KR102362234B1 - 폐고혈압 (ph)의 진단을 위한 바이오마커 - Google Patents

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벤스 엠. 나지
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씨비메드 게엠베하 센터 포 바이오마커 리서치 인 메디슨
요하노이움 리서치 포르슝스게젤샤프트 엠베하
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Abstract

본 발명은 환자에서 폐고혈압 (pulmonary hypertension)을 진단하는 방법, 환자에서 폐고혈압의 진행을 모니터링하는 방법, 환자에서 폐고혈압의 경중도를 결정하는 방법, 및 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압을 구별하는 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 상기 방법을 수행하기 위한 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다.

Description

폐고혈압 (PH)의 진단을 위한 바이오마커
본 발명은 환자에서 폐고혈압 (pulmonary hypertension: PH)을 진단하는 방법, 환자에서 폐고혈압의 진행을 모니터링하는 방법, 환자에서 폐고혈압의 경중도(severity)를 결정하는 방법, 및 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압을 구별하는 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 상기 방법을 수행하기 위한 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다.
폐고혈압 (PH)은 생명을 위협하는 만성 폐순환 질환이다. 이는 의사로 하여금 진단과 치료에 어려움을 주는 다양한 병인학 및 병인 기전의 혈행동태적 비정상이다 (Simonneau et al 2013). 예후가 불량하며, 특정 치료 없이는 1, 3, 5년 생존율이 각각 68, 48, 34%이다 (D'Alonzo et al 1991).
폐고혈압은 폐순환 압력의 비정상적인 상승을 나타내는 임상 상태군을 정의한다. 휴식 시 정상 평균 폐동맥압 (mPAP)은 14 ± 3.3 mm Hg이며, 정상의 상한은 20.6 mm Hg이다; 그럼에도 불구하고, PH는 우측 심장 카테터법으로 평가 시 mPAP의 증가가 휴식 시 25 mm Hg 이상인 것으로 정의된다.
특발성 폐동맥 고혈압 (idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH) 환자는 증상이 비특이적이며 진단에 복잡하거나 심지어 침습적인 검사가 요구되므로 질병 말기에 진단될 가능성이 특히 높다. 환자가 폐 또는 좌측 심장병에 의해 유발되는 보다 흔한 형태의 폐고혈압이 있는 경우, PH는 중요한 예후 인자이다. 이는 보다 나은 인식 도구의 필요성을 강조한다 (Foris et al 2013).
IPAH의 유병률은 현재 1 Mio 당 약 10-25, 폐동맥 고혈압 (pulmonary artery hypertension, PAH)의 유병률은 1 Mio 당 50으로 추산되나, 이러한 유병률은 크게 과소평가된 것으로 예상된다. PH는 흔히 오진되며 진단될 때에는 보통 말기까지 진행되어 있다. IPAH 및 폐동맥 고혈압의 경우, 환자 당 연간 최대 250.000 €의 높은 비용으로 수명 연장 치료가 가능하다. 진단이 질병의 초기 단계에 이루어지는 경우, 값비싼 치료를 피할 수 있다.
현재, 특이적이며 비싸지 않은, 비침습적 검사 도구가 없다. 폐동맥압의 증가는 흉부경유 심초음파에 의해 판단될 수 있다. 이는 현재 스크리닝에 사용되나 흔히 환자의 폐동맥압과 심박출량을 과대 또는 과소평가한다. 그럼에도 불구하고, 심초음파는 PH 스크리닝을 위해 선택되는 비침습적 기법이다. 우측 심장 카테터법은 진단을 위한 최적의 표준이나 침습적 절차로서, 스크리닝에는 적합하지 않다. 이러한 점을 바탕으로 할 때, 질병의 조기 진단이 최우선 순위이며, 추가적인 진단 및 비침습적인 스크리닝 도구가 개발될 필요가 있다.
질병, 질병 단계, 및 특정 치료에 대한 치료 반응을 특이적으로 나타내는 바이오마커는 폐고혈압 관리의 최적화를 위한 이상적인 도구이다. 나아가, 바이오마커를 통한 폐고혈압의 모니터링은 어떤 치료에 의해서도 난치성인 질병이 있는 환자에서 폐이식의 긴급성을 분명히 나타내는데 중요하다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산 (FFA)의 수준을 결정하는 것이 폐고혈압을 진단할 수 있도록 함을 발견하였다. 나아가, 본 발명의 발명자들은 놀랍게도 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 것이 폐고혈압을 모니터링하고, 폐고혈압의 경중도를 결정하며, 폐고혈압과 대사 증후군을 구별할 수 있도록 함을 발견하였다.
제1 양태에서, 본 발명은 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산 (FFA)의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 환자에서 폐고혈압 (pulmonary hypertension, PH)을 진단하는 방법에 관한 것이다.
제2 양태에서, 본 발명은 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 환자에서 폐고혈압의 진행을 모니터링하는 방법에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 환자에서 폐고혈압의 경중도를 결정하는 방법에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압을 구별하는 방법에 관한 것이다.
제5 양태에서, 본 발명은 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하기 위한 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다.
상기 본 발명의 요약은 반드시 본 발명의 모든 특성을 기술하는 것은 아니다. 다른 실시양태는 다음의 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
정의
본 발명을 하기에서 상세하게 기술하기 전에, 본 발명은 다양할 수 있으므로, 본 명세서에 기술된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약에 한정되지 않음이 이해되어야 한다. 또한 본 명세서에서 사용되는 용어는 특정 실시양태만을 기술하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위를 첨부된 청구범위에 의해서만 제한하려는 것이 아님을 이해하여야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적, 과학적 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게, 본 명세서에서 사용되는 용어는 문헌 [“A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)”, Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Kolbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland)]에 기술된 것과 같이 정의된다.
본 명세서 본문 전체에 걸쳐 여러 문헌이 인용되어 있다. 본 명세서에서 인용된 각 문서 (모든 특허, 특허 출원, 과학 출판물, 제조업자의 설명서, 지시, GenBank 승인 번호 (Accession Number) 서열 제출 등 포함)는 위이든 아래든, 여기서 전체로서 참조로 포함된다. 본 명세서에서, 본 발명이 선행 발명을 이유로 그러한 개시보다 선행할 권리가 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 그러한 포함된 참고 문헌 및 정의 또는 교시와, 본 명세서에서 열거된 정의 또는 교시 간에 충돌이 있는 경우, 본 명세서의 텍스트가 우선한다.
본 발명에 따른 용어 “포함하다” 또는 “포함하다” 또는 “포함하는”과 같은 변형은 명시된 정수 또는 정수의 그룹을 포함하나 임의의 다른 정수 또는 정수의 그룹을 제외하는 것은 아님을 의미한다. 본 발명에 따른 용어 “본질적으로 이루어지는”은 명시된 정수 또는 정수의 그룹을 포함하는 반면, 명시된 정수에 중대한 영향을 미치거나 이를 변경하는 수정 또는 기타 정수를 제외함을 의미한다. 본 발명에 따른 용어 “이루어지는” 또는 “이루어지다”와 같은 변형은 명시된 정수 또는 정수의 그룹을 포함하며, 임의의 다른 정수 또는 정수의 그룹을 제외함을 의미한다.
용어 “부정관사 (a, an)” 및 “정관사 (the)”및 본 발명을 기술하는 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용되는 유사한 언급은 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 아우르는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “폐고혈압 (pulmonary hypertension, PH)”은 폐동맥 내 혈압의 증가를 특징으로 하는 질병을 나타낸다. 폐고혈압은 우측 심장 카테터법으로 측정 시, 평균 폐동맥압 (mPAP)이 휴식 시 25 mm Hg 이상일 때 결정된다. 폐동맥 혈압의 증가는 호흡 곤란, 현기증, 실신, 다리 부음, 및 기타 증상을 유발할 수 있다. 폐고혈압은 운동 내구성이 유의하게 감소된 심각한 질병일 수 있다 (Simonneau et al. 2013). 질병은 유전적일 수 있다. 세계 보건 기구 (WHO)의 가장 최근의 분류에 따르면, 폐고혈압은 하기 상이한 유형 중 하나일 수 있다: 폐동맥 고혈압 (pulmonary arterial hypertension, PAH), 좌측 심장 질환 (left heart disease)으로 인한 폐고혈압, 폐질환 (lung disease) 및/또는 저산소증 (hypoxia)으로 인한 폐고혈압 (예를 들어 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD)으로 인한 폐고혈압 (PH) 또는 간질성 폐질환 (interstitial lung disease, ILD)으로 인한 폐고혈압), 만성 혈전색전성 폐고혈압 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH), 또는 불분명한 여러 기전으로 발생하는 폐고혈압 (그룹 5).
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “폐동맥 고혈압 (PAH)”은 좌측 심장 질환, 폐질환, CTEPH, 그룹 5와 같은 근본적인 원인이 제외된, 폐동맥 내 혈압의 증가를 특징으로 하는 질병을 나타낸다. 폐동맥 고혈압은 다수의 하위 집단을 포함한다. 특히, 이는 특발성 폐동맥 고혈압 (idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH), 유전적 폐동맥 고혈압, 및 약물 또는 독소, 결합 조직 질환 (connective tissue disease), HIV 감염, 문맥성 고혈압 (portal hypertension), 선천성 심장병, 또는 주혈흡충증 (schistosomiasis)과 연관될 수 있는 연관된 폐동맥 고혈압 (associated PAH, APAH)을 포함한다. 폐동맥 고혈압 그룹은 또한 정맥폐색성 폐질환 (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD), 폐 모세혈관 혈관종증 (pulmonary capillary hemangiomatosis, PCH), 및 신생아 폐고혈압 지속증 (persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “특발성 폐동맥 고혈압 (IPAH)”은 근본적인 중대한 심폐 또는 기타 내과 질병이 없을 때 증가된 폐동맥압 및 폐혈관 저항을 특징으로 하는 질병을 나타낸다. 이는 원인이 되는 유전적 이상이 밝혀지지 않았고/않았거나 가족 구성원 중 그 질병이 아직 발견되지 않은, 유전적 폐동맥 고혈압을 포함할 수 있다. 이러한 점에 있어서, “특발성”은 폐동맥 고혈압의 원인이 알려지지 않았음을 의미한다. 특발성 폐동맥 고혈압은 흔히 우심실 부전 및 사망까지 진전되는 진행형 질병이다. 나아가, 특발성 폐동맥 고혈압 환자는 흔히 호흡곤란 및 피로에 의해 노력이 심각하게 제한되며, 따라서 삶의 질이 열악하다. 유전적 폐동맥 고혈압도 마찬가지이다. 특발성 동맥성 고혈압 (idiopathic arterial hypertension) 및 유전적 폐동맥 고혈압은 이전에 원발성 폐고혈압 (primary pulmonary hypertension, PPH)으로 알려져 있었다. 폐고혈압이 근원적인 질병 또는 약물 또는 독소에 의해 유발되었다면, 2차 폐고혈압 (secondary pulmonary hypertension, SPH)으로 불려졌다. 용어 PPH 및 SPH는 폐고혈압에 관한 지난 세계 회의 과정에서 폐지되었다 (Galie et al. 2015).
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병”은 장래에 폐고혈압을 유발할 수 있는 임의의 상태를 나타낸다. 특히, 이는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 간질성 폐질환 (ILD, 섬유증 (fibrosis)), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 약물 중독, 결합 조직 질환, 유전적 돌연변이, 만성 용혈 빈혈 (chronic hemolytic anemia), 및/또는 심장병을 포괄한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “대사 증후군 (metabolic syndrome)”은 대사 과정의 탈제어를 특징으로 하는 임의의 상태를 나타낸다. 특히, 이는 제1형 당뇨 (diabetes type I), 제2형 당뇨 (diabetes type II), 당원병 (glycogen storage disease), 고셔병 (Gaucher disease), 갑상선 질환 (thyroid disease), 및 비만 (obesity)으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병을 포함한다. 상기 질병은 또한 조합하여, 예를 들어 제2형 당뇨와 비만 또는 제1형 당뇨와 비만으로 나타날 수 있다
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “폐고혈압의 진단”은 환자가 폐고혈압의 징후를 보이거나 이를 겪는지 여부를 결정하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “폐동맥 고혈압의 진단”은 환자가 폐동맥 고혈압의 징후를 보이거나 이를 겪는지 여부를 결정하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “특발성 폐동맥 고혈압의 진단”은 환자가 특발성 폐동맥 고혈압의 징후를 보이거나 이를 겪는지 여부를 결정하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압 간의 구별”은, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압 간의 차별적 진단을 의미한다. 상기 차별적 진단은 환자가 폐고혈압 또는 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 (예를 들어 COPD 또는 간질성 폐질환 (ILD, 섬유증))을 겪는지, 또는 환자가 폐고혈압 또는 대사 증후군 (예를 들어 제2형 당뇨)을 겪는지를 결정하도록 한다. 이는 또한 환자가 폐고혈압, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 (예를 들어 COPD 또는 간질성 폐질환 (ILD, 섬유증)), 또는 대사 증후군 (예를 들어 제2형 당뇨)을 겪는지를 결정하도록 한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “환자”는 그녀/그가 폐동맥 고혈압, 예를 들어 특발성 폐동맥 고혈압과 같은 폐고혈압을 겪는지 여부, 또는 폐동맥 고혈압, 예를 들어 특발성 폐동맥 고혈압과 같은 폐고혈압의 위험이 있는지를 알고자 하는 임의의 개체를 의미한다. 특히, 본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “환자”는 폐동맥 고혈압, 예를 들어 특발성 폐동맥 고혈압과 같은 폐고혈압에 의해 영향을 받는 것으로 의심되는 개체를 의미한다. 환자는 폐고혈압에 의해 영향을 받는다, 즉, 질병이 있다고 진단될 수 있거나, 폐고혈압에 의해 영향을 받지 않는다, 즉, 건강하다고 진단될 수 있다. 환자는 나아가 폐동맥 고혈압, 예를 들어 특발성 폐동맥 고혈압과 같은 폐고혈압이 발병할 것으로 예측될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “환자”는 또한 폐동맥 고혈압, 예를 들어 특발성 폐동맥 고혈압과 같은 폐고혈압에 의해 영향을 받는, 즉, 질병이 있는 개체를 나타낼 수 있다. 환자는 폐고혈압에 대해 재검사될 수 있으며, 예를 들어 치료적 개입 이후, 여전히 폐고혈압에 의해 영향을 받는다, 즉, 질병이 있다고 진단될 수 있거나, 더 이상 폐고혈압에 의해 영향을 받지 않는다, 즉, 건강하다고 진단될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “환자”는 또한 집단 검진에 참여하는 개체를 아우른다. 건강한, 즉, 폐고혈압을 겪지 않은, 또는 건강을 유지하는, 즉, 폐고혈압이 발병하지 않은 것으로 진단된 환자는 검사되지/알려지지 않은 다른 질병을 겪고 있을 수 있음을 유의하여야 한다. 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압 간의 차별적인 진단의 경우, 환자는 폐고혈압, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 (예를 들어 COPD 또는 간질성 폐질환 (ILD, 섬유증)), 또는 대사 증후군 (예를 들어 제2형 당뇨)에 의해 영향 받는 것으로 의심되는 개체일 수 있다. 환자는 인간 및 다른 포유류, 예를 들어 토끼, 마우스, 랫트, 또는 원숭이를 포함하는 임의의 포유류일 수 있다. 인간 환자가 특히 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “(대조군) 개체”는 폐동맥 고혈압, 예를 들어 특발성 폐동맥 고혈압과 같은 폐고혈압에 의해 영향을 받는, 즉, 질병이 있는 것으로 알려진 개체 (양성 대조군)를 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “(대조군) 개체”는 또한 폐동맥 고혈압, 예를 들어 특발성 폐동맥 고혈압과 같은 폐고혈압에 의해 영향을 받지 않는, 즉, 건강한 것으로 알려진 개체 (음성 대조군)를 나타낸다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “건강한 개체”는 폐동맥 고혈압, 예를 들어 특발성 폐동맥 고혈압과 같은 폐고혈압에 의해 영향을 받지 않는 것으로 알려진 개체를 의미한다. 건강한, 즉, 폐동맥 고혈압, 예를 들어 특발성 폐동맥 고혈압과 같은 폐고혈압에 의해 영향을 받지 않는 것으로 알려진 (대조군) 개체는 검사되지/알려지지 않은 다른 질병을 겪고 있을 수 있음을 유의하여야 한다. 폐고혈압 진단, 폐고혈압 모니터링, 또는 폐고혈압의 경중도의 결정에 대한 기준으로 사용되는 (대조군) 개체는 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 (예를 들어 COPD 또는 간질성 폐질환 (ILD, 섬유증)) 또는 대사 증후군 (예를 들어 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 및/또는 비만)을 겪지 않은 개체인 것이 특히 바람직하다. 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압 간의 차별적 진단의 경우, (대조군) 개체는 폐고혈압, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 (예를 들어 COPD 또는 간질성 폐질환 (ILD, 섬유증)), 또는 대사 증후군 (예를 들어 제2형 당뇨)에 의해 영향을 받는 것으로 알려진 개체일 수 있다. (대조군) 개체는 인간 및 다른 포유류, 예를 들어 토끼, 마우스, 랫트, 또는 원숭이를 포함하는 임의의 포유류일 수 있다. 인간 (대조군) 개체가 특히 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “치료”, 특히 “치료적 처치”는 환자의 건강 상태를 개선하고/하거나 수명을 연장하는 (증가시키는) 임의의 치료를 나타낸다. 상기 치료는 환자에서 질병을 제거, 환자에서 질병의 발병을 막거나 지연, 환자에서 질병의 발병을 저해 또는 지연, 환자에서 증상의 빈도 또는 경중도를 감소, 및/또는 현재 질병이 있거나 이전에 질병이 있었던 환자에서 재발을 감소시킬 수 있다. 폐고혈압 치료는 약물 투여 (예를 들어 승인된 약물 또는 개발 중인 약물), 수술, 이식, 운동 훈련, 재활 치료, 및/또는 기구 혈관성형술을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “생물학적 시료”는 1 이상의 유리 지방산을 포함하는 임의의 환자 또는 (대조군) 개체로부터의 생물학적 시료를 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 용어 “생물학적 시료”는 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 특히 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물 및 1 이상의 유리 지방산을 포함하는, 환자 또는 (대조군) 개체로부터의 임의의 생물학적 시료를 나타낸다. 생물학적 시료는 체액 시료, 체내 가스 시료, 체조직 시료, 또는 체내 세포 시료일 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 의해 포함되는 생물학적 시료는 조직 (예를 들어 조각 또는 이식편) 시료, 단세포 시료, 세포 군집 시료, 세포 배양 시료, 혈액 (예를 들어 혈액 세포 분획, 혈청 또는 혈장과 같은 전혈 또는 혈액 분획) 시료, 소변 시료, 또는 다른 주변 원료로부터의 시료이다. 상기 생물학적 시료는 혼합되거나 모아질 수 있는데, 예를 들어 시료는 혈액 시료 및 소변 시료의 혼합물일 수 있다. 상기 생물학적 시료는 환자 또는 (대조군) 개체로부터 체액, 세포(들), 세포 군집, 이식편, 또는 부분을 제거하여 제공될 수 있으나, 또한 이전에 분리된 시료를 사용하여 제공될 수 있다. 예를 들어, 조직 시료는 환자 또는 (대조군) 개체로부터 종래 생검 기술에 의해 제거될 수 있거나, 혈액 시료는 환자 또는 (대조군) 개체로부터 종래 혈액 수집 기술에 의해 채취될 수 있다. 생물학적 시료, 예를 들어 소변 시료, 조직 시료 또는 혈액 시료는 치료적 처리의 개시 전에, 치료적 처리 중에, 및/또는 치료적 처리 후에 환자 또는 (대조군) 개체로부터 얻을 수 있다. 생물학적 시료를 1 이상의 (대조군) 개체로부터, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 (대조군) 개체(들)로부터 얻은 경우, 이는 “기준 생물학적 시료”로 표시한다. 바람직하게, 기준 생물학적 시료는 검사될 환자의 생물학적 시료와 동일한 기원으로부터의 것으로, 예를 들어 둘은 혈액 시료, 뇌척수액 (CSF) 시료, 또는 소변 시료이다. 둘은 동일한 종, 예를 들어 인간으로부터의 것임이 보다 바람직하다. 기준 생물학적 시료 및 검사될 환자의 생물학적 시료의 측정은 동일한 것, 예를 들어 둘은 동일한 부피를 가지는 것이 또한 (그렇지 않으면 또는 추가적으로) 바람직하다. 기준 생물학적 시료 및 생물학적 시료는 동일한 성별 및 연령의 환자/(대조군) 개체로부터의 것임이 특히 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “체액 시료”는 1 이상의 유리 지방산을 포함하는 환자 또는 (대조군) 개체의 신체로부터 유래된 임의의 액상 시료를 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 용어 “체액 시료”는 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 특히 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물과 1 이상의 유리 지방산을 포함하는, 환자 또는 (대조군) 개체의 신체로부터 유래된 임의의 액상 시료를 나타낸다. 상기 체액 시료는 그의 성분 또는 분획을 포함하는, 소변 시료, 혈액 시료, 객담 시료, 모유 시료, 뇌척수액 (CSF) 시료, 귀지 시료, 위액 시료, 점액 시료, 내림프액 시료, 외림프액 시료, 복막액 시료, 흉막액 시료, 타액 시료, 피지 (피부 유분) 시료, 정액 시료, 땀 시료, 눈물 시료, 뺨 채취, 질 분비물 시료, 액체 생검, 또는 토사물 시료일 수 있다. 용어 “체액 시료”는 또한 “체액 분획”, 예를 들어 혈액 분획 또는 객담 분획을 포함한다. 체액 시료는 혼합되거나 모아질 수 있다. 따라서, 체액 시료는 혈액 및 소변 시료의 혼합물 또는 혈액 및 뇌척수액 시료의 혼합물일 수 있다. 상기 체액 시료는 환자 또는 (대조군) 개체로부터 체액을 제거하여 제공될 수 있으나, 또한 이전에 분리된 체액 시료 물질을 이용하여 제공될 수 있다. 체액 시료는 환자의 비침습적 분석을 허용한다. 체액 시료가 0.01 내지 20 ml, 더 바람직하게 0.1 내지 10 ml, 더욱더 바람직하게 0.5 내지 8 ml, 가장 바람직하게 1 내지 5 ml의 부피를 갖는 것이 보다 바람직하다. 체액 시료가 1 이상의 대조군 개체, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 대조군 개체(들)로부터 얻어질 경우, 이는 “기준 체액 시료”로 표시한다. 본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “혈액 시료”는 혈액 세포 분획, 혈청, 또는 혈장 시료와 같은 전혈 시료 또는 혈액 분획 시료를 포함한다. 조혈 세포로도 알려진 혈액 세포가 사용될 수 있다. 상기 혈액 세포는 적혈구, 백혈구, 및/또는 혈소판, 예를 들어 이들의 혼합물일 수 있다. 림프구, 단핵구, 또는 대식세포와 같은 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)가 사용될 수 있다. 혈청 또는 혈장 시료는 0.01 내지 20 ml, 더 바람직하게 0.1 내지 10 ml, 더욱더 바람직하게 0.5 내지 8 ml 가장 바람직하게 1 내지 5 ml의 부피를 갖는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “체내 가스 시료”는 1 이상의 유리 지방산을 포함하는 환자 또는 (대조군) 개체의 신체로부터 유래된 임의의 가스 시료를 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 용어 “체내 가스 시료”는 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 특히 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 유리 지방산 및 1 이상의 화합물을 포함하는 환자 또는 (대조군) 개체의 신체로부터 유래된 임의의 가스 시료를 나타낸다. 상기 체내 가스 시료는 내쉬는 응축물 및 내쉬는 가스를 포함한다. 체내 가스 시료가 1 이상의 대조군 개체, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 대조군 개체(들)로부터 얻어질 경우, 이는 “기준 체내 가스 시료”로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “체조직 시료”는 1 이상의 유리 지방산을 포함하는 환자 또는 (대조군) 개체의 신체로부터 유래된 임의의 조직 시료를 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 용어 “체조직 시료”는 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 특히 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물 및 1 이상의 유리 지방산을 포함하는 환자 또는 (대조군) 개체의 신체로부터 유래된 임의의 조직 시료를 나타낸다. 상기 체조직 시료는 피부 각질, 피부 생검, 모낭, 생검 조직, 조직 체외 이식편 및 조직 절편을 포함한다. 바람직하게, 환자 또는 (대조군) 개체로부터의 조직 시료는 0.1 내지 500 mg, 더 바람직하게는 0.5 내지 250 mg, 가장 바람직하게는 1 내지 50 mg, 즉, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 또는 500 mg의 중량을 가진다. 체조직 시료가 1 이상의 대조군 개체, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 대조군 개체(들)로부터 얻어질 경우, 이는 “기준 체조직 시료”로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “지방산”은 카본 산 모이어티 (COOH)를 포함하는 헤드 그룹 및 꼬리 영역 (연이은 탄소 수소 사슬)을 가지며, 적어도 하나의 탄소 원자 및 최대 36개의 탄소 원자, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36개의 탄소 원자의 총 탄소 원자 (헤드 및 꼬리) 수를 갖는 화학 물질을 나타낸다. 사슬 영역 내, 시스 (cis) 또는 트랜스 (trans) 위치에서 0 또는 최대 6개의 이중 결합, 예를 들어 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 이중 결합이 나타날 수 있으며, 이들은 본 명세서에서 포화된 (0개의 이중 결합) 또는 불포화된 (적어도 1개의 이중 결합), 예를 들어 단일-불포화된 (정확히 1개의 이중 결합), 이(di)-불포화된 (정확히 2개의 이중 결합), 또는 다(poly)-불포화된 (적어도 3개의 이중 결합)으로 분류된다. 사슬 영역은 직쇄 또는 분쇄 형태를 가질 수 있으며, 꼬리 영역을 가지는 임의의 위치, 가장 흔히 안티-이소 (끝에서 두번째의) 또는 이소 (마지막 탄소)에서 분지가 나타날 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “홀수 사슬의 지방산”은 홀수개의 탄소 원자를 가지는 지방산을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “짝수 사슬의 지방산”은 짝수개의 탄소 원자를 가지는 지방산을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “유리 지방산”은 다른 분자, 예를 들어 단백질과 연관되지 않은 지방산을 나타낸다. 상기 유리 지방산은 홀수 사슬의 유리 지방산 또는 짝수 사슬의 유리 지방산일 수 있다.
본 명세서에서 언급된 것과 같은 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 특히 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물 및 1 이상의 유리 지방산은 본 발명의 문맥에서 생체 분자로 표시될 수 있다. 생체 분자, 예를 들어 지방산은 또한 상기 분자의 이성질체의 합을 나타낼 수 있다. 상기 이성질체는 경우에 따라서는 동일한 분석적인 특징을 표시할 것이며, 따라서 이들은 아래에 기술된 첨부된 실시예들에 적용된 것을 포함하여 다양한 분석 방법에 의해 구별되지 않는다. 그러나, 이성질체는 적어도 동일한 합계 수식 파라미터를 공유할 것이다. 따라서, 지방산의 경우, 동일한 사슬 길이 및 동일한 이중 결합 수를 가지나 이중 결합 위치가 다른 지방산, 또는 동일한 사슬 길이를 가지나 직쇄 또는 분쇄 꼬리 영역을 갖는 지방산은 “지방산”이라는 용어에 포함된다.
용어 “1 이상의 유리 지방산 (예를 들어 제1 유리 지방산 또는 제2 유리 지방산)의 수준”은 상기 1 이상의 유리 지방산의 양 (예를 들어 그램, 몰 (mole), 또는 이온수로 측정됨) 또는 농도를 나타낸다. 1 이상의 유리 지방산이 측정되는 경우, 그 수준은 합산된 각 유리 지방산의 개별 수준의 합계, 중앙값, 평균, 또는 산물이다. 본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “수준”은 또한 조정되거나, 정규화되거나, 조정 및 정규화된 값 또는 양을 포함한다.
용어 “트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 특히 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준”은 상기 1 이상의 화합물의 양 (예를 들어 그램, 몰, 또는 이온수로 측정됨) 또는 농도를 나타낸다. 1 이상의 화합물이 측정되는 경우, 그 수준은 합산된 각 화합물의 개별 수준의 합계, 중앙값, 평균, 또는 산물이다. 본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “수준”은 또한 조정되거나, 정규화되거나, 조정 및 정규화된 값 또는 양을 포함한다.
본 발명에서, [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율 또는 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율이 결정된다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “비율”은 제1 대괄호에 의해 정의되는 수준을 제2 대괄호에 의해 정의되는 수준으로 나눈 것임을 이해하여야 한다. 그러나, 제2 대괄호에 의해 정의되는 수준을 제1 대괄호에 의해 정의되는 수준으로 나누어 반비를 얻는 것 또한 본 발명의 맥락 내에서 고려된다. 예를 들어, 비율을 비교할 때, 기준 비율 이상의 비율은 환자가 본 명세서에서 기술된 질병, 질환 또는 증후군 (예를 들어 폐고혈압)이 있음을 나타낸다. 반면, 반비를 비교할 때, 기준 반비 이하의 반비는 환자가 본 명세서에서 기술된 질병, 질환 또는 증후군 (예를 들어 폐고혈압)이 있음을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “질량 분석법 (MS)”은 시료로부터 표면 상에 기체상 이온을 생성하는 이온화원의 사용과 기체상 이온을 질량 분석기로 검출하는 것을 나타낸다. 질량 분석법은 레이저 탈착 질량 분석법일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “레이저 탈착 질량 분석법”은 시료로부터 표면 상에 기체상 이온을 생성하는 이온화원의 사용과 기체상 이온을 질량 분석기로 검출하는 것을 나타낸다. 질량 분석법은 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 질량 분석법, 즉 MALDI일 수 있다. MALDI에서, 분석물은 일반적으로 건조 시에 분석물과 함께 결정화되는 매트릭스 물질과 혼합된다. 매트릭스 물질은 그렇지 않으면 불안정한 생체 분자 또는 분석물을 단편화하는 에너지원으로부터 에너지를 흡수한다. 질량 분석법은 또한 표면-강화 레이저 탈착/이온화 질량 분석법, 즉 SELDI일 수 있다. SELDI에서, 분석물이 적용되는 표면은 분석물 포획 및/또는 탈착에서 적극적인 역할을 한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “탄뎀 질량 분석법 (MS/MS)”은 일부 형태의 분자 단편화에 의해 흔히 분리되는 복수 회의 질량 분석법을 나타낸다. 예를 들어, 하나의 질량 분석기는 질량 분석기에 진입하는 많은 분석물로부터 하나의 분석물을 분리할 수 있다. 이후 제2 질량 분석기는 충돌-유도 분해 (CID)에 의해 단편화되도록 하는 기체와 충돌하는 동안 분석대상 이온을 안정화한다. 이후 제3 질량 분석기는 분석물로부터 만들어진 단편을 분류한다. 탄뎀 MS는 또한 사중극자 이온 트랩 내에서와 같이 단일 질량 분석기 내에서 지속적으로 수행될 수 있다. 충돌-유도 분해 (CID), 전자 포획 분해 (ECD), 전자 이동 분해 (ETD), 적외선 다광자 분해 (IRMPD), 흑체 적외선 복사 분해 (BIRD), 전자-분리 분해 (EDD) 및 표면-유도 분해 (SID)를 포함하여, 탄뎀 MS를 위한 다양한 분자 단편화 방법이 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 “부품 키트 (간략히: 키트)”는 본 명세서에서 확인된 적어도 일부 성분의 임의의 조합으로 이해되며, 이들은 조합되어 기능 단위에 공간적으로 공존하며 추가 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태
본 발명은 이제 더욱 기술될 것이다. 하기 단락에서 상이한 본 발명의 양태가 보다 상세히 정의된다. 이렇게 정의된 각 양태는 명시적으로 반대로 표시되지 않는 한, 임의의 다른 양태 또는 양태들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 특성은 명시적으로 반대로 표시되지 않는 한, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 다른 특성 또는 특성들과 조합될 수 있다.
본 발명의 발명자들은 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산 (FFA)의 수준을 결정하는 것이 폐고혈압을 진단하도록 함을 놀랍게도 확인하였다. 나아가, 본 발명의 발명자들은 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 것이 폐고혈압을 모니터링하며, 폐고혈압의 경중도를 결정하고, 폐고혈압과 대사 증후군을 구별할 수 있도록 함을 놀랍게도 확인하였다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산 (FFA)의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 환자에서 폐고혈압 (PH)을 진단하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교된다. 특히, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 상기 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교된다. 따라서, 환자에서 폐고혈압을 진단하는 방법은:
(i) 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계, 및
(ii) (상기) 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 1 이상의 유리 지방산의 수준을 비교하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 비교는 환자에서 폐고혈압을 진단할 수 있도록 한다.
기준 수준은 건강한 1 이상의 개체로부터의 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 수준인 것이 보다 바람직하다. 바람직하게 상기 기준 생물학적 시료는 적어도 2개의 기준 생물학적 시료, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100개의 기준 생물학적 시료, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500개의 기준 생물학적 시료, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000개의 기준 생물학적 시료, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000개의 기준 생물학적 시료이다. 바람직하게, 상기 건강한 개체는 적어도 두 건강한 개체, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100의 건강한 개체, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500의 건강한 개체, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000의 건강한 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 건강한 개체이다. 분석을 위해 개체 당 하나의 기준 생물학적 시료를 얻는 것이 실효성 있다. 예를 들어 상이한 기준 생물학적 시료에서 기준 수준을 결정하기 위해 추가적인 기준 생물학적 시료가 필요하다면, 동일한 개체가 (재)검사될 수 있다. 상기 기준 수준은 평균 기준 수준일 수 있다. 이는 기준 수준을 측정하고 그의 “평균” 값 (예를 들어 평균, 중앙값, 최빈값)을 계산하여 결정할 수 있다.
상기 언급한 것과 같이, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 (상기) 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교된다. 상기 기준 수준은 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정된 수준이다. 예를 들어, FFA 15:0의 수준이 환자로부터의 생물학적 시료에서 결정된다면, 이는 기준 생물학적 시료에서 결정된 FFA 15:0의 기준 수준과 비교된다. 또는, FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, 및 FFA 21:0의 수준의 합이 환자로부터의 생물학적 시료에서 결정된다면, 이는 기준 생물학적 시료에서 결정된 FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, 및 FFA 21:0의 기준 수준의 합과 비교된다. 기준 생물학적 시료는 생물학적 시료, 예를 들어 혈액 시료와 동일한 유형의 것일 수 있다.
기준 수준 이상의 1 이상의 유리 지방산의 수준은 환자가 폐고혈압이 있음을 의미하는 것이 대안적으로 또는 추가적으로 바람직하다. 바람직하게, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 기준 수준보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 이상 높다.
상기 1 이상의 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 유리 지방산일 수 있다. 실제로, 환자로부터의 생물학적 시료에 포함된/이로부터 검출가능한 모든 유리 지방산의 수준이 결정될 수 있다. 상기 1 이상의 유리 지방산은 짝수 사슬의 및/또는 홀수 사슬의 지방산일 수 있다. 짝수 사슬의 지방산은 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고/있거나 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 1 이상의 유리 지방산이 홀수 사슬의 지방산인 것이 바람직하다. 바람직하게, 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 방법은 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 상기 지질은 글리세로지질, 스핑고지질, 스테롤, 프레놀, 및/또는 글리코실글리세롤일 수 있다. 상기 막 지질은 포스파티딜콜린 (PC), 포스파티딜세린 (PS), 포스파티딜이노시톨 (PI), 스핑고미엘린 (SM), 세라미드 (CER), 및/또는 포스파티딜에탄올아민 (PE)일 수 있다. 나아가, 상기 라이소지질은 라이소포스파티딜콜린 (LPC), 라이소글리코스핑고지질, 라이소포스파티딜이노시톨 (LPI), 라이소포스파티딜세린 (LPS), 라이소글리세로인지질, 라이소스핑고미엘린, 및/또는 라이소포스파티딜에탄올아민 (LPE)일 수 있다. 상기 1 이상의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 화합물일 수 있다. 따라서, 환자에서 폐고혈압을 진단하는 방법은 환자로부터의 생물학적 시료 내, 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계, 및 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계를 바람직하게 포함한다.
방법은 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
[1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율을, [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 기준 비율과 비교하는 것이 보다 바람직하다. 특히, [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 [상기 1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [상기 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 기준 비율과 비교된다. 상기 비교는 환자에서 폐고혈압을 진단할 수 있도록 한다.
기준 비율은 건강한 1 이상의 개체로부터 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인 것이 또한 바람직하다. 바람직하게 상기 기준 생물학적 시료는 적어도 2개의 기준 생물학적 시료, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100개의 기준 생물학적 시료, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500개의 기준 생물학적 시료, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000개의 기준 생물학적 시료, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000개의 기준 생물학적 시료이다. 바람직하게, 상기 건강한 개체는 적어도 두 건강한 개체, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100의 건강한 개체, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500의 건강한 개체, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000의 건강한 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 건강한 개체이다. 분석을 위해 개체 당 하나의 기준 생물학적 시료를 얻는 것이 실효성 있다. 예를 들어 상이한 기준 생물학적 시료에서 기준 비율을 결정하기 위해 추가적인 기준 생물학적 시료가 필요하다면, 동일한 개체가 (재)검사될 수 있다. 상기 기준 비율은 평균 기준 비율일 수 있다. 이는 기준 비율을 측정하고 그의 “평균” 비율 (예를 들어 평균, 중앙, 최빈 비율)을 계산하여 결정할 수 있다.
기준 비율 이상의 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 환자가 폐고혈압이 있음을 의미하는 것이 대안적으로 또는 추가적으로 바람직하다. 바람직하게, [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 기준 비율보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 이상 높다.
1 이상의 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산일 수 있다. 바람직하게, 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택된다.
특히,
(i) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 17:0이고 화합물은 라이소포스파티딜콜린 (LPC) 및 라이소포스파티딜에탄올아민 (LPE),
(ii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 17:0 및 FFA 19:0이고 화합물은 라이소포스파티딜콜린 (LPC) 및 라이소포스파티딜에탄올아민 (LPE), 또는
(iii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 17:0이고 화합물은 스핑고미엘린 (SM)인 것이 바람직하다.
대안적인 바람직한 실시양태에서, 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계는 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 상기 1 이상의 제1 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 제1 유리 지방산일 수 있고/있거나, 상기 1 이상의 제2 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 제2 유리 지방산일 수 있다.
방법은 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 1 이상의 제1 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산일 수 있다. 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 1 이상의 제2 유리 지방산은 짝수 사슬의 지방산일 수 있다. 짝수 사슬의 지방산은 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
바람직하게,
(i) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1, FFA 19:1 및 FFA 17:2이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 20:0이거나,
(ii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0 및 FFA 19:0이고 짝수 사슬의 지방산은 FFA 20:0이거나,
(iii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1, FFA 19:1 및 FFA 17:2이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 24:1이거나, 또는
(iv) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1 및 FFA 19:1이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 24:1이다.
[1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율이 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 기준 비율과 비교되는 것이 보다 바람직하다. 특히, [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 [상기 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [상기 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 기준 비율과 비교된다. 상기 비교는 환자에서 폐고혈압을 진단할 수 있도록 한다.
기준 비율은 건강한 1 이상의 개체로부터 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인 것이 또한 바람직하다. 바람직하게 상기 기준 생물학적 시료는 적어도 2개의 기준 생물학적 시료, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100개의 기준 생물학적 시료, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500개의 기준 생물학적 시료, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000개의 기준 생물학적 시료, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000개의 기준 생물학적 시료이다. 바람직하게, 상기 건강한 개체는 적어도 두 건강한 개체, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100의 건강한 개체, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500의 건강한 개체, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000의 건강한 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 건강한 개체이다. 분석을 위해 개체 당 하나의 기준 생물학적 시료를 얻는 것이 실효성 있다. 예를 들어 상이한 기준 생물학적 시료에서 기준 비율을 결정하기 위해 추가적인 기준 생물학적 시료가 필요하다면, 동일한 개체가 (재)검사될 수 있다. 상기 기준 비율은 평균 기준 비율일 수 있다. 이는 기준 비율을 결정하고 그의 “평균” 비율 (예를 들어 평균, 중앙, 최빈 비율)을 계산하여 이루어질 수 있다.
기준 비율 이상의 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 환자가 폐고혈압이 있음을 의미하는 것이 대안적으로 또는 추가적으로 바람직하다. 바람직하게, [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 기준 비율보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 이상 높다.
제2 양태에서, 본 발명은 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 환자에서 폐고혈압의 진행을 모니터링하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교된다. 특히, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 상기 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교된다. 따라서, 환자에서 폐고혈압의 진행을 모니터링하는 방법은:
(i) 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계, 및
(ii) 1 이상의 유리 지방산의 수준을 (상기) 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
기준 수준은 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 수준인 것이 보다 바람직하다. 특히, 1 이상의 기준 생물학적 시료는 건강한 1 이상의 개체, 또는 폐고혈압이 있는 1 이상의 개체로부터의 것이다.
바람직하게 상기 기준 생물학적 시료는 적어도 2개의 기준 생물학적 시료, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100개의 기준 생물학적 시료, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500개의 기준 생물학적 시료, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000개의 기준 생물학적 시료, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000개의 기준 생물학적 시료이다. 바람직하게, 상기 건강한 개체는 적어도 두 건강한 개체, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100의 건강한 개체, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500의 기준 건강한 개체, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000의 건강한 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 건강한 개체이다. 바람직하게, 상기 폐고혈압이 있는 개체는 적어도 폐고혈압이 있는 두 개체, 더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 2 내지 100의 개체, 더욱더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 10 내지 500의 개체, 가장 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 50 내지 10.000의 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 폐고혈압이 있는 개체이다. 분석을 위해 개체 당 하나의 기준 생물학적 시료를 얻는 것이 실효성 있다. 예를 들어 상이한 기준 생물학적 시료에서 기준 수준을 결정하기 위해 추가적인 기준 생물학적 시료가 필요하다면, 동일한 개체가 (재)검사될 수 있다. 상기 기준 수준은 평균 기준 수준일 수 있다. 이는 기준 수준을 측정하고 그의 “평균” 값 (예를 들어 평균, 중앙값, 최빈값)을 계산하여 결정할 수 있다.
상기 언급한 것과 같이, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 (상기) 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교된다. 상기 기준 수준은 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 수준이다. 예를 들어, FFA 15:0의 수준이 환자로부터의 생물학적 시료에서 결정된다면, 이는 기준 생물학적 시료에서 결정되는 FFA 15:0의 기준 수준과 비교된다. 또는, FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, 및 FFA 11:0의 수준의 합이 환자로부터의 생물학적 시료에서 결정된다면, 이는 기준 생물학적 시료에서 결정된 FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, 및 FFA 11:0의 기준 수준의 합과 비교된다. 기준 생물학적 시료는 생물학적 시료, 예를 들어 혈액 시료와 동일한 유형의 것일 수 있다.
기준 수준 이상의 1 이상의 유리 지방산의 수준은 환자가 폐고혈압이 있음을 의미하는 것이 특히 바람직하다. 기준 수준은 건강한 1 이상의 개체로부터의 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 수준일 수 있다. 바람직하게, 상기 수준은 기준 수준보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 높다.
상기 1 이상의 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 유리 지방산일 수 있다. 실제로, 환자로부터의 생물학적 시료에 포함된/이로부터 검출가능한 모든 유리 지방산의 수준이 결정될 수 있다. 상기 1 이상의 유리 지방산은 짝수 사슬의 및/또는 홀수 사슬의 지방산일 수 있다. 짝수 사슬의 지방산은 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고/있거나 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 1 이상의 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산인 것이 바람직하다. 바람직하게, 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 모니터링은 제1 시점에서의 비율을 결정하고 적어도 하나의 제2 시점에서의 비율을 결정하는 것, 및 상이한 시점에서 결정된 비율을 비교하는 것을 포함하는 것이 또한 바람직하며, 여기서 적어도 하나의 제2 시점은 제1 시점 이후이다.
이러한 절차는 연 단위와 같이 장기간 동안 환자로부터의 생물학적 시료, 예를 들어 혈액 시료 내 수준을 모니터링할 수 있도록 한다.
바람직하게,
(i) 시간에 따라 증가하는 수준은 환자가 폐고혈압이 발병되었거나 폐고혈압이 환자에서 악화되고 있음을 나타내거나,
(ii) 시간에 따라 변화하지 않는 수준은 환자가 안정적이거나 폐고혈압이 환자에서 진행중이지 않음을 나타내거나,
(iii) 시간에 따라 감소하는 수준은 폐고혈압이 환자에서 호전되고 있음을 나타낸다.
상기 언급한 것과 같이, 시간에 따른 수준 증가의 감지는 환자가 폐고혈압이 발병되었음을 나타낸다. 바람직하게, 상기 증가는 시간에 따라 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게 적어도 3배, 더욱더 바람직하게 적어도 4배, 가장 바람직하게 적어도 5배 또는 적어도 10배이다.
상기 언급한 것과 같이, 시간에 따라 변화하지 않는 수준은 환자가 안정적이거나 폐고혈압이 환자에서 진행중이지 않음을 나타낸다. 이 점에 있어서 “안정한”은 그 수준이 시간에 따라 0 에서 20% 미만으로, 예를 들어 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 19.9, 19.99, 또는 19.999% 변화함을 의미할 수 있다. 이 점에 있어서 “안정한”은 또한 감지된 수준 변화가 측정의 정확도 내임을 의미할 수 있다. 측정의 정확도는 사용된 측정 방법에 의존한다. 바람직하게, 상기 수준은 시간에 따라 일정하다.
상기 언급한 것과 같이, 시간에 따른 수준 감소의 감지는 폐고혈압이 환자에서 호전되고 있음을 나타낸다. 바람직하게, 상기 감소는 시간에 따라 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게 적어도 3배, 더욱더 바람직하게 적어도 4배, 가장 바람직하게 적어도 5배 또는 적어도 10배이다.
상이한 시점 간의 기간은 바람직하게 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일 (1주), 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월 (1년), 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년, 또는 적어도 10년에 이른다. 예를 들어, 환자는 정기적으로, 예를 들어 1년에 1번 또는 2번 검사될 수 있다.
바람직하게,
(i) 환자가 제1 시점에 건강했고, 시간에 따라 증가하는 수준은 환자가 폐고혈압이 발병되었음을 나타내거나,
(ii) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고, 시간에 따라 증가하는 수준은 폐고혈압이 환자에서 악화되고 있음을 나타내거나,
(iii) 환자가 제1 시점에 건강했고, 시간에 따라 변화하지 않는 수준은 환자가 안정적임을 나타내거나,
(iv) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고, 시간에 따라 변화하지 않는 수준은 폐고혈압이 환자에서 진행중이지 않음을 나타내거나,
(v) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고, 시간에 따라 감소하는 수준은 폐고혈압이 환자에서 호전되고 있음을 나타낸다.
폐고혈압의 진행을 모니터링하는 것에 더하여, 이러한 이상의 치료가 모니터링될 수 있다. 즉, 환자가 모니터링 동안 폐고혈압의 치료, 특히 치료적 처치를 받거나 받아왔던 것이 바람직하다. 폐고혈압의 치료는 약물 투여, 수술, 이식, 운동 훈련, 재활 치료, 및 기구 혈관성형술로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
바람직하게,
(i) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 감소하는 수준은 환자가 치료에 반응함을 나타내거나,
(ii) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 변화하지 않는 수준은 환자가 치료에 반응하지 않음을 나타내거나,
(iii) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 증가하는 수준은 환자가 치료에 반응하지 않음을 나타낸다.
환자는 완전한 모니터링 과정 중에 치료를 받을 수 있거나 (예를 들어 약물 투여), 제1 시점 이전, 제1 시점에, 또는 제1 시점 이후에 치료를 받을 수 있고 (예를 들어 수술), 적어도 하나의 제2 시점에 재검사될 수 있다. 특히, 상기 제1 시점은 치료 개시 이전일 수 있고 상기 적어도 하나의 제2 시점은 치료 중 및/또는 치료 이후일 수 있다. 치료가 약물 투여를 포함하고 환자가 상기 치료에 반응한다면, 약물 복용량은 감소되거나 약물 투여가 중단될 수 있다. 치료가 약물 투여를 포함하고 환자가 상기 치료에 반응하지 않는다면, 약물 복용량은 증가할 수 있거나, 약물이 변경될 수 있거나, 치료 방식이, 예를 들어 약물 투여에서 수술로 변경될 수 있다. 치료가 침습적 방법, 예를 들어 수술을 포함하고 환자가 상기 치료에 반응하지 않는다면, 침습적 방법, 예를 들어 기구 혈관성형술은 변경될 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 방법은 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 상기 지질은 글리세로지질, 스핑고지질, 스테롤, 프레놀, 및/또는 글리코실글리세롤일 수 있다. 상기 막 지질은 포스파티딜콜린 (PC), 포스파티딜세린 (PS), 포스파티딜이노시톨 (PI), 스핑고미엘린 (SM), 세라미드 (CER), 및/또는 포스파티딜에탄올아민 (PE)일 수 있다. 나아가, 상기 라이소지질은 라이소포스파티딜콜린 (LPC), 라이소글리코스핑고지질, 라이소포스파티딜이노시톨 (LPI), 라이소포스파티딜세린 (LPS), 라이소글리세로인지질, 라이소스핑고미엘린, 및/또는 라이소포스파티딜에탄올아민 (LPE)일 수 있다. 상기 1 이상의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 화합물일 수 있다. 따라서, 환자에서 폐고혈압의 진행을 모니터링하는 방법은 바람직하게 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계, 및 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
방법은 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
[1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 기준 비율과 비교되는 것이 보다 바람직하다. 특히, [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 [상기 1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [상기 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 기준 비율과 비교된다.
기준 비율은 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인 것이 또한 바람직하다. 특히, 1 이상의 기준 생물학적 시료는 건강한 1 이상의 개체, 또는 폐고혈압이 있는 1 이상의 개체로부터의 것이다.
바람직하게 상기 기준 생물학적 시료는 적어도 2개의 기준 생물학적 시료, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100개의 기준 생물학적 시료, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500개의 기준 생물학적 시료, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000개의 기준 생물학적 시료, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000개의 기준 생물학적 시료이다. 바람직하게, 상기 건강한 개체는 적어도 두 건강한 개체, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100의 건강한 개체, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500의 건강한 개체, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000의 건강한 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 건강한 개체이다. 바람직하게, 상기 폐고혈압이 있는 개체는 적어도 폐고혈압이 있는 두 개체, 더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 2 내지 100의 개체, 더욱더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 10 내지 500의 개체, 가장 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 50 내지 10.000의 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 폐고혈압이 있는 개체이다. 분석을 위해 개체 당 하나의 기준 생물학적 시료를 얻는 것이 실효성 있다. 예를 들어 상이한 기준 생물학적 시료에서 기준 비율을 결정하기 위해 추가적인 기준 생물학적 시료가 필요하다면, 동일한 개체가 (재)검사될 수 있다. 상기 기준 비율은 평균 기준 비율일 수 있다. 이는 기준 비율을 결정하고 그의 “평균” 비율 (예를 들어 평균, 중앙, 최빈 비율)을 계산하여 이루어질 수 있다.
기준 비율 이상의 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 환자가 폐고혈압이 있음을 의미하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 점에 있어서, 기준 비율은 건강한 1 이상의 개체로부터의 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율일 수 있다. 바람직하게, 그 비율은 기준 비율보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 이상 높다.
1 이상의 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산일 수 있다. 바람직하게, 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택된다.
특히,
(i) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 17:0이고 화합물은 라이소포스파티딜콜린 (LPC) 및 라이소포스파티딜에탄올아민 (LPE)이거나,
(ii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 17:0 및 FFA 19:0이고 화합물은 라이소포스파티딜콜린 (LPC) 및 라이소포스파티딜에탄올아민 (LPE)이거나,
(iii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 17:0이고 화합물은 스핑고미엘린 (SM)인 것이 바람직하다.
상기 모니터링은 제1 시점에서의 비율을 결정하고 적어도 하나의 제2 시점에서의 비율을 결정하는 것, 및 상이한 시점에서 결정된 비율을 비교하는 것을 포함하는 것이 대안적으로 또는 추가적으로 바람직하며, 여기서 적어도 하나의 제2 시점은 제1 시점 이후이다.
이러한 절차는 연 단위와 같이 장기간 동안 환자로부터의 생물학적 시료, 예를 들어 혈액 시료 내 수준을 모니터링할 수 있도록 한다.
바람직하게,
(i) 시간에 따라 증가하는 비율은, 환자가 폐고혈압이 발병되었거나 폐고혈압이 환자에서 악화되고 있음을 나타내거나,
(ii) 시간에 따라 변화하지 않는 비율은, 환자가 안정적이거나 폐고혈압이 환자에서 진행중이지 않음을 나타내거나,
(iii) 시간에 따라 감소하는 비율은 폐고혈압이 환자에서 호전되고 있음을 나타낸다.
상기 언급한 것과 같이, 시간에 따른 비율 증가의 감지는 환자가 폐고혈압이 발병되었음을 나타낸다. 바람직하게, 상기 증가는 시간에 따라 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게 적어도 3배, 더욱더 바람직하게 적어도 4배, 가장 바람직하게 적어도 5배 또는 10배이다.
상기 언급한 것과 같이, 시간에 따라 변화하지 않는 비율은 환자가 안정적이거나 폐고혈압이 환자에서 진행중이지 않음을 나타낸다. 이 점에 있어서 “안정한”은 그 비율이 시간에 따라 0 에서 20% 미만으로, 예를 들어 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 19.9, 19.99, 또는 19.999% 변화함을 의미할 수 있다. 이 점에 있어서 “안정한”은 또한 감지된 비율 변화가 측정의 정확도 내임을 의미할 수 있다. 측정의 정확도는 사용된 측정 방법에 의존한다. 바람직하게, 상기 비율은 시간에 따라 일정하다.
상기 언급한 것과 같이, 시간에 따른 비율 감소의 감지는 폐고혈압이 환자에서 호전되고 있음을 나타낸다. 시간에 따른 비율 감소의 감지는 폐고혈압이 환자에서 호전되고 있음을 나타낸다. 바람직하게, 상기 감소는 적어도 시간에 따라 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게 적어도 3배, 더욱더 바람직하게 적어도 4배, 가장 바람직하게 적어도 5배 또는 적어도 10배이다.
상이한 시점 간의 기간은 바람직하게 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일 (1주), 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월 (1년), 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년, 또는 적어도 10년에 이른다. 예를 들어, 환자는 정기적으로, 예를 들어 1년에 1번 또는 2번 검사될 수 있다.
바람직하게,
(i) 환자가 제1 시점에 건강했고 시간에 따라 증가하는 비율은 환자가 폐고혈압이 발병되었음을 나타내거나,
(ii) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고 시간에 따라 증가하는 비율은 폐고혈압이 환자에서 악화되고 있음을 나타내거나,
(iii) 환자가 제1 시점에 건강했고 시간에 따라 변화하지 않는 비율은 환자가 안정적임을 나타내거나,
(iv) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고 시간에 따라 변화하지 않는 비율은 폐고혈압이 환자에서 진행중이지 않음을 나타내거나,
(v) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고 시간에 따라 감소하는 비율은 폐고혈압이 환자에서 호전되고 있음을 나타낸다.
폐고혈압의 진행을 모니터링하는 것에 더하여, 이러한 이상의 치료는 모니터링될 수 있다. 즉, 환자가 모니터링 동안 폐고혈압의 치료, 특히 치료적 처치를 받거나 받아왔던 것이 바람직하다. 폐고혈압의 치료는 약물 투여, 수술, 이식, 운동 훈련, 재활 치료, 및 기구 혈관성형술로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
바람직하게,
(i) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 감소하는 비율은 환자가 치료에 반응함을 나타내거나,
(ii) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 변화하지 않는 비율은 환자가 치료에 반응하지 않음을 나타내거나,
(iii) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 증가하는 비율은 환자가 치료에 반응하지 않음을 나타낸다.
환자는 완전한 모니터링 과정 중에 치료를 받을 수 있거나 (예를 들어 약물 투여), 제1 시점 이전, 제1 시점에, 또는 제1 시점 이후에 치료를 받을 수 있고 (예를 들어 수술), 적어도 하나의 제2 시점에 재검사될 수 있다. 특히, 상기 제1 시점은 치료 시작 전일 수 있고 상기 적어도 하나의 제2 시점은 치료 중 및/또는 치료 이후일 수 있다. 치료가 약물 투여를 포함하고 환자가 상기 치료에 반응한다면, 약물 복용량은 감소되거나 약물 투여가 중단될 수 있다. 치료가 약물 투여를 포함하고 환자가 상기 치료에 반응하지 않는다면, 약물 복용량은 증가할 수 있거나, 약물이 변경될 수 있거나, 치료 방식이, 예를 들어 약물 투여에서 수술로 변경될 수 있다. 치료가 침습적 방법, 예를 들어 수술을 포함하고 환자가 상기 치료에 반응하지 않는다면, 침습적 방법, 예를 들어 기구 혈관성형술은 변경될 수 있다.
대안적인 바람직한 실시양태에서, 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계는 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 상기 1 이상의 제1 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 제1 유리 지방산일 수 있고/있거나, 상기 1 이상의 제2 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 제2 유리 지방산일 수 있다.
방법은 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 1 이상의 제1 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산일 수 있다. 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 1 이상의 제2 유리 지방산은 짝수 사슬의 지방산일 수 있다. 짝수 사슬의 지방산은 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
바람직하게,
(i) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1, FFA 19:1 및 FFA 17:2이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 20:0이거나,
(ii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0 및 FFA 19:0이고 짝수 사슬의 지방산은 FFA 20:0이거나,
(iii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1, FFA 19:1 및 FFA 17:2이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 24:1이거나,
(iv) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1 및 FFA 19:1이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 24:1이다.
[1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율을 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 기준 비율과 비교하는 것이 보다 바람직하다. 특히, [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 [상기 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [상기 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 기준 비율과 비교된다.
기준 비율은 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인 것이 또한 바람직하다. 특히, 1 이상의 기준 생물학적 시료는 건강한 1 이상의 개체, 또는 폐고혈압이 있는 1 이상의 개체로부터의 것이다.
바람직하게 상기 기준 생물학적 시료는 적어도 2개의 기준 생물학적 시료, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100개의 기준 생물학적 시료, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500개의 기준 생물학적 시료, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000개의 기준 생물학적 시료, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000개의 기준 생물학적 시료이다. 바람직하게, 상기 건강한 개체는 적어도 두 건강한 개체, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100의 건강한 개체, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500의 건강한 개체, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000의 건강한 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 건강한 개체이다. 바람직하게, 상기 폐고혈압이 있는 개체는 적어도 폐고혈압이 있는 두 개체, 더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 2 내지 100의 개체, 더욱더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 10 내지 500의 개체, 가장 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 50 내지 10.000의 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 폐고혈압이 있는 개체이다. 분석을 위해 개체 당 하나의 기준 생물학적 시료를 얻는 것이 실효성 있다. 예를 들어 상이한 기준 생물학적 시료에서 기준 비율을 결정하기 위해 추가적인 기준 생물학적 시료가 필요하다면, 동일한 개체가 (재)검사될 수 있다. 상기 기준 비율은 평균 기준 비율일 수 있다. 이는 기준 비율을 결정하고 그의 “평균” 비율 (예를 들어 평균, 중앙, 최빈 비율)을 계산하여 이루어질 수 있다.
기준 비율 이상의 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 환자가 폐고혈압이 있음을 의미하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 점에 있어서, 기준 비율은 건강한 1 이상의 개체로부터의 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율일 수 있다. 바람직하게, 비율은 기준 비율보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 이상 높다.
상기 모니터링은 제1 시점에서의 비율을 결정하고 적어도 하나의 제2 시점에서의 비율을 결정하는 것, 및 상이한 시점에서 결정된 비율을 비교하는 것을 포함하는 것이 대안적으로 또는 추가적으로 바람직하며, 여기서 적어도 하나의 제2 시점은 제1 시점 이후이다.
이러한 절차는 연 단위와 같이 장기간 동안 환자로부터의 생물학적 시료, 예를 들어 혈액 시료 내 수준을 모니터링할 수 있도록 한다.
바람직하게,
(i) 시간에 따라 증가하는 비율은, 환자가 폐고혈압이 발병되었거나 폐고혈압이 환자에서 악화되고 있음을 나타내거나,
(ii) 시간에 따라 변화하지 않는 비율은, 환자가 안정적이거나 폐고혈압이 환자에서 진행중이지 않음을 나타내거나,
(iii) 시간에 따라 감소하는 비율은 폐고혈압이 환자에서 호전되고 있음을 나타낸다.
상기 언급한 것과 같이, 시간에 따른 비율 증가의 감지는 환자가 폐고혈압이 발병되었음을 나타낸다. 바람직하게, 상기 증가는 시간에 따라 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게 적어도 3배, 더욱더 바람직하게 적어도 4배, 가장 바람직하게 적어도 5배 또는 10배이다.
상기 언급한 것과 같이, 시간에 따라 변화하지 않는 비율은 환자가 안정적이거나 폐고혈압이 환자에서 진행중이지 않음을 나타낸다. 이 점에 있어서 “안정한”은 그 비율이 시간에 따라 0 에서 20% 미만으로, 예를 들어 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 19.9, 19.99, 또는 19.999% 변화함을 의미할 수 있다. 이 점에 있어서 “안정한”은 또한 감지된 비율 변화가 측정의 정확도 내임을 의미할 수 있다. 측정의 정확도는 사용된 측정 방법에 의존한다. 바람직하게, 상기 비율은 시간에 따라 일정하다.
상기 언급한 것과 같이, 시간에 따른 비율 감소의 감지는 폐고혈압이 환자에서 호전되고 있음을 나타낸다. 바람직하게, 상기 감소는 적어도 시간에 따라 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게 적어도 3배, 더욱더 바람직하게 적어도 4배, 가장 바람직하게 적어도 5배 또는 적어도 10배이다.
상이한 시점 간의 기간은 바람직하게 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일 (1주), 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월 (1년), 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년, 또는 적어도 10년에 이른다. 예를 들어, 환자는 정기적으로, 예를 들어 1년에 1번 또는 2번 검사될 수 있다.
바람직하게,
(i) 환자가 제1 시점에 건강했고 시간에 따라 증가하는 비율은 환자가 폐고혈압이 발병되었음을 나타내거나,
(ii) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고 시간에 따라 증가하는 비율은 폐고혈압이 환자에서 악화되고 있음을 나타내거나,
(iii) 환자가 제1 시점에 건강했고 시간에 따라 변화하지 않는 비율은 환자가 안정적임을 나타내거나,
(iv) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고 시간에 따라 변화하지 않는 비율은 폐고혈압이 환자에서 진행중이지 않음을 나타내거나,
(v) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고 시간에 따라 감소하는 비율은 폐고혈압이 환자에서 호전되고 있음을 나타낸다.
폐고혈압의 진행을 모니터링하는 것에 더하여, 이러한 이상의 치료는 모니터링될 수 있다. 즉, 환자가 모니터링 동안 폐고혈압의 치료, 특히 치료적 처치를 받거나 받아왔던 것이 바람직하다. 폐고혈압의 치료는 약물 투여, 수술, 이식, 운동 훈련, 재활 치료, 및 기구 혈관성형술로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
바람직하게,
(i) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 감소하는 비율은 환자가 치료에 반응함을 나타내거나,
(ii) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 변화하지 않는 비율은 환자가 치료에 반응하지 않음을 나타내거나,
(iii) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 증가하는 비율은 환자가 치료에 반응하지 않음을 나타낸다.
환자는 완전한 모니터링 과정 중에 치료를 받을 수 있거나 (예를 들어 약물 투여), 제1 시점 이전, 제1 시점에, 또는 제1 시점 이후에 치료를 받을 수 있고 (예를 들어 수술), 적어도 하나의 제2 시점에 재검사될 수 있다. 특히, 상기 제1 시점은 치료 개시 이전일 수 있고 상기 적어도 하나의 제2 시점은 치료 중 및/또는 치료 이후일 수 있다. 치료가 약물 투여를 포함하고 환자가 상기 치료에 반응한다면, 약물 복용량은 감소되거나 약물 투여가 중단될 수 있다. 치료가 약물 투여를 포함하고 환자가 상기 치료에 반응하지 않는다면, 약물 복용량은 증가할 수 있거나, 약물이 변경될 수 있거나, 치료 방식이, 예를 들어 약물 투여에서 수술로 변경될 수 있다. 치료가 침습적 방법, 예를 들어 수술을 포함하고 환자가 상기 치료에 반응하지 않는다면, 침습적 방법, 예를 들어 기구 혈관성형술은 변경될 수 있다.
제3 양태에서, 본 발명은 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 환자에서 폐고혈압의 경중도를 결정하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교된다. 특히, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 상기 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교된다. 따라서, 환자에서 폐고혈압의 경중도를 결정하는 방법은:
(i) 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계, 및
(ii) 1 이상의 유리 지방산의 수준을 (상기) 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
기준 수준은 폐고혈압이 있는 1 이상의 개체로부터의 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 수준인 것이 보다 바람직하다. 바람직하게 상기 기준 생물학적 시료는 적어도 2개의 기준 생물학적 시료, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100개의 기준 생물학적 시료, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500개의 기준 생물학적 시료, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000개의 기준 생물학적 시료, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000개의 기준 생물학적 시료이다. 바람직하게, 상기 폐고혈압이 있는 개체는 적어도 폐고혈압이 있는 두 개체, 더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 2 내지 100의 개체, 더욱더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 10 내지 500의 개체, 가장 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 50 내지 10.000의 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 폐고혈압이 있는 개체이다. 분석을 위해 개체 당 하나의 기준 생물학적 시료를 얻는 것이 실효성 있다. 예를 들어 상이한 기준 생물학적 시료에서 기준 수준을 결정하기 위해 추가적인 기준 생물학적 시료가 필요하다면, 동일한 개체가 (재)검사될 수 있다. 상기 기준 수준은 평균 기준 수준일 수 있다. 이는 기준 수준을 측정하고 그의 “평균” 값 (예를 들어 평균, 중앙값, 최빈값)을 계산하여 결정할 수 있다.
상기 언급한 것과 같이, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 (상기) 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교된다. 상기 기준 수준은 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 수준이다. 예를 들어, FFA 15:0의 수준이 환자로부터의 생물학적 시료에서 결정된다면, 이는 기준 생물학적 시료에서 결정되는 FFA 15:0의 기준 수준과 비교된다. 또는, FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, 및 FFA 11:0의 수준의 합이 환자로부터의 생물학적 시료에서 결정된다면, 이는 기준 생물학적 시료에서 결정되는 FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, 및 FFA 11:0의 기준 수준의 합과 비교된다. 기준 생물학적 시료는 생물학적 시료, 예를 들어 혈액 시료와 동일한 유형의 것일 수 있다.
기준 수준 이상의 1 이상의 유리 지방산의 수준은 환자가, 특히 예후가 나쁜, 심각한 형태의 폐고혈압을 가짐을 나타내거나,
기준 수준 이하의 1 이상의 유리 지방산의 수준은 환자가, 특히 예후가 좋은, 가벼운 형태의 폐고혈압을 가짐을 나타내는 것이 대안적으로 또는 추가적으로 바람직하다.
바람직하게, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 기준 수준보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 높고/높거나 1 이상의 유리 지방산의 수준은 기준 수준보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 낮다.
상기 1 이상의 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 유리 지방산일 수 있다. 실제로, 환자로부터의 생물학적 시료에 포함된/이로부터 검출가능한 모든 유리 지방산의 수준이 결정될 수 있다. 상기 1 이상의 유리 지방산은 짝수 사슬의 및/또는 홀수 사슬의 지방산일 수 있다. 짝수 사슬의 지방산은 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고/있거나 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 1 이상의 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산인 것이 바람직하다. 바람직하게, 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 방법은 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 상기 지질은 글리세로지질, 스핑고지질, 스테롤, 프레놀, 및/또는 글리코실글리세롤일 수 있다. 상기 막 지질은 포스파티딜콜린 (PC), 포스파티딜세린 (PS), 포스파티딜이노시톨 (PI), 스핑고미엘린 (SM), 세라미드 (CER), 및/또는 포스파티딜에탄올아민 (PE)일 수 있다. 나아가, 상기 라이소지질은 라이소포스파티딜콜린 (LPC), 라이소글리코스핑고지질, 라이소포스파티딜이노시톨 (LPI), 라이소포스파티딜세린 (LPS), 라이소글리세로인지질, 라이소스핑고미엘린, 및/또는 라이소포스파티딜에탄올아민 (LPE)일 수 있다. 상기 1 이상의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 화합물일 수 있다. 따라서, 환자에서 폐고혈압의 경중도를 결정하는 방법은 바람직하게, 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계, 및 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
방법은 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
[1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 기준 비율과 비교하는 것이 보다 바람직하다. 특히, [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 [상기 1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [상기 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 기준 비율과 비교된다.
기준 비율은 폐고혈압이 있는 1 이상의 개체로부터의 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인 것이 또한 바람직하다. 바람직하게 상기 기준 생물학적 시료는 적어도 2개의 기준 생물학적 시료, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100개의 기준 생물학적 시료, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500개의 기준 생물학적 시료, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000개의 기준 생물학적 시료, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000개의 기준 생물학적 시료이다. 바람직하게, 상기 폐고혈압이 있는 개체는 적어도 폐고혈압이 있는 두 개체, 더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 2 내지 100의 개체, 더욱더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 10 내지 500의 개체, 가장 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 50 내지 10.000의 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 폐고혈압이 있는 개체이다. 분석을 위해 개체 당 하나의 기준 생물학적 시료를 얻는 것이 실효성 있다. 예를 들어 상이한 기준 생물학적 시료에서 기준 비율을 결정하기 위해 추가적인 기준 생물학적 시료가 필요하다면, 동일한 개체가 (재)검사될 수 있다. 상기 기준 비율은 평균 기준 비율일 수 있다. 이는 기준 비율을 결정하고 그의 “평균” 비율 (예를 들어 평균, 중앙, 최빈 비율)을 계산하여 이루어질 수 있다.
기준 비율 이상의 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 환자가, 특히 예후가 나쁜, 심각한 형태의 폐고혈압을 가짐을 나타내거나,
기준 비율 이하의 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 환자가, 특히 예후가 좋은, 가벼운 형태의 폐고혈압을 가짐을 나타내는 것이 대안적으로 또는 추가적으로 바람직하다.
바람직하게, 상기 비율은 기준 비율보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 높고/높거나, 상기 비율은 기준 비율보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 낮다.
1 이상의 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산일 수 있다. 바람직하게, 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택된다.
(i) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 17:0이고 화합물은 라이소포스파티딜콜린 (LPC) 및 라이소포스파티딜에탄올아민 (LPE),
(ii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 17:0 및 FFA 19:0이고 화합물은 라이소포스파티딜콜린 (LPC) 및 라이소포스파티딜에탄올아민 (LPE), 또는
(iii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 17:0이고 화합물은 스핑고미엘린 (SM)인 것이 특히 바람직하다.
대안적인 바람직한 실시양태에서, 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계는, 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 상기 1 이상의 제1 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 제1 유리 지방산일 수 있고/있거나, 상기 1 이상의 제2 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 제2 유리 지방산일 수 있다.
방법은 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 1 이상의 제1 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산일 수 있다. 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 1 이상의 제2 유리 지방산은 짝수 사슬의 지방산일 수 있다. 짝수 사슬의 지방산은 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
바람직하게,
(i) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1, FFA 19:1 및 FFA 17:2이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 20:0이거나,
(ii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0 및 FFA 19:0이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 20:0이거나,
(iii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1, FFA 19:1 및 FFA 17:2이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 24:1이거나,
(iv) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1 및 FFA 19:1이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 24:1이다.
[1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율을 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 기준 비율과 비교하는 것이 보다 바람직하다. 특히, [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 [상기 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [상기 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 기준 비율과 비교된다.
기준 비율은 폐고혈압이 있는 1 이상의 개체로부터의 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인 것이 또한 바람직하다. 바람직하게 상기 기준 생물학적 시료는 적어도 2개의 기준 생물학적 시료, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100개의 기준 생물학적 시료, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500개의 기준 생물학적 시료, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000개의 기준 생물학적 시료, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000개의 기준 생물학적 시료이다. 바람직하게, 상기 폐고혈압이 있는 개체는 적어도 폐고혈압이 있는 두 개체, 더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 2 내지 100의 개체, 더욱더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 10 내지 500의 개체, 가장 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 50 내지 10.000의 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 폐고혈압이 있는 개체이다. 분석을 위해 개체 당 하나의 기준 생물학적 시료를 얻는 것이 실효성 있다. 예를 들어 상이한 기준 생물학적 시료에서 기준 비율을 결정하기 위해 추가적인 기준 생물학적 시료가 필요하다면, 동일한 개체가 (재)검사될 수 있다. 상기 기준 비율은 평균 기준 비율일 수 있다. 이는 기준 비율을 결정하고 그의 “평균” 비율 (예를 들어 평균, 중앙, 최빈 비율)을 계산하여 이루어질 수 있다.
기준 비율 이상의 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 환자가, 특히 예후가 나쁜, 심각한 형태의 폐고혈압을 가짐을 나타내거나,
기준 비율 이하의 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 환자가, 특히 예후가 좋은, 가벼운 형태의 폐고혈압을 가짐을 나타내는 것이 대안적으로 또는 추가적으로 바람직하다.
바람직하게, 상기 비율은 기준 비율보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 높고/높거나, 상기 비율은 기준 비율보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 낮다.
제4 양태에서, 본 발명은 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압을 구별하는 방법에 관한 것이다.
이러한 방법으로 인해, 환자는 (i) 폐고혈압 또는 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병, (ii) 폐고혈압 또는 대사 증후군, 또는 (iii) 폐고혈압, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병, 또는 대사 증후군이 있는 환자로 분류될 수 있다.
바람직하게, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교된다. 특히, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 상기 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교된다. 따라서, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압을 구별하는 방법은:
(i) 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계, 및
(ii) 1 이상의 유리 지방산의 수준을 (상기) 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
기준 수준은 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 수준인 것이 보다 바람직하다. 특히, 1 이상의 기준 생물학적 시료는 건강한 1 이상의 개체, 폐고혈압이 있는 1 이상의 개체, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 1 이상의 개체, 및/또는 대사 증후군이 있는 1 이상의 개체로부터의 것이다.
바람직하게 상기 기준 생물학적 시료는 적어도 2개의 기준 생물학적 시료, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100개의 기준 생물학적 시료, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500개의 기준 생물학적 시료, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000개의 기준 생물학적 시료, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000개의 기준 생물학적 시료이다. 바람직하게, 상기 건강한 개체는 적어도 두 건강한 개체, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100의 건강한 개체, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500 기준 건강한 개체, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000의 건강한 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 건강한 개체이다. 바람직하게, 상기 폐고혈압이 있는 개체는 적어도 폐고혈압이 있는 두 개체, 더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 2 내지 100의 개체, 더욱더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 10 내지 500의 개체, 가장 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 50 내지 10.000의 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 폐고혈압이 있는 개체이다. 바람직하게, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 상기 개체는 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 두 개체, 더 바람직하게는 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 2 내지 100의 개체, 더욱더 바람직하게 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 10 내지 500의 개체, 가장 바람직하게 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 50 내지 10.000의 개체, 예를 들어 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 개체이다. 바람직하게, 상기 대사 증후군이 있는 개체는 적어도 두 대사 증후군이 있는 개체, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100의 대사 증후군이 있는 개체, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500의 대사 증후군이 있는 개체, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000의 대사 증후군이 있는 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 대사 증후군이 있는 개체이다. 분석을 위해 개체 당 하나의 기준 생물학적 시료를 얻는 것이 실효성 있다. 예를 들어 상이한 기준 생물학적 시료에서 기준 수준을 결정하기 위해 추가적인 기준 생물학적 시료가 필요하다면, 동일한 개체가 (재)검사될 수 있다. 상기 기준 수준은 평균 기준 수준일 수 있다. 이는 기준 수준을 측정하고 그의 “평균” 값 (예를 들어 평균, 중앙값, 최빈값)을 계산하여 결정할 수 있다.
상기 언급한 것과 같이, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 (상기) 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교된다. 상기 기준 수준은 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 수준이다. 예를 들어, FFA 15:0의 수준이 환자로부터의 생물학적 시료에서 결정된다면, 이는 기준 생물학적 시료에서 결정되는 FFA 15:0의 기준 수준과 비교된다. 또는, FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, 및 FFA 11:0의 수준의 합이 환자로부터의 생물학적 시료에서 결정된다면, 이는 기준 생물학적 시료에서 결정되는 FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, 및 FFA 11:0의 기준 수준의 합과 비교된다. 기준 생물학적 시료는 생물학적 시료, 예를 들어 혈액 시료와 동일한 유형의 것일 수 있다.
(i) 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병은 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary, COPD), 간질성 폐질환 (interstitial lung disease, ILD, 섬유증), 인간 면역결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV) 감염, 약물 남용 (drug abuse), 결합 조직 질환 (connective tissue disease), 유전적 돌연변이, 만성 용혈 빈혈 (chronic hemolytic anemia), 및 심장병 (heart disease)으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
(ii) 대사 증후군은 제1형 당뇨 (diabetes type I), 제2형 당뇨 (diabetes type II), 당원병 (glycogen storage disease), 고셔병 (Gaucher disease), 갑상선 질환 (thyroid disease), 및 비만 (obesity)으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병을 포함하는 것이 또한 바람직하다.
대사 증후군은 제2형 당뇨일 수 있다. 이러한 점에 있어서, 제2형 당뇨가 있는 개체 내 기준 수준 이상의 1 이상의 유리 지방산의 수준은 환자가 폐고혈압이 있음을 나타내거나,
폐고혈압이 있는 개체 내 기준 수준 이하의 1 이상의 유리 지방산의 수준은 환자가 제2형 당뇨가 있음을 나타내는 것이 특히 바람직하다.
바람직하게, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 기준 수준보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 높고/높거나, 1 이상의 유리 지방산의 수준은 기준 수준보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 수준보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 낮다.
상기 1 이상의 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 유리 지방산일 수 있다. 실제로, 환자로부터의 생물학적 시료에 포함된/이로부터 검출가능한 모든 유리 지방산의 수준이 결정될 수 있다. 상기 1 이상의 유리 지방산은 짝수 사슬의 및/또는 홀수 사슬의 지방산일 수 있다. 짝수 사슬의 지방산은 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고/있거나, 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 1 이상의 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산인 것이 바람직하다. 바람직하게, 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 방법은 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 상기 지질은 글리세로지질, 스핑고지질, 스테롤, 프레놀, 및/또는 글리코실글리세롤일 수 있다. 상기 막 지질은 포스파티딜콜린 (PC), 포스파티딜세린 (PS), 포스파티딜이노시톨 (PI), 스핑고미엘린 (SM), 세라미드 (CER), 및/또는 포스파티딜에탄올아민 (PE)일 수 있다. 나아가, 상기 라이소지질은 라이소포스파티딜콜린 (LPC), 라이소글리코스핑고지질, 라이소포스파티딜이노시톨 (LPI), 라이소포스파티딜세린 (LPS), 라이소글리세로인지질, 라이소스핑고미엘린, 및/또는 라이소포스파티딜에탄올아민 (LPE)일 수 있다. 상기 1 이상의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 화합물일 수 있다. 따라서, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압을 구별하는 방법은, 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계, 및 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계를 바람직하게 포함한다.
방법은 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
[1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 기준 비율과 비교되는 것이 보다 바람직하다. 특히, [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 [상기 1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [상기 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 기준 비율과 비교된다.
기준 비율은 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인 것이 또한 바람직하다. 특히, 1 이상의 기준 생물학적 시료는 건강한 1 이상의 개체, 폐고혈압이 있는 1 이상의 개체, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 1 이상의 개체, 및/또는 대사 증후군이 있는 1 이상의 개체로부터의 것이다.
바람직하게 상기 기준 생물학적 시료는 적어도 2개의 기준 생물학적 시료, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100개의 기준 생물학적 시료, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500개의 기준 생물학적 시료, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000개의 기준 생물학적 시료, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000개의 기준 생물학적 시료이다. 바람직하게, 상기 건강한 개체는 적어도 두 건강한 개체, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100의 건강한 개체, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500의 기준 건강한 개체, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000의 건강한 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 건강한 개체이다. 바람직하게, 상기 폐고혈압이 있는 개체는 적어도 폐고혈압이 있는 두 개체, 더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 2 내지 100의 개체, 더욱더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 10 내지 500의 개체, 가장 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 50 내지 10.000의 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 폐고혈압이 있는 개체이다. 바람직하게, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 상기 개체는 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 두 개체, 더 바람직하게 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 2 내지 100의 개체, 더욱더 바람직하게 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 10 내지 500의 개체, 가장 바람직하게 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 50 내지 10.000의 개체, 예를 들어 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 개체이다. 바람직하게, 상기 대사 증후군이 있는 개체는 대사 증후군이 있는 적어도 두 개체, 더 바람직하게 대사 증후군이 있는 적어도 2 내지 100의 개체, 더욱더 바람직하게 대사 증후군이 있는 적어도 10 내지 500의 개체, 가장 바람직하게 대사 증후군이 있는 적어도 50 내지 10.000의 개체, 예를 들어 대사 증후군이 있는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 개체이다. 분석을 위해 개체 당 하나의 기준 생물학적 시료를 얻는 것이 실효성 있다. 예를 들어 상이한 기준 생물학적 시료에서 기준 비율을 결정하기 위해 추가적인 기준 생물학적 시료가 필요하다면, 동일한 개체가 (재)검사될 수 있다. 상기 기준 비율은 평균 기준 비율일 수 있다. 이는 기준 비율을 결정하고 그의 “평균” 비율 (예를 들어 평균, 중앙, 최빈 비율)을 계산하여 이루어질 수 있다.
(i) 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 간질성 폐질환 (ILD, 섬유증), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 약물 중독, 결합 조직 질환, 유전적 돌연변이, 만성 용혈 빈혈, 및 심장병으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있거나,
(ii) 대사 증후군은 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 당원병, 고셔병, 갑상선 질환, 및 비만으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병을 포함할 수 있다.
대사 증후군은 제2형 당뇨일 수 있다.
1 이상의 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산인 것이 대안적으로 또는 추가적으로 바람직하다. 바람직하게, 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택된다.
(i) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 17:0이고, 화합물은 라이소포스파티딜콜린 (LPC) 및 라이소포스파티딜에탄올아민 (LPE),
(ii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 17:0 및 FFA 19:0 이고, 화합물은 라이소포스파티딜콜린 (LPC) 및 라이소포스파티딜에탄올아민 (LPE), 또는
(iii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 17:0이고, 화합물은 스핑고미엘린 (SM)인 것이 특히 바람직하다.
대안적인 바람직한 실시양태에서, 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계는 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 상기 1 이상의 제1 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 제1 유리 지방산일 수 있고/있거나, 상기 1 이상의 제2 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 제2 유리 지방산일 수 있다.
방법은 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 1 이상의 제1 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산일 수 있다. 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 1 이상의 제2 유리 지방산은 짝수 사슬의 지방산일 수 있다. 짝수 사슬의 지방산은 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
바람직하게,
(i) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1, FFA 19:1 및 FFA 17:2이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 20:0이거나,
(ii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0 및 FFA 19:0이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 20:0이거나,
(iii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1, FFA 19:1 및 FFA 17:2이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 24:1이거나,
(iv) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1 및 FFA 19:1이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 24:1이다.
[1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율을 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 기준 비율과 비교하는 것이 보다 바람직하다. 특히, [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 [상기 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [상기 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 기준 비율과 비교된다.
기준 비율은 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인 것이 또한 바람직하다. 특히, 1 이상의 기준 생물학적 시료는 건강한 1 이상의 개체, 폐고혈압이 있는 1 이상의 개체, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 1 이상의 개체, 및/또는 대사 증후군이 있는 1 이상의 개체로부터의 것이다.
바람직하게 상기 기준 생물학적 시료는 적어도 2개의 기준 생물학적 시료, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100개의 기준 생물학적 시료, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500개의 기준 생물학적 시료, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000개의 기준 생물학적 시료, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000개의 기준 생물학적 시료이다. 바람직하게, 상기 건강한 개체는 적어도 두 건강한 개체, 더 바람직하게 적어도 2 내지 100의 건강한 개체, 더욱더 바람직하게 적어도 10 내지 500 기준 건강한 개체, 가장 바람직하게 적어도 50 내지 10.000의 건강한 개체, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 건강한 개체이다. 바람직하게, 상기 폐고혈압이 있는 개체는 적어도 폐고혈압이 있는 두 개체, 더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 2 내지 100의 개체, 더욱더 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 10 내지 500의 개체, 가장 바람직하게 폐고혈압이 있는 적어도 50 내지 10.000의 개체, 예를 들어 폐고혈압이 있는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 개체이다. 바람직하게, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 상기 개체는 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 두 개체, 더 바람직하게 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 2 내지 100의 개체, 더욱더 바람직하게 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 10 내지 500의 개체, 가장 바람직하게 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 50 내지 10.000의 개체, 예를 들어 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 개체이다. 바람직하게, 상기 대사 증후군이 있는 개체는 대사 증후군이 있는 적어도 두 개체, 더 바람직하게 대사 증후군이 있는 적어도 2 내지 100의 개체, 더욱더 바람직하게 대사 증후군이 있는 적어도 10 내지 500의 개체, 가장 바람직하게 대사 증후군이 있는 적어도 50 내지 10.000의 개체, 예를 들어 대사 증후군이 있는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 또는 10.000의 개체이다. 분석을 위해 개체 당 하나의 기준 생물학적 시료를 얻는 것이 실효성 있다. 예를 들어 상이한 기준 생물학적 시료에서 기준 비율을 결정하기 위해 추가적인 기준 생물학적 시료가 필요하다면, 동일한 개체가 (재)검사될 수 있다. 상기 기준 비율은 평균 기준 비율일 수 있다. 이는 기준 비율을 결정하고 그의 “평균” 비율 (예를 들어 평균, 중앙, 최빈 비율)을 계산하여 이루어질 수 있다.
(i) 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 간질성 폐질환 (ILD, 섬유증), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 약물 중독, 결합 조직 질환, 유전적 돌연변이, 만성 용혈 빈혈, 및 심장병으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
(ii) 대사 증후군은 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 당원병, 고셔병, 갑상선 질환, 및 비만으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병을 포함하는 것이 대안적으로 또는 추가적으로 바람직하다.
대사 증후군은 제2형 당뇨일 수 있다. 이러한 점에 있어서, 제2형 당뇨가 있는 개체 내 기준 비율 이상의 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 환자가 폐고혈압이 있음을 나타내거나,
폐고혈압이 있는 개체 내 기준 비율 이하의 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 환자가 제2형 당뇨가 있음을 나타내는 것이 특히 바람직하다.
바람직하게, 상기 비율은 기준 비율보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 높고/높거나, 상기 비율은 기준 비율보다 적어도 1.15배, 적어도 1.5배 또는 적어도 2배, 더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 3배, 더욱더 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 4배, 가장 바람직하게는 기준 비율보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 낮다.
본 발명의 제1 내지 제4 양태에서, 폐고혈압은 바람직하게 폐동맥 고혈압 (PAH), 좌측 심장 질환 (left heart disease)으로 인한 폐고혈압, 폐질환 (lung disease) 및/또는 저산소증 (hypoxia)으로 인한 폐고혈압 (예를 들어 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)으로 인한 폐고혈압 (PH) 또는 간질성 폐질환 (ILD)으로 인한 폐고혈압 (PH)), 만성 혈전색전성 폐고혈압 (CTEPH), 및 불분명한 여러 기전으로 발생하는 폐고혈압으로 이루어지는 군에서 선택된다. 더 바람직하게, 폐동맥 고혈압 (PAH)은 특발성 동맥성 고혈압 (IPAH), 유전적 폐동맥 고혈압, 약물 또는 독소 유도된 폐동맥 고혈압, 결합 조직 질환 연관된 폐동맥 고혈압, HIV 감염 연관된 폐동맥 고혈압, 문맥성 고혈압 연관된 폐동맥 고혈압, 선천성 심장병 연관된 폐동맥 고혈압, 주혈흡충증 연관된 폐동맥 고혈압, 만성 용혈 빈혈 연관된 폐동맥 고혈압, 신생아 폐고혈압 지속증, 정맥폐색성 폐질환 (PVOD), 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH)으로 이루어지는 군에서 선택된다. 더욱더 바람직하게, 폐동맥 고혈압 (PAH)은 특발성 동맥성 고혈압 (IPAH)이다. 특히, 폐고혈압 (PH)은 폐동맥 고혈압 (PAH), 특히 특발성 동맥성 고혈압 (IPAH), 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)으로 인한 폐고혈압 (PH), 및 좌측 심장 질환 (LV)으로 인한 폐고혈압 (PH)으로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명의 제1 내지 제4 양태에서, 환자는 바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 제1 내지 제4 양태에서, 생물학적 시료는 바람직하게는 체액 시료, 체조직 시료, 및 체내 가스 시료로 이루어지는 군에서 선택된다. 더 바람직하게,
(i) 체액 시료는 혈액, 뇌척수액 (CSF), 소변, 객담, 모유, 귀지, 내림프액, 외림프액, 흉막액, 복막액, 위액, 점액, 타액, 정액, 땀, 뺨 채취, 눈물 및 액체 생검으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
(ii) 체조직 시료는 피부 각질, 피부 생검, 모낭, 생검 조직, 조직 체외 이식편 및 조직 절편으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
(iii) 체내 가스 시료는 내쉬는 응축물 및 내쉬는 가스로 이루어지는 군에서 선택된다.
더욱더 바람직하게, 혈액 시료는 전혈 또는 혈액 분획이다. 가장 바람직하게, 혈액 분획은 혈액 세포 분획, 혈청, 및 혈장으로 이루어지는 군에서 선택된다.
바람직하게, 상기한 생물학적 시료는 본 발명의 방법에서 사용되기 전에 전처리된다. 상기 전처리는 1 이상의 유리 지방산 및/또는 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 분리하거나, 과량의 물질 또는 찌꺼기를 제거하기 위해 필요한 처리를 포함할 수 있다. 더욱이, 전처리는 생물학적 시료를 멸균하고/하거나, 원치 않는 세포, 세균 또는 바이러스와 같은 오염물을 제거하는 것을 목표로 할 수 있다. 적합한 기술로는 원심분리, 추출, 분획, 한외여과, 단백질 침전, 그 이후의 화합물의 여과 및 정제 및/또는 농축이 포함된다. 나아가, 기타 전처리가 1 이상의 유리 지방산 및/또는 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 분석에 적합한 형태 또는 농축으로 제공하기 위해 수행된다. 예를 들어, 질량 분석과 결합된 가스 크로마토그래피가 사용되면, 가스 크로마토그래피 전에 1 이상의 유리 지방산 및/또는 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 유도체화하는 것이 요구될 것이다.
전처리의 다른 종류는 적합한 보관 조건 하에서 생물학적 시료를 보관하는 것일 수 있다. 본 명세서에서 언급된 보관 조건은 보관 온도, 압력, 습도, 시간뿐만 아니라, 보존제를 이용한 보관된 생물학적 시료의 처리를 포함한다. 적합하고 필수적인 전처리는 또한 본 발명의 방법의 수행을 위해 사용되는 수단에 의존하며, 당업자에게 잘 알려져 있다. 이전에 기술된 전처리 시료가 또한 본 발명에 따라 사용된 용어 “생물학적 시료” 또는 “기준 생물학적 시료”에 의해 포함된다.
본 발명의 제1 내지 제4 양태에서, 1 이상의 유리 지방산의 수준 (예를 들어 1 이상의 제1 유리 지방산 및/또는 1 이상의 제2 유리 지방산)은 분광법, 크로마토그래피, 효소법, 면역화학법, 중량측정법, 화학탐지법, 또는 그의 조합에 의해 결정되는 것이 바람직하다. 1 이상의 유리 지방산의 수준 및 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준은 분광법, 크로마토그래피, 효소법, 면역화학법, 중량측정법, 화학탐지법, 또는 그의 조합에 의해 결정되는 것이 특히 바람직하다.
적절한 기술은 액체 크로마토그래피 (LC), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 가스 크로마토그래피 (GC), 박막 크로마토그래피, 또는 크기 배제 또는 친화성 크로마토그래피와 같은 모든 크로마토그래피 분리 기술을 포함한다. 이러한 기술은 당업계에 잘 알려져 있으며, 당업자에 의해 지체없이 적용될 수 있다. 이러한 결정을 위한 적절한 장치는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 질량 분석법, 특히 가스 크로마토그래피 질량 분석법 (GC-MS), 액체 크로마토그래피 질량 분석법 (LC-MS), 직접 분사 질량 분석법 또는 푸리에 변환 이온-사이클로트론-공명 질량 분석법 (FT-ICR-MS), 모세관 전기영동 질량 분석법 (CE-MS), 고성능 액체 크로마토그래피 결합된 질량 분석법 (HPLC-MS), 사중극자 질량 분석법, 임의의 순차적으로 결합된 질량 분석법, 예를 들어 MS-MS 또는 MS-MS-MS, 유도 결합 플라스마 질량 분석법 (ICP-MS), 열분해 질량 분석법 (Py-MS), 이온 이동도 질량 분석법 또는 비행시간형 질량 분석법 (TOF)이 사용된다. 질량 분석 기술에 대한 대안 또는 추가로, 다음 기술이 결정을 위해 사용될 수 있다: 핵 자기 공명법 (NMR), 자기 공명 영상법 (MRI), 푸리에 변환 적외선 분석법 (FT-IR), 자외선 (UV) 분광법, 굴절률 (Rl), 형광 검출법, 방사화학 검출법, 전기화학 검출법, 광 산란법 (LS), 분산 라만 분광법 또는 불꽃 이온화 검출법 (FID). 이러한 기술은 당업계에 잘 알려져 있으며, 당업자에 의해 지체없이 적용될 수 있다. 본 발명의 방법은 바람직하게는 자동화에 의해 보조될 것이다. 예를 들어, 생물학적 시료 처리 또는 전처리는 로봇 공학에 의해 자동화될 수 있다. 데이터 처리 및 비교는 바람직하게는 적절한 컴퓨터 프로그램 및 데이터베이스에 의해 보조된다. 자동화는 고속-처리법에서 본 발명의 방법을 이용할 수 있도록 한다.
나아가, 1 이상의 유리 지방산 및 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물은 또한 특정 화학적 또는 생물학적 어세이에 의해 결정될 수 있다. 상기 어세이는 생물학적 시료 내 유리 지방산 또는 화합물을 특히 검출하도록 하는 수단을 포함할 것이다. 바람직하게, 상기 수단은 유리 지방산 또는 화합물의 화학 구조를 특이적으로 인식할 수 있거나, 다른 화합물과 반응할 수 있는 능력 또는 생물학적 판독 시스템 내 반응을 이끌어내는 능력에 기초하여 (예: 리포터 유전자의 유도) 유리 지방산 또는 화합물을 특히 확인할 수 있다. 유리 지방산 또는 화합물의 화학 구조를 특이적으로 인식할 수 있는 수단은 바람직하게, 수용체 또는 효소와 같이 화학 구조와 특히 상호작용하는 항체 또는 다른 단백질이다. 상기 항체는 항원 또는 합텐을 결정할 수 있는, 다클론 및 단일클론 항체, 및 Fv, Fab 및 F(ab)2 단편과 같은 그의 단편을 포함한다. 유리 지방산 또는 화합물을 특이적으로 인식할 수 있는 적절한 단백질은 바람직하게, 상기 유리 지방산 또는 화합물의 대사적 변환과 관련되는 효소이다. 상기 효소는 유리 지방산 또는 화합물을 기질로 사용할 수 있다. 나아가, 상기 항체는 유리 지방산 또는 화합물을 특이적으로 인식하는 올리고펩티드를 생산하기 위한 기초로 사용될 수 있다. 이러한 올리고펩티드는, 예를 들어, 유리 지방산 또는 화합물에 대한 효소 결합 도메인 또는 포켓을 포함할 것이다. 적절한 항체 및/또는 효소 기반 어세이는 RIA (방사면역어세이), ELISA (효소-결합 면역흡착 어세이), 샌드위치 효소 면역 시험법, 전기화학발광 샌드위치 면역어세이 (ECLIA), 해리-증진된 란탄족 형광 면역 어세이 (DELFIA) 또는 고체상 면역 시험법일 수 있다. 나아가, 유리 지방산 또는 화합물은 다른 분자와 반응하는 능력에 기초하여, 즉 특이적 화학 반응에 의해 또한 결정될 수 있다. 나아가, 유리 지방산 또는 화합물은 생물학적 판독 시스템 내 반응을 이끌어내는 능력으로 인해 생물학적 시료 내에서 결정될 수 있다. 생물학적 반응은 생물학적 시료 내 포함된 유리 지방산 또는 화합물의 존재 및/또는 양을 나타내는 판독으로서 검출될 것이다. 바람직하게, 유리 지방산 또는 화합물의 결정은 예를 들어 샘플 내 유리 지방산 또는 화합물의 양을 또한 결정하도록 하는, 정량적 과정이다. 이러한 기술을 적용하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 나아가, 적절한 장치는 상업적으로 입수될 수 있다.
상기 언급한 것과 같이, 질량 분석법 및/또는 액체 크로마토그래피가 사용될 수 있다. 바람직하게,
(i) 분광법은 질량 분석법 (MS), 바람직하게 탄뎀 질량 분석법 (MS/MS)이거나,
(ii) 크로마토그래피는 액체 크로마토그래피 (LC), 가스 크로마토그래피 (GC), 또는 친화성 크로마토그래피이거나,
(iii) 크로마토그래피는 분광법, 바람직하게는 질량 분석법 (MS)과 결합되며, 더 바람직하게는 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LC-MS) 가장 바람직하게는 액체 크로마토그래피-탄뎀 질량 분석법 (LC-MS/MS)이다.
제5 양태에서, 본 발명은 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하기 위한 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다. 상기 1 이상의 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 유리 지방산일 수 있다. 실제로, 환자로부터의 생물학적 시료에 포함된/이로부터 검출가능한 모든 유리 지방산의 수준이 그 수단에 의해 결정될 수 있다. 상기 1 이상의 유리 지방산은 짝수 사슬의 및/또는 홀수 사슬의 지방산일 수 있다. 짝수 사슬의 지방산은 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고/있거나, 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 1 이상의 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산인 것이 바람직하다. 바람직하게, 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택된다.
키트는 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하기 위한 수단을 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 상기 지질은 글리세로지질, 스핑고지질, 스테롤, 프레놀, 및/또는 글리코실글리세롤일 수 있다. 상기 막 지질은 포스파티딜콜린 (PC), 포스파티딜세린 (PS), 포스파티딜이노시톨 (PI), 스핑고미엘린 (SM), 세라미드 (CER), 및/또는 포스파티딜에탄올아민 (PE)일 수 있다. 나아가, 상기 라이소지질은 라이소포스파티딜콜린 (LPC), 라이소글리코스핑고지질, 라이소포스파티딜이노시톨 (LPI), 라이소포스파티딜세린 (LPS), 라이소글리세로인지질, 라이소스핑고미엘린, 및/또는 라이소포스파티딜에탄올아민 (LPE)일 수 있다. 상기 1 이상의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 화합물일 수 있다.
환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하기 위한 수단은 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준을 결정하기 위한 수단, 및 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하기 위한 수단을 포함하는 것이 대안적으로 또는 추가적으로 바람직하다.
상기 1 이상의 제1 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 제1 유리 지방산일 수 있고/있거나, 상기 1 이상의 제2 유리 지방산은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 그 이상의 제2 유리 지방산일 수 있다.
1 이상의 제1 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산일 수 있다. 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 1 이상의 제2 유리 지방산은 짝수 사슬의 지방산일 수 있다. 짝수 사슬의 지방산은 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
바람직하게,
(i) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1, FFA 19:1 및 FFA 17:2이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 20:0이거나,
(ii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0 및 FFA 19:0이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 20:0이거나,
(iii) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 15:0, FFA 17:0, FFA 19:0, FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1, FFA 19:1 및 FFA 17:2이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 24:1이거나,
(iv) 홀수 사슬의 지방산은 FFA 13:1, FFA 15:1, FFA 17:1 및 FFA 19:1이고, 짝수 사슬의 지방산은 FFA 24:1이다.
환자는 바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간이다.
생물학적 시료는 바람직하게 체액 시료, 체조직 시료, 및 체내 가스 시료로 이루어지는 군에서 선택된다. 더 바람직하게,
(i) 체액 시료는 혈액, 뇌척수액 (CSF), 소변, 객담, 모유, 귀지 (earwax), 내림프액, 외림프액, 흉막액, 복막액, 위액, 점액, 타액, 정액, 땀, 뺨 채취, 눈물 및 액체 생검으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
(ii) 체조직 시료는 피부 각질, 피부 생검, 모낭, 생검 조직, 조직 체외 이식편 및 조직 절편으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
(iii) 체내 가스 시료는 내쉬는 응축물 및 내쉬는 가스로 이루어지는 군에서 선택된다.
더욱더 바람직하게, 혈액 시료는 전혈 또는 혈액 분획이다. 가장 바람직하게, 혈액 분획은 혈액 세포 분획, 혈청, 및 혈장으로 이루어지는 군에서 선택된다.
키트는 본 발명의 제1 내지 제4 양태에 따른 방법을 실시하기에 유용할 수 있다.
키트는
(i) 용기, 및/또는
(ii) 데이터 기억매체를 추가로 포함할 수 있다.
상기 데이터 기억매체는 비-전자적 데이터 기억매체, 예를 들어 정보 전단, 정보 시트, 바코드 또는 접속 코드와 같은 그래픽 데이터 기억매체, 또는 플로피 디스크, 컴팩트 디스크 (CD), 디지털 다기능 디스크 (DVD), 마이크로칩 또는 기타 반도체-기반 전자 데이터 기억매체와 같은 전자적 데이터 기억매체일 수 있다. 접속 코드는 데이터베이스, 예를 들어 인터넷 데이터베이스, 중앙집중화, 또는 탈중앙화 데이터베이스에 접근할 수 있도록 한다. 접속 코드는 컴퓨터가 컴퓨터 사용자를 위한 작업을 수행하도록 하는 응용 소프트웨어 또는 스마트폰과 다른 모바일 장치에서 구동되도록 설계된 소프트웨어인 모바일 앱에 또한 접근할 수 있도록 한다.
상기 데이터 기억매체는
(i) 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준,
(ii) [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 기준 비율, 및/또는
(ii) [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 지질, 바람직하게 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 기준 비율을 추가로 포함할 수 있다.
데이터 기억매체가 데이터베이스에 접근하도록 하는 접근 코드를 포함하는 경우, 상기 기준 수준 및/또는 기준 비율은 상기 데이터베이스에 보관되어 있다.
나아가, 데이터 기억매체는 본 발명의 제1 내지 제4 양태에 따른 방법을 어떻게 수행하는지에 대한 정보 또는 설명을 포함할 수 있다.
상기 키트는 상기 언급된 수준 또는 비율을 결정하기 위한 버퍼(들), 시약(들) 및/또는 희석제(들)을 포함하는, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 물질을 또한 포함할 수 있다.
마지막으로, 본 발명은 다음과 같이 요약된다:
1. 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산 (FFA)의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 환자에서 폐고혈압 (PH)을 진단하는 방법.
2. 1 이상의 유리 지방산의 수준이 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교되는, 항목 1의 방법.
3. 기준 수준은 건강한 1 이상의 개체로부터의 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 수준인, 항목 2의 방법.
4. 기준 수준 이상의 1 이상의 유리 지방산의 수준은 환자가 폐고혈압이 있음을 나타내는, 항목 2 또는 3의 방법.
5. 1 이상의 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산인, 항목 1 내지 4 중 어느 한 항목의 방법.
6. 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 5의 방법.
7. 상기 방법은 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항목 1, 5, 또는 6 중 어느 한 항목의 방법.
8. 상기 방법은 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항목 7의 방법.
9. [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 기준 비율과 비교되는, 항목 8의 방법.
10. 기준 비율은 건강한 1 이상의 개체로부터의 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인, 항목 9의 방법.
11. 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계는 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 항목 1의 방법.
12. 상기 방법은 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항목 11의 방법.
13. 1 이상의 제1 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산인, 항목 11 또는 12의 방법.
14. 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 13의 방법.
15. 1 이상의 제2 유리 지방산은 짝수 사슬의 지방산인, 항목 11 내지 14 중 어느 한 항목의 방법.
16. 짝수 사슬의 지방산은 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 15의 방법.
17. [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 기준 비율과 비교되는, 항목 12 내지 16 중 어느 한 항목의 방법.
18. 기준 비율은 건강한 1 이상의 개체로부터의 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인, 항목 17의 방법.
19. 기준 비율 이상의 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 환자가 폐고혈압이 있음을 나타내는, 항목 17 또는 18의 방법.
20. 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함하는 환자에서 폐고혈압의 진행을 모니터링하는 방법.
21. 1 이상의 유리 지방산의 수준은 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교되는, 항목 20의 방법.
22. 기준 수준은 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 수준인, 항목 21의 방법.
23. 1 이상의 기준 생물학적 시료는 건강한 1 이상의 개체, 또는 폐고혈압이 있는 1 이상의 개체로부터의 것인, 항목 22의 방법.
24. 1 이상의 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산인, 항목 20 내지 23 중 어느 한 항목의 방법.
25. 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 24의 방법.
26. 상기 모니터링은 제1 시점에서의 수준을 결정하고 적어도 하나의 제2 시점에서의 수준을 결정하는 것, 및 상이한 시점에서 결정된 수준을 비교하는 것을 포함하며, 적어도 하나의 제2 시점은 제1 시점 이후인, 항목 20 내지 25 중 어느 한 항목의 방법.
27. (i) 시간에 따라 증가하는 수준은 환자가 폐고혈압이 발병되었거나 폐고혈압이 환자에서 악화되고 있음을 나타내거나,
(ii) 시간에 따라 변화하지 않는 수준은 환자가 안정적이거나 폐고혈압이 환자에서 진행 중이지 않음을 나타내거나,
(iii) 시간에 따라 감소하는 수준은 폐고혈압이 환자에서 호전되고 있음을 나타내는, 항목 26의 방법.
28. (i) 환자가 제1 시점에 건강했고, 시간에 따라 증가하는 수준은 환자가 폐고혈압이 발병되었음을 나타내거나,
(ii) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고, 시간에 따라 증가하는 수준은 폐고혈압이 환자에서 악화되고 있음을 나타내거나,
(iii) 환자가 제1 시점에 건강했고, 시간에 따라 변화하지 않는 수준은 환자가 안정적임을 나타내거나,
(iv) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고, 시간에 따라 변화하지 않는 수준은 폐고혈압이 환자에서 진행 중이지 않음을 나타내거나,
(v) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고, 시간에 따라 감소하는 수준은 폐고혈압이 환자에서 호전되고 있음을 나타내는, 항목 27의 방법.
29. 상기 환자는 폐고혈압의 치료를 받거나 받아왔던, 항목 20 내지 28 중 어느 한 항목의 방법.
30. 상기 폐고혈압의 치료는 약물 투여, 수술, 이식, 운동 훈련, 재활 치료, 및 기구 혈관성형술로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 29의 방법.
31. (i) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 감소하는 수준은 환자가 치료에 반응함을 나타내거나,
(ii) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 변화하지 않는 수준은 환자가 치료에 반응하지 않음을 나타내거나,
(iii) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 증가하는 수준은 환자가 치료에 반응하지 않음을 나타내는, 항목 29 또는 30의 방법.
32. 상기 방법은 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항목 20, 24, 또는 25 중 어느 한 항목의 방법.
33. 상기 방법은 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항목 32의 방법.
34. [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 기준 비율과 비교되는, 항목 33의 방법.
35. 기준 비율은 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인, 항목 34의 방법.
36. 1 이상의 기준 생물학적 시료는 건강한 1 이상의 개체, 또는 폐고혈압이 있는 1 이상의 개체로부터의 것인, 항목 35의 방법.
37. 상기 모니터링은 제1 시점에서의 비율을 결정하고 적어도 하나의 제2 시점에서의 비율을 결정하는 것, 및 상이한 시점에서 결정된 비율을 비교하는 것을 포함하며, 적어도 하나의 제2 시점은 제1 시점 이후인, 항목 33 내지 36 중 어느 한 항목의 방법.
38. 환자는 폐고혈압의 치료를 받거나 받아왔던, 항목 32 내지 37 중 어느 한 항목의 방법.
39. 폐고혈압의 치료는 약물 투여, 수술, 이식, 운동 훈련, 재활 치료, 및 기구 혈관성형술로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 38의 방법.
40. 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계는 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 항목 20의 방법.
41. 상기 방법은 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항목 40의 방법.
42. 1 이상의 제1 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산인, 항목 40 또는 41의 방법.
43. 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 42의 방법.
44. 1 이상의 제2 유리 지방산은 짝수 사슬의 지방산인, 항목 40 내지 43 중 어느 한 항목의 방법.
45. 짝수 사슬의 지방산은 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 44의 방법.
46. [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 기준 비율과 비교되는, 항목 41 내지 45 중 어느 한 항목의 방법.
47. 기준 비율은 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인, 항목 46의 방법.
48. 1 이상의 기준 생물학적 시료는 건강한 1 이상의 개체, 또는 폐고혈압이 있는 1 이상의 개체로부터의 것인, 항목 47의 방법.
49. 상기 모니터링은 제1 시점에서의 비율을 결정하고 적어도 하나의 제2 시점에서의 비율을 결정하는 것, 및 상이한 시점에서 결정된 비율을 비교하는 것을 포함하며, 적어도 하나의 제2 시점은 제1 시점 이후인, 항목 41 내지 48 중 어느 한 항목의 방법.
50. (i) 시간에 따라 증가하는 비율은, 환자가 폐고혈압이 발병되었거나 폐고혈압이 환자에서 악화되고 있음을 나타내거나,
(ii) 시간에 따라 변화하지 않는 비율은, 환자가 안정적이거나 폐고혈압이 환자에서 진행 중이지 않음을 나타내거나,
(iii) 시간에 따라 감소하는 비율은 폐고혈압이 환자에서 호전되고 있음을 나타내는, 항목 49의 방법.
51. (i) 환자가 제1 시점에 건강했고 시간에 따라 증가하는 비율은 환자가 폐고혈압이 발병되었음을 나타내거나,
(ii) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고 시간에 따라 증가하는 비율은 폐고혈압이 환자에서 악화되고 있음을 나타내거나,
(iii) 환자가 제1 시점에 건강했고 시간에 따라 변화하지 않는 비율은 환자가 안정적임을 나타내거나,
(iv) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고 시간에 따라 변화하지 않는 비율은 폐고혈압이 환자에서 진행 중이지 않음을 나타내거나,
(v) 환자가 제1 시점에 폐고혈압이 있었고 시간에 따라 감소하는 비율은 폐고혈압이 환자에서 호전되고 있음을 나타내는, 항목 50의 방법.
52. 환자는 폐고혈압의 치료를 받거나 받아왔던, 항목 40 내지 51 중 어느 한 항목의 방법.
53. 폐고혈압의 치료는 약물 투여, 수술, 이식, 운동 훈련, 재활 치료, 및 기구 혈관성형술로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 52의 방법.
54. (i) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 감소하는 비율은 환자가 치료에 반응함을 나타내거나,
(ii) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 변화하지 않는 비율은 환자가 치료에 반응하지 않음을 나타내거나,
(iii) 환자는 폐고혈압에 대한 치료를 받거나 받아 왔고 시간에 따라 증가하는 비율은 환자가 치료에 반응하지 않음을 나타내는, 항목 52 또는 53의 방법.
55. 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 환자에서 폐고혈압의 경중도를 결정하는 방법.
56. 1 이상의 유리 지방산의 수준은 1 이상의 유리 지방산의 기준 수준과 비교되는, 항목 55의 방법.
57. 기준 수준은 폐고혈압이 있는 1 이상의 개체로부터의 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 수준인, 항목 56의 방법.
58. 기준 수준 이상의 1 이상의 유리 지방산의 수준은 환자가 예후가 나쁜, 심각한 형태의 폐고혈압을 가짐을 나타내거나,
기준 수준 이하의 1 이상의 유리 지방산의 수준은 환자가 예후가 좋은, 가벼운 형태의 폐고혈압을 가짐을 나타내는, 항목 56 또는 57의 방법.
59. 1 이상의 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산인, 항목 55 내지 58 중 어느 한 항목의 방법.
60. 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 59의 방법.
61. 상기 방법은 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항목 55, 59 또는 60 중 어느 한 항목의 방법.
62. 상기 방법은 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항목 61의 방법.
63. [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 기준 비율과 비교되는, 항목 62의 방법.
64. 기준 비율은 폐고혈압이 있는 1 이상의 개체로부터의 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인, 항목 63의 방법.
65. 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계는 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 항목 55의 방법.
66. 상기 방법은 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항목 65의 방법.
67. 1 이상의 제1 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산인, 항목 65 또는 66의 방법.
68. 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 67의 방법.
69. 1 이상의 제2 유리 지방산은 짝수 사슬의 지방산인, 항목 65 내지 68 중 어느 한 항목의 방법.
70. 짝수 사슬의 지방산은 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 69의 방법.
71. [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 기준 비율과 비교되는, 항목 66 내지 70 중 어느 한 항목의 방법.
72. 기준 비율은 폐고혈압이 있는 개체로부터의 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인, 항목 71의 방법.
73. 기준 비율 이상의 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 환자가 예후가 나쁜, 심각한 형태의 폐고혈압을 가짐을 나타내거나,
기준 비율 이하의 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 환자가 예후가 좋은, 가벼운 형태의 폐고혈압을 가짐을 나타내는, 항목 71 또는 72의 방법.
74. 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압을 구별하는 방법.
75. 1 이상의 유리 지방산의 수준은 1 이상의 유리 지방산의 적어도 하나의 기준 수준과 비교되는, 항목 74의 방법.
76. 적어도 하나의 기준 수준은 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 수준인, 항목 75의 방법.
77. 1 이상의 기준 생물학적 시료는
건강한 1 이상의 개체,
폐고혈압이 있는 1 이상의 개체,
폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 1 이상의 개체, 및/또는
대사 증후군이 있는 1 이상의 개체로부터의 것인, 항목 76의 방법.
78. (i) 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 간질성 폐질환 (ILD, 섬유증), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 약물 중독, 결합 조직 질환, 유전적 돌연변이, 만성 용혈 빈혈, 및 심장병으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
(ii) 대사 증후군은 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 당원병, 고셔병, 갑상선 질환, 및 비만으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병을 포함하는, 항목 74 내지 77 중 어느 한 항목의 방법.
79. 제2형 당뇨가 있는 개체 내 기준 수준 이상의 1 이상의 유리 지방산의 수준은 환자가 폐고혈압이 있음을 의미하거나,
폐고혈압이 있는 개체 내 기준 수준 이하의 1 이상의 유리 지방산의 수준은 환자가 제2형 당뇨가 있음을 의미하는, 항목 78의 방법.
80. 1 이상의 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산인, 항목 74 내지 79 중 어느 한 항목의 방법.
81. 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 80의 방법.
82. 상기 방법은 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항목 74, 80, 또는 81 중 어느 한 항목의 방법.
83. 상기 방법은 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항목 82의 방법.
84. [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 비율은 적어도 하나의 [1 이상의 유리 지방산의 수준] 및 [트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준]의 기준 비율과 비교되는, 항목 83의 방법.
85. 적어도 하나의 기준 비율은 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인, 항목 84의 방법.
86. 1 이상의 기준 생물학적 시료는
건강한 1 이상의 개체,
폐고혈압이 있는 1 이상의 개체,
폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 1 이상의 개체, 및/또는
대사 증후군이 있는 1 이상의 개체로부터의 것인, 항목 85의 방법.
87. (i) 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 간질성 폐질환 (ILD, 섬유증), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 약물 중독, 결합 조직 질환, 유전적 돌연변이, 만성 용혈 빈혈, 및 심장병으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
(ii) 대사 증후군은 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 당원병, 고셔병, 갑상선 질환, 및 비만으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병을 포함하는, 항목 82 내지 86 중 어느 한 항목의 방법.
88. 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계는 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 항목 74의 방법.
89. 상기 방법은 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항목 88의 방법.
90. 1 이상의 제1 유리 지방산은 홀수 사슬의 지방산인, 항목 88 또는 89의 방법.
91. 홀수 사슬의 지방산은 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 90의 방법.
92. 1 이상의 제2 유리 지방산은 짝수 사슬의 지방산인, 항목 88 내지 91 중 어느 한 항목의 방법.
93. 짝수 사슬의 지방산은 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 92의 방법.
94. [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 적어도 하나의 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 기준 비율과 비교되는, 항목 89 내지 93 중 어느 한 항목의 방법.
95. 적어도 하나의 기준 비율은 1 이상의 기준 생물학적 시료를 측정하여 결정되는 비율인, 항목 94의 방법.
96. 1 이상의 기준 생물학적 시료는
건강한 1 이상의 개체,
폐고혈압이 있는 1 이상의 개체,
폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병이 있는 1 이상의 개체, 및/또는
대사 증후군이 있는 1 이상의 개체로부터의 것인, 항목 95의 방법.
97. (i) 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 간질성 폐질환 (ILD, 섬유증), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 약물 중독, 결합 조직 질환, 유전적 돌연변이, 만성 용혈 빈혈, 및 심장병으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
(ii) 대사 증후군은 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 당원병, 고셔병, 갑상선 질환, 및 비만으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병을 포함하는, 항목 88 내지 96 중 어느 한 항목의 방법.
98. 제2형 당뇨가 있는 개체 내 기준 비율 이상의 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 환자가 폐고혈압이 있음을 나타내거나,
폐고혈압이 있는 개체 내 기준 비율 이하의 [1 이상의 제1 유리 지방산의 수준] 및 [1 이상의 제2 유리 지방산의 수준]의 비율은 환자가 제2형 당뇨가 있음을 나타내는, 항목 97의 방법.
99. 폐고혈압은 폐동맥 고혈압 (PAH), 좌측 심장 질환으로 인한 폐고혈압, 폐질환 및/또는 저산소증으로 인한 폐고혈압 (예를 들어 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)으로 인한 폐고혈압 (PH) 또는 간질성 폐질환 (ILD)으로 인한 폐고혈압 (PH)), 만성 혈전색전성 폐고혈압 (CTEPH), 및 불분명한 여러 기전으로 발생하는 폐고혈압으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 1 내지 98 중 어느 한 항목의 방법.
100. 폐동맥 고혈압 (PAH)은 특발성 동맥성 고혈압 (IPAH), 유전적 폐동맥 고혈압, 약물 또는 독소 유도된 폐동맥 고혈압, 결합 조직 질환 연관된 폐동맥 고혈압, HIV 감염 연관된 폐동맥 고혈압, 문맥성 고혈압 연관된 폐동맥 고혈압, 선천성 심장병 연관된 폐동맥 고혈압, 주혈흡충증 연관된 폐동맥 고혈압, 만성 용혈 빈혈 연관된 폐동맥 고혈압, 신생아 폐고혈압 지속증, 정맥폐색성 폐질환 (PVOD), 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH)으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 99의 방법.
101. 환자는 포유류, 바람직하게 인간인, 항목 1 내지 100 중 어느 한 항목의 방법.
102. 생물학적 시료는 체액 시료, 체조직 시료, 및 체내 가스 시료로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 1 내지 101 중 어느 한 항목의 방법.
103. (i) 체액 시료는 혈액, 뇌척수액 (CSF), 소변, 객담, 모유, 귀지 (earwax), 내림프액, 외림프액, 흉막액, 복막액, 위액, 점액, 타액, 정액, 땀, 뺨 채취, 눈물 및 액체 생검으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
(ii) 체조직 시료는 피부 각질, 피부 생검, 모낭, 생검 조직, 조직 체외 이식편 및 조직 절편으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
(iii) 체내 가스 시료는 내쉬는 응축물 및 내쉬는 가스로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 102의 방법.
104. 혈액 시료는 전혈 또는 혈액 분획인, 항목 103의 방법.
105. 혈액 분획은 혈액 세포 분획, 혈청, 및 혈장으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 104의 방법.
106. 1 이상의 유리 지방산의 수준은 분광법, 크로마토그래피, 효소법, 면역화학법, 중량측정법, 화학탐지법, 또는 그의 조합에 의해 결정되는, 항목 1 내지 105 중 어느 한 항목의 방법.
107. (i) 질량분석법은 질량 분석법 (MS), 바람직하게 탄뎀 질량 분석법 (MS/MS)이거나,
(ii) 크로마토그래피는 액체 크로마토그래피 (LC), 가스 크로마토그래피 (GC), 또는 친화성 크로마토그래피이거나,
(iii) 크로마토그래피는 질량분석법, 바람직하게 질량 분석법 (MS)과 결합되며, 더 바람직하게 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LC-MS), 가장 바람직하게 액체 크로마토그래피-탄뎀 질량 분석법 (LC-MS/MS)인, 항목 106의 방법.
108. 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하기 위한 수단을 포함하는 키트.
109. 키트는 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하기 위한 수단을 추가로 포함하는, 항목 108의 키트.
110. 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하기 위한 수단은
1 이상의 제1 유리 지방산의 수준을 결정하기 위한 수단, 및
1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하기 위한 수단을 포함하는, 항목 108 또는 109의 키트.
111. 키트는 항목 1 내지 107 중 어느 한 항목에 따른 방법을 수행하기에 유용한, 항목 108 내지 110 중 어느 한 항목의 키트.
112. 키트는
(i) 용기, 및/또는
(ii) 데이터 기억매체를 포함하는, 항목 108 내지 111 중 어느 한 항목의 키트.
113. 데이터 기억매체는 항목 1 내지 107 중 어느 한 항목에 따른 방법을 어떻게 수행하는지에 대한 설명을 포함하는, 항목 112의 키트.
본 발명의 다양한 수정 및 변형은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 특정한 바람직한 실시양태와 관련하여 기술되었지만, 청구된 본 발명이 이러한 특정 실시양태에 과도하게 제한되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다. 실제로, 관련 분야의 당업자에게 자명한, 본 발명을 수행하기 위한 기술된 방식의 다양한 변형이 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
도면의 간단한 설명
하기 도면은 단지 본 발명의 예시이며 어떠한 방식으로든 첨부된 청구범위에 의해 지시된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
도 1: 유리 지방산의 개요, 그들의 동의어 이름 및 화학식.
도 2: 단일 유리 지방산, 유리 지방산 그룹 및 기준 생물학적 시료 (건강한, 혈청)와 환자 생물학적 시료 (IPAH, 혈청) 내 제1 유리 지방산의 수준 및 제2 유리 지방산의 수준의 비율의 예시 수준. 환자 대 중앙 기준 수준의 비율로서 기준 수준의 비교는 x배 증가로 제공된다. 환자 값의 중앙값 대 중앙 기준 값에 대한 비교는 x배 증가의 통계적 유의성을 보여준다.
도 3: 기준 생물학적 시료 (건강한, 혈청) 및 환자 생물학적 시료 (IPAH, 혈청)에서 제1 유리 지방산의 수준 및 제2 유리 지방산의 수준의 예시 비율, 및 유리 지방산의 수준 및 지질, 막 지질 또는 라이소지질의 수준의 예시 비율. 환자 대 중앙 기준 수준의 비율으로서 기준 수준에 대한 비교는 x배 증가로 제공된다. 환자 값의 중앙값 대 중앙 기준 값의 비교는 x배 증가의 통계적 유의성을 보여준다.
도 4: 기준 생물학적 시료 (건강한, 혈청) 및 환자 생물학적 시료 (IPAH, 혈청) 내 제1 유리 지방산의 수준 및 제2 유리 지방산의 수준의 예시 비율의 산포도. 기준 생물학적 시료에 대한 값은 개방형 원으로 표시되며, 환자 생물학적 시료에 대한 값은 x 마크로 표시된다. 점선은 각 그룹의 중앙값을 표시하며 수염 (whisker)은 대응하는 표준 편차를 표시한다.
도 5: 기준 생물학적 시료 (건강한, 혈청) 및 환자 생물학적 시료 (IPAH, 혈청)에서 제1 유리 지방산의 수준 및 제2 유리 지방산의 수준의 예시 비율과, 현재 최신식으로 질병을 진단하고 경중도를 평가하는 평균 PAP (mmHg)의 관계. 25 mPAP를 넘는 값은 PH를 진단한다 (세로 점선으로 표시됨). 건강한 지원자의 우측 심장 카테터법을 수행하는 것은 비윤리적이기 때문에, mPAP 값은 참고 문헌에 기초하여 추정하였다 (±3.3 mmHg의 이중 표준 편차 범위 내에서 14 mmHg의 평균 값을 도출하는 무작위 값). 기준 생물학적 시료에 대한 값은 개방형 원으로 표시되며, 환자 생물학적 시료에 대한 값은 검정색 x 마크로 표시된다. 예시 비율과 mPAP의 피어슨 상관계수 (Pearson correlation)는 실선으로 나타나며, 77%의 R2 값을 얻었고 질병 경중도를 진단하고 평가하기 위한 비율의 능력을 보여준다.
도 6: 기준 생물학적 시료 (건강한, 혈청), 및 환자 생물학적 시료 (IPAH, 혈청) 그리고 대사 증후군 생물학적 시료 (당뇨 및/또는 비만, 혈청)에서 제1 유리 지방산의 수준 및 제2 유리 지방산의 수준의 예시 비율. 환자 값의 중앙값 대 기준 값의 중앙값의 비율의 비교, 그리고 환자 값의 중앙값 대 대사 증후군 값의 중앙값의 비교는 x배 증가의 통계적 유의성을 보인다.
도 7: 회색으로 표시된 건강한 대조군 개체와 비교한, 검정색으로 표시된 좌측 심장 질환 (PH LV)이 있는 폐고혈압 환자의 지방산 프로필의 주성분 분석 (PCA). 2개의 제1 주성분인 PCA1은 x축에, PCA2는 y축에 표시된다. 분명한 그룹의 분리가 관찰될 수 있다.
도 8: 회색으로 표시된 건강한 대조군 개체와 비교한, 검정색으로 표시된 폐동맥 고혈압 (PAH) 환자의 지방산 프로필의 주성분 분석 (PCA). 2개의 제1 주성분인 PCA1은 x축에, PCA2는 y축에 표시된다. 분명한 그룹의 분리가 관찰될 수 있다.
도 9: 회색으로 표시된 건강한 대조군 개체와 비교한, 검정색으로 표시된 폐고혈압 (PH COPD)이 있는 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 지방산 프로필의 주성분 분석 (PCA). 2개의 제1 주성분인 PCA1은 x축에, PCA2는 y축에 표시된다. 분명한 그룹의 분리가 관찰될 수 있다.
도 10: 검정색으로 표시된 폐고혈압 (PH COPD)이 있는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 환자와 비교한, 회색으로 표시된 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 환자의 지방산 프로필의 주성분 분석 (PCA) (COPD와 PH COPD 환자 간의 차별적 진단). 2개의 제1 주성분인 PCA1은 x축에, PCA2는 y축에 표시된다. 그룹의 분리가 관찰될 수 있다.
실시예
하기 주어진 실시예는 단지 예시적인 목적만을 위한 것이며 어떤 식으로든 앞서 기술된 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1: 폐고혈압 하위 분류인 특발성 폐동맥 고혈압 (IPAH)의 진단용 대사 바이오마커를 분석하기 위한 실험 설계
8명의 IPAH 환자와 8명의 건강한 지원자를 모집하여 두 그룹의 성별, 연령 및 체지방지수 (BMI)가 일치되도록 하였다. 모든 사람으로부터 혈액 시료를 취하여 혈청을 당업자에게 알려진 임상 기본 표준 운영 절차 (SOP)에 따라 획득하였다. 혈청을 소분하여 분석 때까지 -80℃에서 보관하였다. LC-MS 분석, LC-MS 분석 및 데이터 분석을 위한 시료 제조를 실시예 3에 기재된 것과 같이 수행하였다.
본 실험은 건강한 인간과 비교하여 폐고혈압, 하위 분류인 IPAH를 안전하게 진단할 수 있는 바이오마커를 확인하고 그 바이오마커로 질병의 경중도를 평가하기 위하여 설계되었다. 단일 유리 지방산 (유리 지방산의 개요, 동의어 이름 및 총 화학식은 도 1에 제시되며, 단일 유리 지방산의 수준에 대해서는 도 2를 참조한다)의 수준, 유리 지방산 그룹의 수준 (도 2 참조) 및 기준 생물학적 시료 (건강한, 혈청) 및 환자의 생물학적 시료 (IPAH, 혈청) 내 제1 유리 지방산의 수준 및 제2 유리 지방산의 수준의 비율의 수준은 x배 증가한 것으로 나타났다 (도 2, 도 3 및 도 4 참조). 환자 대 중앙 기준 수준의 중앙 비율의 비교는 놀랍게도 확인된 x배 증가의 통계적 유의성을 보여준다. 유리 지방산의 수준과 지질, 막 지질 및/또는 라이소지질의 수준의 비율의 비교 (구체적 예로 도 3 참조)는 놀랍게도 확인된 x배 증가의 통계적 유의성을 보여준다. 이러한 x배 증가는 PH, 특히 IPAH 환자를 안전하게 진단할 수 있고 그 질병을 모니터링하기에 적합할 수 있다. 이들 수준 및 비율은 mPAP와 연관성이 있으므로, 즉, 증가하는 mPAP와 함께 증가하므로, 질병 경중도에 접근하기에 적합하며, 이러한 예시 비율은 도 5에 나타난다. mPAP는 질병 경중도에 접근하기 위해 현재 사용되는 파라미터 중 하나이다. 그러나, mPAP를 결정하는 것은 보다 비싸고, 침습적이며 우측 심장 카테터법에 의한 결정으로부터 환자의 건강을 위험하게 한다. 따라서 mPAP는 스크리닝에 사용될 수 없으며 일, 주 또는 개월과 같은 짧은 기간 동안 그 방법을 반복하는 것을 필요로 하는 질병 모니터링에 사용될 수 없다. 반면 여기에 제시된 수준과 비율은 진단 스크리닝, 모니터링 및 질병의 경중도에의 접근을 허용하면서, 쉽게 결정될 수 있고, 비용 효율적일 수 있으며, 환자에게 위험 부담이 없을 수 있다.
실시예 2: 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압을, 폐고혈압의 대사 바이오마커로 구별하기 위한 실험 설계.
10명의 IPAH 환자, 13명의 건강한 지원자 및 9명의 제2형 당뇨 및/또는 비만 환자를 모집하여 모든 그룹의 성별, 연령 및 체지방지수 (BMI)가 일치되도록 하였다. 모든 사람으로부터 혈액 시료를 취하여 혈청을 당업자에게 알려진 임상 기본 표준 운영 절차 (SOP)에 따라 획득하였다. 혈청을 소분하여 분석 때까지 -80℃에서 보관하였다. LC-MS 분석, LC-MS 분석 및 데이터 분석을 위한 시료 제조를 실시예 3에 기재된 것과 같이 수행하였다.
본 실험은 건강한 인간 그리고 대사 증후군 (제2형 당뇨 및/또는 비만)과 비교하여 폐고혈압, 하위 분류인 IPAH를 안전하게 진단할 수 있는 바이오마커를 확인하기 위하여 설계되었다. 제2형 당뇨 및 비만은 생물학적 시료 내 증가된 지질 및 지방산 수준과 관련된 것으로 알려져 있다.
환자의 생물학적 시료 (IPAH, 혈청) 내 제1 유리 지방산의 수준 및 제2 유리 지방산의 수준의 비율은 기준 생물학적 시료 (건강한, 혈청) 및 대사 증후군 생물학적 시료 (당뇨 및/또는 비만, 혈청) 내 비율에 대하여 통계적으로 유의한 x배 증가한 것으로 나타났으며 (도 6), 바이오마커가 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압 질병을 안전하게 구별함을 보여준다.
실시예 3: LC-MS 분석, LC-MS 분석 및 데이터 분석을 위한 샘플 제조
LC-MS 분석을 위한 샘플 제조
혈청 시료로부터의 대사산물을 하기에 기재된 것과 같이 표적 친수성 상호작용 액체 크로마토그래피 (HILIC) 결합된 고해상도 질량 분석법 (HRMS)에 의해 분석하였다.
차가운 메탄올에 의한 대사산물 추출은 알려진 기술 (Yuan et al 2012)과 유사했다. 각 50 μl 시료에 200 μl 부피의 예냉된 (-80℃) 메탄올을 가하고, 혼합한 뒤, 8시간 내지 16시간 동안 (밤새) -80℃에서 인큐베이팅 하였다. 단백질 침전물을 10분 동안 13,000 g에서 원심분리하여 제거하고, 상등액을 질소 흐름 하에서 건조한 후 시료를 50 μl 30% 메탄올에 재구성하였다.
LC-MS 분석
재구성된 시료를 알려진 기술 (Bajad et al 2006)과 유사하게, Ultimate 3000 UHPLC system (Thermo Fisher Scientific, San Jose, CA, USA)를 이용한 HILIC에 의해 상업적으로 입수가능한 Luna NH2 컬럼 (2×150 mm; 3 μm; Phenomenex, Torrance, USA) 상에서 크로마토그래피 분리하여 분석하였다. 재구성된 시료를 10 μL까지 주입하고 150 μl/분의 유속에서 85% 용리액 B / 15% 용리액 A에서 0% 용리액 B / 100% 용리액 A까지 20mM 아세트산암모늄, 20mM 수산화암모늄, 95% 물 / 5% 아세토니트릴 (pH 9,45)의 용리액 A와 순수한 아세토니트릴의 용리액 B를 이용하여 15분 기울기 용리로 분리를 수행하였다. UHPLC 시스템은 고해상도 질량 분석기 Q-Exactive (Thermo Fisher Scientific, Bremen, Germany)와 결합된다. m/z 70-1050의 양성 및 음성 전기분무에서 140,000 (m/z 200에서)의 해상도로 데이터 의존적 단편화를 이용하여 전체 스캔 스펙트럼을 기록하였다.
시료를 3개의 시료와 1개의 공시료 및 1개의 QC (모든 시료 추출물로부터의 동일한 부분의 풀 (pool))의 블록마다 중간에 그리고 측정 시리즈의 시작과 끝의 하나의 공시료/QC를 짝을 지어 무작위로 측정하였다.
데이터 분석
원 데이터를 msConvert (ProteoWizard Toolkit v3.0.5) (Chambers 2012)에 의해 mzXML로 변환하고, 대사산물은 사내 개발된 도구 PeakScout에 의해 표적-탐색하였다. 모든 물질에 대한 분자량은 문헌 및 온라인 데이터베이스 (예를 들어 HMDB, KEGG, Metlin; PubChem)에서 얻었다. 기준 물질을 동일한 시스템에서 작동시켜 체류 시간 및 단편화 스펙트럼을 얻었다. PeakScout은 참고문헌 리스트에 따른 목표 질량의 ±50 ppm의 mz-슬라이스를 이용하여 크로마토그램을 잘라냈다. 시료 당 물질 당 피크 면적을 자동으로 통합하고 수동으로 확인하였다. 이에 따라 단편화 스펙트럼을 수동으로 재확인하여 정확한 대사산물을 확인하도록 하였다. 정확한 질량과의 ppm 차이, 피크 체류 시간의 상대 표준 편차, 중앙 QC 피크 면적으로부터의 중앙 공시료 피크 면적의 백분율, QC 피크 면적의 상대 표준 편차 및 누락된 데이터의 백분율을 기준으로 낮은 분석 품질의 대사산물을 걸러냈다.
결과는 Tibco® Spotfire® (v7.0.0)을 이용하여 R(v3.2.1, packages stats, missMDA, nlme)로 통계적으로 평가하였다. 통계 분석 전에 정규 분포 및 등분산성에 보다 잘 접근하기 하기 위하여 데이터를 log10으로 변환하였다. 독립적 그룹 간의 차이를 p-값을 제공하는 간단한 분산 분석 (ANOVA, R 함수 aov) 모델 및 이어 q-값을 제공하는 다중 비교를 위한 Benjamini-Hochberg (R 함수 p.adjust) 사후검정 (post-hoc test)에 의해 분석하였다.
실시예 4: PH 결정 및 PH 발병 위험과 연관된 다른 질병과의 구별을 위한 바이오마커 적합성 확인.
PH 결정 및 PH 발병 위험과 연관된 다른 질병과의 구별에 대한 바이오마커 적합성을 확인하는데 기여하기 위하여 하기 연구를 수행하였다
시료 생성 및 환자 그룹 특성 감별
모든 개인으로부터의 혈액 시료를 취하여 혈장 (헤파린 또는 EDTA)을 임상 기본 표준 운영 절차 (SOP)에 따라 획득하였다. 혈장 시료를 소분하여 분석 때까지 -80℃에서 보관하였다. LC-MS 분석 및 데이터 분석을 위한 시료 제조를 하기와 같이 수행하였다.
총, 3개 서브그룹의 폐고혈압 환자를 분석하였다. 특히,
- 폐고혈압 및 만성 폐쇄성 폐질환 (PH COPD)이 있는 10명의 환자,
- 폐고혈압 및 좌측 심장 질환 (PH LV)이 있는 10명의 환자, 그리고
- 폐동맥 고혈압 (PH PAH)이 있는 11명의 환자를 분석하였다.
45명의 건강한 대조군을 본 연구에 포함시켰으며, 이들은 모든 환자와 성별, 연령 및 BMI가 일치하였다.
나아가, 상이한 유형의 폐질환이 있으나 폐고혈압 발병 위험성이 증가된 1개 그룹의 환자를 검사하였다. 특히,
- 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)이 있으나 폐고혈압의 징후가 보이지 않는 12명의 환자를 폐고혈압 및 만성 폐쇄성 폐질환 (PH COPD)이 있는 10명의 환자와 비교하였다.
고해상도 질량 분석법 (MS)을 이용한 탄뎀 내 인간 혈장 시료 역상 액체 크로마토그래피 (HPLC)의 대사산물 분석
차가운 메탄올에 의한 대사산물 추출은 문헌 [Yuan et al, 2012]에 따라 수행하였다. 400μl의 예냉된 메탄올을 100μl 시료에 가하고, 혼합한 뒤 밤새 (적어도 16시간 동안) -80℃에서 인큐베이팅 하였다. 침전된 단백질을 제거하기 위하여, 시료를 10분 동안 17000 g으로 실온에서 원심분리하였다. 상등액을 HPLC-MS을 통한 유리 지방산 확인을 위해 사용하였다.
대사산물 시료를 Dionex Ultimate 3000 HPLC 시스템 (Thermo Fisher ScientificTM, Waltham, USA)을 이용하여 상업적으로 입수가능한 Atlantis T3 C18 컬럼 (150x2.1mm, 3μm; Waters, Milford, USA) 상에서 크로마토그래피 분리하여 분석하였다. 주입 부피는 시료 당 5μl였다. 대사산물의 크로마토그래피 분리는 300μl/min의 유속으로 45℃에서 10분 동안 등용매로 수행하였다 (45% 용리액 A (80% ACN, 0.5 mM NH4Ac), 55% 용리액 B (99% ACN, 1% 0.5 mM NH4Ac)). 질량 분광 검출을 ExactiveTM Orbitrap 시스템 (Thermo Fisher ScientificTM, Waltham, USA)으로 수행하였다. 70.0-1,100 m/z로부터의 음 전하의 질량을 10,000 (@200 m/z)의 해상도로 10Hz에서 스캔하였다.
측정을 위하여 시료를 5개의 시료와 1개의 공시료 및 1개의 품질 대조군 시료 (QC, 각 시료의 규정된 양의 풀)를 포함하는 블록에서, 또는 대안적으로 하나의 혈장 울트라믹스 (ultramix) 시료 (UM, 시스템 적합성 대조군으로 사용되며 상이한 포유류의 혈장 시료에서 유래한 시료)를 이용하여 무작위로 계층화하였다.
데이터 분석
원 데이터를 msConvert (ProteoWIzard Toolkit v 3.0.5)에 의해 mzXML로 변환하고 (Chambers 2012), 사내 개발된 도구 PeakScout를 통해 목적 대사산물 분석을 수행하였다. 목적하는 대사산물에 대한 분자량은 문헌 및 이용 가능한 온라인 데이터베이스 (예를 들어 HMDB, KEGG, Metlin, PubChem)로부터 얻었다. 기준 물질의 체류 시간은 대사산물의 검출에 사용되었다.
PeakScout 소프트웨어는 참고문헌 리스트에 따른 목표 질량의 ± 50 ppm의 mz-슬라이스를 이용하여 크로마토그램을 잘라냈다. 시료 당 물질 당 피크 면적을 자동으로 통합하고 사용자가 이를 확인하였다. ppm 차이, 피크 체류 시간의 상대 표준 편차 및 누락된 데이터의 백분율을 기준으로 낮은 분석 품질의 대사산물을 걸러냈다.
확인된 피크 면적은 대사산물의 농도와 관련이 있다. 이들 피크 면적은 상이한 통계적 방법에 의해 시료 그룹을 상대적으로 비교하기 위해 사용하였다. 결과를 Tibco®Spotfire® v7.0.0을 이용하여 R (c3.2.1, packages stats, missMDA, nlme)로 통계적으로 계산하였다. 통계 분석 전에 정규 분포 및 등분산성에 보다 잘 접근하기 하기 위하여 데이터를 log10으로 변환하였다. 주성분 분석 (PCA)은 중심으로 수행하였고 단위 분산으로 조정되었다 (R 함수 prcomp).
결론적으로, 주성분 분석 (PCA)은
PH LV 그룹이 분명히 건강한 대조군으로부터 구별될 수 있고 (도 7 참조),
PH PAH 그룹이 분명히 건강한 대조군으로부터 구별될 수 있으며 (도 8 참조),
PH COPD 그룹이 분명히 건강한 대조군으로부터 구별될 수 있음 (도 9 참조)을 보였다.
따라서, 본 명세서에서 기술된 바이오마커는 PH LV, PH PAH, 및 PH COPD를 진단할 수 있도록 한다. 도 7 내지 9의 회색 점은 건강한 대조군을 나타내며, 도 7 내지 9의 검정색 점은 각 질병이 있는 그룹을 나타낸다.
나아가, PCA는 COPD 그룹이 PH COPD 그룹으로부터 구별될 수 있음을 보였다. 따라서, 본 명세서에서 기술된 바이오마커는 COPD와 PH COPD의 차별적 진단을 가능하게 한다. 도 10의 회색 점은 COPD 그룹을 나타내며 도 10의 검정색 점은 PH COPD 그룹을 나타낸다.
참고 문헌
Galie et al. Guidelines for PH. Eur Heart J 2015.
Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Krishna Kumar R, Landzberg M, Machado RF, Olschewski H, Robbins IM, Souza R. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 24;62(25 Suppl):D34-41.
D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Kernis JT, et al: Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991;115:343-349.
Foris V, Kovacs G, Tscherner M, Olschewski A, Olschewski H. Biomarkers in pulmonary hypertension: what do we know? Chest. 2013 Jul;144(1):274-83.
Yuan M, Breitkopf SB, Yang X, Asara JM. A positive/negative ion-switching, targeted mass spectrometry-based metabolomics platform for bodily fluids, cells, and fresh and fixed tissue. Nat Protoc 2012 Apr 12;7(5):872-881.
Bajad SU, Lu W, Kimball EH, Yuan J, Peterson C, Rabinowitz JD. Separation and quantitation of water soluble cellular metabolites by hydrophilic interaction chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr A 2006 Aug 25;1125(1):76-88.

Claims (16)

  1. 환자에서 폐고혈압 (pulmonary hypertension, PH)을 진단하는 데 필요한 정보를 제공하는 방법으로서, 상기 방법이
    (ia) 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산 (FFA)의 수준과 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계, 및
    (iia) 1 이상의 유리 지방산의 수준과 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준의 비율을 결정하는 단계를 포함하거나; 또는
    (ib) 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계, 및
    (iib) 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준의 비율을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 환자에서 폐고혈압의 진행을 모니터링하는 데 필요한 정보를 제공하는 방법으로서, 상기 방법이
    (ia) 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준과 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계, 및
    (iia) 1 이상의 유리 지방산의 수준과 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준의 비율을 결정하는 단계를 포함하거나; 또는
    (ib) 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계, 및
    (iib) 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준의 비율을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 환자에서 폐고혈압의 경중도 (severity)를 결정하는 데 필요한 정보를 제공하는 방법으로서, 상기 방법이
    (ia) 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준과 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계, 및
    (iia) 1 이상의 유리 지방산의 수준과 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준의 비율을 결정하는 단계를 포함하거나; 또는
    (ib) 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계, 및
    (iib) 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준의 비율을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군 (metabolic syndrome)으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압을 구별하는 데 필요한 정보를 제공하는 방법으로서, 상기 방법이
    (ia) 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준과 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하는 단계, 및
    (iia) 1 이상의 유리 지방산의 수준과 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준의 비율을 결정하는 단계를 포함하거나; 또는
    (ib) 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하는 단계, 및
    (iib) 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준의 비율을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 유리 지방산이 홀수 사슬의 지방산인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 홀수 사슬의 지방산이 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1 이상의 제2 유리 지방산이 짝수 사슬의 지방산인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 짝수 사슬의 지방산이 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료가 혈액 시료인, 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    1 이상의 유리 지방산의 수준과 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준의 비율이, 1 이상의 유리 지방산의 수준과 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준의 기준 비율과 비교되거나; 또는
    1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준의 비율이, 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준과 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준의 기준 비율과 비교되는, 방법.
  11. 환자에서 폐고혈압 (PH)을 결정하거나,
    환자에서 폐고혈압의 진행을 모니터링하거나,
    환자에서 폐고혈압의 경중도 (severity)를 결정하거나, 또는
    폐고혈압 발병 위험과 연관된 질병 및 대사 증후군 (metabolic syndrome)으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 상태와 폐고혈압을 구별하기 위한 키트로서, 상기 키트는
    (i) 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 유리 지방산의 수준을 결정하기 위한 수단, 및 환자로부터의 생물학적 시료 내 트리아실글리세롤 (TAG), 디아실글리세롤 (DAG), 막 지질, 및 라이소지질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 수준을 결정하기 위한 수단을 포함하거나; 또는
    (ii) 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 제1 유리 지방산의 수준을 결정하기 위한 수단, 및 환자로부터의 생물학적 시료 내 1 이상의 제2 유리 지방산의 수준을 결정하기 위한 수단을 포함하는, 키트.
  12. 제11항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 유리 지방산이 홀수 사슬의 지방산인 키트.
  13. 제12항에 있어서, 상기 홀수 사슬의 지방산이 FFA 1:0, FFA 3:0, FFA 5:0, FFA 7:0, FFA 9:0, FFA 11:0, FFA 13:0, FFA 13:1, FFA 13:2, FFA 15:0, FFA 15:1, FFA 15:2, FFA 17:0, FFA 17:1, FFA 17:2, FFA 17:3, FFA 19:0, FFA 19:1, FFA 19:2, FFA 19:3, FFA 21:0, FFA 21:1, FFA 21:2, FFA 21:3, FFA 21:4, FFA 21:5, FFA 21:6, FFA 23:0, FFA 23:1, FFA 23:2, FFA 23:3, FFA 23:4, FFA 23:5, FFA 23:6, FFA 25:0, FFA 25:1, FFA 25:2, FFA 25:3, FFA 27:0, FFA 27:1, FFA 29:0, FFA 31:0, FFA 33:0, FFA 35:0, 및 FFA 37:0로 이루어지는 군에서 선택되는, 키트.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1 이상의 제2 유리 지방산이 짝수 사슬의 지방산인, 키트.
  15. 제14항에 있어서, 상기 짝수 사슬의 지방산이 FFA 2:0, FFA 4:0, FFA 6:0, FFA 8:0, FFA 10:0, FFA 12:0, FFA 12:1, FFA 12:2, FFA 14:0, FFA 14:1, FFA 14:2, FFA 16:0, FFA 16:1, FFA 16:2, FFA 16:3, FFA 18:0, FFA 18:1, FFA 18:2, FFA 18:3, FFA 18:4, FFA 20:0, FFA 20:1, FFA 20:2, FFA 20:3, FFA 20:4, FFA 20:5, FFA 20:6, FFA 22:0, FFA 22:1, FFA 22:2, FFA 22:3, FFA 22:4, FFA 22:5, FFA 22:6, FFA 24:0, FFA 24:1, FFA 24:2, FFA 24:3, FFA 24:4, FFA 24:5, FFA 24:6, FFA 26:0, FFA 26:1, FFA 26:2, FFA 28:0, FFA 30:0, FFA 32:0, FFA 34:0, FFA 36:0, 및 FFA 38:0로 이루어지는 군에서 선택되는, 키트.
  16. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료가 혈액 시료인, 키트.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6921132B2 (ja) * 2016-03-09 2021-08-18 シービーエムイーディー ゲーエムベーハー センター フォー バイオマーカー リサーチ イン メディスン 肺高血圧症（ｐｈ）の診断のためのバイオマーカー
WO2019169304A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Mirna Analytics Llc Biomarker detection in pulmonary hypertension
WO2021209575A2 (en) * 2020-04-17 2021-10-21 Cbmed Gmbh Center For Biomarker Research In Medicine Biomarker for monitoring coronavirus disease 2019
CN114544790B (zh) * 2020-11-24 2023-10-24 重庆医科大学 检测血浆中溶血磷脂酰乙醇胺（22:5）的试剂在制备抑郁症检测试剂盒中的用途
CN115032286A (zh) * 2021-03-08 2022-09-09 江成鸿 组合物在制备诊断婴幼儿血管瘤和/或监测其进展及预后的药物中的应用及试剂盒和药物
CN113884586A (zh) * 2021-06-17 2022-01-04 上海市肺科医院 一种特发性肺动脉高压的预后标记物及其应用
CN115166100A (zh) * 2022-08-03 2022-10-11 上海市肺科医院 检测ffa和/或mag的试剂在制备预测ipah发病风险的产品中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015028671A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Metanomics Gmbh Means and methods for diagnosing heart failure in a subject

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1875248A2 (en) * 2005-03-29 2008-01-09 Inverness Medical Switzerland GmbH Device and method of monitoring a patient
US20150008314A1 (en) * 2012-01-26 2015-01-08 The Cleveland Clinic Foundation Diagnostic and prognostic biomarkers for cancer
AU2014278996B2 (en) * 2013-06-14 2017-09-14 Seoul National University R&Db Foundation Method for detecting hypoxia or diagnosing hypoxia-related diseases
KR20150007701A (ko) 2013-07-12 2015-01-21 서울대학교산학협력단 간헐성 저산소증 검출 또는 이와 관련된 질환의 진단을 위한 생체 표지자 및 그 용도
JP6921132B2 (ja) * 2016-03-09 2021-08-18 シービーエムイーディー ゲーエムベーハー センター フォー バイオマーカー リサーチ イン メディスン 肺高血圧症（ｐｈ）の診断のためのバイオマーカー

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015028671A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Metanomics Gmbh Means and methods for diagnosing heart failure in a subject

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