JP6921132B2 - 肺高血圧症(ph)の診断のためのバイオマーカー - Google Patents
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Description
定義
本発明が下で詳細に記載される前に、この発明は、本明細書に記載されている特定の方法、プロトコールおよび試薬に限定されないことが理解されるべきであり、というのは、これらは様々であってもよいからである。本明細書において使用されている用語は、特定の実施形態を記載するだけを目的とし、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することは意図されないことも理解されるべきである。別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的および化学的用語は、当業者によって共通して理解されているのと同じ意味を有する。
本発明の実施形態
(i)患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップと、
(ii)1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを、(前記)1種または複数の遊離脂肪酸の参照レベルと比較するステップと、を含むことが好ましい。
(ii)奇数鎖脂肪酸はFFA17:0およびFFA19:0であり、化合物はリゾホスファチジルコリン(LPC)およびリゾホスファチジルエタノールアミン(LPE)であり、または
(iii)奇数鎖脂肪酸はFFA17:0であり、化合物はスフィンゴミエリン(SM)であることが特に好ましい。
[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比を決定するステップをさらに含むことが好ましい。1種または複数の第1の遊離脂肪酸は奇数鎖脂肪酸であってよい。奇数鎖脂肪酸は、FFA1:0、FFA3:0、FFA5:0、FFA7:0、FFA9:0、FFA11:0、FFA13:0、FFA13:1、FFA13:2、FFA15:0、FFA15:1、FFA15:2、FFA17:0、FFA17:1、FFA17:2、FFA17:3、FFA19:0、FFA19:1、FFA19:2、FFA19:3、FFA21:0、FFA21:1、FFA21:2、FFA21:3、FFA21:4、FFA21:5、FFA21:6、FFA23:0、FFA23:1、FFA23:2、FFA23:3、FFA23:4、FFA23:5、FFA23:6、FFA25:0、FFA25:1、FFA25:2、FFA25:3、FFA27:0、FFA27:1、FFA29:0、FFA31:0、FFA33:0、FFA35:0、およびFFA37:0からなる群から選択することができる。1種または複数の第2の遊離脂肪酸は偶数鎖脂肪酸であってよい。偶数鎖脂肪酸は、FFA2:0、FFA4:0、FFA6:0、FFA8:0、FFA10:0、FFA12:0、FFA12:1、FFA12:2、FFA14:0、FFA14:1、FFA14:2、FFA16:0、FFA16:1、FFA16:2、FFA16:3、FFA18:0、FFA18:1、FFA18:2、FFA18:3、FFA18:4、FFA20:0、FFA20:1、FFA20:2、FFA20:3、FFA20:4、FFA20:5、FFA20:6、FFA22:0、FFA22:1、FFA22:2、FFA22:3、FFA22:4、FFA22:5、FFA22:6、FFA24:0、FFA24:1、FFA24:2、FFA24:3、FFA24:4、FFA24:5、FFA24:6、FFA26:0、FFA26:1、FFA26:2、FFA28:0、FFA30:0、FFA32:0、FFA34:0、FFA36:0、およびFFA38:0からなる群から選択することができる。
(i)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0、FFA19:0、FFA13:1、FFA15:1、FFA17:1、FFA19:1およびFFA17:2であり、偶数鎖脂肪酸はFFA20:0であり、
(ii)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0およびFFA19:0であり、偶数鎖脂肪酸はFFA20:0であり、
(iii)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0、FFA19:0、FFA13:1、FFA15:1、FFA17:1、FFA19:1およびFFA17:2であり、偶数鎖脂肪酸はFFA24:1であり、または、
(iv)奇数鎖脂肪酸はFFA13:1、FFA15:1、FFA17:1およびFFA19:1であり、偶数鎖脂肪酸はFFA24:1である。
(i)患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップと、
(ii)1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを(前記)1種または複数の遊離脂肪酸の参照レベルと比較するステップと、を含むことが好ましい。
第1の時点でレベルを決定すること、および少なくとも1つの第2の時点でレベルを決定すること、ここで、少なくとも1つの第2の時点は、第1の時点よりも後である、ならびに、異なる時点で決定されたレベルを比較すること、を含むことも好ましい。
(i)経時的に増加するレベルは、患者が肺高血圧症を発症していること、もしくは、肺高血圧症が患者において悪化していることを示し、
(ii)経時的に変化しないレベルは、患者が安定していること、もしくは、肺高血圧症が患者において進行していないことを示し、または
(iii)経時的に減少するレベルは、肺高血圧症が患者において改善していることを示す。
(i)患者は第1の時点で健康であって、経時的に増加するレベルは、患者が肺高血圧症を発症していることを示し、
(ii)患者は第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に増加するレベルは、肺高血圧症が患者において悪化していることを示し、
(iii)患者は第1の時点で健康であって、経時的に変化しないレベルは、患者が安定していることを示し、
(iv)患者は第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に変化しないレベルは、肺高血圧症が患者において進行していないことを示し、または
(v)患者は第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に減少するレベルは、肺高血圧症が患者において改善していることを示す。
(i)患者は肺高血圧症のための処置を受けるもしくは受けていて、経時的に減少するレベルは、患者が処置に応答することを示し、
(ii)患者は肺高血圧症のための処置を受けるもしくは受けていて、経時的に変化しないレベルは、患者が前記処置に応答しないことを示し、または
(iii)患者は肺高血圧症のための処置を受けるもしくは受けていて、経時的に増加するレベルは、患者は前記処置に応答しないことを示す。
(ii)奇数鎖脂肪酸はFFA17:0およびFFA19:0であり、化合物は、リゾホスファチジルコリン(LPC)およびリゾホスファチジルエタノールアミン(LPE)であるか、または
(iii)奇数鎖脂肪酸はFFA17:0であり、化合物はスフィンゴミエリン(SM)であることが特に好ましい。
(i)経時的に増加する比は、患者が肺高血圧症を発症していること、もしくは肺高血圧症が患者において悪化していることを示し、
(ii)経時的に変化しない比は、患者が安定していること、もしくは肺高血圧症が患者において進行していないことを示し、または、
(iii)経時的に減少する比は、肺高血圧症が患者において改善していることを示す。
(i)患者は第1の時点で健康であって、経時的に増加する比は、患者が肺高血圧症を発症していることを示し、
(ii)患者は第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に増加する比は、肺高血圧症が患者において悪化していることを示し、
(iii)患者は第1の時点で健康であって、経時的に変化しない比は、患者が安定していることを示し、
(iv)患者は第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に変化しない比は、肺高血圧症が患者において進行していないことを示し、または
(v)患者は第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に減少する比は、肺高血圧症が患者において改善していることを示す。
(i)患者は肺高血圧症のための処置を受けるもしくは受けたことがあり、経時的に減少する比は、患者が処置に応答することを示し、
(ii)患者は肺高血圧症のための処置を受けるもしくは受けたことがあり、経時的に変化しない比は、患者は前記処置に応答しないことを示し、または
(iii)患者は肺高血圧症のための処置を受けるもしくは受けたことがあり、経時的に増加する比は、患者は前記処置に応答しないことを示す。
[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比を決定するステップをさらに含むことが好ましい。1種または複数の第1の遊離脂肪酸は、奇数鎖脂肪酸であってよい。奇数鎖脂肪酸は、FFA1:0、FFA3:0、FFA5:0、FFA7:0、FFA9:0、FFA11:0、FFA13:0、FFA13:1、FFA13:2、FFA15:0、FFA15:1、FFA15:2、FFA17:0、FFA17:1、FFA17:2、FFA17:3、FFA19:0、FFA19:1、FFA19:2、FFA19:3、FFA21:0、FFA21:1、FFA21:2、FFA21:3、FFA21:4、FFA21:5、FFA21:6、FFA23:0、FFA23:1、FFA23:2、FFA23:3、FFA23:4、FFA23:5、FFA23:6、FFA25:0、FFA25:1、FFA25:2、FFA25:3、FFA27:0、FFA27:1、FFA29:0、FFA31:0、FFA33:0、FFA35:0、およびFFA37:0からなる群から選択することができる。1種または複数の第2の遊離脂肪酸は、偶数鎖脂肪酸であってよい。偶数鎖脂肪酸は、FFA2:0、FFA4:0、FFA6:0、FFA8:0、FFA10:0、FFA12:0、FFA12:1、FFA12:2、FFA14:0、FFA14:1、FFA14:2、FFA16:0、FFA16:1、FFA16:2、FFA16:3、FFA18:0、FFA18:1、FFA18:2、FFA18:3、FFA18:4、FFA20:0、FFA20:1、FFA20:2、FFA20:3、FFA20:4、FFA20:5、FFA20:6、FFA22:0、FFA22:1、FFA22:2、FFA22:3、FFA22:4、FFA22:5、FFA22:6、FFA24:0、FFA24:1、FFA24:2、FFA24:3、FFA24:4、FFA24:5、FFA24:6、FFA26:0、FFA26:1、FFA26:2、FFA28:0、FFA30:0、FFA32:0、FFA34:0、FFA36:0、およびFFA38:0からなる群から選択することができる。
(i)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0、FFA19:0、FFA13:1、FFA15:1、FFA17:1、FFA19:1およびFFA17:2であり、偶数鎖脂肪酸はFFA20:0であるか、
(ii)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0およびFFA19:0であり、偶数鎖脂肪酸はFFA20:0であるか、
(iii)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0、FFA19:0、FFA13:1、FFA15:1、FFA17:1、FFA19:1およびFFA17:2であり、偶数鎖脂肪酸はFFA24:1であるか、または
(iv)奇数鎖脂肪酸はFFA13:1、FFA15:1、FFA17:1およびFFA19:1であり、偶数鎖脂肪酸はFFA24:1である。
(i)経時的に増加する比は、患者が肺高血圧症を発症していること、もしくは肺高血圧症が患者において悪化していることを示し、
(ii)経時的に変化しない比は、患者が安定していること、もしくは肺高血圧症が患者において進行していないことを示し、または
(iii)経時的に減少する比は、肺高血圧症が患者において改善していることを示す。
(i)患者は第1の時点で健康であって、経時的に増加する比は、患者が肺高血圧症を発症していることを示し、
(ii)患者は第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に増加する比は、肺高血圧症が患者において悪化していることを示し、
(iii)患者は第1の時点で健康であって、経時的に変化しない比は、患者が安定していることを示し、
(iv)患者は第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に変化しない比は、肺高血圧症が患者において進行していないことを示し、または
(v)患者は第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に減少する比は、肺高血圧症が患者において改善していることを示す。
(i)患者は肺高血圧症のための処置を受けるもしくは受けたことがあり、経時的に減少する比は、患者が処置に応答することを示し、
(ii)患者は肺高血圧症のための処置を受けるもしくは受けたことがあり、経時的に変化しない比は、患者は前記処置に応答しないことを示し、または
(iii)患者は肺高血圧症のための処置を受けるもしくは受けたことがあり、経時的に増加する比は、患者は前記処置に応答しないことを示す。
(i)患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップと、
(ii)1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを(前記)1種または複数の遊離脂肪酸の参照レベルと比較するステップと、を含むことが好ましい。
[1種または複数の遊離脂肪酸のレベル]と[トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、脂質、好ましくは膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベル]との比を決定するステップをさらに含むのが好ましい。
(ii)奇数鎖脂肪酸は、FFA17:0およびFFA19:0であり、化合物はリゾホスファチジルコリン(LPC)およびリゾホスファチジルエタノールアミン(LPE)であるか、または
(iii)奇数鎖脂肪酸はFFA17:0であり、化合物はスフィンゴミエリン(SM)であることが特に好ましい。
[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比を決定するステップをさらに含むことが好ましい。1種または複数の第1の遊離脂肪酸は、奇数鎖脂肪酸であってよい。奇数鎖脂肪酸は、FFA1:0、FFA3:0、FFA5:0、FFA7:0、FFA9:0、FFA11:0、FFA13:0、FFA13:1、FFA13:2、FFA15:0、FFA15:1、FFA15:2、FFA17:0、FFA17:1、FFA17:2、FFA17:3、FFA19:0、FFA19:1、FFA19:2、FFA19:3、FFA21:0、FFA21:1、FFA21:2、FFA21:3、FFA21:4、FFA21:5、FFA21:6、FFA23:0、FFA23:1、FFA23:2、FFA23:3、FFA23:4、FFA23:5、FFA23:6、FFA25:0、FFA25:1、FFA25:2、FFA25:3、FFA27:0、FFA27:1、FFA29:0、FFA31:0、FFA33:0、FFA35:0、およびFFA37:0からなる群から選択することができる。1種または複数の第2の遊離脂肪酸は、偶数鎖脂肪酸であってよい。偶数鎖脂肪酸は、FFA2:0、FFA4:0、FFA6:0、FFA8:0、FFA10:0、FFA12:0、FFA12:1、FFA12:2、FFA14:0、FFA14:1、FFA14:2、FFA16:0、FFA16:1、FFA16:2、FFA16:3、FFA18:0、FFA18:1、FFA18:2、FFA18:3、FFA18:4、FFA20:0、FFA20:1、FFA20:2、FFA20:3、FFA20:4、FFA20:5、FFA20:6、FFA22:0、FFA22:1、FFA22:2、FFA22:3、FFA22:4、FFA22:5、FFA22:6、FFA24:0、FFA24:1、FFA24:2、FFA24:3、FFA24:4、FFA24:5、FFA24:6、FFA26:0、FFA26:1、FFA26:2、FFA28:0、FFA30:0、FFA32:0、FFA34:0、FFA36:0、およびFFA38:0からなる群から選択することができる。
(i)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0、FFA19:0、FFA13:1、FFA15:1、FFA17:1、FFA19:1およびFFA17:2であり、偶数鎖脂肪酸はFFA20:0であるか、
(ii)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0およびFFA19:0であり、偶数鎖脂肪酸はFFA20:0であるか、
(iii)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0、FFA19:0、FFA13:1、FFA15:1、FFA17:1、FFA19:1およびFFA17:2であり、偶数鎖脂肪酸はFFA24:1であるか、または
(iv)奇数鎖脂肪酸はFFA13:1、FFA15:1、FFA17:1およびFFA19:1であり、偶数鎖脂肪酸はFFA24:1である。
(i)患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップと、
(ii)1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを(前記)1種または複数の遊離脂肪酸の参照レベルを比較するステップと、を含むのが好ましい。
(ii)メタボリック症候群は、糖尿病I型、糖尿病II型、グリコーゲン蓄積症、ゴーシェ病、甲状腺疾患および肥満からなる群から選択される疾患を含むことも好ましい。
(ii)メタボリック症候群は、糖尿病I型、糖尿病II型、グリコーゲン蓄積症、ゴーシェ病、甲状腺疾患および肥満からなる群から選択される疾患を含むことができる。
(ii)奇数鎖脂肪酸はFFA17:0およびFFA19:0であり、化合物はリゾホスファチジルコリン(LPC)およびリゾホスファチジルエタノールアミン(LPE)であるか、または
(iii)奇数鎖脂肪酸はFFA17:0であり、化合物はスフィンゴミエリン(SM)であることが特に好ましい。
[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比を決定するステップをさらに含むことが好ましい。1種または複数の第1の遊離脂肪酸は、奇数鎖脂肪酸であってよい。奇数鎖脂肪酸は、FFA1:0、FFA3:0、FFA5:0、FFA7:0、FFA9:0、FFA11:0、FFA13:0、FFA13:1、FFA13:2、FFA15:0、FFA15:1、FFA15:2、FFA17:0、FFA17:1、FFA17:2、FFA17:3、FFA19:0、FFA19:1、FFA19:2、FFA19:3、FFA21:0、FFA21:1、FFA21:2、FFA21:3、FFA21:4、FFA21:5、FFA21:6、FFA23:0、FFA23:1、FFA23:2、FFA23:3、FFA23:4、FFA23:5、FFA23:6、FFA25:0、FFA25:1、FFA25:2、FFA25:3、FFA27:0、FFA27:1、FFA29:0、FFA31:0、FFA33:0、FFA35:0、およびFFA37:0からなる群から選択することができる。1種または複数の第2の遊離脂肪酸は、偶数鎖脂肪酸であってよい。偶数鎖脂肪酸は、FFA2:0、FFA4:0、FFA6:0、FFA8:0、FFA10:0、FFA12:0、FFA12:1、FFA12:2、FFA14:0、FFA14:1、FFA14:2、FFA16:0、FFA16:1、FFA16:2、FFA16:3、FFA18:0、FFA18:1、FFA18:2、FFA18:3、FFA18:4、FFA20:0、FFA20:1、FFA20:2、FFA20:3、FFA20:4、FFA20:5、FFA20:6、FFA22:0、FFA22:1、FFA22:2、FFA22:3、FFA22:4、FFA22:5、FFA22:6、FFA24:0、FFA24:1、FFA24:2、FFA24:3、FFA24:4、FFA24:5、FFA24:6、FFA26:0、FFA26:1、FFA26:2、FFA28:0、FFA30:0、FFA32:0、FFA34:0、FFA36:0、およびFFA38:0からなる群から選択することができる。
(i)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0、FFA19:0、FFA13:1、FFA15:1、FFA17:1、FFA19:1およびFFA17:2であり、偶数鎖脂肪酸はFFA20:0であるか、
(ii)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0およびFFA19:0であり、偶数鎖脂肪酸はFFA20:0であるか、
(iii)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0、FFA19:0、FFA13:1、FFA15:1、FFA17:1、FFA19:1およびFFA17:2であり、偶数鎖脂肪酸はFFA24:1であるか、または
(iv)奇数鎖脂肪酸はFFA13:1、FFA15:1、FFA17:1およびFFA19:1であり、偶数鎖脂肪酸はFFA24:1である。
(ii)メタボリック症候群は、糖尿病I型、糖尿病II型、グリコーゲン蓄積症、ゴーシェ病、甲状腺疾患および肥満からなる群から選択される疾患を含むことが、代替としてまたは追加として好ましい。
(i)体液試料は、血液、脳脊髄液(CSF)、尿、痰、母乳、耳垢(耳あか)、内リンパ液、外リンパ液、胸膜液、腹水、胃液、粘液、唾液、精液、汗、頬スワブ、涙およびリキッドバイオプシーからなる群から選択され、
(ii)体組織試料は、皮膚フレーク、皮膚生検、毛包、生検組織、組織外植片および組織切片からなる群から選択され、または
(iii)体内ガス試料は、呼気凝縮液および呼気ガスからなる群から選択される。
(i)分光分析法は、質量分光分析法(MS)、好ましくはタンデム質量分光分析法(MS/MS)であるか、
(ii)クロマトグラフィーは、液体クロマトグラフィー(LC)、ガスクロマトグラフィー(GC)もしくはアフィニティークロマトグラフィーであるか、または
(iii)クロマトグラフィーは、分光分析法、好ましくは質量分光分析法(MS)と組み合わされ、より好ましくは液体クロマトグラフィー−質量分光分析法(LC−MS)、最も好ましくは液体クロマトグラフィー−タンデム質量分光分析法(LC−MS/MS)である。
(i)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0、FFA19:0、FFA13:1、FFA15:1、FFA17:1、FFA19:1およびFFA17:2であり、偶数鎖脂肪酸はFFA20:0であるか、
(ii)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0およびFFA19:0であり、偶数鎖脂肪酸はFFA20:0であるか、
(iii)奇数鎖脂肪酸はFFA11:0、FFA13:0、FFA15:0、FFA17:0、FFA19:0、FFA13:1、FFA15:1、FFA17:1、FFA19:1およびFFA17:2であり、偶数鎖脂肪酸はFFA24:1であるか、または
(iv)奇数鎖脂肪酸はFFA13:1、FFA15:1、FFA17:1およびFFA19:1であり、偶数鎖脂肪酸はFFA24:1である。
(i)体液試料は、血液、脳脊髄液(CSF)、尿、痰、母乳、耳垢(耳あか)、内リンパ液、外リンパ液、胸膜液、腹水、胃液、粘液、唾液、精液、汗、頬スワブ、涙およびリキッドバイオプシーからなる群から選択され、
(ii)体組織試料は、皮膚フレーク、皮膚生検、毛包、生検組織、組織外植片、および組織切片からなる群から選択され、または
(iii)体内ガス試料は、呼気凝縮液および呼気ガスからなる群から選択される。
(i)容器、および/または
(ii)データキャリア
をさらに含むことができる。
(i)1種もしくは複数の遊離脂肪酸の参照レベル、
(ii)[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との参照比、ならびに/または
(ii)[1種または複数の遊離脂肪酸のレベル]と[トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、脂質、好ましくは膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベル]との参照比をさらに含むことができる。
1.患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸(FFA)のレベルを決定するステップを含む、患者の肺高血圧症(PH)の診断方法。
2.1種または複数の遊離脂肪酸のレベルが、1種または複数の遊離脂肪酸の参照レベルと比較される、項目1の方法。
3.参照レベルが、1人または複数の健康な対象由来の1個または複数の参照生体試料を測定することによって決定されるレベルである、項目2の方法。
4.参照レベルを上回る1種または複数の遊離脂肪酸のレベルは、患者が肺高血圧症を有することを示す、項目2または3の方法。
5.1種または複数の遊離脂肪酸が、奇数鎖脂肪酸である、項目1から4のいずれか1つの方法。
6.奇数鎖脂肪酸が、FFA1:0、FFA3:0、FFA5:0、FFA7:0、FFA9:0、FFA11:0、FFA13:0、FFA13:1、FFA13:2、FFA15:0、FFA15:1、FFA15:2、FFA17:0、FFA17:1、FFA17:2、FFA17:3、FFA19:0、FFA19:1、FFA19:2、FFA19:3、FFA21:0、FFA21:1、FFA21:2、FFA21:3、FFA21:4、FFA21:5、FFA21:6、FFA23:0、FFA23:1、FFA23:2、FFA23:3、FFA23:4、FFA23:5、FFA23:6、FFA25:0、FFA25:1、FFA25:2、FFA25:3、FFA27:0、FFA27:1、FFA29:0、FFA31:0、FFA33:0、FFA35:0、およびFFA37:0からなる群から選択される、項目5の方法。
7.トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルを決定するステップをさらに含む、項目1、5または6のいずれか1つの方法。
8.[1種または複数の遊離脂肪酸のレベル]と[トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベル]との比を決定するステップをさらに含む、項目7の方法。
9.[1種または複数の遊離脂肪酸のレベル]と[トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベル]との比が、[1種または複数の遊離脂肪酸のレベル]と[トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベル]との参照比と比較される、項目8の方法。
10.参照比が、1人または複数の健康な対象由来の1個または複数の参照生体試料を測定することによって決定される比である、項目9の方法。
11.患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップが、1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベルおよび1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップを含む、項目1の方法。
12.[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比を決定するステップをさらに含む、項目11の方法。
13.1種または複数の第1の遊離脂肪酸が、奇数鎖脂肪酸である、項目11または12の方法。
14.奇数鎖脂肪酸が、FFA1:0、FFA3:0、FFA5:0、FFA7:0、FFA9:0、FFA11:0、FFA13:0、FFA13:1、FFA13:2、FFA15:0、FFA15:1、FFA15:2、FFA17:0、FFA17:1、FFA17:2、FFA17:3、FFA19:0、FFA19:1、FFA19:2、FFA19:3、FFA21:0、FFA21:1、FFA21:2、FFA21:3、FFA21:4、FFA21:5、FFA21:6、FFA23:0、FFA23:1、FFA23:2、FFA23:3、FFA23:4、FFA23:5、FFA23:6、FFA25:0、FFA25:1、FFA25:2、FFA25:3、FFA27:0、FFA27:1、FFA29:0、FFA31:0、FFA33:0、FFA35:0、およびFFA37:0からなる群から選択される、項目13の方法。
15.1種または複数の第2の遊離脂肪酸が、偶数鎖脂肪酸である、項目11から14のいずれか1つの方法。
16.偶数鎖脂肪酸が、FFA2:0、FFA4:0、FFA6:0、FFA8:0、FFA10:0、FFA12:0、FFA12:1、FFA12:2、FFA14:0、FFA14:1、FFA14:2、FFA16:0、FFA16:1、FFA16:2、FFA16:3、FFA18:0、FFA18:1、FFA18:2、FFA18:3、FFA18:4、FFA20:0、FFA20:1、FFA20:2、FFA20:3、FFA20:4、FFA20:5、FFA20:6、FFA22:0、FFA22:1、FFA22:2、FFA22:3、FFA22:4、FFA22:5、FFA22:6、FFA24:0、FFA24:1、FFA24:2、FFA24:3、FFA24:4、FFA24:5、FFA24:6、FFA26:0、FFA26:1、FFA26:2、FFA28:0、FFA30:0、FFA32:0、FFA34:0、FFA36:0、およびFFA38:0からなる群から選択される、項目15の方法。
17.[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比が、[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との参照比と比較される、項目12から16のいずれか1つの方法。
18.参照比が、1人または複数の健康な対象由来の1個または複数の参照生体試料を測定することによって決定される比である、項目17の方法。
19.参照比を上回る[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比は、患者が肺高血圧症を有することを示す、項目17または18の方法。
20.患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップを含む、患者の肺高血圧症の過程をモニタリングする方法。
21.1種または複数の遊離脂肪酸のレベルが、1種または複数の遊離脂肪酸の参照レベルと比較される、項目20の方法。
22.参照レベルが、1個または複数の参照生体試料を測定することによって決定されるレベルである、項目21の方法。
23.1個または複数の参照生体試料が、1人もしくは複数の健康な対象、または肺高血圧症を有する1人もしくは複数の対象由来である、項目22の方法。
24.1種または複数の遊離脂肪酸が奇数鎖脂肪酸である、項目20から23のいずれか1つの方法。
25.奇数鎖脂肪酸が、FFA1:0、FFA3:0、FFA5:0、FFA7:0、FFA9:0、FFA11:0、FFA13:0、FFA13:1、FFA13:2、FFA15:0、FFA15:1、FFA15:2、FFA17:0、FFA17:1、FFA17:2、FFA17:3、FFA19:0、FFA19:1、FFA19:2、FFA19:3、FFA21:0、FFA21:1、FFA21:2、FFA21:3、FFA21:4、FFA21:5、FFA21:6、FFA23:0、FFA23:1、FFA23:2、FFA23:3、FFA23:4、FFA23:5、FFA23:6、FFA25:0、FFA25:1、FFA25:2、FFA25:3、FFA27:0、FFA27:1、FFA29:0、FFA31:0、FFA33:0、FFA35:0、およびFFA37:0からなる群から選択される、項目24の方法。
26.前記モニタリングが、第1の時点でレベルを決定すること、および少なくとも1つの第2の時点でレベルを決定すること、ここで、少なくとも1つの第2の時点は、第1の時点より後である、ならびに異なる時点で決定されたレベルを比較することを含む、項目20から25のいずれか1つの方法。
27.(i)経時的に増加するレベルが、患者が肺高血圧症を発症している、もしくは肺高血圧症が患者において悪化していることを示し、(ii)経時的に変化しないレベルは、患者が安定している、もしくは肺高血圧症が患者において進行していないことを示し、または(iii)経時的に減少するレベルが、肺高血圧症が患者において改善していることを示す、項目26の方法。
28.(i)患者が第1の時点で健康であって、経時的に増加するレベルは、患者が肺高血圧症を発症していることを示し、(ii)患者が第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に増加するレベルが、肺高血圧症が患者において悪化していることを示し、(iii)患者が第1の時点で健康であって、経時的に変化しないレベルは、患者が安定していることを示し、(iv)患者が第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に変化しないレベルが、肺高血圧症が患者において進行していないことを示し、または(v)患者が第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に減少するレベルが、肺高血圧症が患者において改善していることを示す、項目27の方法。
29.患者が、肺高血圧症の処置を受けるまたは受けたことがある、項目20から28のいずれか1つの方法。
30.肺高血圧症の処置が、薬物の投与、外科手術、移植、運動訓練、身体的リハビリテーションおよびバルーン血管形成術からなる群から選択される、項目29の方法。
31.(i)患者が肺高血圧症のための処置を受けるもしくは受けたことがあり、経時的に減少するレベルは、患者が処置に応答することを示し、(ii)患者が肺高血圧症のための処置を受けるもしくは受けたことがあり、経時的に変化しないレベルが、患者は前記処置に応答しないことを示し、または(iii)患者が肺高血圧症のための処置を受けるまたは受けたことがあり、経時的に増加するレベルは、患者が前記処置に応答しないことを示す、項目29または30の方法。
32.トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルを決定するステップをさらに含む、項目20、24または25のいずれか1つの方法。
33.[1種または複数の遊離脂肪酸のレベル]と[トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベル]との比を決定するステップをさらに含む、項目32の方法。
34.[1種または複数の遊離脂肪酸のレベル]と[トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベル]との比が、[1種または複数の遊離脂肪酸のレベル]と[トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベル]との参照比と比較される、項目33の方法。
35.参照比が、1個または複数の参照生体試料を測定することによって決定される比である、項目34の方法。
36.1個または複数の参照生体試料が、1人もしくは複数の健康な対象、または肺高血圧症を有する1人もしくは複数の対象由来である、項目35の方法。
37.前記モニタリングが、第1の時点で比を決定すること、および少なくとも1つの第2の時点で比を決定すること、ここで、少なくとも1つの第2の時点は第1の時点より後である、ならびに異なる時点で決定された比を比較することを含む、項目33から36のいずれか1つの方法。
38.患者が肺高血圧症の処置を受けるまたは受けたことがある、項目32から37のいずれか1つの方法。
39.肺高血圧症の処置が、薬物の投与、外科手術、移植、運動訓練、身体的リハビリテーションおよびバルーン血管形成術からなる群から選択される、項目38の方法。
40.患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップが、1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベルおよび1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップを含む、項目20の方法。
41.[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比を決定するステップをさらに含む、項目40の方法。
42.1種または複数の第1の遊離脂肪酸が奇数鎖脂肪酸である、項目40または41の方法。
43.奇数鎖脂肪酸が、FFA1:0、FFA3:0、FFA5:0、FFA7:0、FFA9:0、FFA11:0、FFA13:0、FFA13:1、FFA13:2、FFA15:0、FFA15:1、FFA15:2、FFA17:0、FFA17:1、FFA17:2、FFA17:3、FFA19:0、FFA19:1、FFA19:2、FFA19:3、FFA21:0、FFA21:1、FFA21:2、FFA21:3、FFA21:4、FFA21:5、FFA21:6、FFA23:0、FFA23:1、FFA23:2、FFA23:3、FFA23:4、FFA23:5、FFA23:6、FFA25:0、FFA25:1、FFA25:2、FFA25:3、FFA27:0、FFA27:1、FFA29:0、FFA31:0、FFA33:0、FFA35:0、およびFFA37:0からなる群から選択される、項目42の方法。
44.1種または複数の第2の遊離脂肪酸が偶数鎖脂肪酸である、項目40から43のいずれか1つの方法。
45.偶数鎖脂肪酸が、FFA2:0、FFA4:0、FFA6:0、FFA8:0、FFA10:0、FFA12:0、FFA12:1、FFA12:2、FFA14:0、FFA14:1、FFA14:2、FFA16:0、FFA16:1、FFA16:2、FFA16:3、FFA18:0、FFA18:1、FFA18:2、FFA18:3、FFA18:4、FFA20:0、FFA20:1、FFA20:2、FFA20:3、FFA20:4、FFA20:5、FFA20:6、FFA22:0、FFA22:1、FFA22:2、FFA22:3、FFA22:4、FFA22:5、FFA22:6、FFA24:0、FFA24:1、FFA24:2、FFA24:3、FFA24:4、FFA24:5、FFA24:6、FFA26:0、FFA26:1、FFA26:2、FFA28:0、FFA30:0、FFA32:0、FFA34:0、FFA36:0、およびFFA38:0からなる群から選択される、項目44の方法。
46.[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比が、[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との参照比と比較される、項目41から45のいずれか1つの方法。
47.参照比が、1個または複数の参照生体試料を測定することによって決定される比である、項目46の方法。
48.1個または複数の参照生体試料が、1人もしくは複数の健康な対象、または肺高血圧症を有する1人もしくは複数の対象由来である、項目47の方法。
49.前記モニタリングが、第1の時点で比を決定すること、および少なくとも1つの第2の時点で比を決定すること、ここで、少なくとも1つの第2の時点は第1の時点より後である、ならびに異なる時点で決定された比を比較することを含む、項目41から48のいずれか1つの方法。
50.(i)経時的に増加する比は、患者が肺高血圧症を発症している、もしくは肺高血圧症が患者において悪化していることを示す、(ii)経時的に変化しない比は、患者が安定している、もしくは肺高血圧症が患者において進行していないことを示し、(iii)経時的に減少する比は、肺高血圧症が患者において改善していることを示す、項目49の方法。
51.(i)患者が第1の時点で健康であって、経時的に増加する比は、患者が肺高血圧症を発症していることを示し、(ii)患者が第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に増加する比が、肺高血圧症が患者において悪化していることを示し、(iii)患者が第1の時点で健康であって、経時的に変化しない比は、患者が安定していることを示し、(iv)患者が第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に変化しない比が、肺高血圧症が患者において進行していないことを示し、または(v)患者が第1の時点で肺高血圧症を有していて、経時的に減少する比が、肺高血圧症が患者において改善していることを示す、項目50の方法。
52.患者が肺高血圧症の処置を受けるまたは受けたことがある、項目40から51のいずれか1つの方法。
53.肺高血圧症の処置が、薬物の投与、外科手術、移植、運動訓練、身体的リハビリテーションおよびバルーン血管形成術からなる群から選択される、項目52の方法。
54.(i)患者が肺高血圧症のための処置を受けるまたは受けたことがあり、経時的に減少する比は、患者が処置に応答することを示し、(ii)患者が肺高血圧症のための処置を受けるまたは受けたことがあり、経時的に変化しない比が、患者は前記処置に応答しないことを示し、または(iii)患者が肺高血圧症のための処置を受けるまたは受けたことがあり、経時的に増加する比は、患者は前記処置に応答しないことを示す、項目52または53の方法。
55.患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップを含む、患者の肺高血圧症の重症度を決定する方法。
56.1種または複数の遊離脂肪酸のレベルが、1種または複数の遊離脂肪酸の参照レベルと比較される、項目55の方法。
57.参照レベルが、肺高血圧症を有する1人または複数の対象由来の1個または複数の参照生体試料を測定することによって決定されるレベルである、項目56の方法。
58.参照レベルを上回る1種または複数の遊離脂肪酸のレベルは、患者が肺高血圧症の重度の形態を有し、予後不良があることを示し、または参照レベルを下回る1種または複数の遊離脂肪酸のレベルは、患者が肺高血圧症の軽度の形を有し予後良好があることを示す項目56または57の方法。
59.1種または複数の遊離脂肪酸が奇数鎖脂肪酸である、項目55から58のいずれか1つの方法。
60.奇数鎖脂肪酸が、FFA1:0、FFA3:0、FFA5:0、FFA7:0、FFA9:0、FFA11:0、FFA13:0、FFA13:1、FFA13:2、FFA15:0、FFA15:1、FFA15:2、FFA17:0、FFA17:1、FFA17:2、FFA17:3、FFA19:0、FFA19:1、FFA19:2、FFA19:3、FFA21:0、FFA21:1、FFA21:2、FFA21:3、FFA21:4、FFA21:5、FFA21:6、FFA23:0、FFA23:1、FFA23:2、FFA23:3、FFA23:4、FFA23:5、FFA23:6、FFA25:0、FFA25:1、FFA25:2、FFA25:3、FFA27:0、FFA27:1、FFA29:0、FFA31:0、FFA33:0、FFA35:0、およびFFA37:0からなる群から選択される、項目59の方法。
61.トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルを決定するステップをさらに含む、項目55、59または60のいずれか1つの方法。
62.[1種または複数の遊離脂肪酸のレベル]と[トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベル]との比を決定するステップをさらに含む、項目61の方法。
63.[1種または複数の遊離脂肪酸のレベル]と[トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベル]との比が、[1種または複数の遊離脂肪酸のレベル]と[トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベル]との参照比と比較される、項目62の方法。
64.参照比が、肺高血圧症を有する1人または複数の対象由来の1個または複数の参照生体試料を測定することによって決定される比である、項目63の方法。
65.患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップが、1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベルおよび1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップを含む、項目55の方法。
66.[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比を決定するステップをさらに含む、項目65の方法。
67.1種または複数の第1の遊離脂肪酸が奇数鎖脂肪酸である、項目65または66の方法。
68.奇数鎖脂肪酸が、FFA1:0、FFA3:0、FFA5:0、FFA7:0、FFA9:0、FFA11:0、FFA13:0、FFA13:1、FFA13:2、FFA15:0、FFA15:1、FFA15:2、FFA17:0、FFA17:1、FFA17:2、FFA17:3、FFA19:0、FFA19:1、FFA19:2、FFA19:3、FFA21:0、FFA21:1、FFA21:2、FFA21:3、FFA21:4、FFA21:5、FFA21:6、FFA23:0、FFA23:1、FFA23:2、FFA23:3、FFA23:4、FFA23:5、FFA23:6、FFA25:0、FFA25:1、FFA25:2、FFA25:3、FFA27:0、FFA27:1、FFA29:0、FFA31:0、FFA33:0、FFA35:0、およびFFA37:0からなる群から選択される、項目67の方法。
69.1種または複数の第2の遊離脂肪酸が偶数鎖脂肪酸である、項目65から68のいずれか1つの方法。
70.偶数鎖脂肪酸が、FFA2:0、FFA4:0、FFA6:0、FFA8:0、FFA10:0、FFA12:0、FFA12:1、FFA12:2、FFA14:0、FFA14:1、FFA14:2、FFA16:0、FFA16:1、FFA16:2、FFA16:3、FFA18:0、FFA18:1、FFA18:2、FFA18:3、FFA18:4、FFA20:0、FFA20:1、FFA20:2、FFA20:3、FFA20:4、FFA20:5、FFA20:6、FFA22:0、FFA22:1、FFA22:2、FFA22:3、FFA22:4、FFA22:5、FFA22:6、FFA24:0、FFA24:1、FFA24:2、FFA24:3、FFA24:4、FFA24:5、FFA24:6、FFA26:0、FFA26:1、FFA26:2、FFA28:0、FFA30:0、FFA32:0、FFA34:0、FFA36:0、およびFFA38:0からなる群から選択される、項目69の方法。
71.[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比が、[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との参照比と比較される、項目66から70のいずれか1つの方法。
72.参照比が、肺高血圧症を有する対象由来の1個または複数の参照生体試料を測定することによって決定される比である、項目71の方法。
73.参照比を上回る[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比は、患者が肺高血圧症の重度の形態を有し、予後不良があることを示し、または参照比を下回る[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比は、患者が肺高血圧症の軽度の形態を有し予後良好があることを示す、項目71または72の方法。
74.患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップを含む、肺高血圧症と、肺高血圧症を発症するリスクを伴う疾患およびメタボリック症候群からなる群から選択される少なくとも1つの状態とを識別する方法。
75.1種または複数の遊離脂肪酸のレベルが、1種または複数の遊離脂肪酸の少なくとも1つの参照レベルと比較される、項目74の方法。
76.少なくとも1つの参照レベルが、1個または複数の参照生体試料を測定することによって決定されるレベルである、項目75の方法。
77.1個または複数の参照生体試料が、1人もしくは複数の健康な対象、肺高血圧症を有する1人もしくは複数の対象、肺高血圧症を発症するリスクを伴う疾患を有する1人もしくは複数の対象、および/またはメタボリック症候群を有する1人または複数の対象由来である、項目76の方法。
78.(i)肺高血圧症を発症するリスクを伴う疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患(ILD、線維症)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、薬物乱用、結合組織病、遺伝子突然変異、慢性溶血性貧血および心疾患からなる群から選択され、または(ii)メタボリック症候群が、糖尿病I型、糖尿病II型、グリコーゲン蓄積症、ゴーシェ病、甲状腺疾患および肥満からなる群から選択される疾患を含む項目74から77のいずれか1つの方法。
79.糖尿病II型を有する対象において参照レベルを上回る1種もしくは複数の遊離脂肪酸のレベルは、患者が肺高血圧症を有することを示すか、または肺高血圧症を有する対象において参照レベルを下回る1種または複数の遊離脂肪酸のレベルは、患者が糖尿病II型有することを示す、項目78の方法。
80.1種または複数の遊離脂肪酸が奇数鎖脂肪酸である、項目74から79のいずれか1つの方法。
81.奇数鎖脂肪酸が、FFA1:0、FFA3:0、FFA5:0、FFA7:0、FFA9:0、FFA11:0、FFA13:0、FFA13:1、FFA13:2、FFA15:0、FFA15:1、FFA15:2、FFA17:0、FFA17:1、FFA17:2、FFA17:3、FFA19:0、FFA19:1、FFA19:2、FFA19:3、FFA21:0、FFA21:1、FFA21:2、FFA21:3、FFA21:4、FFA21:5、FFA21:6、FFA23:0、FFA23:1、FFA23:2、FFA23:3、FFA23:4、FFA23:5、FFA23:6、FFA25:0、FFA25:1、FFA25:2、FFA25:3、FFA27:0、FFA27:1、FFA29:0、FFA31:0、FFA33:0、FFA35:0、およびFFA37:0からなる群から選択される、項目80の方法。
82.トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルを決定するステップをさらに含む、項目74、80または81のいずれか1つの方法。
83.[1種または複数の遊離脂肪酸のレベル]と[トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベル]との比を決定するステップをさらに含む、項目82の方法。
84.[1種または複数の遊離脂肪酸のレベル]と[トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルの]との比が、[1種または複数の遊離脂肪酸のレベル]と[トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベル]との少なくとも1つの参照比と比較される、項目83の方法。
85.少なくとも1つの参照比が、1個または複数の参照生体試料を測定することによって決定される比である、項目84の方法。
86.1個または複数の参照生体試料が、1人もしくは複数の健康な対象、肺高血圧症を有する1人もしくは複数の対象、肺高血圧症を発症するリスクを伴う疾患を有する1人もしくは複数の対象、および/またはメタボリック症候群を有する1人もしくは複数の対象由来である、項目85の方法。
87.(i)肺高血圧症を発症するリスクを伴う疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患(ILD、線維症)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、薬物乱用、結合組織病、遺伝子突然変異、慢性溶血性貧血および心疾患からなる群から選択され、または(ii)メタボリック症候群が、糖尿病I型、糖尿病II型、グリコーゲン蓄積症、ゴーシェ病、甲状腺疾患および肥満からなる群から選択される疾患を含む、項目82から86のいずれか1つの方法。
88.患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップが、1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベルおよび1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップを含む、項目74の方法。
89.[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比を決定するステップをさらに含む、項目88の方法。
90.1種または複数の第1の遊離脂肪酸が奇数鎖脂肪酸である、項目88または89の方法。
91.奇数鎖脂肪酸が、FFA1:0、FFA3:0、FFA5:0、FFA7:0、FFA9:0、FFA11:0、FFA13:0、FFA13:1、FFA13:2、FFA15:0、FFA15:1、FFA15:2、FFA17:0、FFA17:1、FFA17:2、FFA17:3、FFA19:0、FFA19:1、FFA19:2、FFA19:3、FFA21:0、FFA21:1、FFA21:2、FFA21:3、FFA21:4、FFA21:5、FFA21:6、FFA23:0、FFA23:1、FFA23:2、FFA23:3、FFA23:4、FFA23:5、FFA23:6、FFA25:0、FFA25:1、FFA25:2、FFA25:3、FFA27:0、FFA27:1、FFA29:0、FFA31:0、FFA33:0、FFA35:0、およびFFA37:0からなる群から選択される、項目90の方法。
92.1種または複数の第2の遊離脂肪酸が偶数鎖脂肪酸である、項目88から91のいずれか1つの方法。
93.偶数鎖脂肪酸が、FFA2:0、FFA4:0、FFA6:0、FFA8:0、FFA10:0、FFA12:0、FFA12:1、FFA12:2、FFA14:0、FFA14:1、FFA14:2、FFA16:0、FFA16:1、FFA16:2、FFA16:3、FFA18:0、FFA18:1、FFA18:2、FFA18:3、FFA18:4、FFA20:0、FFA20:1、FFA20:2、FFA20:3、FFA20:4、FFA20:5、FFA20:6、FFA22:0、FFA22:1、FFA22:2、FFA22:3、FFA22:4、FFA22:5、FFA22:6、FFA24:0、FFA24:1、FFA24:2、FFA24:3、FFA24:4、FFA24:5、FFA24:6、FFA26:0、FFA26:1、FFA26:2、FFA28:0、FFA30:0、FFA32:0、FFA34:0、FFA36:0、およびFFA38:0からなる群から選択される、項目92の方法。
94.[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比が、[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との少なくとも1つの参照比と比較される、項目89から93のいずれか1つの方法。
95.少なくとも1つの参照比が、1個または複数の参照生体試料を測定することによって決定される比である、項目94の方法。
96.1個または複数の参照生体試料が、1人もしくは複数の健康な対象、肺高血圧症を有する1人もしくは複数の対象、肺高血圧症を発症するリスクを伴う疾患を有する1人もしくは複数の対象、および/またはメタボリック症候群を有する1人もしくは複数の対象由来である、項目95の方法。
97.(i)肺高血圧症を発症するリスクを伴う疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患(ILD、線維症)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、薬物乱用、結合組織病、遺伝子突然変異、慢性溶血性貧血および心疾患からなる群から選択され、または(ii)メタボリック症候群が、糖尿病I型、糖尿病II型、グリコーゲン蓄積症、ゴーシェ病、甲状腺疾患および肥満からなる群から選択される疾患を含む、項目88から96のいずれか1つの方法。
98.糖尿病II型を有する対象において参照比を上回る[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比は、患者が肺高血圧症を有することを示し、または肺高血圧症を有する対象において参照比を下回る[1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベル]と[1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベル]との比は、患者が糖尿病II型有することを示す、項目97の方法。
99.肺高血圧症が、肺動脈高血圧症(PAH)、左心疾患による肺高血圧症、肺疾患および/または低酸素症による肺高血圧症(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)による肺高血圧症(PH)または間質性肺疾患(ILD)による肺高血圧症(PH))、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)、ならびに不明な多因子機序を有する肺高血圧症からなる群から選択される、項目1から98のいずれか1つの方法。
100.肺動脈高血圧症(PAH)が、特発性動脈高血圧症(IPAH)、遺伝性PAH、薬物または毒素誘発PAH、結合組織病関連PAH、HIV感染症関連PAH、門脈高血圧症関連PAH、先天性心疾患関連PAH、住血吸虫症関連PAH、慢性溶血性貧血関連PAH、新生児の遷延性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患(PVOD)および肺毛細血管腫症(PCH)からなる群から選択される、項目99の方法。
101.患者が哺乳動物、好ましくはヒトである、項目1から100のいずれか1つの方法。
102.生体試料が、体液試料、体組織試料および体内ガス試料からなる群から選択される、項目1から101のいずれか1つの方法。
103.(i)体液試料が、血液、脳脊髄液(CSF)、尿、痰、母乳、耳垢(耳あか)、内リンパ液、外リンパ液、胸膜液、腹水、胃液、粘液、唾液、精液、汗、頬スワブ、涙、およびリキッドバイオプシーからなる群から選択され、(ii)体組織試料が、皮膚フレーク、皮膚生検、毛包、生検組織、組織外植片および組織切片からなる群から選択され、または(iii)体内ガス試料が、呼気凝縮液および呼気ガスからなる群から選択される、項目102の方法。
104.血液試料が全血または血液画分である、項目103の方法。
105.血液画分が、血液細胞画分、血清および血漿からなる群から選択される、項目104の方法。
106.1種または複数の遊離脂肪酸のレベルが、分光分析法、クロマトグラフィー、酵素的方法、免疫化学的方法、重量測定的方法、化学センサ方法、またはこれらの組合せによって決定される、項目1から105のいずれか1つの方法。
107.
(i)分光分析法が、質量分光分析法(MS)、好ましくはタンデム質量分光分析法(MS/MS)であり、(ii)クロマトグラフィーが、液体クロマトグラフィー(LC)、ガスクロマトグラフィー(GC)もしくはアフィニティークロマトグラフィーであり、または(iii)クロマトグラフィーが、分光分析法、好ましくは質量分光分析法(MS)と組み合わされ、より好ましくは液体クロマトグラフィー−質量分光分析法(LC−MS)、最も好ましくは液体クロマトグラフィー−タンデム質量分光分析法(LC−MS/MS)である、項目106の方法。
108.患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するための手段を含むキット。
109.トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルを決定するための手段をさらに含む、項目108のキット。
110.患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するための手段が、1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベルを決定するための手段、および1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベルを決定するための手段を含む、項目108または109のキット。
111.項目1から107のいずれか1つに従った方法を行うのに有用である、項目108から110のいずれか1つのキット。
112.(i)容器、および/または(ii)データキャリアをさらに含む、項目108から111のいずれか1つのキット。
113.データキャリアが、項目1から107のいずれか1つに従った方法をどのように実施するのかについての指示を含む、項目112のキット。
8人のIPAH患者および8人の健康なボランティアを、両グループが性別、年齢および肥満度指数(BMI)的に一致するように採用した。いずれの当業者にも知られている治験ルーチン標準業務手順書(SOP)に従って、全ての人から血液試料を採取し、血清を得た。血清をアリコートし、分析まで−80℃で貯蔵した。LC−MS分析のための試料調製、LC−MS分析およびデータ分析を、実施例3に記載されている通りに行った。
10人のIPAH患者、13人の健康なボランティア、ならびに糖尿病II型および/または肥満を有する9人の患者を、全てのグループが性別、年齢および肥満度指数(BMI)的に一致するように採用した。いずれの当業者にも知られている治験ルーチン標準業務手順書(SOP)に従って、全ての人から血液試料を採取するとともに血清を得た。血清をアリコートし、分析まで−80℃で貯蔵した。LC−MS分析のための試料調製、LC−MS分析およびデータ分析を、実施例3に記載されている通りに行った。
LC−MS分析のための試料調製
以下に記載されている通り、高分解能質量分光分析法(HRMS)と連結されている標的化親水性相互作用液体クロマトグラフィー(HILIC)によって、血清試料由来の代謝物を分析した。
公知の記載(Bajadら、2006)と同様にして、クロマトグラフィー分離によって、市販のLuna NH2カラム(2×150mm;3μm;Phenomenex、Torrance、USA)上で、Ultimate 3000 UHPLCシステム(Thermo Fisher Scientific、San Jose、CA、USA)を用いるHILICによって、再構成試料を分析した。再構成試料を最大10μLまで注入し、分離を150μl/minの流速、および85%溶離液B/15%溶離液Aから0%溶離液B/100%溶離液Aの15分勾配溶出で行い、溶離液Aは20mM酢酸アンモニウム、20mM水酸化アンモニウム、95%水/5%アセトニトリル(pH9,45)であり、溶離液Bは純粋なアセトニトリルであった。UHPLCシステムを高分解能質量分光計Q−Exactive(Thermo Fisher Scientific、Bremen、Germany)に連結した。データ依存断片化を使用して、140,000の分解能にて(m/z200で)、m/z70〜1050の陽および陰エレクトロスプレーで、フルスキャンスペクトルを記録した。
生データをmsConvert(ProteoWizard Toolkit v3.0.5)(Chambers 2012)によってmzXMLに変換し、代謝物を自家開発ツールPeakScoutによって標的検索した。全ての物質についての分子質量を、文献および利用可能なオンラインデータベース(例えば、HMDB、KEGG、Metlin;PubChem)から得た。参照物質を同じシステムで実行することで、保持時間および断片化スペクトルを得た。PeakScoutは、参照リストに従って、標的化質量の±50ppmのmz部分を有するクロマトグラムを切り取った。1試料当たり1物質当たりのピーク面積を自動統合し、手動で確認した。断片化スペクトルを適宜手動で再チェックすることで、正確な代謝物同定を確実にした。低い分析品質を有する代謝物を、正確な質量に対するppm差異、ピーク保持時間の相対的標準偏差、中央QCピーク面積からの中央ブランクピーク面積の百分率、QCピーク面積の相対的標準偏差、および欠測データの百分率に基づいて取り除いた。
PHを発症するリスクを伴う他の疾患に対するPH決定および識別のためのバイオマーカー適合性の確認に寄与するため、以下の研究を行った。
治験ルーチン標準業務手順書(SOP)に従って、全ての個体から血液試料を採取し、血漿(ヘパリンまたはEDTA)を得た。血漿試料をアリコートし、分析まで−80℃で貯蔵した。LC−MS分析のための試料調製およびデータ分析を、下に記載されている通りに行った。
− 肺高血圧症および慢性閉塞性肺疾患を有する10人の患者(PH COPD)、
− 肺高血圧症および左心疾患を有する10人の患者(PH LV)、ならびに
− 肺動脈高血圧を有する11人の患者(PH PAH)
を分析した。
− 慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有するが、肺高血圧症の兆候を示さない12人の患者を、肺高血圧症および慢性閉塞性肺疾患(PH COPD)を有する10人の患者と比較した。
冷メタノールによる代謝物抽出を、Yuanら、2012に従って行った。400μlの予備冷却メタノールを100μlの試料に添加し、混合し、終夜(少なくとも16時間)−80℃でインキュベートした。沈殿タンパク質を除去するため、試料を10分間17000gにて室温で遠心分離した。HPLC−MSによる遊離脂肪酸の決定のため、上澄みを使用した。
生データをmsConvert(ProteoWIzard Toolkit v 3.0.5)(Chambers 2012)によってmzXMLに変換し、自家開発ツールPeakScoutを介して標的化代謝物分析を行った。関心対象の代謝物についての分子質量を文献および利用可能なオンラインデータベース(例えばHMDB、KEGG、Metlin、PubChem)から得た。参照物質の保持時間を代謝物検出のために使用した。
PH LVグループが健康な対照グループと明らかに区別可能であったこと(図7を参照されたい)、
PH PAHグループが健康な対照グループと明らかに区別可能であったこと(図8を参照されたい)、および
PH COPDグループが健康な対照グループと明らかに区別可能であったこと(図9を参照されたい)
を示した。
Galie et al. Guidelines for PH. Eur Heart J 2015.
Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C,
Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Krishna Kumar R, Landzberg M, Machado RF, Olschewski
H, Robbins IM, Souza R. Updated clinical classification of pulmonary
hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 24;62(25 Suppl):D34-41.
D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM,
Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Kernis JT, et al: Survival in patients with
primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry.
Ann Intern Med 1991;115:343-349.
Foris V, Kovacs G, Tscherner M, Olschewski A, Olschewski H.
Biomarkers in pulmonary hypertension: what do we know? Chest. 2013 Jul;144(1):274-83.
Yuan M, Breitkopf SB, Yang X, Asara JM. A positive/negative
ion-switching, targeted mass spectrometry-based metabolomics platform for
bodily fluids, cells, and fresh and fixed tissue. Nat Protoc 2012 Apr 12;7(5):872-881.
Bajad SU, Lu W, Kimball EH, Yuan J,
Peterson C, Rabinowitz JD. Separation and quantitation of water soluble
cellular metabolites by hydrophilic interaction chromatography-tandem mass
spectrometry. J Chromatogr A 2006 Aug 25;1125(1):76-88.
Claims (15)
- (i)患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸(FFA)のレベルを決定するとともに、トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルを決定するステップおよび、(ii)1種または複数の遊離脂肪酸のレベルと、トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルとの比を決定するステップ、
または、
(i)1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベルおよび1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップおよび、(ii)1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベルと、1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベルとの比を決定するステップと、
を含む、患者の肺高血圧症(PH)を判定するための方法。 - (i)患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するとともに、トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルを決定するステップおよび、(ii)1種または複数の遊離脂肪酸のレベルと、トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルとの比を決定するステップ、
または、
(i)1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベルおよび1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップおよび、(ii)1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベルと、1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベルとの比を決定するステップと、
を含む、患者の肺高血圧症の過程をモニタリングするための方法。 - (i)患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するとともに、トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルを決定するステップおよび、(ii)1種または複数の遊離脂肪酸のレベルと、トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルとの比を決定するステップ、
または、
(i)1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベルおよび1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップおよび、(ii)1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベルと、1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベルとの比を決定するステップと、
を含む、患者の肺高血圧症の重症度を決定するための方法。 - (i)患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するとともに、トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルを決定するステップおよび、(ii)1種または複数の遊離脂肪酸のレベルと、トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルとの比を決定するステップ、
または、
(i)1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベルおよび1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベルを決定するステップおよび、(ii)1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベルと、1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベルとの比を決定するステップと、
を含む、肺高血圧症と、肺高血圧症を発症するリスクを伴う疾患およびメタボリック症候群からなる群から選択される少なくとも1つの状態とを識別するための方法。 - 前記1種または複数の第1の遊離脂肪酸が、奇数鎖脂肪酸である、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記奇数鎖脂肪酸は、FFA1:0、FFA3:0、FFA5:0、FFA7:0、FFA9:0、FFA11:0、FFA13:0、FFA13:1、FFA13:2、FFA15:0、FFA15:1、FFA15:2、FFA17:0、FFA17:1、FFA17:2、FFA17:3、FFA19:0、FFA19:1、FFA19:2、FFA19:3、FFA21:0、FFA21:1、FFA21:2、FFA21:3、FFA21:4、FFA21:5、FFA21:6、FFA23:0、FFA23:1、FFA23:2、FFA23:3、FFA23:4、FFA23:5、FFA23:6、FFA25:0、FFA25:1、FFA25:2、FFA25:3、FFA27:0、FFA27:1、FFA29:0、FFA31:0、FFA33:0、FFA35:0、およびFFA37:0からなる群から選択されから選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記1種または複数の第2の遊離脂肪酸が、偶数鎖脂肪酸である、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 前記偶数鎖脂肪酸は、FFA2:0、FFA4:0、FFA6:0、FFA8:0、FFA10:0、FFA12:0、FFA12:1、FFA12:2、FFA14:0、FFA14:1、FFA14:2、FFA16:0、FFA16:1、FFA16:2、FFA16:3、FFA18:0、FFA18:1、FFA18:2、FFA18:3、FFA18:4、FFA20:0、FFA20:1、FFA20:2、FFA20:3、FFA20:4、FFA20:5、FFA20:6、FFA22:0、FFA22:1、FFA22:2、FFA22:3、FFA22:4、FFA22:5、FFA22:6、FFA24:0、FFA24:1、FFA24:2、FFA24:3、FFA24:4、FFA24:5、FFA24:6、FFA26:0、FFA26:1、FFA26:2、FFA28:0、FFA30:0、FFA32:0、FFA34:0、FFA36:0、およびFFA38:0からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記生体試料は、血液試料である、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
- (i)患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定する手段および、トリアシルグリセロール(TAG)、ジアシルグリセロール(DAG)、膜脂質およびリゾ脂質からなる群から選択される1種または複数の化合物のレベルを決定する手段と、
(ii)患者由来の生体試料の1種または複数の第1の遊離脂肪酸のレベルを決定する手段および、患者由来の生体試料の1種または複数の第2の遊離脂肪酸のレベルを決定する手段と、
を含む、患者由来の生体試料の1種または複数の遊離脂肪酸のレベルを決定するための、請求項1から9のいずれかに記載の方法におけるキットの使用。 - 前記1種または複数の第1の遊離脂肪酸が、奇数鎖脂肪酸である、請求項10に記載のキットの使用。
- 前記奇数鎖脂肪酸は、FFA1:0、FFA3:0、FFA5:0、FFA7:0、FFA9:0、FFA11:0、FFA13:0、FFA13:1、FFA13:2、FFA15:0、FFA15:1、FFA15:2、FFA17:0、FFA17:1、FFA17:2、FFA17:3、FFA19:0、FFA19:1、FFA19:2、FFA19:3、FFA21:0、FFA21:1、FFA21:2、FFA21:3、FFA21:4、FFA21:5、FFA21:6、FFA23:0、FFA23:1、FFA23:2、FFA23:3、FFA23:4、FFA23:5、FFA23:6、FFA25:0、FFA25:1、FFA25:2、FFA25:3、FFA27:0、FFA27:1、FFA29:0、FFA31:0、FFA33:0、FFA35:0、およびFFA37:0からなる群から選択されから選択される、請求項11に記載のキットの使用。
- 前記1種または複数の第2の遊離脂肪酸が、偶数鎖脂肪酸である、請求項10から12のいずれかに記載のキットの使用。
- 前記偶数鎖脂肪酸は、FFA2:0、FFA4:0、FFA6:0、FFA8:0、FFA10:0、FFA12:0、FFA12:1、FFA12:2、FFA14:0、FFA14:1、FFA14:2、FFA16:0、FFA16:1、FFA16:2、FFA16:3、FFA18:0、FFA18:1、FFA18:2、FFA18:3、FFA18:4、FFA20:0、FFA20:1、FFA20:2、FFA20:3、FFA20:4、FFA20:5、FFA20:6、FFA22:0、FFA22:1、FFA22:2、FFA22:3、FFA22:4、FFA22:5、FFA22:6、FFA24:0、FFA24:1、FFA24:2、FFA24:3、FFA24:4、FFA24:5、FFA24:6、FFA26:0、FFA26:1、FFA26:2、FFA28:0、FFA30:0、FFA32:0、FFA34:0、FFA36:0、およびFFA38:0からなる群から選択される、請求項13に記載のキットの使用。
- 前記生体試料は、血液試料である、請求項10から14のいずれかに記載のキットの使用。
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Families Citing this family (6)
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Family Cites Families (6)
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---|---|---|---|---|
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Cited By (1)
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