JP6855026B1 - Tafluprost eye drops - Google Patents
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Abstract
【課題】タフルプロストの新たな点眼液を提供する。【解決手段】タフルプロストと、ビグアナイド系又はアルコール系の防腐剤と、を含有する点眼液。【選択図】なしPROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new eye drop of tafluprost. An eye drop containing tafluprost and a biguanide-based or alcohol-based preservative. [Selection diagram] None
Description
タフルプロスト（１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α）は、プロスタグランジンＦ２α誘導体であり、緑内障治療のために点眼剤として用いられている。特許文献１は、保存時のタフルプロストの分解を抑制するために、点眼液にエチレンジアミン四酢酸又はジブチルヒドロキシトルエンを添加することを提案している。特許文献１は、さらに、タフルプロストの樹脂製容器への吸着を抑制するために、点眼剤にポリソルベート８０又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を添加することを提案している。また、非特許文献１は、タフルプロストに加えて、ポリソルベート８０、エチレンジアミン四酢酸、及びベンザルコニウム塩化物を含有するタプロス（登録商標）点眼液と、ベンザルコニウム塩化物を含まない使い捨て製剤であるタプロス（登録商標）ミニ点眼液と、を開示している。 Tafluprost (16-phenoxy-15-deoxy-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α) is a prostaglandin F2α derivative and is used as an eye drop for the treatment of glaucoma. Has been done. Patent Document 1 proposes the addition of ethylenediaminetetraacetic acid or dibutylhydroxytoluene to the ophthalmic solution in order to suppress the decomposition of tafluprost during storage. Patent Document 1 further proposes to add polysorbate 80 or polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 to the eye drops in order to suppress the adsorption of tafluprost to the resin container. In addition, Non-Patent Document 1 is a disposable preparation containing tapros (registered trademark) ophthalmic solution containing polysorbate 80, ethylenediaminetetraacetic acid, and benzalkonium chloride in addition to tafluprost, and benzalkonium chloride. It discloses Tafluprost (registered trademark) mini ophthalmic solution.
上記のとおり、タフルプロスト点眼剤は保存時に分解しやすいという課題があり、特許文献１及び非特許文献１ではエチレンジアミン四酢酸を添加することで安定性を向上させている。しかしながら、エチレンジアミン四酢酸は刺激性を有しており、例えば非特許文献２には、エチレンジアミン四酢酸を含有する点眼液が眼に対する感作性を示した例が報告されている。このため、タフルプロスト点眼剤中のエチレンジアミン四酢酸の含有量を減らすことが望まれる。 As described above, tafluprost eye drops have a problem that they are easily decomposed during storage, and in Patent Document 1 and Non-Patent Document 1, the stability is improved by adding ethylenediaminetetraacetic acid. However, ethylenediaminetetraacetic acid is irritating, and for example, Non-Patent Document 2 reports an example in which an eye drop containing ethylenediaminetetraacetic acid showed sensitization to the eye. Therefore, it is desired to reduce the content of ethylenediaminetetraacetic acid in tafluprost eye drops.
本発明は、エチレンジアミン四酢酸の含有量を減らしながら実用的な保存性が実現された、タフルプロストの新たな点眼液を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a new ophthalmic solution of tafluprost in which practical storage stability is realized while reducing the content of ethylenediaminetetraacetic acid.
本願発明者らが鋭意検討したところ、驚くべきことに、適切な防腐剤又は界面活性剤を選択することにより、エチレンジアミン四酢酸の含有量を減らしても実用的なタフルプロストの保存性が得られることを見出し、本発明を完成させた。 As a result of diligent studies by the inventors of the present application, it is surprising that, by selecting an appropriate preservative or surfactant, practical tafluprost storage stability can be obtained even if the content of ethylenediaminetetraacetic acid is reduced. And completed the present invention.
本発明の目的を達成するために、本発明の一実施形態に係る点眼液は以下の構成を備える。すなわち、タフルプロストと、ビグアナイド系の防腐剤又はクロロブタノールと、を含有する。 In order to achieve the object of the present invention, the eye drop according to the embodiment of the present invention has the following constitution. That is, it contains tafluprost and a biguanide- based preservative or chlorobutanol.
エチレンジアミン四酢酸の含有量を減らしながら実用的な保存性が実現された、タフルプロストの新たな点眼液を提供する。 To provide a new ophthalmic solution of tafluprost in which practical storage stability is realized while reducing the content of ethylenediaminetetraacetic acid.
以下、実施形態を詳しく説明する。なお、以下の実施形態は特許請求の範囲に係る発明を限定するものではなく、また実施形態で説明されている特徴の組み合わせの全てが発明に必須のものとは限らない。実施形態で説明されている複数の特徴のうち二つ以上の特徴は任意に組み合わされてもよい。 Hereinafter, embodiments will be described in detail. The following embodiments do not limit the invention according to the claims, and not all combinations of features described in the embodiments are essential to the invention. Two or more of the plurality of features described in the embodiments may be arbitrarily combined.
本発明の一実施形態に係る点眼液は、タフルプロストと、ビグアナイド系又はアルコール系の防腐剤と、を含有する。 The eye drops according to one embodiment of the present invention contain tafluprost and a biguanide-based or alcohol-based preservative.
点眼液中のタフルプロストの含有量は、点眼液の用途に応じて適宜選択することができる。例えば、点眼液中のタフルプロストの含有量は、０．０１ｍｇ／ｍＬ以上であってもよく、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ以下又は０．０２ｍｇ／ｍＬ以下であってもよい。 The content of tafluprost in the ophthalmic solution can be appropriately selected depending on the use of the ophthalmic solution. For example, the content of tafluprost in the ophthalmic solution may be 0.01 mg / mL or more, 0.1 mg / mL, 0.05 mg / mL or less, or 0.02 mg / mL or less.
ビグアナイド系又はアルコール系の防腐剤は、点眼液中の微生物の増殖を抑制することができる。これに加えて、ビグアナイド系又はアルコール系の防腐剤を、防腐剤としてよく用いられるベンザルコニウムの代わりに用いることにより、点眼液中のタフルプロストの含有率の低下を抑制することができる。すなわち、エチレンジアミン四酢酸を添加せずに防腐剤としてベンザルコニウムを用いる場合、点眼液中のタフルプロストの含有率が大きく低下することがある。一方で、エチレンジアミン四酢酸を添加しない場合であっても、代わりにビグアナイド系又はアルコール系の防腐剤を用いることにより、含有率の低下を大きく抑えることができる。このため、ビグアナイド系又はアルコール系の防腐剤は、タフルプロストを含有する点眼液の防腐剤として適している。 Biguanide-based or alcohol-based preservatives can suppress the growth of microorganisms in eye drops. In addition to this, by using a biguanide-based or alcohol-based preservative in place of benzalkonium, which is often used as a preservative, a decrease in the content of tafluprost in eye drops can be suppressed. That is, when benzalkonium is used as a preservative without adding ethylenediaminetetraacetic acid, the content of tafluprost in the eye drops may be significantly reduced. On the other hand, even when ethylenediaminetetraacetic acid is not added, a decrease in the content rate can be greatly suppressed by using a biguanide-based or alcohol-based preservative instead. Therefore, biguanide-based or alcohol-based preservatives are suitable as preservatives for eye drops containing tafluprost.
一実施形態において、ビグアナイド系又はアルコール系の防腐剤は、点眼液に添加することにより経時的なタフルプロストの含有率の低下を抑制することができる。ビグアナイド系又はアルコール系の防腐剤によるタフルプロストの含有率の低下を抑制する効果は、エチレンジアミン四酢酸が添加されている場合にも確認できるものの、エチレンジアミン四酢酸の添加量が低減されている又は添加されていない場合に、より顕著である。 In one embodiment, a biguanide-based or alcohol-based preservative can suppress a decrease in tafluprost content over time by adding it to eye drops. The effect of suppressing the decrease in tafluprost content due to biguanide-based or alcohol-based preservatives can be confirmed even when ethylenediaminetetraacetic acid is added, but the amount of ethylenediaminetetraacetic acid added is reduced or added. If not, it is more noticeable.
ビグアナイド系の防腐剤とは、ビグアナイド骨格（Ｎ−Ｃ（＝Ｎ）−Ｎ−Ｃ（＝Ｎ）−Ｎ）を有する防腐剤である。ビグアナイド系の防腐剤の例としては、ポリヘキサニド（ポリヘキサメチレンビグアナイド）及びクロルヘキシジンが挙げられる。 The biguanide-based preservative is a preservative having a biguanide skeleton (NC (= N) -NC (= N) -N). Examples of biguanide-based preservatives include polyhexanide (polyhexamethylene biguanide) and chlorhexidine.
アルコール系の防腐剤とは、水酸基を有する防腐剤である。アルコール系の防腐剤の例としては、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、及びパラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。 The alcohol-based preservative is a preservative having a hydroxyl group. Examples of alcohol-based preservatives include chlorobutanol, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like.
点眼液中の防腐剤の含有量は、求められる点眼液の防腐性に応じて適宜選択することができる。例えば、防腐剤としてポリヘキサニドを用いる場合、ポリヘキサニドの含有量は０．００１ｍｇ／ｍＬ以上又は０．００２５ｍｇ／ｍＬ以上であってもよく、０．０５ｍｇ／ｍＬ以下又は０．０２ｍｇ／ｍＬ以下であってもよい。また、防腐剤としてクロルヘキシジンを用いる場合、クロルヘキシジンの含有量は０．００２ｍｇ／ｍＬ以上又は０．００５ｍｇ／ｍＬ以上であってもよく、０．５ｍｇ／ｍＬ以下又は０．２ｍｇ／ｍＬ以下であってもよい。また、防腐剤としてクロロブタノールを用いる場合、クロロブタノールの含有量は１．０ｍｇ／ｍＬ以上又は２．５ｍｇ／ｍＬ以上であってもよく、２５ｍｇ／ｍＬ以下又は１０ｍｇ／ｍＬ以下であってもよい。 The content of the preservative in the ophthalmic solution can be appropriately selected according to the required antiseptic property of the ophthalmic solution. For example, when polyhexanide is used as a preservative, the content of polyhexanide may be 0.001 mg / mL or more or 0.0025 mg / mL or more, 0.05 mg / mL or less or 0.02 mg / mL or less. May be good. When chlorhexidine is used as a preservative, the content of chlorhexidine may be 0.002 mg / mL or more or 0.005 mg / mL or more, and 0.5 mg / mL or less or 0.2 mg / mL or less. May be good. When chlorobutanol is used as the preservative, the content of chlorobutanol may be 1.0 mg / mL or more or 2.5 mg / mL or more, and may be 25 mg / mL or less or 10 mg / mL or less. ..
なお、点眼液は、２種類以上の防腐剤を含有していてもよい。一方で、一実施形態に係る点眼液は、タフルプロストの含有率の低下を抑制するために、ベンザルコニウムを実質的に含有していない、又は全く含有していない。 The eye drops may contain two or more kinds of preservatives. On the other hand, the eye drops according to one embodiment substantially do not contain or do not contain benzalkonium in order to suppress a decrease in the content of tafluprost.
点眼液の溶媒は特に限定されないが、一般的には水が用いられる。点眼液のｐＨは点眼可能であれば特に制限されないが、例えば４以上又は６以上であってもよく、８以下又は７．５以下であってもよい。 The solvent of the ophthalmic solution is not particularly limited, but water is generally used. The pH of the ophthalmic solution is not particularly limited as long as it can be instilled, but may be, for example, 4 or more or 6 or more, and 8 or less or 7.5 or less.
本発明の一実施形態に係る点眼液は、さらに界面活性剤を含有していてもよい。界面活性剤は、点眼液中のタフルプロストの溶解度を向上させることができる。界面活性剤の種類は特に限定されないが、界面活性剤としては例えば非イオン性界面活性剤を用いることができる。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、及びショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。 The eye drops according to the embodiment of the present invention may further contain a surfactant. Surfactants can improve the solubility of tafluprost in eye drops. The type of the surfactant is not particularly limited, but as the surfactant, for example, a nonionic surfactant can be used. Examples of nonionic surfactants include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene glycol monostearate, polysorbate, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid esters and the like.
一実施形態においては、界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールを点眼液に添加することにより、タフルプロストの経時的な含有率の低下を抑制することができる。このため、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールは、タフルプロストを含有する点眼液の界面活性剤として適している。とりわけ、ビグアナイド系又はアルコール系の防腐剤を用い、さらに界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールを用いることにより、エチレンジアミン四酢酸を添加しない場合であっても、タフルプロストの含有率の低下を顕著に抑制することができる。 In one embodiment, by adding polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene glycol monostearate as a surfactant to the eye drops, it is possible to suppress a decrease in the content of tafluprost over time. Therefore, polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene glycol monostearate is suitable as a surfactant for eye drops containing tafluprost. In particular, by using a biguanide-based or alcohol-based preservative and further using polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene glycol monostearate as a surfactant, tafluprost is used even when ethylenediaminetetraacetic acid is not added. The decrease in the content of alcohol can be remarkably suppressed.
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０、又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等を用いることができる。モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールとしては、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール（２５）、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール（４０）、又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール（１００）等を用いることができる。 Examples of the polyoxyethylene hydrogenated castor oil include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 80, or Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 100 and the like can be used. As the polyoxyethylene glycol monostearate, polyoxyethylene glycol monostearate (25), polyoxyethylene glycol monostearate (40), polyoxyethylene glycol monostearate (100), or the like can be used.
点眼液中の界面活性剤の含有量は、タフルプロストの濃度に応じて適宜選択することができる。また、界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールを用いる場合、その含有量は、求められる点眼液の安定性に応じて適宜選択することができる。例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールの含有量は、０．１ｍｇ／ｍＬ以上又は０．２５ｍｇ／ｍＬ以上であってもよく、２５ｍｇ／ｍＬ以下又は１０ｍｇ／ｍＬ以下であってもよい。一実施形態においては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールの添加量を増やすことにより、タフルプロストの含有率の低下をより強く抑制することができる。このような観点から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールの含有量は、１．０ｍｇ／ｍＬ以上、２．５ｍｇ／ｍＬ以上、又は５．０ｍｇ／ｍＬ以上であってもよい。点眼液は、２種類以上の界面活性剤を含有していてもよい。 The content of the surfactant in the ophthalmic solution can be appropriately selected according to the concentration of tafluprost. When polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene glycol monostearate is used as the surfactant, the content thereof can be appropriately selected according to the required stability of the ophthalmic solution. For example, the content of polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene glycol monostearate may be 0.1 mg / mL or more or 0.25 mg / mL or more, and 25 mg / mL or less or 10 mg / mL or less. There may be. In one embodiment, the decrease in tafluprost content can be more strongly suppressed by increasing the amount of polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene glycol monostearate added. From this point of view, the content of polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene glycol monostearate may be 1.0 mg / mL or more, 2.5 mg / mL or more, or 5.0 mg / mL or more. Good. The eye drops may contain two or more kinds of surfactants.
なお、点眼液は、２種類以上の界面活性剤を含有していてもよい。一方で、一実施形態に係る点眼液は、タフルプロストの含有率の低下を抑制するために、ポリソルベートを実質的に含有していない、又は全く含有していない。 The eye drops may contain two or more types of surfactants. On the other hand, the eye drops according to one embodiment do not substantially contain polysorbate or do not contain polysorbate in order to suppress a decrease in the content of tafluprost.
点眼液は、さらなる添加剤を含有していてもよい。添加剤の例としては、安定化剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、及び粘稠化剤等が挙げられる。 The eye drops may contain additional additives. Examples of additives include stabilizers, isotonic agents, buffers, pH regulators, thickeners and the like.
安定化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、及びポピドン等が挙げられる。一方で、一実施形態において、点眼液はエチレンジアミン四酢酸の含有量が低減されている。例えば、一実施形態において、点眼液の刺激性を低減する観点から、点眼液中のエチレンジアミン四酢酸の濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ未満、０．３ｍｇ／ｍＬ未満、又は０．１５ｍｇ／ｍＬ未満であってもよく、点眼液がエチレンジアミン四酢酸を実質的に含有していない、又は全く含有していなくてもよい。 Examples of stabilizers include ascorbic acid, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, popidone and the like. On the other hand, in one embodiment, the content of ethylenediaminetetraacetic acid in the eye drops is reduced. For example, in one embodiment, the concentration of ethylenediaminetetraacetic acid in the eye drops is less than 0.5 mg / mL, less than 0.3 mg / mL, or less than 0.15 mg / mL from the viewpoint of reducing the irritation of the eye drops. The ophthalmic solution may be substantially free of ethylenediaminetetraacetic acid or may not be contained at all.
等張化剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グルコース、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、及びスクロース等が挙げられる。 Examples of isotonic agents include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, glucose, sorbitol, mannitol, trehalose, maltose, sucrose and the like.
緩衝剤の例としては、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、及びトロメタモール等が挙げられる。 Examples of buffers include phosphates, citrates, acetates, carbonates, tartrates, borates, tromethamole and the like.
ｐＨ調節剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。 Examples of pH regulators include hydrochloric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
粘稠化剤の例としては、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、及びグリセリン等が挙げられる。 Examples of the thickening agent include carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, hydroxyethyl cellulose, hypromellose, methyl cellulose, glycerin and the like.
一実施形態に係る点眼剤は、容器に収容することができる。容器の種類は特に限定されないが、ガラス容器又は樹脂製容器であってもよい。樹脂製容器の材質は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、又は環状ポリオレフィンであってもよい。 The eye drops according to one embodiment can be contained in a container. The type of container is not particularly limited, but it may be a glass container or a resin container. The material of the resin container may be, for example, polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, or cyclic polyolefin.
点眼液の製造方法は特に限定されない。例えば、タフルプロストと、ビグアナイド系又はアルコール系の防腐剤と、必要に応じてその他の添加剤とを、精製水に溶解することにより、点眼液を製造することができる。 The method for producing eye drops is not particularly limited. For example, eye drops can be produced by dissolving tafluprost, a biguanide-based or alcohol-based preservative, and, if necessary, other additives in purified water.
本発明の別の一実施形態に係る点眼液は、タフルプロストと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールと、を含有している。すなわち、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールを、界面活性剤としてよく用いられるポリソルベートの代わりに用いることにより、点眼液中のタフルプロストの含有率の低下を抑制することができる。例えば、エチレンジアミン四酢酸を添加せずに界面活性剤としてポリソルベートを用いる場合、点眼液中のタフルプロストの含有率が大きく低下することがある。一方で、エチレンジアミン四酢酸を添加しない場合であっても、代わりにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールを界面活性剤として用いることにより、含有率の低下を大きく抑えることができる。このため、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールは、タフルプロストを含有する点眼液の界面活性剤として適している。 The eye drops according to another embodiment of the present invention contain tafluprost and polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene glycol monostearate. That is, by using polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene glycol monostearate instead of polysorbate, which is often used as a surfactant, it is possible to suppress a decrease in the content of tafluprost in the eye drops. For example, when polysorbate is used as a surfactant without adding ethylenediaminetetraacetic acid, the content of tafluprost in the ophthalmic solution may be significantly reduced. On the other hand, even when ethylenediaminetetraacetic acid is not added, the decrease in content can be greatly suppressed by using polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene glycol monostearate as a surfactant instead. .. Therefore, polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene glycol monostearate is suitable as a surfactant for eye drops containing tafluprost.
一実施形態においては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールを点眼液に添加することにより、タフルプロストの経時的な含有率の低下を抑制することができる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールによるタフルプロストの含有率の低下を抑制する効果は、エチレンジアミン四酢酸が添加されている場合にも確認できるものの、エチレンジアミン四酢酸の添加量が低減されている又は添加されていない場合に、より顕著である。 In one embodiment, by adding polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene glycol monostearate to the eye drops, it is possible to suppress a decrease in the content of tafluprost over time. The effect of suppressing the decrease in tafluprost content by polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene glycol monostearate can be confirmed even when ethylenediaminetetraacetic acid is added, but the amount of ethylenediaminetetraacetic acid added is reduced. It is more prominent when it is added or not added.
この場合のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールの添加量は、上記の実施形態と同様にすることができる。この点眼液は、さらに、上記のビグアナイド系若しくはアルコール系の防腐剤、又はベンザルコニウムのようなその他の防腐剤を含有していてもよい。また、この点眼液は、上記のように、その他の添加剤を含有していてもよく、エチレンジアミン四酢酸の含有量が低減されていてもよい。すなわち、点眼液の刺激性を低減する観点から、点眼液中のエチレンジアミン四酢酸の濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ未満、０．３ｍｇ／ｍＬ未満、又は０．１５ｍｇ／ｍＬ未満であってもよく、点眼液がエチレンジアミン四酢酸を実質的に含有していない、又は全く含有していなくてもよい。 In this case, the amount of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene glycol monostearate added can be the same as in the above embodiment. This eye drop may further contain the above-mentioned biguanide-based or alcohol-based preservatives, or other preservatives such as benzalkonium. Further, as described above, this eye drop may contain other additives, and the content of ethylenediaminetetraacetic acid may be reduced. That is, from the viewpoint of reducing the irritation of the eye drops, the concentration of ethylenediaminetetraacetic acid in the eye drops may be less than 0.5 mg / mL, less than 0.3 mg / mL, or less than 0.15 mg / mL. , The eye drops may be substantially free or completely free of ethylenediaminetetraacetic acid.
本発明のさらなる一実施形態に係る点眼液は、タフルプロストと、ポリヘキサニドと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と、を含有している。ポリヘキサニドとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは、それぞれタフルプロストの含有率の低下を抑制する作用を有しており、これらを組み合わせて用いることにより、タフルプロストの含有率の低下を顕著に抑制することができる。この点眼液は、上記のように、さらにその他の添加剤を含有していてもよく、エチレンジアミン四酢酸の含有量が低減されていてもよい。 The eye drop according to a further embodiment of the present invention contains tafluprost, polyhexanide, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil. Polyhexanide and polyoxyethylene hydrogenated castor oil each have an effect of suppressing a decrease in the tafluprost content, and by using these in combination, a decrease in the tafluprost content can be remarkably suppressed. .. As described above, this eye drop may further contain other additives, and the content of ethylenediaminetetraacetic acid may be reduced.
一実施形態に係る点眼液は、タフルプロストと、タフルプロストの含有率低下防止剤と、を含有している。ここで、タフルプロストの含有率低下防止剤としては、ビグアナイド系若しくはアルコール系の防腐剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールを用いることができる。また、タフルプロストの含有率低下防止剤としては、ポリヘキサニド、クロルヘキシジン、又はクロロブタノールを用いることができる。このようなタフルプロストの含有率低下防止剤を添加することにより、添加しない場合と比較して、タフルプロストを含有する点眼液における、経時的なタフルプロストの含有率低下を抑制することができる。この点眼液は、上記のように、さらにその他の添加剤を含有していてもよく、エチレンジアミン四酢酸の含有量が低減されていてもよい。 The eye drop according to one embodiment contains tafluprost and an agent for preventing a decrease in the content of tafluprost. Here, as the tafluprost content reduction inhibitor, a biguanide-based or alcohol-based preservative, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, or polyoxyethylene glycol monostearate can be used. Further, as the tafluprost content decrease inhibitor, polyhexanide, chlorhexidine, or chlorobutanol can be used. By adding such an agent for preventing a decrease in the content of tafluprost, it is possible to suppress a decrease in the content of tafluprost over time in the ophthalmic solution containing tafluprost as compared with the case where it is not added. As described above, this eye drop may further contain other additives, and the content of ethylenediaminetetraacetic acid may be reduced.
一実施形態において、タフルプロストの含有率低下防止剤は、タフルプロストを含有する点眼液を４０℃で１ヶ月保管した後におけるタフルプロストの含有率を、含有率低下防止剤を含有しない場合と比較して、１０％以上、２０％以上、３０％以上、又は５０％以上増加させることができる。 In one embodiment, the tafluprost content reduction inhibitor compares the tafluprost content after storing the tafluprost-containing eye drops at 40 ° C. for 1 month as compared with the case where the tafluprost content reduction inhibitor is not contained. It can be increased by 10% or more, 20% or more, 30% or more, or 50% or more.
また、上述の各実施形態に係る点眼液を、４０℃で１ヶ月間保管した後におけるタフルプロストの含有率は、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上であってもよい。さらに、上述の各実施形態に係る点眼液を、４０℃で３ヶ月間保管した後におけるタフルプロストの含有率は、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上であってもよい。さらに、上述の各実施形態に係る点眼液を、６０℃で４週間保管した後におけるタフルプロストの含有率は、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上であってもよい。 Further, the content of tafluprost after storing the eye drops according to each of the above-described embodiments at 40 ° C. for 1 month is 80% or more, 90% or more, 95% or more, 97% or more, 98% or more, or It may be 99% or more. Further, the content of tafluprost after storing the eye drops according to each of the above-described embodiments at 40 ° C. for 3 months is 80% or more, 90% or more, 95% or more, 97% or more, 98% or more, or It may be 99% or more. Further, the content of tafluprost after storing the eye drops according to each of the above-described embodiments at 60 ° C. for 4 weeks is 80% or more, 90% or more, 95% or more, 98% or more, or 99% or more. You may.
また、本発明の一実施形態は、タフルプロストを含有する点眼液におけるタフルプロストの含有率低下を抑制する方法に関する。この方法は、ビグアナイド系若しくはアルコール系の防腐剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、又はモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコールを、タフルプロストを含有する点眼液に添加することを含むことができる。また、この方法は、ポリヘキサニド、クロルヘキシジン、又はクロロブタノールを、タフルプロストを含有する点眼液に添加することを含んでいてもよい。上記のように、点眼液にはさらにその他の添加剤を含有していてもよく、点眼液におけるエチレンジアミン四酢酸の含有量が低減されていてもよい。一実施形態においては、これらの添加剤をタフルプロストを含有する点眼液に添加することにより、添加しない場合と比較して、点眼液を４０℃で１ヶ月保管した後におけるタフルプロストの含有率を、１０％以上、２０％以上、３０％以上、又は５０％以上増加させることができる。 Further, one embodiment of the present invention relates to a method for suppressing a decrease in the content of tafluprost in an eye drop containing tafluprost. The method can include adding a biguanide or alcohol preservative, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, or polyoxyethylene glycol monostearate to eye drops containing tafluprost. The method may also include adding polyhexanide, chlorhexidine, or chlorobutanol to eye drops containing tafluprost. As described above, the ophthalmic solution may further contain other additives, and the content of ethylenediaminetetraacetic acid in the ophthalmic solution may be reduced. In one embodiment, by adding these additives to the ophthalmic solution containing tafluprost, the content of tafluprost after storing the ophthalmic solution at 40 ° C. for 1 month is 10 as compared with the case where it is not added. It can be increased by% or more, 20% or more, 30% or more, or 50% or more.
（実施例１）
タフルプロスト（３ｍｇ）、ポリソルベート８０（１００ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム水和物（４００ｍｇ）、及び２０％塩酸ポリヘキサニド液（２ｍｇ）を、精製水に溶解させ、塩酸（又は水酸化ナトリウム）を添加してｐＨを６．０に調整することにより、２００ｍＬの点眼液を調製した。
(Example 1)
Toughprost (3 mg), polysorbate 80 (100 mg), sodium dihydrogen phosphate hydrate (400 mg), and 20% polyhexanide hydrochloride solution (2 mg) are dissolved in purified water, and hydrochloric acid (or sodium hydroxide) is added. By adjusting the pH to 6.0, 200 mL of ophthalmic solution was prepared.
次に、得られた点眼液の安定性試験を行った。具体的には、得られた点眼液９ｍＬを９ｍＬのガラス容器に充填し（表５では、点眼液３ｍＬを５ｍＬポリエチレン容器に充填）、４０℃（加速試験）で１ヶ月（及び実施例によっては３ヶ月）保管した。その後、高速液体クロマトグラフ法によりタフルプロストの定量を行うことにより、タフルプロストの残存率を測定した。 Next, the stability test of the obtained eye drops was performed. Specifically, 9 mL of the obtained eye drops was filled in a 9 mL glass container (in Table 5, 3 mL of the eye drops was filled in a 5 mL polyethylene container), and the temperature was 40 ° C. (accelerated test) for 1 month (and depending on the embodiment). 3 months) Stored. Then, the residual rate of tafluprost was measured by quantifying tafluprost by high performance liquid chromatography.
（実施例２〜１６）
実施例１と同様の方法で、表１〜５に示す組成の点眼液を調製した。また、実施例１と同様に、得られた点眼液の安定性試験を行った。
(Examples 2 to 16)
Eye drops having the compositions shown in Tables 1 to 5 were prepared in the same manner as in Example 1. Moreover, the stability test of the obtained eye drops was performed in the same manner as in Example 1.
（比較例１〜４）
実施例１と同様の方法で、表１，２，５に示す組成の点眼液を調製した。また、実施例１と同様に、得られた点眼液の安定性試験を行った。
(Comparative Examples 1 to 4)
Eye drops having the compositions shown in Tables 1, 2 and 5 were prepared in the same manner as in Example 1. Moreover, the stability test of the obtained eye drops was performed in the same manner as in Example 1.
表１は、比較例１〜３及び実施例１〜６で得られた点眼液の組成及び安定性試験の結果を示す。 Table 1 shows the composition and stability test results of the eye drops obtained in Comparative Examples 1 to 3 and Examples 1 to 6.
比較例１〜３からわかるように、非特許文献１のように、ベンザルコニウム（防腐剤）とポリソルベート８０（界面活性剤）の組み合わせを用いる場合、タフルプロストの分解を防ぐためにはエチレンジアミン四酢酸の添加が必要であり、エチレンジアミン四酢酸を添加しないとタフルプロストの安定性は大きく低下した。 As can be seen from Comparative Examples 1 to 3, when a combination of benzalkonium (preservative) and polysorbate 80 (surfactant) is used as in Non-Patent Document 1, ethylenediaminetetraacetic acid is used to prevent decomposition of tafluprost. Addition was required, and without the addition of ethylenediaminetetraacetic acid, the stability of tafluprost was significantly reduced.
一方で、比較例３と実施例１との比較からわかるように、防腐剤としてベンザルコニウムの代わりにポリヘキサニドを用いることにより、エチレンジアミン四酢酸を添加しない場合であっても、タフルプロストの安定性は大きく改善した。 On the other hand, as can be seen from the comparison between Comparative Example 3 and Example 1, by using polyhexanide instead of benzalkonium as a preservative, the stability of tafluprost is maintained even when ethylenediaminetetraacetic acid is not added. Greatly improved.
一方で、比較例３と実施例２との比較からわかるように、界面活性剤としてポリソルベートの代わりにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることにより、エチレンジアミン四酢酸を添加しない場合であっても、タフルプロストの安定性は大きく改善した。 On the other hand, as can be seen from the comparison between Comparative Example 3 and Example 2, by using polyoxyethylene hydrogenated castor oil instead of polysorbate as the surfactant, tafluprost is used even when ethylenediaminetetraacetic acid is not added. Stability has improved significantly.
上記のようにタフルプロストの安定性を向上できることが確認されたポリヘキサニドとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを組み合わせて用いた実施例３では、それぞれを単独で用いた実施例１，２よりもさらに高い安定性が得られた。また、比較例１，２においては、ポリソルベートの添加量を増やしても安定性は改善しなかったものの、実施例３，４においては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の添加量を増やすことによりタフルプロストの安定性がさらに改善することが確認された。実施例３，４のようにポリヘキサニドとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを組み合わせて用いた際の安定性は、比較例１，２のようにエチレンジアミン四酢酸を用いる際の安定性よりも向上していた。 In Example 3 in which polyhexanide and polyoxyethylene hydrogenated castor oil, which were confirmed to be able to improve the stability of tafluprost as described above, were used in combination, the stability was even higher than in Examples 1 and 2 in which each was used alone. Sex was obtained. Further, in Comparative Examples 1 and 2, the stability was not improved even if the addition amount of polysorbate was increased, but in Examples 3 and 4, the addition amount of polyoxyethylene hydrogenated castor oil was increased to increase the amount of tafluprost. It was confirmed that the stability was further improved. The stability when polyhexanide and polyoxyethylene hydrogenated castor oil are used in combination as in Examples 3 and 4 is higher than the stability when ethylenediaminetetraacetic acid is used as in Comparative Examples 1 and 2. It was.
なお、実施例３，４のように、ポリヘキサニドとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを組み合わせた際の安定性は、実施例５，６のように、さらにエチレンジアミン四酢酸を加えた場合の安定性と同等以上であった。すなわち、ポリヘキサニドとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを組み合わせた際に得られる安定性は、さらにエチレンジアミン四酢酸を添加しても明確な改善が認められない程度にまで向上していた。 The stability when polyhexanide and polyoxyethylene hydrogenated castor oil were combined as in Examples 3 and 4 was the same as the stability when ethylenediaminetetraacetic acid was further added as in Examples 5 and 6. It was equal to or better than that. That is, the stability obtained when polyhexanide and polyoxyethylene hydrogenated castor oil were combined was improved to the extent that no clear improvement was observed even when ethylenediaminetetraacetic acid was further added.
これらの結果は、ポリヘキサニド及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のそれぞれがタフルプロストの安定性を向上させる高い作用を有していることを示している。また、これらの結果は、これらの添加剤を用いる場合には、エチレンジアミン四酢酸の添加量を減らしても、実用的な安定性を有するタフルプロストの点眼液が得られることを示している。 These results indicate that each of polyhexanide and polyoxyethylene hydrogenated castor oil has a high effect of improving the stability of tafluprost. In addition, these results indicate that when these additives are used, tafluprost ophthalmic solution having practical stability can be obtained even if the amount of ethylenediaminetetraacetic acid added is reduced.
表２は、ポリヘキサニド及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の安定化効果をより詳細に検討するために行われた、比較例１及び実施例３〜６で得られた点眼液についての、４０℃３ヶ月の加速試験の結果を示す。 Table 2 shows the eye drops obtained in Comparative Example 1 and Examples 3 to 6 at 40 ° C. for 3 months, which were carried out to examine the stabilizing effect of polyhexanide and polyoxyethylene hydrogenated castor oil in more detail. The result of the accelerated test is shown.
表２は、実施例３，４のようにポリヘキサニドとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを組み合わせて用いることにより、比較例１のようにエチレンジアミン四酢酸を用いる場合よりも、安定性が際立って向上することをより明確に示している。また、表２は、実施例３，４のように、ポリヘキサニドとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを組み合わせた際の安定性は、実施例５，６のように、さらにエチレンジアミン四酢酸を加えた場合の安定性を上回ることをより明確に示している。とりわけ、ポリヘキサニドとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを併用することにより、９９％以上という極めて高いタフルプロストの残存率を達成可能であることが確認された。 Table 2 shows that by using polyhexanide and polyoxyethylene hydrogenated castor oil in combination as in Examples 3 and 4, the stability is remarkably improved as compared with the case where ethylenediaminetetraacetic acid is used as in Comparative Example 1. It shows that more clearly. Further, Table 2 shows that the stability when polyhexanide and polyoxyethylene hydrogenated castor oil are combined as in Examples 3 and 4 is obtained when ethylenediaminetetraacetic acid is further added as in Examples 5 and 6. It shows more clearly that it exceeds the stability of. In particular, it was confirmed that the combined use of polyhexanide and polyoxyethylene hydrogenated castor oil can achieve an extremely high residual rate of tafluprost of 99% or more.
表３は、実施例１，３，４，７〜１０で、様々な界面活性剤を用いて得られた点眼液の組成及び安定性試験の結果を示す。 Table 3 shows the composition and stability test results of the eye drops obtained using various surfactants in Examples 1, 3, 4, 7 to 10.
表３に示すように、様々な種類のモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いた場合に、ポリソルベートを用いた場合よりもタフルプロストの残存率が高くなることが確認された。 As shown in Table 3, it was confirmed that the residual rate of tafluprost was higher when various types of polyoxyethylene glycol monostearate and polyoxyethylene hydrogenated castor oil were used than when polysorbate was used. ..
表４は、実施例２〜３，１１〜１４で、様々な防腐剤を用いて得られた点眼液の組成及び安定性試験の結果を示す。 Table 4 shows the composition and stability test results of the eye drops obtained using various preservatives in Examples 2, 3 and 11-14.
表４に示すように、ポリヘキサニド、クロルヘキシジン、及びクロロブタノールを用いた場合に、ベンザルコニウムを用いた場合よりもタフルプロストの残存率が高くなることが確認された。 As shown in Table 4, it was confirmed that the residual rate of tafluprost was higher when polyhexanide, chlorhexidine, and chlorobutanol were used than when benzalkonium was used.
表５は、比較例４、実施例４，６，１５，１６で得られた点眼液の組成、及び容器としてポリエチレン容器を用いた場合の安定性試験の結果を示す。 Table 5 shows the composition of the eye drops obtained in Comparative Example 4, Examples 4, 6, 15 and 16, and the results of the stability test when a polyethylene container was used as the container.
表５に示すように、容器としてポリエチレン容器を用いた場合も、ガラス容器を用いた場合と同様の傾向が見られた。すなわち、比較例４と実施例１５との比較からわかるように、防腐剤としてベンザルコニウムの代わりにポリヘキサニドを用いることにより、エチレンジアミン四酢酸を添加しない場合であっても、タフルプロストの安定性は大きく改善した。また、比較例４と実施例１６との比較からわかるように、界面活性剤としてポリソルベートの代わりにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることにより、エチレンジアミン四酢酸を添加しない場合であっても、タフルプロストの安定性は大きく改善した。 As shown in Table 5, when a polyethylene container was used as the container, the same tendency as when a glass container was used was observed. That is, as can be seen from the comparison between Comparative Example 4 and Example 15, by using polyhexanide instead of benzalkonium as a preservative, the stability of tafluprost is large even when ethylenediaminetetraacetic acid is not added. Improved. Further, as can be seen from the comparison between Comparative Example 4 and Example 16, by using polyoxyethylene hydrogenated castor oil instead of polysorbate as the surfactant, tafluprost can be used even when ethylenediaminetetraacetic acid is not added. Stability has improved significantly.
さらに、ポリヘキサニドとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを組み合わせて用いた実施例４では、それぞれを単独で用いた実施例１５，１６よりもさらに安定性が向上した。そして、実施例４のように、ポリヘキサニドとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを組み合わせた際の安定性は、実施例６のように、さらにエチレンジアミン四酢酸を加えた場合の安定性と同等以上であった。 Furthermore, in Example 4 in which polyhexanide and polyoxyethylene hydrogenated castor oil were used in combination, the stability was further improved as compared with Examples 15 and 16 in which each was used alone. Then, as in Example 4, the stability when polyhexanide and polyoxyethylene hydrogenated castor oil are combined is equal to or higher than the stability when ethylenediaminetetraacetic acid is further added as in Example 6. It was.
これらの結果は、容器にかかわらず、ポリヘキサニド及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のそれぞれがタフルプロストの安定性を向上させる高い作用を有していることを示している。また、これらの結果は、容器にかかわらず、これらの添加剤を用いる場合には、エチレンジアミン四酢酸の添加量を減らしても、実用的な安定性を有するタフルプロストの点眼液が得られることを示している。 These results indicate that polyhexanide and polyoxyethylene hydrogenated castor oil each have a high effect of improving the stability of tafluprost, regardless of the container. In addition, these results show that when these additives are used regardless of the container, tafluprost ophthalmic solution having practical stability can be obtained even if the amount of ethylenediaminetetraacetic acid added is reduced. ing.
発明は上記の実施形態に制限されるものではなく、発明の要旨の範囲内で、種々の変形・変更が可能である。 The invention is not limited to the above-described embodiment, and various modifications and changes can be made within the scope of the gist of the invention.
Claims (10)
エチレンジアミン四酢酸を含有しないか、又は、０．５ｍｇ／ｍＬ未満の濃度のエチレンジアミン四酢酸をさらに含有する、点眼液。 Containing tafluprost, polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene glycol monostearate, and preservatives,
An ophthalmic solution that does not contain ethylenediaminetetraacetic acid or further contains ethylenediaminetetraacetic acid at a concentration of less than 0.5 mg / mL.
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