JP6870891B2 - 筋ジストロフィー患者の治療のためのオリゴヌクレオチド - Google Patents
筋ジストロフィー患者の治療のためのオリゴヌクレオチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP6870891B2 JP6870891B2 JP2018207189A JP2018207189A JP6870891B2 JP 6870891 B2 JP6870891 B2 JP 6870891B2 JP 2018207189 A JP2018207189 A JP 2018207189A JP 2018207189 A JP2018207189 A JP 2018207189A JP 6870891 B2 JP6870891 B2 JP 6870891B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- exon
- oligonucleotide
- seq
- region
- nucleotides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 title claims description 523
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 219
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 title description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 270
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 263
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 claims description 204
- 108010069091 Dystrophin Proteins 0.000 claims description 193
- 102000001039 Dystrophin Human genes 0.000 claims description 190
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 claims description 140
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 137
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 83
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 83
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 66
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims description 51
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims description 51
- 201000006935 Becker muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 46
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 89
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 89
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 63
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 58
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 description 45
- -1 thioacetamide nucleic acids Chemical class 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 35
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 33
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 28
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 23
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 19
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 17
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 15
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 14
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 14
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 14
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 12
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- 101150015424 dmd gene Proteins 0.000 description 11
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 11
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 11
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 11
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 10
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 10
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 8
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 101000587430 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 2 Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 102100029666 Serine/arginine-rich splicing factor 2 Human genes 0.000 description 7
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 7
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 7
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 7
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 6
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 6
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 238000001964 muscle biopsy Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 5
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 5
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 5
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 5
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=CN=C1 TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 4
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 4
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 4
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKVIWWJLBFWFLM-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-oxoethyl)phosphonic acid Chemical compound NC(=O)CP(O)(O)=O AKVIWWJLBFWFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 2
- BUOBCSGIAFXNKP-KWXKLSQISA-N 1-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CN(C)C)O1 BUOBCSGIAFXNKP-KWXKLSQISA-N 0.000 description 2
- IHNKQIMGVNPMTC-RUZDIDTESA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C IHNKQIMGVNPMTC-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 2
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 2
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- NBSCHQHZLSJFNQ-QTVWNMPRSA-N D-Mannose-6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 2
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150006087 Klhl7 gene Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011219 Netherton syndrome Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039259 RNA Splicing Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015097 RNA Splicing Factors Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091061980 Spherical nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 2
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N diaminophosphinic acid Chemical compound NP(N)(O)=O ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 108060002895 fibrillin Proteins 0.000 description 2
- 102000013370 fibrillin Human genes 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- XDZLHTBOHLGGCJ-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(=C)C#N XDZLHTBOHLGGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 210000003365 myofibril Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 2
- 150000008299 phosphorodiamidates Chemical class 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 102000014452 scavenger receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010078070 scavenger receptors Proteins 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003584 silencer Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- LDWIWSHBGAIIMV-ODZMYOIVSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] 2,3-dihydroxypropyl phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC LDWIWSHBGAIIMV-ODZMYOIVSA-M 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolane-2,4-diol Chemical compound COCCO[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
- NSMOSDAEGJTOIQ-CRCLSJGQSA-N (2r,3s)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound OC[C@H]1OCC[C@@H]1O NSMOSDAEGJTOIQ-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- KZVAAIRBJJYZOW-LMVFSUKVSA-N (2r,3s,4s)-2-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@H]1OC[C@H](O)[C@@H]1O KZVAAIRBJJYZOW-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- MZLSNIREOQCDED-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1F MZLSNIREOQCDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150066838 12 gene Proteins 0.000 description 1
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSBPTKHXRBWFKJ-UHFFFAOYSA-N 19-[(dimethylamino)methyl]octatriacontane-18,21-dione Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)CC(CN(C)C)C(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NSBPTKHXRBWFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYNLFDZUGRGJES-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N=1C=2N=CNC=2C(=O)NC=1NC1CCCC1 MYNLFDZUGRGJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- KUUMDZYFBMADNM-UHFFFAOYSA-N 2-dihydroxyphosphinothioylacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=S KUUMDZYFBMADNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSLLSXLURJCDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CC1=NCCN1 VWSLLSXLURJCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJMHEJAYSYZKK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine Chemical class CC1=NC=CC=N1 LNJMHEJAYSYZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- OCYRSDBUVNSJBS-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound CC1(C)CNC(=O)NC1=O OCYRSDBUVNSJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJHUFZQMNTWHBO-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound NCC1=CNC(=O)NC1=O YJHUFZQMNTWHBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFVQKBROKWSUNG-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylpyrimidine Chemical compound C#CC1=CN=CN=C1 GFVQKBROKWSUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBGXEHEIRGOBU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethyluracil Chemical compound OCC1=CNC(=O)NC1=O JDBGXEHEIRGOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOBKHGIMWUQESJ-UHFFFAOYSA-N 5-octylpyrimidine Chemical compound CCCCCCCCC1=CN=CN=C1 BOBKHGIMWUQESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 1
- SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 6-methyluracil Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=O)N1 SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKKXEIQIGGPMHT-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-2,8-diamine Chemical group NC1=NC=C2NC(N)=NC2=N1 VKKXEIQIGGPMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150056414 ANKRD26 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150038482 ANKRD55 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- FTQDJVZNPJRVPG-XWEVEMRCSA-N Acetoxolone Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1(C)C FTQDJVZNPJRVPG-XWEVEMRCSA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100034082 Alkaline ceramidase 3 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108020005098 Anticodon Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 208000010482 CADASIL Diseases 0.000 description 1
- WSDIDTITDBPVKN-UHFFFAOYSA-N CB1[S+]=P1([O-])O Chemical compound CB1[S+]=P1([O-])O WSDIDTITDBPVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCDISEAKXARXIO-UHFFFAOYSA-N CC(CN)(C=NC(N1)=O)C1=O Chemical compound CC(CN)(C=NC(N1)=O)C1=O YCDISEAKXARXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000033221 Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033935 Cerebral autosomal dominant arteriopathy-subcortical infarcts-leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 102100035784 Decorin Human genes 0.000 description 1
- 108090000738 Decorin Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 101150079229 ENC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035087 Ectoderm-neural cortex protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N Epioleonolsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 101150079569 Gan gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000009119 Giant Axonal Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 102100037410 Gigaxonin Human genes 0.000 description 1
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Chemical class NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000006492 Histatins Human genes 0.000 description 1
- 108010019494 Histatins Proteins 0.000 description 1
- 101100118545 Holotrichia diomphalia EGF-like gene Proteins 0.000 description 1
- 101100379085 Homo sapiens ANKRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000798828 Homo sapiens Alkaline ceramidase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000924476 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 101100225704 Homo sapiens ENC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000877456 Homo sapiens Ectoderm-neural cortex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001025761 Homo sapiens Gigaxonin Proteins 0.000 description 1
- 101100398291 Homo sapiens KLHL6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000613852 Homo sapiens Kelch-like ECH-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100455498 Homo sapiens LRIG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100021877 Homo sapiens LRRK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001128138 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001109465 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001128132 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101100208243 Homo sapiens THBS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 1
- 102100039060 Interleukin enhancer-binding factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 201000003488 KBG syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101150116862 KEAP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150116858 KLHL20 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150010732 KLHL9 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100040524 Kelch-like ECH-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027789 Kelch-like protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 101150114286 Klhl3 gene Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- 101150089832 LRIG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150081013 LRRK2 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 description 1
- 108091027974 Mature messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- WXJXBKBJAKPJRN-UHFFFAOYSA-N Methanephosphonothioic acid Chemical compound CP(O)(O)=S WXJXBKBJAKPJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 102100031897 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101150061038 NLRP3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150103623 NOTCH3 gene Proteins 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700031302 Nuclear Factor 45 Proteins 0.000 description 1
- PKUWKAXTAVNIJR-UHFFFAOYSA-N O,O-diethyl hydrogen thiophosphate Chemical compound CCOP(O)(=S)OCC PKUWKAXTAVNIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N Oleanolic acid Natural products CC1(C)CC2C3=CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC4(C)C3(C)CCC2(C1)C(=O)O YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZDOEIIIJFCFE-UHFFFAOYSA-N Oleanolic alcohol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C PSZDOEIIIJFCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N Oleanolinsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 108010088535 Pep-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 238000012181 QIAquick gel extraction kit Methods 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 101150049485 SPINK5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101150098315 TRPV4 gene Proteins 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010075653 Utrophin Proteins 0.000 description 1
- 102000011856 Utrophin Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYDLOCKCVISJKK-WRBBJXAJSA-N [3-(dimethylamino)-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC NYDLOCKCVISJKK-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 229960004871 acetoxolone Drugs 0.000 description 1
- FTQDJVZNPJRVPG-UHFFFAOYSA-N acetoxolone Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(OC(=O)C)C1(C)C FTQDJVZNPJRVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- NHQSDCRALZPVAJ-HJQYOEGKSA-N agmatidine Chemical compound NC(=N)NCCCCNC1=NC(=N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHQSDCRALZPVAJ-HJQYOEGKSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical class OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- UQYPCZDPDRQNER-UHFFFAOYSA-N amino-(morpholin-4-ylamino)phosphinic acid Chemical group NP(O)(=O)NN1CCOCC1 UQYPCZDPDRQNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 101150111716 ankrd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003409 antileprotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 108010045569 atelocollagen Proteins 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N beta-D-glucosaminyl-(1->4)-beta-D-glucosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 101150006308 botA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010025307 buforin II Proteins 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000006790 cellular biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016886 cerebral arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- UKVZSPHYQJNTOU-IVBHRGSNSA-N chembl1240717 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)[C@H](C)O)CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UKVZSPHYQJNTOU-IVBHRGSNSA-N 0.000 description 1
- RQFQJYYMBWVMQG-IXDPLRRUSA-N chitotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](CO)O1 RQFQJYYMBWVMQG-IXDPLRRUSA-N 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011424 computer programming method Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- JADWVLYMWVNVAN-UHFFFAOYSA-N ctk0h5271 Chemical compound NP(N)(O)=S JADWVLYMWVNVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 101150030759 del-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003936 denaturing gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBIAAZJODIFHR-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-imino-sulfanyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound NP(O)(O)=S RJBIAAZJODIFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOKOVLFWCAFYHP-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-methoxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(O)(O)=S BOKOVLFWCAFYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010048 enbucrilate Drugs 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- PSZDOEIIIJFCFE-OSQDELBUSA-N erythrodiol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C PSZDOEIIIJFCFE-OSQDELBUSA-N 0.000 description 1
- HTZRWCSRPTWJCT-UHFFFAOYSA-N erythrodiol Natural products CC1(C)CCC2(CO)CCC3C(CCC4C3(C)CCC5C(C)(C)C(O)CCC45C)C2C1 HTZRWCSRPTWJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical class OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002313 glycerolipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 101150095658 ilf2 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229940126181 ion channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000002032 lab-on-a-chip Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 125000005644 linolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N methyluracil Natural products CN1C=CC(=O)NC1=O XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical class CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940100243 oleanolic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940113162 oleylamide Drugs 0.000 description 1
- 229940124276 oligodeoxyribonucleotide Drugs 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 1
- 150000002966 pentacyclic triterpenoids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000575 polymersome Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 208000026526 progressive weakness Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N prosapogenin PS-A Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1O HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000007480 sanger sequencing Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000001743 silencing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 210000001324 spliceosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N stearyl glycyrrhizinate Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)CC5C4=CC(=O)C3C21C WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001443 terpenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYCVCFVEKMHGA-UHFFFAOYSA-N thiirane 1-oxide Chemical compound O=S1CC1 PCYCVCFVEKMHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 108010062760 transportan Proteins 0.000 description 1
- PBKWZFANFUTEPS-CWUSWOHSSA-N transportan Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 PBKWZFANFUTEPS-CWUSWOHSSA-N 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
第1の態様において、本発明は、同じmRNA前駆体内の第1のエクソンの領域及び第2のエクソンに領域に結合できるオリゴヌクレオチドであって、前記第2のエクソンの前記領域が前記第1のエクソンの前記領域と少なくとも50%の同一性を有する、オリゴヌクレオチドに関する。
前記オリゴヌクレオチドは、前記第1のエクソン及び/又は第2のエクソンにおけるセリン−アルギニン(SR)タンパク質についての結合部位に対して、結合でき、標的化でき、ハイブリダイズでき、及び/又は逆相補的である配列を含み、及び/又は
前記オリゴヌクレオチドは、前記第1のエクソン及び/又は第2のエクソンにおけるエクソンスプライシングエンハンサー(ESE)、エクソン認識配列(ERS)、及び/又はエクソンスプライシングサイレンサー(ESS)に対して、結合でき、標的化でき、ハイブリダイズでき、及び/又は逆相補的である。
対象における疾患を予防、遅延、改善及び/又は治療するための医薬としての使用のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドは第1のエクソンの領域及び第2のエクソンの領域に結合でき、前記第2のエクソンの前記領域は前記第1のエクソンの前記領域と少なくとも50%の同一性を有し、
前記第1のエクソン及び前記第2のエクソンは前記対象における同じmRNA前駆体内にあり、
前記結合の結果、前記第1のエクソン及び前記第2のエクソンのスキッピング、及び好ましくは、前記第1のエクソンで開始し、前記第1のエクソンと前記第2のエクソンとの間に存在する1つ又は複数のエクソンを包含するマルチエクソンストレッチのスキッピング、及び多くても前記第1のエクソンと前記第2のエクソンとの間にあるエクソンのストレッチ全体のスキッピングを生じ、
機能的又は半機能的タンパク質の産生を可能にするインフレーム転写物が得られる、
アンチセンスオリゴヌクレオチドに関する。
第1のmRNA前駆体エクソン及び/又は第2のmRNA前駆体エクソンの領域に対して結合でき、標的化でき、ハイブリダイズでき、及び/又は逆相補的である配列であって、第1のmRNA前駆体エクソン及び/又は第2のmRNA前駆体エクソンの別の部分にハイブリダイズする配列(閉じた構造)、及び/又は
前記第1のmRNA前駆体エクソン及び/又は第2のmRNA前駆体エクソンの領域に対して結合でき、標的化でき、ハイブリダイズでき、及び/又は逆相補的であり、前記mRNA前駆体においてハイブリダイズしない配列(開いた構造)。
第1のエクソン及び/又は第2のエクソンに存在する変異及び/又は前記第1のエクソンにおいて開始し、前記第2のエクソンにおいて終了するストレッチ内に存在する変異に関連する疾患の1つ若しくは複数の症状を軽減すること、好ましくはDMD若しくはBMDの1つ若しくは複数の症状を軽減すること、及び/又は
患者由来の細胞、好ましくは患者由来の筋細胞の1つ若しくは複数の特徴を軽減すること、及び/又は
前記個体に機能的若しくは半機能的タンパク質、好ましくは機能的若しくは半機能的ジストロフィンタンパク質を提供すること、及び/又は
前記個体における異常タンパク質の産生を少なくとも部分的に減少させること、好ましくは前記個体における異常ジストロフィンタンパク質の産生を少なくとも部分的に減少させること。これらの特徴及びそれらを評価するためのアッセイの各々は本明細書で下記に定義されている。
(a)2−チオウラシル、2−チオチミン、5−メチルシトシン、5−メチルウラシル、チミン、2,6−ジアミノプリンから選択される少なくとも1つの塩基修飾、及び/又は
(b)少なくとも1つの糖修飾であって、2’−O−メチル、2’−O−(2−メトキシ)エチル、2’−O−デオキシ(DNA)、2’−F、モルホリノ、架橋ヌクレオチド又はBNAから選択され、或いは前記オリゴヌクレオチドが架橋ヌクレオチド及び2’−デオキシ修飾ヌクレオチド(BNA/DNAミックスマー)の両方を含む、糖修飾、及び/又は
(c)ホスホロチオエート又はホスホロジアミデートから選択される少なくとも1つの骨格修飾。
(a)5−メチルピリミジン及び2,6−ジアミノプリンから選択される少なくとも1つの塩基修飾、及び/又は
(b)2’−O−メチルである、少なくとも1つの糖修飾、及び/又は
(c)ホスホロチオエートである、少なくとも1つの骨格修飾。
(a)少なくとも1つの塩基修飾であって、2−チオウラシル、2−チオチミン、5−メチルシトシン、5−メチルウラシル、チミン、2,6−ジアミノプリンから好ましくは選択され、5−メチルピリミジン及び2,6−ジアミノプリンからより好ましくは選択される塩基修飾、及び/又は
(b)少なくとも1つの糖修飾であって、2’−O−メチル、2’−O−(2−メトキシ)エチル、2’−O−デオキシ(DNA)、2’−F、モルホリノ、架橋ヌクレオチド若しくはBNAから好ましくは選択され、或いは前記オリゴヌクレオチドが架橋ヌクレオチド及び2’−デオキシ修飾ヌクレオチド(BNA/DNAミックスマー)の両方を含み、より好ましくは糖修飾が2’−O−メチルである、糖修飾、及び/又は
(c)少なくとも1つの骨格修飾であって、ホスホロチオエート又はホスホロジアミデートから好ましくは選択され、より好ましくはホスホロチオエートである骨格修飾
を含む。
したがって、本発明のさらなる態様において、オリゴヌクレオチドを設計するための方法であって、上述のオリゴヌクレオチドをもたらす方法が提供される。
(a)同じmRNA前駆体内の第1のエクソン及び第2のエクソンのインフレームの組み合わせを同定するステップであって、前記第2のエクソンの領域は前記第1のエクソンの領域と少なくとも50%の同一性を有する、ステップ、
(b)前記第1のエクソンの前記領域及び前記第2のエクソンの前記領域に結合できるオリゴヌクレオチドを設計するステップ、並びに
(c)前記結合の結果、前記第1のエクソン及び前記第2のエクソンのスキッピング、好ましくは、前記第1のエクソンで開始し、前記第1のエクソンと前記第2のエクソンとの間に存在する1つ又は複数のエクソンを包含するマルチエクソンストレッチのスキッピング、及び多くても前記第1のエクソンと前記第2のエクソンとの間にあるエクソンのストレッチ全体のスキッピングを生じるステップ。
本発明のオリゴヌクレオチドは、医薬としての使用のためであることが好ましく、前記化合物はRNA調節療法における使用のためであることがより好ましい。前記RNA調節により、破壊された転写リーディングフレームの修正及び/又は望ましい若しくは予測されるタンパク質の発現の修復が導かれることがより好ましい。したがって、本発明の方法及び本発明のオリゴヌクレオチドは、原則として、異常転写物及び/又はコードタンパク質の不在及び/又は異常タンパク質の存在を導く、フレーム破壊変異の存在に関連する任意の疾患に適用され得る。好ましい実施形態において、本発明の方法及び本発明のオリゴヌクレオチドは、反復配列及びそれにより比較的高い配列同一性(つまり、本明細書に定義されている第2のエクソンの領域と第1のエクソンの領域との間で少なくとも50%、60%、70%、80%の配列同一性)を有する領域を有する疾患関連遺伝子に適用される。非限定的な例は、スペクトリン様リピート(本明細書に記載されているデュシェンヌ型筋ジストロフィーに関与するDMD遺伝子として)、Kelch様リピート(家族性高カリウム性高血圧に関与するKLHL3遺伝子(Louis−Dit−Picard Hら)、慢性リンパ球性白血病に関与するKLHL6遺伝子(Puente XSら)、網膜色素変性に関与するKLHL7遺伝子(Friedman JSら)、シェーグレン症候群に関与するKLHL7/12遺伝子(Uchida Kら)、末梢性ミオパシーに関与するKLHL9遺伝子(Cirak Sら)、巨大軸索神経病(Bomont Pら)に関与するKLHL16若しくはGAN遺伝子、いくつかの癌に関与するKLHL19若しくはKEAP1遺伝子(Dhanoa BSら)、前骨髄球性白血病に関与するKLHL20遺伝子(Dhanoa BSら)又は脳腫瘍に関与するKLHL37若しくはENC1遺伝子(Dhanoa BSら)など)、FGF様リピート、EGF様リピート(CADASILに関与するNOTCH3遺伝子(Chabriat Hら)、癌又は代謝性骨疾患に関与するSCUBE遺伝子、精神神経障害及び特発性全般てんかんに関与するニューレキシン−1(NRXN1)遺伝子(Moller RSら)、Del−1遺伝子、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈疾患に関与するテネイシン−C(TNC)遺伝子(Mollie Aら)、THBS3遺伝子若しくはマルファン症候群に関与するフィブリリン(FBN1)遺伝子(Rantamaki Tら)など)、アンキリン様リピート(拡張型心筋症に関与するANKRD1遺伝子(Dubosq−Bidot Lら)、ANKRD2遺伝子、KBG症候群に関与するANKRD11遺伝子(Sirmaci Aら)、血小板減少症(Noris Pら)若しくは糖尿病(Raciti GAら)に関与するANKRD26遺伝子、多発性硬化症に関与するANKRD55遺伝子(Alloza Iら)又は遠位脊髄性筋萎縮症に関与するTRPV4遺伝子(Fiorillo Cら)など)、HEAT様リピート(ハンチントン病に関与するhtt遺伝子など)、アネキシン様リピート、ロイシンリッチリピート(特発性反復流産に関与するNLRP2及びNLRP7遺伝子(Huang JYら)、パーキンソン病に関与するLRRK2遺伝子(Abeliovich Aら)、アルツハイマー病若しくは髄膜炎に関与するNLRP3遺伝子(Heneka MTら)、腎不全に関与するNALP3遺伝子(Knauf Fら)又は尿顔症候群(urofacial syndrome)に関与するLRIG2遺伝子(Stuart HMら)など)又はセリンプロテアーゼ阻害剤ドメイン(Andrade M.A.らに記載されている、ネザートン症候群(Netherton syndrome)に関与するSPINK5遺伝子(Hovnanian Aら)などを有する遺伝子である。
元の異常な(ほとんど機能的でない)ジストロフィンmRNAのレベルが、RT−PCRによって評価して少なくとも5%減少すること、又は対応する異常なジストロフィンタンパク質レベルが、抗ジストロフィン抗体を使用した免疫蛍光若しくはウェスタンブロット分析によって評価して少なくとも2%減少すること、及び/又は
半機能的若しくは機能的ジストロフィンタンパク質をコードするインフレーム転写物が検出可能であるか、又はそのレベルが、RT−PCR(mRNAレベル)によって評価して少なくとも5%、若しくは抗ジストロフィン抗体(タンパク質レベル)を使用した免疫蛍光若しくはウェスタンブロットによって評価して少なくとも2%増加すること。
第1のジストロフィンエクソンの領域に結合でき、標的化でき、ハイブリダイズでき、及び/又は逆相補的であり、
第2のジストロフィンエクソンの領域に結合でき、標的化でき、ハイブリダイズでき、及び/又は逆相補的である、
配列を含むか又はからなり、
ジストロフィンmRNA前駆体内の前記第2のエクソンの前記領域は、前記第1のエクソンの前記領域と少なくとも50%の同一性を有し、
DMD又はBMDの1つ又は複数の症状を軽減すること、及び/又は
患者由来の筋細胞の1つ又は複数の特性を軽減すること、及び/又は
前記個体に機能的若しくは半機能的ジストロフィンタンパク質を提供すること、及び/又は
前記個体における異常なジストロフィンタンパク質の産生を少なくとも部分的に減少させること
によるDMD治療結果を示す。
第1のエクソンはエクソン8であり、第2のエクソンはエクソン19である(約7%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン9であり、第2のエクソンはエクソン22である(約11%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン9であり、第2のエクソンはエクソン30である(約14%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン10であり、第2のエクソンはエクソン18である(約5%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン10であり、第2のエクソンはエクソン30である(約13%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン10であり、第2のエクソンはエクソン42である(約16%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン10であり、第2のエクソンはエクソン47である(約29%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン10であり、第2のエクソンはエクソン57である(約72%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン10であり、第2のエクソンはエクソン60である(約72%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン11であり、第2のエクソンはエクソン23である(約8%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン13であり、第2のエクソンはエクソン30である(約10%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン23であり、第2のエクソンはエクソン42である(約7%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン34であり、第2のエクソンはエクソン53である(約42%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン40であり、第2のエクソンはエクソン53である(約38%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン44であり、第2のエクソンはエクソン56である(約40%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン45であり、第2のエクソンはエクソン51である(約17%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン45であり、第2のエクソンはエクソン53である(約28%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン45であり、第2のエクソンはエクソン55である(約33%のDMD患者に適用可能);
第1のエクソンはエクソン45であり、第2のエクソンはエクソン60である(約37%のDMD患者に適用可能);或いは
第1のエクソンはエクソン56であり、第2のエクソンはエクソン60である(約2%のDMD患者に適用可能)。
配列番号1679〜1681、1778、1812、1813、1884〜1886、1890若しくは1891のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1814に定義され、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1815〜1819のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1820、1824のいずれか1つに定義され、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1826、1782、1832のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1821、1825、1780のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1822のいずれか1つに定義され、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1823、1781、1829、1830、1831のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、
配列番号1887のいずれか1つに定義され、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1888若しくは1889のいずれか1つに定義され、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1827に定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1828に定義され、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列。
配列番号1679〜1681、1812、1813、1884〜1886、1890若しくは1891のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1814に定義され、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1675若しくは1676に定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1677若しくは1678に定義され、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1784、1836のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1786、1838のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1780のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1785、1837のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列
を含む。
配列番号1688、1689、1839、1840、1841、1842、1843若しくは1844のいずれか1つに定義され、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1845、1846、1847、1848のいずれか1つに定義され、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1849、1850のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1787、1851のいずれか1つに定義され、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列
を含む。
配列番号1794、1861、1795、1862のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1796、1863、1797、1864のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1798、1865、1799、1866のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列
を含む。
配列番号1808、1867、1809、1868、1810、1869、1858、1873のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、
配列番号1811、1870、1859、1874のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1856、1871、1860、1875のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1857、1872のいずれか1つに定義され、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列
を含む。
配列番号1800、1876、1801、1877のいずれか1つに定義され、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1802、1878、1803、1879のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列
を含む。
配列番号1804、1880のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
配列番号1805、1881のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列
を含む。
(a)配列番号1673若しくは1674に定義され、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(b)配列番号1675若しくは1676に定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(c)配列番号1677若しくは1678に定義され、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(d)配列番号1679〜1681のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(e)配列番号1684〜1686のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(f)配列番号1688若しくは1689に定義され、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(g)配列番号1704〜1706のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、
(h)配列番号1707〜1709のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(i)配列番号1710、1713〜1717のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列。
(a)配列番号1679〜1681、1778、1812、1813、1884〜1886、1890若しくは1891のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有するか、又は配列番号1814に定義され、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(b)配列番号1688、1689又は1839〜1844に定義され、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(c)配列番号1673又は1674に定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(d)配列番号1675又は1676に定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(e)配列番号1677又は1678に定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(f)配列番号1684〜1686のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(g)配列番号1704〜1706のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(h)配列番号1707〜1709のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(i)配列番号1710、1713〜1717のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(j)配列番号1815〜1819のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(k)配列番号1820、1824のいずれか1つに定義され、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(l)配列番号1826、1782、1832のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(m)配列番号1821、1825、1780のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(n)配列番号1822のいずれか1つに定義され、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(o)配列番号1823、1781、1829、1830、1831のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(p)配列番号1783、1833、1834、1835のいずれか1つに定義され、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(q)配列番号1887のいずれか1つに定義され、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(r)配列番号1888又は1889のいずれか1つに定義され、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(s)配列番号1827に定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(t)配列番号1828に定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(u)配列番号1784、1836のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(v)配列番号1786、1838のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(w)配列番号1780のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(x)配列番号1785、1837のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(y)配列番号1845、1846、1847、1848のいずれか1つに定義され、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(z)配列番号1849、1850のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(a1)配列番号1787、1851のいずれか1つに定義され、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(b1)配列番号1788、1852、1789、1853のいずれか1つに定義され、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(c1)配列番号1790、1854、1792、1855のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(d1)配列番号1794、1861、1795、1862のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(e1)配列番号1796、1863、1797、1864のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(f1)配列番号1798、1865、1799、1866のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(g1)配列番号1808、1867、1809、1868、1810、1869、1858、1873のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(h1)配列番号1811、1870、1859、1874のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(i1)配列番号1856、1871、1860、1875のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(j1)配列番号1857、1872のいずれか1つに定義され、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(k1)配列番号1800、1876、1801、1877のいずれか1つに定義され、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(l1)配列番号1802、1878、1803、1879のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(m1)配列番号1804、1880のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(n1)配列番号1805、1881のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(o1)配列番号1806、1882、1807、1883のいずれか1つに定義され、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列。
さらなる態様において、「オリゴヌクレオチド」という標題のセクションに記載されているオリゴヌクレオチドを含む組成物が提供される。この組成物は、好ましくは、上記のオリゴヌクレオチドを含むか又はからなる。好ましい組成物は上記の1つの単一オリゴヌクレオチドを含む。したがって、少なくとも前記第1のエクソン及び前記第2のエクソンのスキッピングは、1つの単一オリゴヌクレオチドを使用し、異なるオリゴヌクレオチドのカクテルを使用せずに得られることは明らかである。
さらなる態様において、医薬として若しくは療法の一部としての使用のための本明細書に記載の組成物若しくは化合物の使用、又は化合物がその活性を細胞内に与える適用が提供される。
さらなる態様において、本明細書に定義されている疾患、好ましくはDMD又はBMDを予防、遅延、改善及び/又は治療するための方法が提供される。前記疾患は、個体において、前記個体の細胞、組織又は器官において予防、治療、遅延又は改善され得る。方法は、本発明のオリゴヌクレオチド又は組成物を、それを必要とする前記個体又は対象に投与するステップを含む。
当分野において公知の「配列同一性」は、配列を比較することによって決定される場合、2つ以上の核酸(ポリヌクレオチド又はヌクレオチド)配列間の関係である。当分野において、「同一性」又は「類似性」は、このような配列の鎖間の一致によって決定される場合、核酸配列間の配列関連性の程度を示す。「同一性」は本明細書において「類似性」に置き換えられてもよい。同一性は、本明細書に記載されている全配列番号を比較することによって決定されることが好ましい。しかしながら、配列の一部も使用され得る。ここで、配列の一部は、所与の配列又は配列番号の少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又は100%を意味し得る。
表1:
エクソンU+1(第1のエクソン)からD−1(第2のエクソン)まで及び間にある任意のエクソンが転写物から除去される場合、エクソンU(上流)がエクソンD(下流)とともに連続的なオープンリーディングフレームを有するDMD遺伝子転写物における可能なエクソン組み合わせのリスト。
エクソン領域のリスト。デフォルト設定(マトリクス:EDNAFULL;ギャップ_ペナルティ:16;伸長_ペナルティ:4)(http://www.ebi.ac.uk/tools/psa/emboss_matcher/nucleotide.html)を使用したEMBOSS Matcherによって最適なペアワイズアラインメントとして同定される、2つの異なるジストロフィンエクソンの間で(部分的に)高い配列同一性又は類似性(少なくとも50%)を有する配列ストレッチ。これらのエクソン及び好ましくは間にある任意のエクソンのスキッピングは、(例えば表1の)インフレームDMD転写物を生じる。
本発明に係るオリゴヌクレオチドの好ましい塩基配列のリスト。これらの塩基配列を含むオリゴヌクレオチドは、(例えば表2に記載の)2つの異なるDMDエクソンにおける高い類似性の領域(>50%の同一性を有する配列ストレッチ)に結合でき、これらの2つのエクソン及び間にある任意のエクソンのスキッピングを誘導してインフレームDMD転写物を生成することができる。
最も好ましい及び/又はさらなるエクソン組み合わせ、最も好ましい及び/又はさらなるエクソン同一性領域、及び最も好ましい及び/又はさらなるオリゴヌクレオチドを、それらの塩基配列、化学修飾及び配列番号(sequence identification number)とともに示したリスト。リスト中、*=LNA;C=5−メチルシトシン;U=5−メチルウラシル;D=2,6−ジアミノプリン;X=C又は5−メチルシトシン;Y=U又は5−メチルウラシル;Z=A又は2,6−ジアミノプリン;<>はすべて2’−フルオロヌクレオチド(例えば配列番号1844)。
材料及び方法:
オリゴヌクレオチドの設計は、EMBOSS Matcherによって同定され、表2に開示されている2つの異なるDMDエクソンにおける特異的で高い類似性の配列ストレッチに対する逆相補性に主として基づいて行った。考慮されるさらなる配列パラメータは、前記配列ストレッチにおける部分的に開いた/閉じた二次RNA構造(RNA構造バージョン4.5又はRNA mfoldバージョン3.5(Zuker,M.)によって推測される)の存在及び/又は前記配列ストレッチにおける推定SR−タンパク質結合部位(ESE−ファインダーソフトウェア(Cartegni Lら,2002及びCartegni Lら,2003)によって推測される)の存在であった。すべてのAONは、Prosensa Therapeutics B.V.(Leiden,Netherlands)によって合成したか、又は商業的供給源(ChemGenes,US)から得、2’−O−メチルRNA及び全長ホスホロチオエート(PS)骨格を含有する。すべてのオリゴヌクレオチドは、2’−O−メチルホスホロチオエートRNAであり、標準的なホスホラミダイトプロトコルにより、OP−10合成器(GE/AKTA Oligopilot)を使用して10μmolスケールで合成した。オリゴヌクレオチドを、2つのステップの順序(DIEA、続いて濃NH4OH処理)で開裂し、脱保護し、HPLCによって精製し、水に溶解し、過剰なNaClを交換イオンに加えた。蒸発後、化合物を水に再溶解し、FPLCによって脱塩し、凍結乾燥した。質量分析により、すべての化合物の同一性を確認し、純度(UPLCによって測定した)はすべての化合物について許容可能(>80%)であると見出した。本明細書に記載されているインビトロ実験について、AONの50μMの作用溶液をリン酸緩衝生理食塩水(pH7.0)中で調製した。
分化したヒトの健康な対照筋細胞(筋管)を、非GLP標準的作動手順に係る、400nMの標準的なAON濃度にて6−ウェルプレート中でトランスフェクトした。トランスフェクションのために、ポリエチレンイミン(ExGen500;Fermentas Netherlands)を使用した(2μl/μgAON,0.15M NaCl中)。上述のトランスフェクション手順を、以前に報告されている材料及び方法(Aartsma−Rus A.ら,2003)から適合した。トランスフェクションの24時間後、RNAを単離し、RT−PCRによって分析した。手短に述べると、cDNAを生成するために、ランダムヘキサマー混合物(1.6μg/μl,Roche Netherlands)を、投入量500〜1000ngのRNAで逆転写酵素(RT)反応において使用した。続いて、PCR分析は、各試料について3μlのcDNAで行われ、DMD遺伝子特異的プライマーを使用した第1のPCR及びネステッドPCRを含んだ(表4及び5を参照のこと)。RNA単離及びRT−PCR分析を、以前に報告されている材料及び方法(Aartsma−Rus A.ら,2002及びAartsma−Rus A.ら,2003)から適合した非GLP標準作動手順に従って実施した。RT−PCR産物をゲル電気泳動(2%アガロースゲル)によって分析した。得られたRT−PCR断片を、DNA Lab−on−a−Chip分析(Agilent Technologies USA;DNA 7500 LabChips)により定量した。「Agilent 2100 Bioanalyzer」ソフトウェア及びExcel2007によってデータを処理した。より小さな転写物(予測される複数のエクソンスキッピングを含有する)対転写物の総量の比を評価し(パーセントでスキッピング効率を表す)、トランスフェクトされていない細胞におけるものと直接比較した。PCR断片もまた、配列検証(サンガーシークエンシング,BaseClear,Netherlands)のためにアガロースゲルから単離した(QIAクイックゲル抽出キット,Qiagen Netherlands)。
実施例1:
異なる部位においてAONを用いたエクソン10及び18において高い類似性を有する配列ストレッチの標的化。
エクソン10(配列番号109)及び18(配列番号110)における高い類似性(63%)の配列ストレッチに基づいて、一連のAONを設計し、エクソン10(PS814,配列番号1675;PS815,配列番号1677;PS816,配列番号1679)又はエクソン18(PS811,配列番号1673)のいずれかに100%逆相補的である前記配列ストレッチにわたって分散させた。健康なヒト対照筋管培養物中でのトランスフェクション後、RT−PCR分析により、すべての4つのAONが、エクソン10〜18のスキッピング(配列分析によって確認)を誘導できることが実証された(図1)。PS811及びPS816は、両方のエクソンで最も高い逆相補性パーセントを有し(図1B)、70%及び66%のそれぞれのエクソン10〜18のスキッピング効率を有して最も効果的であった(図1C)。PS814は最も効果が低く、このことは、その位置及び/又はより短い長さ(25ヌクレオチドに対して21)に固有であり得、そしてそれによるより低い結合親和性又は安定性であり得る。エクソン10〜18のスキッピングは未処理の細胞(NT)において観察されなかった。これらの結果は、高度に再現可能(20/20の異なるトランスフェクションにおけるPS816によるエクソン10〜18のスキッピング)であり、エクソン10〜18までのマルチエクソンストレッチのスキッピングは、高い配列類似性(63%)を有する領域におけるエクソン10及び18の両方に結合でき、これらのエクソン及び間にあるすべてのエクソンのスキッピングを誘導できる単一AONを使用することによって実施可能であることを実証している。さらなる複数のエクソンスキッピング断片はこの転写物領域において得られるが、エクソン9が19に直接スプライスされた得られた転写物(インフレーム転写物)はすべての実験において最も豊富であった。
異なる長さのAONを用いたエクソン10及び18において高い類似性を有する配列ストレッチの標的化。
エクソン10(配列番号109)及び18(配列番号110)における高い類似性の配列ストレッチ内で、本発明者らは、最も効果的な最小の長さを特定するために、異なる長さを有するAONの効果を評価した。健康なヒト対照筋細胞(すなわち分化した筋管)におけるPS816(25−mer,配列番号1679)、PS1059(21−mer,配列番号1684)又はPS1050(15−mer,配列番号1682)のトランスフェクション後、RT−PCR分析により、すべての3つのAONが、エクソン10〜18のスキッピング(配列分析によって確認)を誘導できることを実証した(図2A、B)。PS816及びPS1059は最も効果的であった(それぞれ68%及び79%)。より短いPS1050はあまり効果的ではなかった(25%)。エクソン10から18のスキッピングは未処理の細胞(NT)において観察されなかった。これらの結果により、エクソン10〜18のマルチエクソンストレッチのスキッピングが、15、21及び25ヌクレオチドのAONを使用することによって実施可能であることが示される。より長いAONも同様に作用すると予測される。21−mer PS1059が最も効果的であり、最も短い候補である。15−mer PS1050が最も効果が低く、このことは、エクソン18に対するその低い逆相補性(47%,図2B)及び/又は標的RNAに対する低い結合親和性又は安定性に固有であり得る。15−merの生物活性を改善するために、塩基修飾が15−merのTm及びそれにより結合親和性又は二本鎖の安定性を向上させるのに必要とされ得る。この実験において最も豊富に得られた転写物は、再び、エクソン9が19に直接スプライスされたものであった(インフレーム転写物)。
修飾塩基化学的性質を有するAONを用いたエクソン10及び18において高い類似性を有する配列ストレッチの標的化。
選択されたAON化学的性質の特定の特性は、AONの標的転写物への送達に少なくとも部分的に影響を与える:投与経路、生物学的安定性、生体内分布、組織内分布並びに細胞取り込み及び輸送。さらに、オリゴヌクレオチド化学的性質のさらなる最適化は、結合親和性及び安定性を向上させ、活性を向上させ、安全性を改善し、及び/又は長さを短くするか又は合成を改善するか及び/又は精製法によって物品のコストを低下させるために想定される。エクソン10(配列番号109)及び18(配列番号110)における高い類似性の配列ストレッチ内で、本発明者らは、異なる修飾塩基(5−置換ピリミジン及び2,6−ジアミノプリンなど)を有する2’−O−メチルRNA AONの効果を評価した。健康なヒト対照筋細胞(すなわち分化した筋管)におけるPS816(通常の2’−O−メチルRNA AON;配列番号1679)、PS1168(PS816だが、すべてのAが2,6−ジアミノプリンに置き換えられている;配列番号1681)、PS1059(通常の2’−O−メチルホスホロチオエートRNA AON;配列番号1684)、PS1138(PS1059だが、すべてのCが5−メチルシトシンに置き換えられている;配列番号1685)又はPS1170(PS1059だが、すべてのAが2,6−ジアミノプリンに置き換えられている;配列番号1686)(図3B)のトランスフェクション後、RT−PCR分析により、すべての5つのAONが、エクソン10〜18のスキッピング(配列分析によって確認)を誘導できることを実証した(図3)。PS816は最も効果的であった(88%)。これらの特定の配列における塩基修飾は生物活性をさらに改善しなかったが、それらの塩基修飾は、生体内分布、安定性及び/又は安全性に対して、よりプラスの効果を有し得るので、効果の低い化合物も依然として臨床開発に好適である。これらの結果により、エクソン10〜18のマルチエクソンストレッチのスキッピングが、修飾塩基を有するAONを使用することによって実施可能であることが示される。この実験において最も豊富に得られた転写物は、再び、エクソン9が19に直接スプライスされたものであった(インフレーム転写物)。
PS816は他のインフレームマルチエクソンストレッチのスキッピングを誘導する。
エクソン10(配列番号109)及び18(配列番号110)における高い類似性の配列ストレッチはまた、エクソン30(配列番号128)、31(配列番号130)、32(配列番号132)、42(配列番号152)、47(配列番号158)、48(配列番号160)、57(配列番号170)、及び60(配列番号174)において(部分的に)存在する(図4A、B、表2)。本発明者らは、ここで、400nMのPS816(配列番号1679)のトランスフェクション後、異なるマルチエクソンストレッチスキッピングの検出に焦点を当てた。本発明者らは、その目的のために異なるプライマーセット(表4及び5)を使用した。実際にRT−PCR分析を用いて、本発明者らは、複数の実験においてインフレームエクソン10〜30、エクソン10〜42、エクソン10〜47、エクソン10〜57及び/又はエクソン10〜60のスキッピング(配列分析によって確認)を観察し、これらは未処理の細胞では観察されなかった。一例として、図4Cは、PS816により誘導されたエクソン10〜18、エクソン10〜30及びエクソン10〜47のスキッピングを示す。さらなるマルチエクソンスキッピング事象(インフレーム又はアウトオブフレームのいずれか)にもかかわらず、エクソン9が19に直接スプライスされた得られた転写物(インフレーム転写物)は最も再現可能であり、すべての実験において最も豊富にあるように見えた。これらの結果により、複数のエクソンスキッピングが、2つの異なるエクソン間で高い類似性である配列ストレッチに結合でき、インフレームDMD転写物を生成するためにこれらのエクソン及び間にあるすべてのエクソンのスキッピングを誘導できる単一AONを使用してDMD遺伝子にわたって誘導され得ることが確認される。
修飾塩基化学的性質を有するAONを用いたエクソン45及び55において高い類似性を有する配列ストレッチの標的化。
エクソン45(配列番号1571)及び55(配列番号1572)における高い類似性(80)%の配列ストレッチに基づいて、一連のAONを設計し、エクソン45(PS1185,配列番号1706;PS1186,配列番号1707)に100%逆相補的であるか又はエクソン55(1つのミスマッチを有する)(PS1188,配列番号1713)に96%逆相補的のいずれかである前記配列ストレッチにわたって分散させた(図5A)。すべての3つのAONにおいて、Asは2,6−ジアミノプリンに置き換えられた。健康なヒト対照筋管培養物中でのトランスフェクション後、RT−PCR分析により、PS1185、PS1186及びPS1188がエクソン45〜55のスキッピング(配列分析によって確認)を誘導できることが実証された(図5B)。エクソン45〜55のスキッピングは未処理の細胞(NT)において観察されなかった。これらの結果は、エクソン45〜55の別のマルチエクソンストレッチのスキッピングが、高い配列類似性(80%)を有する領域におけるエクソン45及び55の両方に結合でき、これらのエクソン及び間にあるすべてのエクソンのスキッピングを誘導できる単一AONを使用することによって実施可能であることを実証している。エクソン44が56に直接スプライスされた得られた転写物はインフレームであり、複数の実験において観察された。エクソン10〜18のスキッピング実験(実施例3)に関して、本発明者らは、ここで再び、修飾塩基を有するAONが効果的に適用され得ることを示す。さらに、PS1188を用いて得られた結果は、AONが、標的エクソンの1つに100%逆相補的であることを必要としないが、いずれかの標的エクソンに対して100%逆相補的が存在しないハイブリッド構造としても設計され得ることを示す。
Aartsma−Rus A, Janson AA, Kaman WE, Bremmer−Bout M, den Dunnen JT, Baas F, van Ommen GJ, van Deutekom JC. Therapeutic antisense−induced exon skipping in cultured muscle cells from six different DMD patients. Hum Mol Genet.2003;12(8):907−14.
Aartsma−Rus A, Janson AA, Kaman WE, Bremmer−Bout M, van Ommen GJ, den Dunnen JT, van Deutekom JC. Antisense−induced multiexon skipping for Duchenne muscular dystrophy makes more sense. Am.J.Hum.Genet.2004;Jan 74(1):83−92.
Alloza I et al., Genes Immun 2012;13(3):253−257
Abeliovich A et al., J Neurochem 2006;99:1062−1072
van Ommen GJ, van Deutekom J, Aartsma−Rus A. The therapeutic potential of antisense−mediated exon skipping. Curr Opin Mol Ther.2008;10(2):140−9.
Andrade MA, Perez−Iratxeta C, Ponting CP. Protein repeats: structures, functions, and evolution. J Struct Biol.2001;134(2−3):117−31.
Arai K, Uchiyama N, Wada T. Synthesis and properties of novel 2’−O−alkoxymethyl−modified nucleic acids. Bioorg Med Chem Lett.2011;21(21):6285−7.
Beroud C, Tuffery−Giraud S, Matsuo M, Hamroun D, Humbertclaude V, Monnier N, Moizard MP, Voelckel MA, Calemard LM, Boisseau P, Blayau M, Philippe C, Cossee M, Pages M, Rivier F, Danos O, Garcia L, Claustres M. Multiexon skipping leading to an artificial DMD protein lacking amino acids from exons 45 through 55 could rescue up to 63% of patients with Duchenne muscular dystrophy. Hum Mutat.2007;Feb;28(2):196−202.
Bomont P et al., Nat Genet 2000;26(3):370−374.
Cartegni L, Chew SL, Krainer AR. Listening to silence and understanding nonsense: exonic mutations that affect splicing. Nat Rev Genet 2002;3(4):285−98.
Cartegni L, Wang J, Zhu Z, Zhang MQ, Krainer AR. ESEfinder: A web resource to identify exonic splicing enhancers. Nucleic Acids Res 2003;31(13):3568−71.
Chabriat H et al., Lancet Neurol 2009;8(7):643−653.
Cheng AJ and Van Dyke MW. Oligodeoxyribonucleotide length and sequence effects on intramolecular and intermolecular G−quartet formation. Gene.1997;197(l−2):253−60.
Cirak S, Arechavala−Gomeza V, Guglieri M, Feng L, Torelli S, Anthony K, Abbs S, Garralda ME, Bourke J, Wells DJ, Dickson G, Wood MJ, Wilton SD, Straub V, Kole R, Shrewsbury SB, Sewry C, Morgan JE, Bushby K, Muntoni F. Exon skipping and dystrophin restoration in patients with Duchenne muscular dystrophy after systemic phosphorodiamidate morpholino oligomer treatment: an open−label, phase 2, dose−escalation study. Lancet.2011;378(9791):595−605.
Cirak S et al., Brain 2010;133(Pt7):2123−2135.
Diebold SS, Massacrier C, Akira S, Paturel C, Morel Y, Reis e Sousa C. Nucleic acid agonists for Toll−like receptor 7 are defined by the presence of uridine ribonucleotides. Eur J Immunol;2006;36(12):3256−67.
Dhanoa BS et al., Hum Genomics 2013;7(1):13.
Dorn A, Kippenberger S. Clinical application of CpG−, non−CpG−, and antisense oligodeoxynucleotides as immunomodulators. Curr Opin Mol Ther.2008;10(1):10−20.
Dubosq−Bidot L et al., Eur Heart J 2009;30(17):2128−2136.
Ehmsen J.et al, J.Cell Sci.2002,115(Pt14):2801−2803.
Fiorillo C et al., Neurogenetics 2012;13(3):195−203.
Friedman JS et al., Am J Hum genet 2009;84(6):792−800.
Goemans NM, Tulinius M, van den Akker JT, Burm BE, Ekhart PF, Heuvelmans N, Holling T, Janson AA, Platenburg GJ, Sipkens JA, Sitsen JM, Aartsma−Rus A, van Ommen GJ, Buyse G, Darin N, Verschuuren JJ, Campion GV, de Kimpe SJ, van Deutekom JC. Systemic administration of PRO051 in Duchenne’s muscular dystrophy. N Engl J Med.2011;364(16):1513−22.
Goyenvalle A, Wright J, Babbs A, Wilkins V, Garcia L, Davies KE. Engineering Multiple U7snRNA Constructs to Induce Single and Multiexon−skipping for Duchenne Muscular Dystrophy. Mol Ther.2012 Jun;20(6):1212−21.
Heemskerk H, de Winter C, van Kuik P, Heuvelmans N, Sabatelli P, Rimessi P, Braghetta P, van Ommen GJ, de Kimpe S, Ferlini A, Aartsma−Rus A, van Deutekom JC. Preclinical PK and PD studies on 2’−O−methyl−phosphorothioate RNA antisense oligonucleotides in the mdx mouse model. Mol Ther.2010;18(6):1210−7.
Heneka MT et al., Nature 2013;493(7434):674−678.
Hodgetts S, Radley H, Davies M, Grounds MD. Reduced necrosis of dystrophic muscle by depletion of host neutrophils, or blocking TNFalpha function with Etanercept in mdx mice. Neuromuscul Disord.2006;16(9−10):591−602.
Hovnanian A, Cell Tissue Res 2013;351(2):289−300.
Huang JY et al., Hum Reprod 2013;28(4):1127−1134.
Knauf F et al., Kidney Int 2013;doi:10.1038/ki.2013.207.
Krieg AM, Yi AK, Matson S, Waldschmidt TJ, Bishop GA, Teasdale R, Koretzky GA, Klinman DM. CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B−cell activation. Nature.1995;374(6522):546−9.
Krieg, AM. The role of CpG motifs in innate immunity. Curr. Opin. Immunol.2000;12:35−43.
Kumar L, Pharm. Technol.2008,3,128.
Louis−Dit−Picard H et al., Nat Genet 2012;44(4):456−460.
Macaya RF, Waldron JA, Beutel BA, Gao H, Joesten ME, Yang M, Patel R, Bertelsen AH, Cook AF. Structural and functional characterization of potent antithrombotic oligonucleotides possessing both quadruplex and duplex motifs. Biochemistry.1995;34(13):4478−92.
Manzur AY, Kuntzer T, Pike M, Swan A. Glucocorticoid corticosteroids for Duchenne muscular dystrophy. Cochrane Database Syst Rev.2008;(1):CD003725.
Monaco A.P.,et al., Genomics 1988;2:90−95.
Peacock H, Fucini RV, Jayalath P, Ibarra−Soza JM, Haringsma HJ, Flanagan WM, Willingham A, Beal PA. Nucleobase and ribose modifications control immunostimulation by a microRNA−122−mimetic RNA. J.Am.Chem.Soc.2011,133(24):9200−3.
Mollie A et al., Hum Genet 2011;129(6):641−654.
Moller RS et al., Epilepsia 2013;54(2):256−264.
Noris P et al., Blood 2011;117(24):6673−6680.
Popovic PJ, DeMarco R, Lotze MT, Winikoff SE, Bartlett DL, Krieg AM, Guo ZS, Brown CK, Tracey KJ, Zeh HJ 3rd. High mobility group B1 protein suppresses the human plasmacytoid dendritic cell response to TLR9 agonists. J of Immunol 2006;177:8701−8707.
Puente XS et al., Nature 2011;475(7354):101−105.
Raciti GA et al., Diabetologia 2011;54(11):2911−2922.
Rantamaki T et al., Am J Hum Genet 1999;64(4):993−1001.
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition. Baltimore,MD: Lippincott Williams & Wilkins,2000.
Sirmaci A et al., Am J Hum Genet 2011;89(2):289−294.
Stuart HM et al., Am J Hum Genet 2013;92(2):259−264.
Suzuki K, Doi T, Imanishi T, Kodama T, Tanaka T. Oligonucleotide aggregates bind to the macrophage scavenger receptor. Eur J Biochem.1999;260(3):855−60.
Uchida K et al., Immunology 2005;116(1):53−63.
van Deutekom JC, Janson AA, Ginjaar IB, Frankhuizen WS, Aartsma−Rus A, Bremmer−Bout M, den Dunnen JT, Koop K, van der Kooi AJ, Goemans NM, de Kimpe SJ, Ekhart PF, Venneker EH, Platenburg GJ, Verschuuren JJ, van Ommen GJ. Local dystrophin restoration with antisense oligonucleotide PRO051. N Engl J Med.2007;357(26):2677−86.
van Vliet L, de Winter CL, van Deutekom JC, van Ommen GJ, Aartsma−Rus A. Assessment of the feasibility of exon 45−55 multiexon skipping for Duchenne muscular dystrophy. BMC Med Genet.2008,Dec 1;9:105.
Wagner, H., Bacterial CpG DNA activates immune cells to signal infectious danger Adv. Immunol.1999;73:329−368.
Yokota T, Duddy W, Partridge T. Optimizing exon skipping therapies for DMD. Acta Myol.2007;26(3):179−84.
Yokota T, Hoffman E, Takeda S. Antisense oligo−mediated multiple exon skipping in a dog model of duchenne muscular dystrophy. Methods Mol Biol.2011;709:299−312.
Zuker M. Mfold web server for nucleic acid folding and hybridization prediction. Nucleic Acids Res.2003;31(13),3406−3415.
[1]
対象における疾患を予防、遅延、改善及び/又は治療するための医薬としての使用のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、
前記オリゴヌクレオチドは第1のエクソンの領域及び第2のエクソンの領域に結合でき、前記第2のエクソンの前記領域は前記第1のエクソンの前記領域と少なくとも50%の同一性を有し、
前記第1のエクソン及び前記第2のエクソンは前記対象における同じmRNA前駆体内にあり、
前記結合の結果、前記第1のエクソン及び前記第2のエクソンのスキッピング、好ましくは、前記第1のエクソンで開始し、前記第1のエクソンと前記第2のエクソンとの間に存在する1つ又は複数のエクソンを包含するマルチエクソンストレッチのスキッピング、及び多くても前記第1のエクソンと前記第2のエクソンとの間にあるエクソンのストレッチ全体のスキッピングを生じ、
機能的又は半機能的タンパク質の産生を可能にするインフレーム転写物が得られる、
アンチセンスオリゴヌクレオチド。
[2]
前記第1のエクソンと前記第2のエクソンとの間にあるエクソンのストレッチ全体のスキッピングを誘導できる、[1]に記載のオリゴヌクレオチド。
[3]
前記結合は、前記mRNA前駆体内で、前記第1のエクソン及び第2のエクソンの前記領域における少なくとも1つのスプライシング制御配列、及び/又は少なくとも前記第1のエクソン及び/又は前記第2のエクソンを包含する二次構造に干渉することができる、[1]又は[2]に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[4]
前記スプライシング制御配列は、セリン−アルギニン(SR)タンパク質についての結合部位、エクソンスプライシングエンハンサー(ESE)、エクソン認識配列(ERS)、及び/又はエクソンスプライシングサイレンサー(ESS)を含む、[3]に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[5]
10〜40ヌクレオチドを含む、[1]〜[4]のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
[6]
天然のリボヌクレオチド系又はデオキシリボヌクレオチド系オリゴヌクレオチドと比較して少なくとも1つの修飾を含む、[1]〜[5]のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドであって、より好ましくは、
(a)少なくとも1つの塩基修飾であって、2−チオウラシル、2−チオチミン、5−メチルシトシン、5−メチルウラシル、チミン、2,6−ジアミノプリンから好ましくは選択され、5−メチルピリミジン及び2,6−ジアミノプリンからより好ましくは選択される塩基修飾、及び/又は
(b)少なくとも1つの糖修飾であって、2’−O−メチル、2’−O−(2−メトキシ)エチル、2’−O−デオキシ(DNA)、2’−F、モルホリノ、架橋ヌクレオチド又はBNAから好ましくは選択され、或いは前記オリゴヌクレオチドが架橋ヌクレオチド及び2’−デオキシ修飾ヌクレオチド(BNA/DNAミックスマー)の両方を含み、より好ましくは糖修飾が2’−O−メチルである、糖修飾、及び/又は
(c)少なくとも1つの骨格修飾であって、ホスホロチオエート又はホスホロジアミデートから好ましくは選択され、より好ましくはホスホロチオエートである骨格修飾
を含むオリゴヌクレオチド。
[7]
[1]〜[6]のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドであって、
前記オリゴヌクレオチドは1つ又は複数のコンジュゲート基を含み、
前記コンジュゲート基は、任意選択で保護され、ペプチド、タンパク質、炭水化物、薬物、標的部分、取り込み増強部分、溶解度増強部分、薬力学増強部分、薬物動態増強部分、ポリマー、エチレングリコール誘導体、ビタミン、脂質、ポリフルオロアルキル部分、ステロイド、コレステロール、蛍光部分、レポーター分子、放射活性物質標識部分及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、直接又は二価若しくは多価リンカーを介して末端又は内部残基に結合する、
オリゴヌクレオチド。
[8]
前記第1のエクソン及び第2のエクソンは、ジストロフィンエクソン10、18、30、8、9、11、13、19、22、23、34、40、42、44、45、47、51、53、55、56、57又は60から選択され、前記疾患はDMD又はBMDである、[1]〜[6]のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
[9]
ジストロフィンエクソン10〜18、エクソン10〜30、エクソン10〜42、エクソン10〜47、エクソン10〜57、エクソン10〜60、エクソン8〜19、エクソン9〜22、エクソン9〜30、エクソン11〜23、エクソン13〜30、エクソン23〜42、エクソン34〜53、エクソン40〜53、エクソン44〜56、エクソン45〜51、エクソン45〜53、エクソン45〜55、エクソン45〜60及び/又はエクソン56〜60のスキッピングを誘導できる、[8]に記載のオリゴヌクレオチド。
[10]
配列番号1679、1688、1671〜1678、1680〜1687、1689〜1741若しくは1788〜1891のいずれか1つに定義される塩基配列であって、前記塩基配列に存在するヌクレオチドの数によって規定される長さか、或いは前記塩基配列において定義されているより1、2、3、4若しくは5ヌクレオチド長い、又は、1、2、3、4若しくは5ヌクレオチド短い長さを有する塩基配列を含む、[8]又は[9]に記載のオリゴヌクレオチド。
[11]
[10]に記載のオリゴヌクレオチドであって、
(a)配列番号1679〜1681、1778、1812、1813、1884〜1886、1890若しくは1891のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有するか、又は配列番号1814に定義され、26、27、28、29若しくは30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(b)配列番号1688、1689又は1839〜1844に定義され、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(c)配列番号1673又は1674に定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(d)配列番号1675又は1676に定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(e)配列番号1677又は1678に定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(f)配列番号1684〜1686のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(g)配列番号1704〜1706のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(h)配列番号1707〜1709のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(i)配列番号1710、1713〜1717のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(j)配列番号1815〜1819のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(k)配列番号1820、1824のいずれか1つに定義され、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(l)配列番号1826、1780、1782、1832のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(m)配列番号1821、1825のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(n)配列番号1822のいずれか1つに定義され、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(o)配列番号1823、1781、1829、1830、1831のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(p)配列番号1783、1833、1834、1835のいずれか1つに定義され、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(q)配列番号1887のいずれか1つに定義され、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(r)配列番号1888又は1889のいずれか1つに定義され、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(s)配列番号1827に定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(t)配列番号1828に定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(u)配列番号1784、1836のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(v)配列番号1786、1838のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(w)配列番号1780のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(x)配列番号1785、1837のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(y)配列番号1845、1846、1847、1848のいずれか1つに定義され、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(z)配列番号1849、1850のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(a1)配列番号1787、1851のいずれか1つに定義され、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(b1)配列番号1788、1852、1789、1853のいずれか1つに定義され、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(c1)配列番号1790、1854、1792、1855のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(d1)配列番号1794、1861、1795、1862のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(e1)配列番号1796、1863、1797、1864のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(f1)配列番号1798、1865、1799、1866のいずれか1つに定義され、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(g1)配列番号1808、1867、1809、1868、1810、1869、1858、1873のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(h1)配列番号1811、1870、1859、1874のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(i1)配列番号1856、1871、1860、1875のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(j1)配列番号1857、1872のいずれか1つに定義され、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(k1)配列番号1800、1876、1801、1877のいずれか1つに定義され、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(l1)配列番号1802、1878、1803、1879のいずれか1つに定義され、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(m1)配列番号1804、1880のいずれか1つに定義され、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(n1)配列番号1805、1881のいずれか1つに定義され、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列、又は
(o1)配列番号1806、1882、1807、1883のいずれか1つに定義され、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30ヌクレオチドの長さを有する塩基配列
を含むオリゴヌクレオチド。
[12]
[1]〜[11]のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、塩、アジュバント及び/又は溶媒を任意選択でさらに含む組成物。
[13]
対イオン、好ましくはカルシウムによって連結された[1]〜[11]のいずれか一項に記載の2つ以上の同一のオリゴヌクレオチドを含む、[12]に記載の組成物。
[14]
個体における疾患、好ましくはBMD又はDMDを予防、遅延、改善及び/又は治療するための方法であって、[1]〜[11]のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は[14若しくは13に記載の組成物を前記個体に投与するステップを含む方法。
[15]
疾患、好ましくはBMD又はDMDを予防、遅延、改善及び/又は治療するための、[1]〜[11]のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は[12]若しくは[13]に記載の組成物の使用。
[16]
[1]〜[11]のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを設計するための方法であって、
(a)同じmRNA前駆体内の第1のエクソン及び第2のエクソンのインフレームの組み合わせを同定するステップであって、前記第2のエクソンの領域が前記第1のエクソンの領域と少なくとも50%の同一性を有する、ステップ、
(b)前記第1のエクソンの前記領域及び前記第2のエクソンの前記領域に結合できるオリゴヌクレオチドを設計するステップ、及び
(c)前記結合の結果、前記第1のエクソン及び前記第2のエクソンのスキッピング、好ましくは、前記第1のエクソンで開始し、前記第1のエクソンと前記第2のエクソンとの間に存在する1つ又は複数のエクソンを包含するマルチエクソンストレッチのスキッピング、及び多くても前記第1のエクソンと前記第2のエクソンとの間にあるエクソンのストレッチ全体のスキッピングを生じるステップ
を含む方法。
Claims (6)
- 対象におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)又はベッカー型筋ジストロフィー(BMD)を予防、遅延、改善及び/又は治療するための医薬としての使用のための、配列番号1673、1677、1679、1681、1682、1684、1685、1686、1706、1707及び1713のうちいずれか1つの塩基配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、
前記オリゴヌクレオチドは15〜40ヌクレオチドを含み、前記オリゴヌクレオチドは、第1のエクソン内の領域及び第2のエクソン内の領域に結合でき、前記第2のエクソンの前記領域は前記第1のエクソンの前記領域と少なくとも50%の同一性を有し、
前記第1のエクソン及び第2のエクソンは前記対象の同じジストロフィンmRNA前駆体内にあり、前記オリゴヌクレオチドの前記結合は、前記第1及び第2のエクソンの前記領域中の少なくとも1つのスプライシング制御配列に、及び/又は前記mRNA前駆体中の少なくとも前記第1のエクソン及び/又は前記第2のエクソンを包含する二次構造に干渉することができ、前記スプライシング制御配列は、エクソンスプライシングエンハンサー(ESE)、エクソン認識配列(ERS)、及び/又はセリン−アルギニン(SR)タンパク質の結合部位を含み、及び/又は
前記オリゴヌクレオチドの前記結合はエクソンスキッピングを生じさせ、前記エクソンスキッピングは、前記第1のエクソン及び前記第2のエクソンのスキッピング、前記第1のエクソン及び前記第2のエクソン並びに前記第1のエクソンと前記第2のエクソンとの間に存在する1つ又は複数のエクソンを包含するマルチエクソンストレッチのスキッピング又は前記第1のエクソンから前記第2のエクソンまでのエクソンのストレッチ全体のスキッピングであり、少なくとも部分的に機能的なタンパク質の産生を可能にするインフレーム転写物が得られる、
オリゴヌクレオチド。 - 請求項1に記載のオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドは非エクソン配列に結合できない、オリゴヌクレオチド。
- 請求項1又は2に記載のオリゴヌクレオチドであって、
前記塩基配列に存在するヌクレオチドの数によって規定される長さ又はそれより1、2、3、4若しくは5ヌクレオチド長い長さを有するオリゴヌクレオチド。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、塩、アジュバント及び/又は溶媒をさらに含む組成物。
- 請求項4に記載の組成物であって、対イオンによって連結された、請求項1〜3のいずれか一項に定義されている2つ以上の同一のオリゴヌクレオチドを含む組成物。
- 個体におけるBMD又はDMDを予防、遅延、改善及び/又は治療するための、請求項4又は5に記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021066412A JP2021105049A (ja) | 2012-07-03 | 2021-04-09 | 筋ジストロフィー患者の治療のためのオリゴヌクレオチド |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261667517P | 2012-07-03 | 2012-07-03 | |
US61/667,517 | 2012-07-03 | ||
EP12174781 | 2012-07-03 | ||
EP12174781.0 | 2012-07-03 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015520090A Division JP6460983B2 (ja) | 2012-07-03 | 2013-07-03 | 筋ジストロフィー患者の治療のためのオリゴヌクレオチド |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021066412A Division JP2021105049A (ja) | 2012-07-03 | 2021-04-09 | 筋ジストロフィー患者の治療のためのオリゴヌクレオチド |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019030330A JP2019030330A (ja) | 2019-02-28 |
JP6870891B2 true JP6870891B2 (ja) | 2021-05-12 |
Family
ID=65522559
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018207189A Active JP6870891B2 (ja) | 2012-07-03 | 2018-11-02 | 筋ジストロフィー患者の治療のためのオリゴヌクレオチド |
JP2021066412A Pending JP2021105049A (ja) | 2012-07-03 | 2021-04-09 | 筋ジストロフィー患者の治療のためのオリゴヌクレオチド |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021066412A Pending JP2021105049A (ja) | 2012-07-03 | 2021-04-09 | 筋ジストロフィー患者の治療のためのオリゴヌクレオチド |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP6870891B2 (ja) |
DK (1) | DK2870246T3 (ja) |
ES (1) | ES2758982T3 (ja) |
HR (1) | HRP20192007T1 (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012109296A1 (en) * | 2011-02-08 | 2012-08-16 | The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority D/B/A Carolinas Medical Center | Antisense oligonucleotides |
-
2013
- 2013-07-03 DK DK13739847T patent/DK2870246T3/da active
- 2013-07-03 ES ES13739847T patent/ES2758982T3/es active Active
-
2018
- 2018-11-02 JP JP2018207189A patent/JP6870891B2/ja active Active
-
2019
- 2019-11-06 HR HRP20192007TT patent/HRP20192007T1/hr unknown
-
2021
- 2021-04-09 JP JP2021066412A patent/JP2021105049A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2758982T3 (es) | 2020-05-07 |
DK2870246T3 (da) | 2019-11-25 |
HRP20192007T1 (hr) | 2020-02-07 |
JP2019030330A (ja) | 2019-02-28 |
JP2021105049A (ja) | 2021-07-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6460983B2 (ja) | 筋ジストロフィー患者の治療のためのオリゴヌクレオチド | |
AU2020257111B2 (en) | RNA modulating oligonucleotides with improved characteristics for the treatment of Duchenne and Becker muscular dystrophy | |
CN113286887A (zh) | 用于肌营养不良蛋白外显子跳跃的双特异性反义低聚核苷酸 | |
JP6870891B2 (ja) | 筋ジストロフィー患者の治療のためのオリゴヌクレオチド | |
JP2019134706A (ja) | デュシェンヌ型及びベッカー型筋ジストロフィーの治療のための改善された特徴を有するrna調節オリゴヌクレオチド | |
RU2789279C2 (ru) | Олигонуклеотид для лечения пациентов с мышечной дистрофией | |
WO2020011745A2 (en) | Antisense oligonucleotides targeting cers6 | |
WO2020011744A2 (en) | Antisense oligonucleotides targeting cers5 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181102 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20190918 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200107 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200406 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200721 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201002 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210114 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210316 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210409 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6870891 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |