JP6921002B2 - ペプチド模倣化合物を中和するインフルエンザウイルス - Google Patents
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Description
Cap1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Leu−X9−X10−Cap2
ここで、Cap1は、N−末端ブロッキング基を有し、0〜10個の残基を含む任意のアミノ酸配列であり;
X1は、任意のLまたはD−アミノ酸であり;
X2は、任意のL−アミノ酸であり;
X3は、200Da未満の分子量を有するL−脂肪族アミノ酸であり;
X4は、任意のL−アミノ酸であり;
X5は、TyrまたはL−チロシンアナログであり;
X6は、PheまたはL−フェニルアラニンアナログであり;
X7は、任意の荷電または中性の親水性L−アミノ酸であり;
X8は、TrpまたはL−トリプトファンアナログであり;
X9は、存在しないか、または任意の親水性L−アミノ酸であり;
X10は、任意のL−アミノ酸であり;かつ
Cap2は、C−末端ブロッキング基を有し、0〜10個の残基を含む任意のアミノ酸配列である。
ここで、Cap1は、N−末端ブロッキング基を有し、0〜10個の残基を含む任意のアミノ酸配列であり;
X1は、任意のLまたはD−アミノ酸であり;
X2は、任意のL−アミノ酸であり;
X3は、200Da未満の分子量を有するL−脂肪族アミノ酸であり;
X4は、任意のL−アミノ酸であり;
X5は、TyrまたはL−チロシンアナログであり;
X6は、PheまたはL−フェニルアラニンアナログであり;
X7は、任意の荷電または中性の親水性L−アミノ酸であり;
X8は、TrpまたはL−トリプトファンアナログであり;
X9は、存在しないか、または任意の親水性L−アミノ酸であり;
X10は、任意のL−アミノ酸であり;かつ
Cap2は、C−末端ブロッキング基を有し、0〜10個の残基を含む任意のアミノ酸配列である。
ここで、Cap1は、N−末端ブロッキング基を有し、0〜10個の残基を含む任意のアミノ酸配列であり;
X1は、任意のLまたはD−アミノ酸であり;
X2は、任意のL−アミノ酸であり;
X3は、200Da未満の分子量を有するL−脂肪族アミノ酸であり;
X4は、任意のL−アミノ酸であり;
X5は、TyrまたはL−チロシンアナログであり;
X6は、PheまたはL−フェニルアラニンアナログであり;
X7は、任意の荷電または中性の親水性L−アミノ酸であり;
X8は、TrpまたはL−トリプトファンアナログであり;
X9は、存在しないか、または任意の親水性L−アミノ酸であり;
X10は、任意のL−アミノ酸であり;かつ
Cap2は、C−末端ブロッキング基を有し、0〜10個の残基を含む任意のアミノ酸配列である。
Cap1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Leu−X9−X10−Cap2
ここで、Cap1は、N−末端ブロッキング基を有し、0〜10個の残基を含む任意のアミノ酸配列であり;
X1は、任意のLまたはD−アミノ酸であり;
X2は、任意のL−アミノ酸であり;
X3は、200Da未満の分子量を有するL−脂肪族アミノ酸であり;
X4は、任意のL−アミノ酸であり;
X5は、TyrまたはL−チロシンアナログであり;
X6は、PheまたはL−フェニルアラニンアナログであり;
X7は、任意の荷電または中性の親水性L−アミノ酸であり;
X8は、TrpまたはL−トリプトファンアナログであり;
X9は、存在しないか、または任意の親水性L−アミノ酸であり;
X10は、任意のL−アミノ酸であり;かつ
Cap2は、C−末端ブロッキング基を有し、0〜10個の残基を含む任意のアミノ酸配列である。
ここで、Cap1は、N−末端ブロッキング基を有し、0〜10個の残基を含む任意のアミノ酸配列であり;
X1は、任意のLまたはD−アミノ酸であり;
X2は、任意のL−アミノ酸であり;
X3は、200Da未満の分子量を有するL−脂肪族アミノ酸であり;
X4は、任意のL−アミノ酸であり;
X5は、TyrまたはL−チロシンアナログであり;
X6は、PheまたはL−フェニルアラニンアナログであり;
X7は、任意の荷電または中性の親水性L−アミノ酸であり;
X8は、TrpまたはL−トリプトファンアナログであり;
X9は、存在しないか、または任意の親水性L−アミノ酸であり;
X10は、任意のL−アミノ酸であり;かつ
Cap2は、C−末端ブロッキング基を有し、0〜10個の残基を含む任意のアミノ酸配列である。
ベータアラニンで予め修飾した2−クロロトリチルクロリド樹脂(0.685mmol/g)を用い、0.5mmolの規模で手作業による固相Fmocペプチド合成を行い、直鎖ペプチド前駆体を調製した。N−Boc(W)、O−t−Bu(E、S、Y)およびN−Pbf(R)基としてアミノ酸側鎖の官能性を保護した。オルニチン側鎖アミン官能性の直交保護には、N−Dde基を使用した(Boc:tert.ブトキシカルボニル、t−Bu:tert.ブチル、Dde:1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキサシクロヘキシリデン)エチル、Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル、Pbf:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニル)。第1のアミノ酸を付着させる前に、樹脂をDMF(ジメチルホルムアミド)中で1時間膨潤させた。DMF(4mL)中の3当量の各Fmoc−アミノ酸、ならびにDMF(4mL)中にHBTU((2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、2.85当量)およびDIPEA(N、N−ジイソプロピルエチルアミン、6当量)を含有する活性化混合物を用いるカップリングプロトコルを使用した。反応混合物を1.5〜2時間振盪した。ピペリジンの20%DMF溶液によりFmoc基を離脱させた(2×15min)。無水酢酸と4−メチルモルホリンとDMFとの混合物(2:1:17、体積/体積/体積、20mL)により、ペプチド−樹脂を室温で1時間処理して、ペプチドアセンブリの末端でN末端のアセチル化を行った。最後に、ヒドラジン水和物の3%DMF溶液によりペプチド−樹脂を処理して(3×10min)、N−Dde保護基を選択的に除去した。
Sieber樹脂(0.69mmol/g)を用い、0.25mmolの規模で手作業による固相Fmocペプチド合成を行い、直鎖ペプチド前駆体を調製した。N−Boc(W)、O−t−Bu(E、S、Y)およびN−Pbf(R)基としてアミノ酸側鎖の官能性を保護した。オルニチン側鎖アミン官能性の直交保護には、N−Dde基を使用した(Boc:tert.ブトキシカルボニル、t−Bu:tert.ブチル、Dde:1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキサシクロヘキシリデン)エチル、Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル、Pbf:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニル)。第1のアミノ酸を付着させる前に、樹脂をDMF中で1時間膨潤させた。DMF(4mL)中の3当量のFmoc−アミノ酸、ならびにDMF(4mL)中に2.85当量のHBTUおよび6当量のDIPEAを含有する活性化混合物を用いるカップリングプロトコルを使用した;各カップリング工程で1.5〜2時間、反応混合物を振盪した。ピペリジンの20%DMF溶液によりFmoc基を離脱させた(2×15min)。無水酢酸と4−メチルモルホリンとDMFとの混合物(2:1:17、体積/体積/体積、20mL)により、ペプチド−樹脂を室温で1時間処理して、ペプチドアセンブリの末端でN末端アセチル化を行った。最後に、ヒドラジン水和物の3%DMF溶液によりペプチド−樹脂を処理して(3×10min)、N−Dde保護基を選択的に除去し、その後、ペプチド−樹脂をDMFおよびDCMで洗浄した。
ベータアラニンで修飾した2−クロロトリチルクロリド樹脂(0.29mmol/g)を用い、0.5mmolの規模で自動固相Fmocペプチド合成を行い、直鎖単量体型ペプチド前駆体を調製した。N−Boc(W)およびO−t−Bu(E、S、Y)基としてアミノ酸側鎖の官能性を保護した。オルニチン側鎖アミン官能性の直交保護には、N−Mtt基を使用した(Boc:tert.ブトキシカルボニル、t−Bu:tert.ブチル、Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル、Mtt:メチルトリチル)。第1のアミノ酸を付着させる前に、樹脂をNMP中で膨潤させた(2×15min)。全アミノ酸カップリング工程で、10当量のFmoc−アミノ酸、9当量のHATU(DMF中、0.45MのN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート)および10当量のDIPEA(NMP中2M)を用いるカップリングプロトコルを使用した(カップリング時間:30分)。N末端アミノ酸が2つの場合には、ダブルカップリングの方法を取った。ピペリジンの20%NMP溶液によりFmocを除去し、UV検知により監視した。DIPEA(2M NMP溶液10当量)の存在下で30分間、過剰の無水酢酸により処理して、ペプチドアセンブリの末端でN末端アセチル化を行った。
実施例3の、側鎖を完全に脱保護したラクタム環化ペプチドの中間体(50mg、0.032mmol)をDMF(2mL)に溶解させた。Et3N(5当量)およびジスクシンイミジルグルタレート(1.0当量)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残留物を、実施例3に記載のように、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製した。純粋画分を凍結乾燥させて28mg(収率:56%、純度99%)のペプチドCP141066を得た。
L−Dap(Fmoc)(Dap:2,3−ジアミノプロピオン酸)で予め修飾した2−クロロトリチルクロリド樹脂(0.15mmol/g)を用い、0.3mmolの規模で自動Fmoc固相ペプチド合成を行い、直鎖ペプチドを合成した。DIPEA(2.6当量)の存在下、2−クロロトリチルクロリド樹脂(5g、1.4mmol/g、7mmol)をDde−L−Dap(Fmoc)−OH(0.66当量)のDMF溶液で処理することにより、L−Dap(Fmoc)で予め修飾した2−クロロトリチルクロリド樹脂を手作業で調製した。得られた反応混合物を90分間振盪し、メタノール(2.5ml)を加え、さらに5分間、振盪を続けた。ろ過により溶媒を除去し、樹脂をDMFで洗浄した(5×)。最後に、2%ヒドラジン水和物のDMF溶液との反応により(5×2min)、N−Dde保護基を除去し、0.15mmol/gの置換率でL−Dap(Fmoc)で修飾した2−クロロトリチルクロリド樹脂を得た(置換率は、樹脂をピペリジンのDMF溶液で処理すると放出される、Fmoc発色団の量から測光により決定した。)。その後の、実施例3に記載のように自動合成により、アミノ酸カップリングおよびN末端アセチル化を行った。L−Dap(Fmoc)で予め修飾した2−クロロトリチルクロリド樹脂のFmoc脱保護の前に、Boc−ベータ−アラニンをカップリングさせたことに注意しなければならない。
LCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)またはUV検出器、およびそれぞれの方法で明記されるカラムを使用して、UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)およびHPLC(高速液体クロマトグラフィー)(HPLC)による測定を行った。必要があれば、追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照)。カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置した質量分析計(MS)に導入した。化合物の分子量(MW)の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、スキャニング範囲、保圧時間など)を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
ペプチドは、それらの実験的保持時間(Rt)およびそれらの分子量によって説明される。得られた結果にはすべて、使用した方法に通常付随する実験による不確かさを伴った。本明細書で使用する場合:「MSD」:質量選択検出器、「DAD」:ダイオードアレイ検出器、「SQD」:シングル四重極検出器。
結合の競合の研究は、HAの既知のエピトープへの、特性が明らかにされている他のHA結合タンパク質(例えば、CR9114を含む)との競合について、化合物を試験するよう計画した。エピトープは、HAの幹領域(HAのウイルス膜中心部)、または、対照の目的で、HAの球状部領域(HAのウイルス膜末端部)のいずれかに位置した。競合が観察された場合、両分子は、HA表面の類似した、または少なくとも重なり合ったエピトープに結合すると見なす。HA球状部領域および幹領域−バインダーとの競合は、非特異的結合であると判断した。
哺乳類細胞のインフルエンザウイルス感染を予防する能力について、ウイルス中和アッセイ(VNA)により化合物を解析した。この目的のために、ヒトの肺上皮由来のCalu−3細胞(ATCC、カタログ番号HTB−55)を96ウェルプレートに播種し(4E+04細胞/ウェル)、完全DMEM(1×MEM非必須アミノ酸、2mM L−グルタミン、および10%FBSHIorigin:Australia;Gibco)中、37°C、10%CO2で少なくとも7日間インキュベートした。密集度約90%でCalu−3細胞が極性化され、密着結合が構築されればVNAを行う準備が整う。分析日に、化合物ストック(PBS0.1%BSA、0.1%Tween5%DMSOに溶解、初期濃度500nM)から、不完全DMEM(2mM L−グルタミン、1×ペニシリン/ストレプトマイシンを含有)中、2倍希釈で試料希釈プレートを調製する。試料希釈プレートを遠心分離(1000gで15分間)して潜在凝集物を除去する。その後、不完全DMEM中の5TCID50/50μLインフルエンザウイルス(Calu−3細胞で予め用量設定)を、試料希釈プレートに添加し、37℃および10%CO2で1時間インキュベートする。細胞から培地を除去し、3%FBSを添加した50μLの不完全DMEMで置き換える。その後、100μLウイルス/化合物混合物を細胞に添加し、FBSの最終濃度が1%の、総量150μLの分析容量を得る。37℃および10%CO2で4日間インキュベートした後、細胞をPBSで洗浄し、200μL/ウェルの80%アセトンにより室温(RT)で15分間処理して固定する。インフルエンザの感染レベルを、インフルエンザ核タンパク質(NP)ELISAで決定する。一次抗体、抗インフルエンザ−A−NP(Abbiotec、Clone 5D8)を、1%BSAを含むPBSで1:1000に希釈して使用し、300rpmで振盪しながらRTで1時間インキュベートした。洗浄用−緩衝液(PBS、0.05%Tween)で細胞を3回洗浄した後、二次抗体(抗マウスHRP、1:2000)を添加し、300rpmで振盪しながらRTで1時間インキュベートする。細胞を3回洗浄した後、50μL/ウェルのPOD化学発光基質を添加し、2〜5分間インキュベートし、その後Biotek Synergy NeoPlate Readerにより発光を読み取る。SPSSソフトウェアを使用し、化合物のpIC50を算出した。中和の適用範囲を評価するために複数のインフルエンザ株を繰り返し試験した(表4を参照)。
全てのSPR実験は、Biacore T200装置(GE Healthcare)を使用し、25℃で操作して行った。三量体HAタンパク質(Protein Sciences)をランダムにビオチン化し、ストレプトアビジンをコーティングしたカルボキシメチル化デキストラン検出器表面(SAchip、GE Healthcare)に共有結合で固定した。試験化合物をランニングバッファー(20mM PBS、137mM NaCl、0.05% P−20界面活性剤、pH7.4(GEHealthcare)、2%DMSO添加)に再懸濁させ、流量30μl/minで、濃度範囲0.1nM〜10μMの一連の化合物を注入することによって結合定数を得た。BIAevaluationソフトウェアを用いて、シングルサイクルカイネティックスからのデータを解析した。全ての曲線について、ベースラインをゼロに調節し、注入開始時刻を一列に揃えた。レファレンスのセンサーグラムを実験のセンサーグラムから減じて、特定の結合を表す曲線を得、その後、バックグラウンドの減算を行った(すなわち、二重レファレンス)。1:1結合モデル(ラングミュア)を用いて結合カイネティックスを評価して、結合速度定数(ka)および解離速度定数(kd)を得た。観察された定常状態応答の濃度依存性から結合親和性(KD)を推定した。再現性を確実にするために、実験は3回行った。
また、本発明は以下を提供する。
[1]
配列:
Cap1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Leu−X9−X10−Cap2
(ここで、
Cap1は、N−末端ブロッキング基を有し、0〜10個の残基を含むアミノ酸配列であり;
X1は、任意のLまたはD−アミノ酸であり;
X2は、任意のL−アミノ酸であり;
X3は、200Da未満の分子量を有するL−脂肪族アミノ酸であり;
X4は、任意のL−アミノ酸であり;
X5は、TyrまたはL−チロシンアナログであり;
X6は、PheまたはL−フェニルアラニンアナログであり;
X7は、任意の荷電または中性の親水性L−アミノ酸であり;
X8は、TrpまたはL−トリプトファンアナログであり;
X9は、存在しないか、または任意の親水性L−アミノ酸であり;
X10は、任意のL−アミノ酸であり;かつ
Cap2は、C−末端ブロッキング基を有し、0〜10個の残基を含むアミノ酸配列である)
を有するペプチド模倣化合物であって、
系統発生第1群の2つの異なる亜型のヘマグルチニン(HA)を含む少なくとも2種のA型インフルエンザウイルス株のHAに特異的に結合することができる化合物。
[2]
X3は、200Da未満の分子量を有し、直鎖状側鎖またはC−ガンマ分岐側鎖を有するL−脂肪族アミノ酸であり;
X5は、Tyr、またはチロシンの水酸基を置換する水素結合供与体および/または水素結合受容体を有するL−チロシンアナログであり;
X6は、Phe、または、フェニル環のオルトおよび/またはメタ位に水素原子、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基からなる群から選択される1つ以上の置換基を有し、フェニル環のパラ位にハロゲン原子を有するL−フェニルアラニンアナログ、L−3−ナフタレン−1−イル−アラニン、およびL−3−ナフタレン−2−イル−アラニンであり;かつ
X8は、Trp、またはインドール環のC5、C6および/もしくはC7にハロゲン置換基を有し、かつ/またはインドール環のC2に低級脂肪族置換基を有するL−トリプトファンアナログである[1]に記載の化合物。
[3]
環化されている[1]または[2]に記載の化合物。
[4]
X2および/またはX4は、環化に使用可能な官能基を有する任意のL−アミノ酸であって、前記官能基は前記L−アミノ酸のC−アルファ原子から2〜5原子離れており;かつ
X10は、環化に使用することができる官能基を有する任意のL−アミノ酸であって、前記官能基は前記L−アミノ酸のC−アルファ原子から2〜5原子離れている[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物。
[5]
X2残基とX10残基との間の化学架橋によって環化されている[3]または[4]に記載の化合物。
[6]
X2残基とX10残基を含むアミド結合の形成によって環化されている[3]または[4]に記載の化合物。
[7]
X2は、LysまたはL−オルニチンであり、X10は、ベータ−アラニン、3−アミノプロピオン酸、3−アミノ−2,2−ジメチル−プロピオン酸、4−アミノブタン酸、5−アミノペンタン酸、6−アミノヘキサン酸、またはProである[6]に記載の化合物。
[8]
X2はAspまたはGluであり、X10はLysまたはL−オルニチンである[6]に記載の化合物。
[9]
X4残基とX10残基との間の化学架橋によって環化されている[3]または[4]に記載の化合物。
[10]
X4残基とX10残基を含むアミド結合の形成によって環化されている[3]または[4]に記載の化合物。
[11]
X4は、LysまたはL−オルニチンであり、X10は、ベータ−アラニン、3−アミノプロピオン酸、3−アミノ−2,2−ジメチル−プロピオン酸、4−アミノブタン酸、5−アミノペンタン酸、6−アミノヘキサン酸、またはProである[10]に記載の化合物。
[12]
X4はAspまたはGluであり、X10はLysまたはL−オルニチンである[10]に記載の化合物。
[13]
X2残基とX10残基、X4残基とX10残基との間の化学架橋によって環化されている[3]に記載の化合物。
[14]
X2、X4およびX10の残基で導入された遊離アミン基のトリス−スクシンイミジルアミノトリアセテート(TSAT)による分子内架橋によって環化されている[13]に記載の化合物。
[15]
[1]〜[14]のいずれか一項に記載の化合物を2つ以上含む多量体ペプチド模倣化合物。
[16]
前記化合物は2量体である[15]に記載の多量体化合物。
[17]
前記化合物がX4残基で導入された反応基の分子間架橋によって多量体化されている[15]または[16]に記載の多量体化合物。
[18]
Cap1は、アセチルまたはスクシニルである[1]〜[17]のいずれか一項に記載の化合物。
[19]
X1は、(S)−2−アミノ−5−フェニルペンタン酸、(2S)−3,3−ジメチル−2−アミノ−5−フェニルペンタン酸、またはArgである[1]〜[18]のいずれか一項に記載の化合物。
[20]
X2は、Lys、L−オルニチン、Cys、L−ホモ−システイン、またはSerである[1]〜[19]のいずれか一項に記載の化合物。
[21]
X3は、Leu、L−ノルロイシン、L−シクロペンチルアラニン、L−シクロブチルアラニン、L−シクロプロピルアラニン、(2S,4S)−2−アミノ−4−メチルヘキサン酸、(2S,4R)−2−アミノ−4−メチルヘキサン酸、(2S,4S)−2−アミノ−4−メチルヘプタン酸、(2S,4R)−2−アミノ−4−メチルヘプタン酸、(S)−2−アミノ−4−エチルヘキサン酸、およびそれらの全てのN−メチル化誘導体である[1]〜[20]のいずれか一項に記載の化合物。
[22]
X4は、Asp、Glu、Arg、Lys、オルニチン、システイン、ホモシステイン、N6−(4−カルボキシブタノイル)リシン、またはN5−(4−カルボキシブタノイル)オルニチンである[1]〜[21]のいずれか一項に記載の化合物。
[23]
X5はTyrである[1]〜[22]のいずれか一項に記載の化合物。
[24]
X6は、Phe、L−2−クロロフェニルアラニン、L−3−クロロフェニルアラニン、L−4−クロロフェニルアラニンまたはL−3,4−ジクロロフェニルアラニンである[1]〜[23]のいずれか一項に記載の化合物。
[25]
X7は、Glu、Gln、Asp、Asn、ArgまたはLysである[1]〜[24]のいずれか一項に記載の化合物。
[26]
X8は、TrpまたはL−2−メチル−トリプトファンである[1]〜[25]のいずれか一項に記載の化合物。
[27]
X9はSerまたはGlnである[1]〜[26]のいずれか一項に記載の化合物。
[28]
X10は、4−アミノブタン酸、ベータ−アラニン、((2R)−3−アミノ−2−(3−アミノプロパノイルアミノ)ベータ−アラニン、Lys、L−オルニチン、Cysまたはホモシステインである[1]〜[27]のいずれか一項に記載の化合物。
[29]
Cap2は、存在しないか、またはカルボキサミドである[1]〜[28]のいずれか一項に記載の化合物。
[30]
[1]〜[29]のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
[31]
インフルエンザの診断、予防および/または治療に使用するための[1]〜[29]のいずれか一項に記載の化合物。
[32]
インフルエンザの診断、予防および/または治療用薬剤の製造における[1]〜[29]のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Claims (23)
- 配列:
Cap1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Leu−X9−X10−Cap2
(ここで、
Cap1は、アセチルまたはスクシニルであり;
X1は、(S)−2−アミノ−5−フェニルペンタン酸、(2S)−3,3−ジメチル−2−アミノ−5−フェニルペンタン酸、またはArgであり;
X2は、Asp、Glu、Lys、L−オルニチン、Cys、L−ホモシステイン、またはSerであり;
X3は、Leu、L−ノルロイシン、L−シクロペンチルアラニン、L−シクロブチルアラニン、L−シクロプロピルアラニン、(2S,4S)−2−アミノ−4−メチルヘキサン酸、(2S,4R)−2−アミノ−4−メチルヘキサン酸、(2S,4S)−2−アミノ−4−メチルヘプタン酸、(2S,4R)−2−アミノ−4−メチルヘプタン酸、(S)−2−アミノ−4−エチルヘキサン酸、またはそれらの全てのN−メチル化誘導体であり;
X4は、Asp、Glu、Arg、Lys、L−オルニチン、Cys、L−ホモシステイン、N6−(4−カルボキシブタノイル)リシン、またはN5−(4−カルボキシブタノイル)オルニチンであり;
X5は、Tyr、またはチロシンの水酸基を置換する水素結合供与体および/または水素結合受容体を有するL−チロシンアナログであり;
X6は、Phe、またはフェニル環のオルトおよび/またはメタ位におけるハロゲン原子、C1-C4アルキル基、フェニル環のパラ位におけるハロゲン原子からなる群から選択される1つ以上の置換基を有するL−フェニルアラニンアナログ、L−3−ナフタレン−1−イル−アラニン、またはL−3−ナフタレン−2−イル−アラニンであり;
X7は、Glu、Gln、Asp、Asn、ArgまたはLysであり;
X8は、Trp、またはインドール環のC5、C6および/もしくはC7にハロゲン置換基を有し、かつ/またはインドール環のC2に低級脂肪族置換基を有するL−トリプトファンアナログであり;
X9は、SerまたはGlnであり;
X10は、ベータ−アラニン、3−アミノ−2,2−ジメチル−プロピオン酸、4−アミノブタン酸、5−アミノペンタン酸、6−アミノヘキサン酸、、Pro、(2R)−3−アミノ−2−(3−アミノプロパノイルアミノ)ベータ−アラニン、Lys、L−オルニチン、CysまたはL−ホモシステインであり;かつ
Cap2は、存在しないか、またはカルボキサミドである)
を有するペプチド模倣化合物であって、
系統発生第1群の2つの異なる亜型のヘマグルチニン(HA)を含む少なくとも2種のA型インフルエンザウイルス株のHAに特異的に結合することができる化合物。
- 環化されている請求項1に記載の化合物。
- X2残基とX10残基との間の化学架橋によって環化されている請求項2に記載の化合物。
- X2残基とX10残基を含むアミド結合の形成によって環化されている請求項2に記載の化合物。
- X2は、LysまたはL−オルニチンであり、X10は、ベータ−アラニン、3−アミノ−2,2−ジメチル−プロピオン酸、4−アミノブタン酸、5−アミノペンタン酸、6−アミノヘキサン酸、またはProである請求項4に記載の化合物。
- X2はAspまたはGluであり、X10はLysまたはL−オルニチンである請求項4に記載の化合物。
- X4残基とX10残基との間の化学架橋によって環化されている請求項2に記載の化合物。
- X4残基とX10残基を含むアミド結合の形成によって環化されている請求項2に記載の化合物。
- X4は、LysまたはL−オルニチンであり、X10は、ベータ−アラニン、3−アミノ−2,2−ジメチル−プロピオン酸、4−アミノブタン酸、5−アミノペンタン酸、6−アミノヘキサン酸、またはProである請求項8に記載の化合物。
- X4はAspまたはGluであり、X10はLysまたはL−オルニチンである請求項8に記載の化合物。
- X2残基とX10残基、X4残基とX10残基との間の化学架橋によって環化されている請求項2に記載の化合物。
- X2、X4およびX10の残基で導入された遊離アミン基のトリス−スクシンイミジルアミノトリアセテート(TSAT)による分子内架橋によって環化されている請求項11に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を2つ以上含む多量体ペプチド模倣化合物。
- 前記化合物は2量体である請求項13に記載の多量体化合物。
- 前記化合物がX4残基で導入された反応基の分子間架橋によって多量体化されている請求項13または14に記載の多量体化合物。
- X5はTyrである請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- X6は、Phe、L−2−クロロフェニルアラニン、L−3−クロロフェニルアラニン、L−4−クロロフェニルアラニンまたはL−3,4−ジクロロフェニルアラニンである請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- X8は、TrpまたはL−2−メチル−トリプトファンである請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- X10は、4−アミノブタン酸、ベータ−アラニン、(2R)−3−アミノ−2−(3−アミノプロパノイルアミノ)ベータ−アラニン、Lys、L−オルニチン、CysまたはL−ホモシステインである請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- インフルエンザの診断、予防および/または治療に使用するための請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物、または請求項21に記載の医薬組成物。
- インフルエンザの診断、予防および/または治療用薬剤の製造における請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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