세결정성 셀룰로오스는 벌크 밀도 0.28 내지 0.33 g/cm3 를 갖는다. 바람직한 구현예에서, 미세결정성 셀룰로오스는 레이저 회절 입자 크기 분석기 Mastersizer (Malvern Instruments) 를 사용하여 측정시, 입자 크기 분포 d(10) 25-50 ㎛, d(50) 100-150 ㎛, 및 d(90) 195-280 ㎛ 를 갖는다.
(d) 크로스카르멜로오스 나트륨
크로스카르멜로오스 나트륨 (셀룰로오스, 카르복시메틸 에테르, 나트륨 염, 가교됨; CAS RN 74811-65-7) 은, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨의 가교 중합체이다. 크로스카르멜로오스 나트륨은 무취의 백색 또는 회색빛 백색 분말로서 존재한다 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009).
전형적으로, 크로스카르멜로오스 나트륨은 벌크 밀도 약 0.529 g/cm3 및 압축 밀도 약 0.819 g/cm3 를 갖는다. 바람직한 구현예에서, 미세결정성 셀룰로오스는 레이저 회절 입자 크기 분석기 Mastersizer (Malvern Instruments) 를 사용하여 측정시, 입자 크기 분포 d(10) 25 ㎛ 이하, d(50) 25-55 ㎛, 및 d(90) 60 ㎛ 이상을 갖는다.
약학적 조성물
전형적으로, 본 발명은 (a) 디메틸 푸마레이트, (b) 단당류, 이당류, 전분 및 전분 유도체, 칼슘 및 마그네슘 무기 염, 당 알코올, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 희석제, (c) 미세결정성 셀룰로오스 및 (d) 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 디메틸 푸마레이트가 위-내성 코팅으로 커버되지 않은 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 희석제 (b) 는 락토오스, D-글루코오스 (덱스트로오스), 수크로오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 전분, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 이소말트, 만니톨, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 희석제 (b) 는 락토오스, 이염기성 인산칼슘, 이소말트, 만니톨, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 희석제 (b) 는 락토오스이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 (a) 디메틸 푸마레이트, (b) 락토오스, (c) 미세결정성 셀룰로오스 및 (d) 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물은, (e) 하나 이상의 활택제 (glidant) 를 추가로 포함한다.
전형적으로, 활택제 (e) 는 인산칼슘, 규산칼슘, 분말 셀룰로오스, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 마그네슘 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 술페이트 전분, 이산화규소, 탈크, 콜로이드성 실리카, 콜로이드성 무수 실리카 (콜로이드성 이산화규소 또는 발연 이산화규소) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직하게는, 활택제 (e) 는 콜로이드성 무수 실리카, 탈크, 또는 이들의 조합물, 더욱 바람직하게는 콜로이드성 무수 실리카로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물은, (f) 하나 이상의 윤활제 (lubricant) 를 추가로 포함한다.
전형적으로, 윤활제 (f) 는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (특히 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 6000), 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 나트륨 벤조에이트, 칼륨 벤조에이트, 경질 미네랄 오일, 경화된 식물성 오일 (특히 경화된 피마자유), 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산, 아연 스테아레이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직하게는, 윤활제 (f) 는 마그네슘 스테아레이트이다.
바람직한 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 중, (c) 미세결정성 셀룰로오스 대 (b) 희석제의 중량비는 2:5 내지 5:2 범위, 바람직하게는 2:1 내지 1:2 범위, 더욱 바람직하게는 4:3 이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 중, (c) 미세결정성 셀룰로오스 대 (c) 디메틸 푸마레이트의 중량비는 5:1 내지 1:5 범위, 바람직하게는 3:1 내지 1:3 범위, 더욱 바람직하게는 8:5 이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 중, (b) 희석제 대 (c) 디메틸 푸마레이트의 중량비는 5:1 내지 1:5 범위, 바람직하게는 3:1 내지 1:3 범위, 더욱 바람직하게는 6:5 이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 중, (c) 미세결정성 셀룰로오스 대 (d) 크로스카르멜로오스 나트륨의 중량비는 30:1 내지 1:5 범위, 바람직하게는 20:1 내지 1:2 범위, 더욱 바람직하게는 10:1 이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 중, (b) 희석제 대 (d) 크로스카르멜로오스 나트륨의 중량비는 20:1 내지 1:5 범위, 바람직하게는 10:1 내지 1:3 범위, 더욱 바람직하게는 15:2 이다.
본 발명의 약학적 조성물은 임의로 기타 통상의 성분, 예컨대 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 미각-차폐제를 함유할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구로 투여된다 (경구 투여; 경구로 (per os) (라틴어)).
전형적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 고체 투여량 형태, 즉 즉각-방출성 정제, 즉각-방출성 캡슐, 지연-방출성 정제, 지연-방출성 캡슐, 지속-방출성 정제, 지속-방출성 캡슐, 가용성 정제, 분산성 정제, 비등성 (effervescent) 정제, 저작성 (chewable) 정제, 저작성 검, 구강용 정제, 설하용 정제, 경구 붕해성 정제, 로젠지 (lozenge), 향정 (pastille), 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐이다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 지연-방출성 정제, 더욱 바람직하게는 위-내성 (장용성 코팅된) 정제 형태이다. 위-내성 정제는 위액에 대한 내성이 있어, 이의 활성 물질(들)을 장내 매질 중에 방출하는 것으로 의도되는 지연-방출성 정제이다. 통상적으로, 이는 위-내성 코팅으로 이미 커버된 과립 또는 입자로부터, 또는 특정한 경우 정제 코어를 위-내성 코팅으로 커버함으로써 (장용성 코팅된 정제) 제조된다 (European Pharmacopoeia 6.0, 2007, ISBN 9789287160546). 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 정제 코어를 위-내성 코팅으로 커버함으로써 제조된 위-내성 (장용성 코팅된) 정제 형태이다.
상기 제시된 바와 같이, 디메틸 푸마레이트는 위-내성 코팅으로 커버되지 않은 것으로, 즉 정제 코어 (코팅 전 정제) 의 제조시, 디메틸 푸마레이트 입자는 약학적으로 허용가능한 중합체 또는 친수성 부형제로 사전에 코팅되지 않은 상태이다.
정제 블렌드는 직접 또는 롤러에 의해 압축되어 정제로 형성될 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로 정제화 전 습식-, 건식-, 또는 용융-과립화되고, 용융물이 응고되거나 또는 압출된다. 정제의 형성은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2005, ISBN 0781746736] 에 상세하게 논의되어 있다.
정제 코어 상의 코팅은 통상적으로 물질들의 혼합물, 예를 들어, 하나 이상의 가소화제, 하나 이상의 중합체, 하나 이상의 공중합체, 하나 이상의 활택제, 하나 이상의 안료, 또는 이들의 혼합물로 이루어진다. 정제 코어의 코팅은 [Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Production and Processes, 2008, ISBN 9780470259580] 에 상세하게 논의되어 있다.
코팅 중 적합한 가소화제 (최소 필름-형성 온도 및 유리 전이 온도를 감소시키는 화합물) 의 예에는, 하나 이상의 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 벤질 벤조에이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 클로르부탄올, 덱스트린, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세카케이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 히프로멜로오스 프탈레이트, 만니톨, 미네랄 오일, 라놀린 알코올, 팔미트산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈, 소르비톨, 스테아르산, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에탄올아민, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다.
코팅 중 적합한 중합체의 예에는, 하나 이상의 메타크릴산 중합체, 아크릴산 중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 에틸셀룰로오스 (EC), 카르복시메틸 에틸셀룰로오스 (CMEC), 폴리(비닐 알코올) (PVA), 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP) 가 포함된다. 이러한 중합체는 수성 분산액, 분말 또는 유기 용액 (예를 들어 알코올, 아세톤) 으로서 이용가능하다. 시판용 유기 용액의 예는, 폴리(비닐 알코올), 메타크릴산 공중합체-C 형, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 중성화제 및 안료의 혼합물로, 이는 상표명 OPADRY ® 200 으로 Colorcon, Inc 사에서 시판된다.
코팅 중 적합한 공중합체의 예에는, 하나 이상의 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 (50:50) 공중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 (30:70) 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 (50:50) 공중합체, 또는 메타크릴산-메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체가 포함된다. 이러한 공중합체는 수성 분산액, 분말 또는 유기 용액 (예를 들어 알코올, 아세톤) 으로서 이용가능하다. 시판용 공중합체의 예에는, 상표명 EUDRAGIT ® 으로 Evonik 사에서 시판되는 메타크릴산 공중합체가 포함되고, 이에는 EUDRAGIT ® L 30 D-55 (메타크릴산 - 에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1), 30% 수성 분산액), EUDRAGIT ® L 100-55 (메타크릴산 - 에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1), 분말 형태), EUDRAGIT ® L 100 (메타크릴산 - 메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1), 분말 형태), EUDRAGIT ® L 12,5 (메타크릴산 - 메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1), 12.5% 유기 용액) , EUDRAGIT ® S 100 (메타크릴산 - 메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:2), 분말 형태), EUDRAGIT ® S 12,5 (메타크릴산 - 메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1), 12.5% 유기 용액) 및 EUDRAGIT ® FS 30 D (메타크릴산 - 메틸 아크릴레이트 - 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 30% 수성 분산액) 가 포함된다.
코팅 중 적합한 활택제의 예에는, 탈크 또는 글리세롤 모노스테아레이트가 포함된다.
코팅 중 적합한 안료의 예에는, 이산화티타늄, 알루미늄 레이크, 인디고 카르민 레이크 (indigo carmine lake) 또는 산화철 안료가 포함된다.
특정 구현예에서, 코팅은 i) 하나 이상의 중합체 및/또는 공중합체, ii) 하나 이상의 활택제, iii) 하나 이상의 가소화제, 및 iv) 하나 이상의 안료를 포함하는 코팅 제형을 이용하여 수행된다. 임의로, 코팅 제형은 하나 이상의 소포제를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 위-내성 (장용성 코팅된) 정제의 형태이며, 코팅 전 정제 (정제 코어) 의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함한다:
(a) 20-30 중량% 의 디메틸 푸마레이트 (위-내성 코팅으로 사전에 커버되지 않은 것);
(b) 25-35 중량% 의, 락토오스, D-글루코오스 (덱스트로오스), 수크로오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 전분, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 이소말트, 만니톨, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 희석제;
(c) 35-45 중량% 의 미세결정성 셀룰로오스;
(d) 1-10 중량% 의 크로스카르멜로오스 나트륨.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 위-내성 (장용성 코팅된) 정제의 형태이며, 코팅 전 정제 (정제 코어) 의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함한다:
(a) 20-30 중량% 의 디메틸 푸마레이트 (위-내성 코팅으로 사전에 커버되지 않은 것);
(b) 25-35 중량% 의, 락토오스, 이염기성 인산칼슘, 이소말트, 만니톨, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 희석제;
(c) 35-45 중량% 의 미세결정성 셀룰로오스;
(d) 1-10 중량% 의 크로스카르멜로오스 나트륨.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 위-내성 (장용성 코팅된) 정제의 형태이며, 코팅 전 정제 (정제 코어) 의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함한다:
(a) 20-30 중량% 의 디메틸 푸마레이트 (위-내성 코팅으로 사전에 커버되지 않은 것);
(b) 25-35 중량% 의 락토오스;
(c) 35-45 중량% 의 미세결정성 셀룰로오스;
(d) 1-10 중량% 의 크로스카르멜로오스 나트륨.
바람직한 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 위-내성 (장용성 코팅된) 정제형태의 약학적 조성물은, (e) 하나 이상의 활택제를 추가로 포함한다.
바람직하게는, 활택제 (e) 는 콜로이드성 무수 실리카, 탈크, 또는 이들의 조합물, 더욱 바람직하게는 콜로이드성 무수 실리카로부터 선택된다.
상기 정의된 바와 같은 위-내성 (장용성 코팅된) 정제가 (e) 하나 이상의 활택제를 포함하는 경우, 활택제 (또는 활택제의 조합물) 는, 코팅 전 정제 (정제 코어) 의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 3 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1 중량% 범위의 양으로 존재한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 위-내성 (장용성 코팅된) 정제 형태의 약학적 조성물은, (f) 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함한다.
바람직하게는, 윤활제 (f) 는 마그네슘 스테아레이트이다.
상기 정의된 바와 같은 위-내성 (장용성 코팅된) 정제가 (f) 하나 이상의 윤활제를 포함하는 경우, 윤활제 (또는 윤활제의 조합물) 는, 코팅 전 정제 (정제 코어) 의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 중량% 범위의 양으로 존재한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 위-내성 (장용성 코팅된) 정제의 형태이며, 코팅 전 정제 (정제 코어) 의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함한다:
(a) 20-30 중량% 의 디메틸 푸마레이트 (위-내성 코팅으로 사전에 커버되지 않은 것);
(b) 25-35 중량% 의 락토오스;
(c) 35-45 중량% 의 미세결정성 셀룰로오스;
(d) 1-10 중량% 의 크로스카르멜로오스 나트륨;
(e) 0.1-5 중량% 의 하나 이상의 활택제; 바람직하게는 콜로이드성 무수 실리카, 탈크, 또는 이들의 조합물; 더욱 바람직하게는 콜로이드성 무수 실리카로부터 선택되는 활택제;
(f) 0.1-10 중량% 의 하나 이상의 윤활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 위-내성 (장용성 코팅된) 정제의 형태이며, 코팅 전 정제 (정제 코어) 의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함한다:
(a) 25 중량% 의 디메틸 푸마레이트 (위-내성 코팅으로 사전에 커버되지 않은 것);
(b) 30 중량% 의 락토오스;
(c) 40 중량% 의 미세결정성 셀룰로오스;
(d) 4 중량% 의 크로스카르멜로오스 나트륨;
(e) 0.5 중량% 의 하나 이상의 활택제; 바람직하게는 콜로이드성 무수 실리카, 탈크, 또는 이들의 조합물; 더욱 바람직하게는 콜로이드성 무수 실리카로부터 선택되는 활택제;
(f) 0.5 중량% 의 하나 이상의 윤활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 위-내성 (장용성 코팅된) 정제의 형태이며, 코팅 전 정제 (정제 코어) 의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함한다:
(a) 30 mg 의 디메틸 푸마레이트 (위-내성 코팅으로 사전에 커버되지 않은 것);
(b) 36 mg 의 락토오스;
(c) 48 mg 의 미세결정성 셀룰로오스;
(d) 4.8 mg 의 크로스카르멜로오스 나트륨;
(e) 0.6 mg 의 콜로이드성 무수 실리카;
(f) 0.6 mg 의 마그네슘 스테아레이트.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 위-내성 (장용성 코팅된) 정제의 형태이며, 코팅 전 정제 (정제 코어) 의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함한다:
(a) 120 mg 의 디메틸 푸마레이트 (위-내성 코팅으로 사전에 커버되지 않은 것);
(b) 144 mg 의 락토오스;
(c) 192 mg 의 미세결정성 셀룰로오스;
(d) 19.2 mg 의 크로스카르멜로오스 나트륨;
(e) 2.4 mg 의 콜로이드성 무수 실리카;
(f) 2.4 mg 의 마그네슘 스테아레이트.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물이 위-내성 (장용성 코팅된) 정제 형태인 경우, 정제 코어는 상기 기재된 것, 즉 (b) 희석제, (c) 미세결정성 셀룰로오스, (d) 크로스카르멜로오스 나트륨 및 임의로 (e) 콜로이드성 무수 실리카; 및 (f) 마그네슘 스테아레이트 이외에, 추가의 부형제를 함유하지 않는다.
본 발명은 또한 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애, 특히 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 급성 횡단성 척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈 (AIHA), I 형 당뇨병 또는 건선으로부터 선택되는 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한; 특히 다발성 경화증 또는 건선의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애, 특히 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 급성 횡단성 척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈 (AIHA), I 형 당뇨병 또는 건선으로부터 선택되는 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용; 특히 다발성 경화증 또는 건선의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 나아가 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애, 특히 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 급성 횡단성 척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈 (AIHA), I 형 당뇨병 또는 건선으로부터 선택되는 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애로 고통받는 대상체를 치료하기 위한; 특히 다발성 경화증 또는 건선으로 고통받는 대상체를 치료하기 위한 방법으로서; 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
i) (a) 디메틸 푸마레이트 (여기서 디메틸 푸마레이트는 위-내성 코팅으로 사전에 커버되지 않은 것임), (b) 단당류, 이당류, 전분 및 전분 유도체, 칼슘 및 마그네슘 무기 염, 당 알코올, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 희석제, (c) 미세결정성 셀룰로오스, (d) 크로스카르멜로오스 나트륨, 및 임의로 기타 약학적 부형제를 혼합하여, 균일한 블렌드를 형성하는 단계; 및
ii) 임의로 상기 블렌드를 체로 치는 단계.
본 발명은 또한 이러한 방법에 의해 수득가능한 약학적 조성물을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 약학적 조성물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
i) (a) 디메틸 푸마레이트 (여기서 디메틸 푸마레이트는 위-내성 코팅으로 사전에 커버되지 않은 것임), (b) 단당류, 이당류, 전분 및 전분 유도체, 칼슘 및 마그네슘 무기 염, 당 알코올, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 희석제, (c) 미세결정성 셀룰로오스, (d) 크로스카르멜로오스 나트륨, 및 (e) 하나 이상의 활택제를 혼합하여, 균일한 블렌드를 형성하는 단계;
ii) 임의로 상기 블렌드를 체로 치는 단계;
iii) 상기 블렌드에 (e) 하나 이상의 활택제를 첨가하고, 수득한 블렌드를 혼합하는 단계; 및
iv) 임의로 최종 블렌드를 체로 치는 단계.
본 발명은 또한 이러한 방법에 의해 수득가능한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 위-내성 (장용성 코팅) 정제의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
i) 상기 기재된 블렌드를 정제화하여 정제 코어를 수득하는 단계; 및
ii) 정제 코어를 코팅하는 단계.
본 발명은 또한 이러한 방법에 의해 수득가능한 위-내성 (장용성 코팅) 정제를 제공한다.
본 발명은 또한 (1) 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 및 (2) 홍조 (flushing) 를 감소시키거나 제거하는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조합물을 제공한다.
홍조는 초기 임상 연구 이후로 푸마르산 에스테르의 부작용으로 공지되어 있으며, 일부 환자에서 치료의 중단을 초래하였다 ([Nieboer C et al., Journal of the American Academy of Dermatology, 1989, 20:4, 601-608]; [Nieboer C et al., Dermatologica, 1990, 181:33-37]). 따라서, "홍조를 감소시키거나 제거하는 화합물" 은, 홍조가 발생한 경우 홍조의 중증도를 감소시키거나, 발생할 것으로 예상되는 것보다 약한 홍조 증상을 유도하는 능력을 가진 화합물을 나타낸다. 본원에 사용된 바, 용어 "치료적 유효량" 은 홍조가 발생한 경우 홍조의 중증도를 감소시키거나, 발생할 것으로 예상되는 것보다 약한 홍조의 증상을 유도하기에 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하기에 적합한 양이 "치료적 유효량" 으로서 정의된다.
조합물 중 활성 화합물은 동일한 약학적 조성물 중에 함께, 또는 동일하거나 상이한 경로를 통해 개별적, 동시적, 부수적 또는 순차적으로 투여되는 것으로 의도되는 상이한 조성물로 투여될 수 있다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 병리학적 상태 또는 질환으로 고통받거나 또는 이에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자의 치료에서의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서의, (1) 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 및 (2) 홍조를 감소시키거나 제거하는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 제품을 제공한다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 병리학적 상태 또는 질환으로 고통받거나 또는 이에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자의 치료를 위한, (2) 홍조를 감소시키거나 제거하는 화합물의 치료적 유효량과 조합으로의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 지침과 함께, (1) 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물을 포함하는 부품의 키트를 제공한다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 병리학적 상태 또는 질환의 치료에서의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한, (1) 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 및 (2) 홍조를 감소시키거나 제거하는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 패키지를 제공한다.
전형적으로, 홍조를 감소시키거나 제거하는 화합물 (2) 는 아세틸살리실산, 라로프리판트 (laropripant) ((-)-[(3R)-4-(4-클로로벤질)-7-플루오로-5-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일]아세트산), COX 억제제, 또는 이들의 조합물로부터 선택된다.
본원에 사용된 바, 용어 COX 억제제는 시클로옥시게나아제-1 효소 및 시클로옥시게나아제-2 효소 둘 모두를 억제하는 화합물을 나타낸다. 한 구현예에서, 상기 화합물은 인간 전혈 검정에서, 시클로옥시게나아제-1 IC50 값을 약 200 μM 미만, 바람직하게는 약 100 μM 미만, 더욱 바람직하게는 약 50 μM 미만, 보다 더욱 바람직하게는 약 20 μM 미만으로 갖고, 시클로옥시게나아제-2 IC50 값을 약 50 μM 미만, 바람직하게는 25 μM 미만, 더욱 바람직하게는 약 15 μM 미만, 보다 더욱 바람직하게는 약 2 μM 미만으로 갖고 ([Brideau et al., Inflamm Res., 45: 68-74 (1996)] 에 기재된 바와 같음), 또한 시클로옥시게나아제-1 억제에 대한 시클로옥시게나아제-2 억제의 선택성 비 (IC50 COX-1 / IC50 COX-2 의 비로서 측정됨) 를 0.1 이상, 바람직하게는 0.5 이상, 더욱 바람직하게는 1 이상, 보다 더욱 바람직하게는 2 이상, 및 가장 바람직하게는 10 이상으로 갖는다.
한 구현예에서, COX 억제제는 옥시캄 (oxicam), 피록시캄 (piroxicam), 멜록시캄 (meloxicam), 이속시캄 (isoxicam), 테녹시캄 (tenoxicam), 수독시캄 (sudoxicam), CP-14,304, 살리실레이트, 디살시드 (disalcid), 베노릴레이트 (benorylate), 트릴리세이트 (trilisate), 사파프린 (safapryn), 솔프린 (solprin), 디플루니살 (diflunisal), 펜도살 (fendosal), 아세트산 유도체, 아세클로페낙 (aceclofenac), 디클로페낙 (diclofenac), 펜클로페낙 (fenclofenac), 인도메타신 (indomethacin), 술린닥 (sulindac), 톨메틴 (tolmetin), 이소제팍 (isoxepac), 푸로페낙 (furofenac), 티오피낙 (tiopinac), 지도메타신 (zidometacin), 아세마타신 (acematacin), 펜티아작 (fentiazac), 조메피락 (zomepirac), 클린다낙 (clindanac), 옥세피낙 (oxepinac), 펠비낙 (felbinac), 에토돌락 (etodolac), 케토롤락 (ketorolac), 페나메이트 (fenamate), 메페나믹 (mefenamic), 메클로페나믹 (meclofenamic), 플루페나믹 (flufenamic), 니플루믹 (niflumic), 톨페남산 (tolfenamic acid), 프로피온산 유도체, 아세트아미노펜 (acetaminophen) (파라세타몰 (paracetamol)), 이부프로펜 (ibuprofen), 나프록센 (naproxen), 베녹사프로펜 (benoxaprofen), 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 케토프로펜 (ketoprofen), 피케토프로펜 (piketoprofen), 페노프로펜 (fenoprofen), 펜부펜 (fenbufen), 인도프로펜 (indoprofen), 피르프로펜 (pirprofen), 카르프로펜 (carprofen), 옥사프로진 (oxaprozin), 프라노프로펜 (pranoprofen), 미로프로펜 (miroprofen), 티옥사프로펜 (tioxaprofen), 수프로펜 (suprofen), 알미노프로펜 (alminoprofen), 티아프로펜 (tiaprofen), 피라졸, 페닐부타존 (phenylbutazone), 옥시펜부타존 (oxyphenbutazone), 페프라존 (feprazone), 아자프로파존 (azapropazone), 트리메타존 (trimethazone), 아프리콕십 (apricoxib), 셀레콕십 (celecoxib), 시미콕십 (cimicoxib), 데라콕십 (deracoxib), 에토리콕십 (etoricoxib), 루미라콕십 (lumiracoxib), 파레콕십 나트륨 (parecoxib sodium), 로페콕십 (rofecoxib), 셀레노콕십-1 (selenocoxib-1), 발데콕십 (valdecoxib), 2-(3,4-디플루오로-페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-5-(4-메탄술포닐-페닐)-2H-피리다진-3-온 (ABT-963), 4-(4-시클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠술폰아미드 (JTE-522), N-[2-시클로헥실옥시-4-니트로페닐]메탄술폰아미드 (NS 398), (E)-(5)-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤질리덴)-2-에틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥시드 (S-2474), 5(R)-티오술폰아미드-3(2H)-벤조푸라논 (SVT-2016), N-[7-[(메탄술포닐)아미노]-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-3-일] 포름아미드 (T-614), BMS-347070 (Bristol Myers Squibb), GSK-644784 (GlaxoSmithKline), RS 57067 (Roche Bioscience), SC-75416 (Pfizer), SC-58125 (Pfizer), SD-8381, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-술파모일-페닐)-1H-피롤, 2-(4-에톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)-1H-피롤, 3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-피란-4-온, 3-(4-클로로페녹시)-6-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-피란-4-온, 3-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-6-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-피란-4-온, 3-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-6-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-피란-4-온, 3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-4H-피란-4-온, 3-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-6-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-4H-피란-4-온, (S)-3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-4H-피란-4-온, (S)-3-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-6-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-4H-피란-4-온, (S)-3-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-6-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-4H-피란-4-온, (R)-3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-4H-피란-4-온, (R)-3-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-6-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-4H-피란-4-온, (R)-3-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-6-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-4H-피란-4-온, 4-(3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드, 4-(2-옥소-3-m-톨릴-2,3-디히드로옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드, 4-(2-옥소-3-p-톨릴-2,3-디히드로옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드, (R)-4-(4-(메틸술피닐)페닐)-3-페닐푸란-2(5H)-온, (S)-4-(4-(메틸술피닐)페닐)-3-페닐푸란-2(5H)-온, 4-(4-(메틸술피닐)페닐)-3-페닐푸란-2(5H)-온, 5-클로로-6'-메틸-3-(4-(메틸술피닐)페닐)-2,3'-바이피리딘, (S)-5-클로로-6'-메틸-3-(4-(메틸술피닐)페닐)-2,3'-바이피리딘, (R)-5-클로로-6'-메틸-3-(4-(메틸술피닐)페닐)-2,3'-바이피리딘, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥시드, 이의 입체이성질체 또는 이의 중수소화 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, COX 억제제는 아세클로페낙, 디클로페낙, 아세트아미노펜 (파라세타몰), 이부프로펜, 나프록센, 아프리콕십, 셀레콕십, 시미콕십, 데라콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 파레콕십 나트륨, 로페콕십, 셀레노콕십-1, 발데콕십, 2-(3,4-디플루오로-페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-5-(4-메탄술포닐-페닐)-2H-피리다진-3-온 (ABT-963), 4-(4-시클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠술폰아미드 (JTE-522), N-[2-시클로헥실옥시-4-니트로페닐]메탄술폰아미드 (NS 398), (E)-(5)-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤질리덴)-2-에틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥시드 (S-2474), 5(R)-티오술폰아미드-3(2H)-벤조푸라논 (SVT-2016), N-[7-[(메탄술포닐)아미노]-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-3-일] 포름아미드 (T-614), 3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-피란-4-온, 4-(3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드, 4-(2-옥소-3-m-톨릴-2,3-디히드로옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드, 4-(2-옥소-3-p-톨릴-2,3-디히드로옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥시드, 이의 입체이성질체 또는 이의 중수소화 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직한 구현예에서, COX 억제제는 아세클로페낙, 디클로페낙, 아세트아미노펜 (파라세타몰), 이부프로펜, 나프록센, 아프리콕십, 셀레콕십, 시미콕십, 데라콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 파레콕십 나트륨, 로페콕십, 셀레노콕십-1, 발데콕십, 3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-피란-4-온, 4-(3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드, 4-(2-옥소-3-m-톨릴-2,3-디히드로옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드, 4-(2-옥소-3-p-톨릴-2,3-디히드로옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥시드, 이의 입체이성질체 또는 이의 중수소화 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 (1) 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 및 (3) 양성자 펌프 억제제 (PPI) 의 치료적 유효량을 포함하는 조합물을 제공한다. 양성자 펌프 억제제는, 이의 주요 작용이 위산 생성을 현저하게 지속적으로 감소시켜, 위장 고통을 감소시키는 것인 약물의 군이다.
전형적으로, 양성자 펌프 억제제 (PPI) 는 덱스란소프라졸 (dexlansoprazole), 에소메프라졸 (esomeprazole), 일라프라졸 (ilaprazole), 란소프라졸 (lansoprazole), 오메프라졸 (omeprazole), 판토프라졸 (pantoprazole), 라베프라졸 (rabeprazole) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 양성자 펌프 억제제 (PPI) 는 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
조합물 중 활성 화합물은 동일한 약학적 조성물 중에 함께, 또는 동일하거나 상이한 경로를 통해 개별적, 동시적, 부수적 또는 순차적으로 투여되는 것으로 의도되는 상이한 조성물로 투여될 수 있다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 병리학적 상태 또는 질환으로 고통받거나 또는 이에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자의 치료에서의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서의, (1) 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 및 (3) 양성자 펌프 억제제의 치료적 유효량을 포함하는 제품을 제공한다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 병리학적 상태 또는 질환으로 고통받거나 또는 이에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자의 치료를 위한, (3) 양성자 펌프 억제제의 치료적 유효량과 조합으로의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 지침과 함께, (1) 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물을 포함하는 부품의 키트를 제공한다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 병리학적 상태 또는 질환의 치료에서의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한, (1) 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 및 (3) 양성자 펌프 억제제의 치료적 유효량을 포함하는 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한, (1) 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물, (2) 상기 정의된 바와 같은 홍조를 감소시키거나 제거하는 화합물의 치료적 유효량 및 (3) 상기 정의된 바와 같은 양성자 펌프 억제제 (PPI) 의 치료적 유효량을 포함하는 삼중 조합물을 제공한다.
하기 실시예는 당업자에게 본 발명의 충분히 명백하고 완전한 설명을 제공하기 위한 것으로서, 본 명세서의 앞선 부분에 설정된 바와 같은 본 발명의 주제의 본질적인 측면을 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다.
실시예
실시예 1 - 벌크 조성물
표 1 에 상세화된 바와 같은 양의 성분들을 혼합하여, 60 kg 벌크 조성물을 제조하였다.
Figure pct00002
디메틸 푸마레이트, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 콜로이드성 무수 실리카를 함께 혼합하여, 블렌드를 형성하였다. 이어서, 블렌드를 0.8 mm 체에 통과시켰다. 체로 거른 블렌드를 다시 혼합하였다. 이어서, 수득한 블렌드를 다시 0.8 mm 체에 통과시키고, 최종적으로 다시 혼합하였다.
마그네슘 스테아레이트를 0.5 mm 체에 통과시켜 상기 블렌드에 첨가하고, 이를 혼합하여 최종 블렌드를 수득하였다.
실시예 2 -정제
2.1. 본 발명의 정제
실시예 1 의 최종 블렌드를 2 개의 동조적 부분으로 나누어, 상이한 강도 (30 및 120 mg 의 디메틸 푸마레이트) 를 갖는 정제를 수득하였다. 12 Kg 의 벌크 조성물을 회전식 타정기 (tableting machine) 를 이용하여 직접 압축에 의해 정제화하여, 최종 중량 120 mg (30 mg 의 디메틸 푸마레이트) 및 직경 6.5 mm 를 갖는 100,000 개의 정제 코어를 수득하였다.
48 Kg 의 벌크 조성물을 회전식 타정기를 이용하여 직접 압축에 의해 정제화하여, 최종 중량 480 mg (120 mg 의 디메틸 푸마레이트) 및 직경 11 mm 를 갖는 100,000 개의 정제 코어를 수득하였다.
이어서, 정제 코어를 물 및 메타크릴산 - 에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 30% 수성 분산액 중에 현탁된 트리에틸 시트레이트, 시메티콘, 탈크 및 이산화티타늄을 포함하는 수성 필름 코팅 현탁액으로 코팅하였다 (표 2 의 양 참조). 120 mg 의 디메틸 푸마레이트 정제 코어의 경우, 코팅 현탁액은 또한 인디고 카르민 레이크 및 수산화나트륨을 포함하였다.
Figure pct00003
상기 기재된 장용성 코팅 정제는 색상 뿐 아니라 크기에 의해 (보다 적은 용량 - 보다 작은 직경; 보다 큰 용량 - 보다 큰 직경) 구별될 수 있으며, 이는 시각 장애가 있는 사람들에게 유리하다.
또한, [International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)] 의 안정성 지침에 따라 상기 기재된 장용성 코팅 정제의 안정성 연구를 수행하였다. 정제를 인공기후 챔버 (climatic chamber) 내에서, 40℃ / 75 % 상대 습도에서 6 개월 동안, 30℃ / 65 % 상대 습도에서 12 개월 동안 및 25℃ / 60 % 상대 습도에서 24 개월 동안 저장하였다. 외관, 수분 함량, 경도, 용해 및 관련 사항을 일정한 간격으로 시험하였다. 정제가 안정하다는 결론을 얻었다. 따라서, 저장 조건에 대한 제한은 필요하지 않다.
2.2. 본 발명의 부가적인 정제
락토오스를, 표 3, 4 및 5 에 제시된 바와 같이 프룩토오스, 만니톨 및 이염기성 인산칼슘 (CaHPO4 2 H2O) 으로 대체한 것을 제외하고는, 상기 기재된 바와 동일한 방식으로, 30 및 120 mg 디메틸 푸마레이트 장용성 코팅 정제를 제조하였다. 이러한 정제를 이용하여 인공기후 챔버 내에서 40℃ / 75 % 상대 습도에서 6 개월 동안 안정성 연구를 수행하였다. 정제가 안정하다는 결론을 얻었다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
2.3. 비교 실험
락토오스를 미세결정성 셀룰로오스로 대체한 것을 제외하고는, 상기 기재된 바와 동일한 방식으로, 120 mg 디메틸 푸마레이트 장용성 코팅 정제를 제조하였다. 이러한 정제를 이용하여 인공기후 챔버 내에서 40℃ / 75 % 상대 습도에서 6 개월 동안 안정성 연구를 수행하였다. 정제가 안정하지 않다는 결론을 얻었다.
실시예 3 - 용해 시험
상기 기재된 본 발명의 장용성 코팅 정제 중 디메틸 푸마레이트의 용해율을 고체 투여량 형태용 표준 용해 시험에 따라 측정하였다. 이러한 용해 시험은 [European Pharmacopoeia 6.0, Chapter 2.9.3] 및 [US Pharmacopoiea USP36-NF31, Chapter 711] 에 기재되어 있다.
용해 시험을 하기와 같이 수행하였다: 1 L 용기가 장착된 USP apparatus II (패들) 를 사용하였다. 배쓰 온도를 37℃±0.5℃ 로 설정하고, 패들 속도를 75 rpm 으로 설정하였다. 하나의 정제를 2 시간에 걸쳐 750 mL 0.1N HCl (pH 1.2) 을 함유한 하나의 용기 내에 위치시켰다. 그 후, 220 mL 0.2 M 인산나트륨 완충액 (0.05 M 인산염 완충액) 을 첨가하여, pH 를 6.2 로 변경하였다. 정제를 2 시간에 걸쳐 완충된 pH 하에서 유지시켰다. 그 후, 각각의 샘플링 시간 지점 (매 10 또는 20 분 마다) 에서 샘플을 취하였다. 디메틸 푸마레이트를 UV (셀 용적 0.1 cm3, 검출기 파장 220 nm, 기준 파장 400-500 nm) 로 측정하였다.
본 발명의 약학적 조성물은 감소된 수의 활성 성분을 갖고, 상이한 부형제를 가짐에도 불구하고, Fumaderm® 과 유사한 용해 프로파일을 나타낸다. 또한, 정제 코어 중에 락토오스, 프룩토오스, 만니톨 또는 이염기성 인산칼슘을 사용하여 수득한 본 발명의 약학적 조성물의 상이한 용해 프로파일 간에 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
상기 기재된 약학적 조성물의 본질적 측면에 영향을 미치거나, 이를 개조하거나, 변화시키거나 또는 변경시키지 않는 변형은, 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (18)

  1. (a) 디메틸 푸마레이트, (b) 단당류, 이당류, 전분 및 전분 유도체, 칼슘 및 마그네슘 무기 염, 당 알코올, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 희석제, (c) 미세결정성 셀룰로오스 및 (d) 크로스카르멜로오스 나트륨 (croscarmellose sodium) 을 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 디메틸 푸마레이트가 위-내성 (gastro-resistant) 코팅으로 커버되지 않은 것인 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 희석제 (b) 가 락토오스, D-글루코오스 (덱스트로오스), 수크로오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 전분, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 이소말트, 만니톨, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 희석제 (b) 가 프룩토오스, 락토오스, 이염기성 인산칼슘, 만니톨, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 디메틸 푸마레이트, (b) 락토오스, (c) 미세결정성 셀룰로오스 및 (d) 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 약학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, (e) 하나 이상의 활택제 (glidant) 를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 활택제 (e) 가 인산칼슘, 규산칼슘, 분말 셀룰로오스, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 이산화규소, 탈크, 콜로이드성 실리카, 콜로이드성 무수 실리카 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, (f) 하나 이상의 윤활제 (lubricant) 를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 윤활제 (f) 가 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 나트륨 벤조에이트, 칼륨 벤조에이트, 경질 (light) 미네랄 오일, 경화된 식물성 오일, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산, 아연 스테아레이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, (c) 미세결정성 셀룰로오스 대 (b) 희석제의 중량비가 2:5 내지 5:2 범위인 약학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 경구로 투여되는 약학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 위-내성 (장용성 코팅된) 정제 형태의 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 코팅 전 정제의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함하는 약학적 조성물:
    (a) 20-30 중량% 의 디메틸 푸마레이트;
    (b) 25-35 중량% 의 락토오스, D-글루코오스 (덱스트로오스), 수크로오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 전분, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 이소말트, 만니톨, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 희석제;
    (c) 35-45 중량% 의 미세결정성 셀룰로오스;
    (d) 1-10 중량% 의 크로스카르멜로오스 나트륨.
  13. 제 12 항에 있어서, (e) 하나 이상의 활택제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, (f) 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 전 정제의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함하는 약학적 조성물:
    (a) 25 중량% 의 디메틸 푸마레이트;
    (b) 30 중량% 의 락토오스;
    (c) 40 중량% 의 미세결정성 셀룰로오스;
    (d) 4 중량% 의 크로스카르멜로오스 나트륨;
    (e) 0.5 중량% 의 하나 이상의 활택제;
    (f) 0.5 중량% 하나 이상의 윤활제.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애, 특히 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭경화증, 크론병 (Crohn's disease), 궤양성 대장염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 급성 횡단성 척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 쇼그렌 증후군 (Sjoegren's syndrome), 자가면역성 용혈성 빈혈 (AIHA), I 형 당뇨병 또는 건선으로부터 선택되는 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  17. 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애, 특히 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 급성 횡단성 척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈 (AIHA), I 형 당뇨병 또는 건선으로부터 선택되는 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  18. 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애, 특히 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 급성 횡단성 척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈 (AIHA), I 형 당뇨병 또는 건선으로부터 선택되는 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 장애로 고통받는 대상체의 치료 방법으로서; 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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