JP6943860B2 - 電気運動的にポンピングされる界面を介したesi−ms - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条(e)項の下で、2015年12月31日に提出された米国仮特許出願第62/274,097号に対する優先権を主張するものであり、それは参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所によって付与された助成金番号R01 GM096767の下での政府の支援によってなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
陰性モードのシース液の電気浸透流(EOF)用のガラスエミッタであって、表面が、表面に共有結合された1つ以上の有機化学物質のコーティングを含み、有機化学物質は1つ以上の官能基(例えば、エレクトロスプレー電圧に曝されたときに、部分に正電荷を形成させる)を含むガラスエミッタと、
シース液の注入口と
を含み、
ガラスエミッタに導入されたシース液にエレクトロスプレー電圧が印加されるとき、官能基に形成された正電荷は、陰性モードでEOFの方向を安定させる、エレクトロスプレーイオン化界面用の装置を提供する。
遠位端にオリフィスを有する中空シリンダであって、オリフィスの内径はシリンダ本体の内径よりも小さく、エミッタの表面は表面に共有結合した1つ以上の有機化学物質のコーティングを含み、有機化学物質は、1つ以上の官能基を含む中空シリンダ、および
エミッタとシース液の注入口とのユニオン
を含むことができ、
エミッタに導入されたシース液に陰性モードのエレクトロスプレー電圧が印加されるとき、官能基に形成された正電荷がシース液の電気浸透流(EOF)の方向をオリフィス方向に安定させ、イオン化したエレクトロスプレーが、シース液がオリフィスを出るときに形成される。
ガラスエミッタの表面に官能基を有する有機化学物質を共有結合させることであって、ここでガラスエミッタは遠位端にオリフィスを含む中空シリンダであり、オリフィスの内径はシリンダ本体の内径より小さい、共有結合させること、および
ガラスエミッタと分離キャピラリとを質量分析計に接続することであって、ここで分離バックグラウンド電解質の1つ以上の検体の混合物をキャピラリで分離する、接続すること
を含み、
エミッタに導入されたシース液に陰性モードのエレクトロスプレー電圧が印加されたとき、シース液のオリフィス方向への電気浸透流(EOF)の方向を安定化させるために官能基に正電荷が形成され、キャピラリを出る検体が、キャピラリの遠位先端の周りのEOFによってオリフィスに向けて移送され、シース液と検体がオリフィスを出るときにイオン化されたエレクトロスプレーを形成する方法を提供する。
i)質量分析計を、a)本明細書に記載のエミッタおよびシース液注入口と、b)分離バックグラウンド電解質の1つ以上の検体の混合物がキャピラリで分離されている分離キャピラリとに接続することであって、
ここで陰性モードのエレクトロスプレー電圧が、注入口を介してエミッタに導入されたシース液に印加されると、キャピラリを出る検体はキャピラリの遠位先端の周囲のシース液の安定したEOFによってオリフィスに向かって移送され、それによってシース液と検体がオリフィスを出て、続いて質量分析計に入るときに安定化されたエレクトロスプレーを生じる、接続すること、および
ii)約1フェムトモル未満の検出限界で質量分析によって試料を分析すること
を含む方法を提供する。
以下の定義は、明細書および請求項の明確かつ一貫した理解をもたらすために含まれる。本明細書で使用する場合、列挙された用語は以下の意味を有する。当業者が理解するように、本明細書で使用している他のすべての用語および表現は、それらの通常の意味を有する。このような通常の意味は、R.J.Lewis、John Wiley&Sons、によるHawley’s Condensed Chemical Dictionary 14th Edition、New York、N.Y.、2001などの専門辞書を参考にして得ることができる。
本開示の第1の実施形態では、質量分析計用のエレクトロスプレーイオン化界面であって、陰性モードのシース液の電気浸透流(EOF)用のガラスエミッタであって、表面が、表面に共有結合された1つ以上の有機化学物質のコーティングを含み、有機化学物質は1つ以上の官能基を含むガラスエミッタと、シース液の注入口とを含み、ガラスエミッタに導入されたシース液にエレクトロスプレー電圧が印加されるとき、官能基に形成された正電荷は、陰性モードでEOFの方向を安定させる。
ガラスエミッタの表面に官能基を有する有機化学物質を共有結合させることであって、ここでガラスエミッタは遠位端にオリフィスを含む中空シリンダであり、オリフィスの内径はシリンダ本体の内径より小さい、共有結合させること、および
ガラスエミッタと分離キャピラリとを質量分析計に接続することであって、ここで分離バックグラウンド電解質の1つ以上の検体の混合物はキャピラリで分離される、接続すること
を含み、
エミッタに導入されたシース液に陰性モードのエレクトロスプレー電圧が印加されたとき、シース液のオリフィス方向への電気浸透流(EOF)の方向を安定化させるために官能基に正電荷が形成され、キャピラリを出る検体が、キャピラリの遠位先端の周りのEOFによってオリフィスに向けて移送され、シース液と検体がオリフィスを出るときにイオン化されたエレクトロスプレーを形成する方法を包含する。
i)質量分析計を、a)本明細書に記載のエミッタおよびシース液注入口と、b)分離バックグラウンド電解質の1つ以上の検体の混合物がキャピラリで分離されている分離キャピラリとに接続することであって、
ここで陰性モードのエレクトロスプレー電圧が、注入口を介してエミッタに導入されたシース液に印加されると、キャピラリを出る検体はキャピラリの遠位先端の周囲のシース液の安定したEOFによってオリフィスに向かって移送され、それによってシース液と検体がオリフィスを出て、続いて質量分析計に入るときに安定化されたエレクトロスプレーを生じる、接続すること、および
ii)約2フェムトモル、約1フェムトモル、または約0.5フェムトモル未満の検出レベルで質量分析によって試料を分析すること
を含む方法を包含する。
本発明者らは、ナノフロー法で動作するCZE−MS用のシースフローの界面を開発した。界面(図1)は、電解質で満たされたガラスエミッタを使用している。エミッタの内側のシリケート基は電荷を帯び、印加電場の下では、電気浸透はnL/minレジームで非常に安定したポンプとして作動する。シリケート基の等電点pIは2未満であり、大部分の条件下でシリケート基は脱プロトン化され、ガラス面にアニオン性基を、またガラス壁付近で溶液においてカチオンの雲を生成する。電場の印加により、低いnL/分の速度で、陽極から陰極へカチオンが進む。このフロー方式では、キャピラリの遠位端を出るとき、検体の希釈度は無視できる。シース液へのメタノールまたはアセトニトリルのような有機物の添加は、分離電解質を変更する必要なくエレクトロスプレーを安定化させる便利な手段である。
材料
酢酸、3−アミノプロピルトリメトキシシランおよび酢酸アンモニウムは、Sigma−Aldrich(セントルイス、米国)から購入した。ギ酸(FA)およびアセトニトリル(ACN)は、Fisher Scientific(ピッツバーグ、米国)から購入した。メタノールはHoneywell Burdick&Jackson(Wicklow、アイルランド)から購入した。Thermo Scientific(ウォルサム、マサチューセッツ州)のNano Pureシステムを用いて脱イオン水を生成した。コーティングされていない溶融シリカキャピラリはPolymicro Technologies(Phoenix、米国)から購入した。Sutter Instrument Company(Novato、米国)からのボロシリケートガラスキャピラリ(外径1.0mm、内径0.75mm、および長さ10cm)からエミッタを調製した。分析に使用した溶媒はすべてHPLCおよびMSグレードであった。ボロシリケートガラスキャピラリ(1000OD/750ID)はSutter Instrument Company(Novato、米国)から入手した。分離キャピラリはPolymicro(Phoenix、米国)から入手した。PEEKスリーブおよび継手は、IDEX Corporation(Lake Forest、イリノイ州、米国)から購入した。
実験は、電気運動的にポンピングされた図1のナノエレクトロスプレー界面に連結させた局所的に構築されたCZE機器を用いて実施した(Sun,L.,et al.J.Proteome Res.14(2015)2312−2321)。この界面については、他の箇所で詳細に説明している。分離キャピラリを、プラスチックのクロスを介してガラスエミッタに通した。クロスの片側の腕部を、エレクトロスプレーシース電解質を含むリザーバに接続した。クロスのもう一方の側方の腕部は、キャピラリの設置後に界面を洗い流すために使用された注射器に接続させた。
コーティングプロセスは3つのステップからなっていた。最初に、ボロシリケートエミッタキャピラリを、30分間0.1MのNaOHで、流出液がpH7.0に達するまで水で、60分間0.1MのHClで、pHが7.0に達するまで再度水で、最後にメタノールで連続して洗い流すことで、前処理した。エミッタキャピラリを、コーティング前に室温で、窒素流の下で乾燥させた。コーティングプロセスの第2のステップは、その時にエミッタキャピラリに3−アミノプロピルトリメトキシシラン(APS)の50%(v/v)溶液を充填することであった。エミッタキャピラリの両端をシールし、キャピラリを45℃の水浴で12時間置いた。最後のステップは、エミッタキャピラリをメタノールで完全にすすぎ、次に室温の窒素流の下で乾燥させることであった。
5つのアミノ酸を選択して、界面の安定性および感度を実証する較正曲線を作成した。5つのアミノ酸は、すべてのアミノ酸を代表する等電点および疎水性などの特性に基づいて選択された。ストックは、MSグレードの水に各アミノ酸を入れたものから作製され、次いで分離バックグラウンド電解質で連続する濃度に希釈された。標準の初期の混合物の濃度を表2で挙げている。
すべての動物の処置は、ノートルダム大学動物実験委員会(University of Notre Dame Institutional Animal Care and Use)によって承認されたプロトコルに従って行った。アフリカツメガエルの胚を受精させ、採取し、公表されているプロトコル(Peuchenら、Anal.Bioanal.Chem.408(2016)4743−4749)を用いて処理した。胚は発育段階1で採取した。胚につき、55μLの2:2:1のアセトニトリル:水:メタノールにて、胚をエッペンドルフチューブに入れた。混合物をまずピペッターを用いて粉砕し、次いでボルテックスして低分子代謝産物を遊離させた。チューブを遠心分離し、上清を除去し、清澄化し、液体窒素で急速凍結した。抽出物は、CZE−MSにより直接分析するまで−80℃で保存した(図6)。
Thermo RAWファイルは、MSconvertによってmzXMLに変換した。さらなる分析のために、データをMATLAB(MathWorks、Natick、マサチューセッツ州、米国)に移入した。
アミノプロピルトリメトキシシランによるESIエミッタのコーティングは、エミッタのEOFの方向を逆転させ、CZE−MS用の電気運動的に駆動されるシース流の陰極性ESI界面の構築を可能にする。この界面は、アミノ酸標準の分析に成功裏に適用されている。陰性モードESI用の電気運動的に駆動される界面の安定性および感度を、3桁の大きさにわたって実証し、検出限界は、5分の分離に対して注入されて150〜900アトモルであり、比較可能なHPLC法よりも著しく改善していた。有機添加剤を含まない分離バックグラウンド電解質の使用を可能にするエレクトロスプレーエミッタにおいて、前方EOFを維持する。陰性モードのESIに連結されたCZEの電気運動的に駆動されるシース流の界面は、従来の機械的にポンピングされたシース流の界面において高い流速でエレクトロスプレー緩衝液をポンピングすることによって生じる感度の低下なしに、分離バックグラウンド電解質およびエレクトロスプレーの緩衝液の独立した最適化を可能にする。
Claims (24)
- 陰性モード用に構成された質量分析計用のエレクトロスプレーイオン化界面用の装置であって、
シース液の電気浸透流(EOF)用のガラスエミッタであって、当該ガラスエミッタの表面が、有機アミンのコーティングを含み、前記有機アミンが前記表面に共有結合された、ガラスエミッタと、
前記ガラスエミッタの内部に配置される分離キャピラリと、
シース液の注入口と
を含み、
前記ガラスエミッタは、遠位端にオリフィスを備えた中空シリンダであり、前記オリフィスの内径は、前記中空シリンダ本体の内径よりも小さい、装置。 - 前記有機アミンは、正に荷電されたプロトン化された種であり、前記正に荷電された前記有機アミンは、EOFの方向を安定させ、前記シース液の前記EOFは、前記オリフィスに向かう方向に横切り、前記シース液が前記オリフィスを出るときに、イオン化されたエレクトロスプレーが形成される、請求項1に記載の装置。
- 前記ガラスエミッタの全部より少ない部分が前記官能基を含む、請求項1に記載の装置。
- 分離バックグラウンド電解質を含む装置であって、前記分離バックグラウンド電解質の混合物中の検体が前記キャピラリで分離され、前記キャピラリを出る前記検体は前記分離キャピラリの前記遠位先端の周りの前記シース液の前記EOFにより、前記オリフィスに向かって送られる、請求項1に記載の装置。
- 前記ガラスエミッタオリフィスの前記内径が約10μm〜約25μmである、請求項2に記載の装置。
- 前記官能基が、エミッタオリフィスと反対の方向にEOFを実質的に防止し、それによってエレクトロスプレー強度の変動を最小化する、請求項2に記載の装置。
- 前記有機アミンは、アミノアルキルシランである、請求項1に記載の装置。
- 前記アミノアルキルシランは、正に荷電されたプロトン化された種である、請求項7に記載の装置。
- エレクトロスプレーイオン化−質量分析計(ESI−MS)用のエミッタであって、
遠位端にオリフィスを有する中空シリンダであって、前記オリフィスの内径は前記シリンダ本体の内径よりも小さく、前記エミッタの表面は前記表面に共有結合した1つ以上の有機化学物質のコーティングを含み、前記有機化学物質は、1つ以上の官能基を含む中空シリンダ、および
前記エミッタとシース液の注入口とのユニオン
を含み、
前記エミッタに導入された前記シース液に陰性モードのエレクトロスプレー電圧が印加されるとき、前記官能基に形成された正電荷が前記シース液の電気浸透流(EOF)の方向を前記オリフィス方向に安定させ、イオン化したエレクトロスプレーが、前記シース液が前記オリフィスを出るときに形成される、エミッタ。 - 前記エミッタが、1つ以上の前記官能基によって完全に、実質的に、または部分的にコーティングされたボロシリケートガラスを含む、請求項9に記載のエミッタ。
- 前記表面エミッタの約10%〜約90%が1つ以上の前記官能基によってコーティングされている、請求項9に記載のエミッタ。
- 前記エミッタの前記表面に共有結合した前記有機化学物質は、有機アミンを含む、請求項9に記載のエミッタ。
- 前記エミッタオリフィスの前記内径が約5μm〜約30μmである、請求項9に記載のエミッタ。
- 前記有機アミンは、アミノアルキルシランである、請求項12に記載のエミッタ。
- 陰性モードエレクトロスプレーイオン化−質量分析計(ESI−MS)用のガラスエミッタを適合させるための方法であって、
ガラスエミッタの表面に官能基を有する有機化学物質を共有結合させることであって、ここで前記ガラスエミッタは遠位端にオリフィスを含む中空シリンダであり、前記オリフィスの内径は前記シリンダ本体の内径より小さい、共有結合させること、および
前記ガラスエミッタと分離キャピラリとを質量分析計に接続することであって、ここで分離バックグラウンド電解質の1つ以上の検体の混合物は前記キャピラリで分離される、接続すること
を含み、
前記エミッタに導入されたシース液に陰性モードのエレクトロスプレー電圧が印加されたとき、前記シース液の前記オリフィス方向への電気浸透流(EOF)の方向を安定化させるために前記官能基に正電荷が形成され、前記キャピラリを出る前記検体が、前記キャピラリの前記遠位先端の周りの前記EOFによって前記オリフィスに向けて移送され、前記シース液と前記検体が前記オリフィスを出るときにイオン化されたエレクトロスプレーを形成する方法。 - アミノアルキルシランがガラスエミッタの表面に共有結合し、アミノアルキルシランのアミノ部分は正に荷電している、請求項15に記載の方法。
- 前記ガラスエミッタオリフィスの前記内径が約10μm〜約25μmである、請求項15に記載の方法。
- 前記安定させたEOFが安定したエレクトロスプレーを生成する、請求項17に記載の方法。
- 前記有機化学物質は、有機アミンである、請求項15に記載の方法。
- 請求項1の前記質量分析計用のエレクトロスプレーイオン化界面用の装置を用いて試料を分析するためのESI−MS分析方法であって、
i)質量分析計を、a)前記エミッタおよび前記シース液注入口と、b)分離バックグラウンド電解質の検体の混合物が前記キャピラリで分離されている分離キャピラリとに接続することであって、
ここで陰性モードのエレクトロスプレー電圧が、前記注入口を介して前記エミッタに導入されたシース液に印加されると、前記キャピラリを出る前記検体は前記キャピラリの前記遠位先端の周囲の前記シース液の前記安定したEOFによって前記オリフィスに向かって移送され、それによって前記シース液と前記検体が前記オリフィスを出て、続いて前記質量分析計に入るときに安定化されたエレクトロスプレーを生じる、接続すること、および
ii)約1フェムトモル未満の検出レベルで質量分析によって前記試料を分析し、それにより前記試料の検体の存在および相対量を判定すること
を含む方法。 - 前記試料の検体がキャピラリ電気泳動(CE)によって分離される、請求項20に記載の分析方法。
- 前記試料が、1つ以上の脂質、1つ以上の炭水化物、1つ以上の代謝化合物、またはそれらの組み合わせを含む、請求項21に記載の分析方法。
- 前記CE用の分離バックグラウンド電解質および前記シース液が有機添加物を含まない、請求項21に記載の分析方法。
- 前記有機アミンは、アミノアルキルシランである、請求項23に記載の分析方法。
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