JP6811710B2 - トリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼまたはそのフラグメントを含むワクチン組成物 - Google Patents
トリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼまたはそのフラグメントを含むワクチン組成物 Download PDFInfo
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Description
a)以下のもの:
(i)配列番号1のトリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO);
(ii)配列番号1のTDOの連続するアミノ酸配列を含む、免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメント;
(iii)MHCクラスI拘束性ペプチドフラグメントまたはMHCクラスII拘束性ペプチドフラグメントである、免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメント;
(iv)(i)、(ii)および(iii)のポリペプチドの機能的相同体であって、配列番号1と少なくとも70%の配列同一性を有し、かつ/または最大3個のアミノ酸が置換されている以外は配列番号1の連続するアミノ酸配列と同一の配列からなる免疫原活性のあるポリペプチドである、機能的相同体;
(v)(i)、(ii)、(iii)または(iv)のいずれかのポリペプチドを含むポリペプチド;
(vi)1)、2)、3)および4)のいずれかのポリペプチドをコードする核酸
のうちの1つまたは複数のものと、
b)アジュバントと
を含む、ワクチン組成物を提供する。
c)個体の血液試料を準備する段階と、
d)配列番号1のTDOもしくはそれと少なくとも70%の同一性を有するその機能的相同体、前記TDOもしくは前記その機能的相同体の連続する配列を含む免疫原活性のあるペプチドフラグメントまたは前記TDOもしくは前記ペプチドフラグメントをコードする核酸を準備する段階と、
e)前記血液試料が、タンパク質またはペプチドと特異的に結合する抗体またはT細胞受容体を含むT細胞を含むかどうかを判定する段階と、
f)それにより、前記個体に前記タンパク質またはペプチドに対する免疫応答が生じたかどうかを判定する段階と
を含む。
本発明は以下の態様も提供する。
[1] a)以下のもの:
(i)配列番号1のトリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO);
(ii)配列番号1のTDOの連続するアミノ酸配列を含む、免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメント;
(iii)MHCクラスI拘束性ペプチドフラグメントまたはMHCクラスII拘束性ペプチドフラグメントである、免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメント;
(iv)(i)、(ii)および(iii)のポリペプチドの機能的相同体であって、配列番号1と少なくとも70%の配列同一性を有し、かつ/または最大3個のアミノ酸が置換されている以外は配列番号1の連続するアミノ酸配列と同一の配列からなる免疫原活性のあるポリペプチドである、機能的相同体;
(v)(i)、(ii)、(iii)または(iv)のいずれかのポリペプチドを含むポリペプチド;
(vi)1)、2)、3)および4)のいずれかのポリペプチドをコードする核酸
のうちの1つまたは複数のものと、
b)アジュバントと
を含む、薬物として使用するワクチン組成物。
[2] アミノ酸144、151、328および/または342のうちの1つまたは複数のものが別のアミノ酸に変異しているか欠失している配列番号1のTDOの変異体あるいは免疫原活性のあるそのペプチドフラグメントを含む、[1]に記載のワクチン組成物。
[3] 前記免疫原活性のあるペプチドフラグメントが、5〜50個のアミノ酸の範囲の連続する配列からなる、[1]〜[2]のいずれか一に記載のワクチン組成物。
[4] 前記免疫原活性のあるペプチドフラグメントが、
a)配列番号1の8〜11個のアミノ酸の範囲の連続する配列および/または
b)配列番号1の18〜30個のアミノ酸の範囲の連続する配列または
c)最大2個のアミノ酸が置換されているa)もしくはb)の機能的相同体
である、[1]〜[3]のいずれか記載のワクチン組成物。
[5] TDOの発現を特徴とする臨床病態が認められる個体に投与したとき、配列番号1のTDOまたはそれと少なくとも70%の配列同一性を有する機能的相同体を発現する癌および/または抗原提示細胞に対する免疫応答を誘発することが可能である、[1]〜[4]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[6] 前記個体に細胞性免疫応答を誘発することが可能である、[1]〜[5]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[7] 前記個体に、TDOを発現する細胞を特異的に認識する細胞性免疫応答を誘発することが可能である、[1]〜[6]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[8] 前記薬物が、癌の治療または予防のためのものである、[1]〜[7]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[9] 前記薬物が、感染症の治療または予防のためのものである、[1]〜[7]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[10] 以下の特徴:
a)ELISPOTアッセイによる測定で、臨床病態が認められる個体のPBL集団に少なくともPBL 10 4 個当たり1個の頻度でINF−γ産生細胞を誘発することが可能であり、かつ/または
b)腫瘍組織でのエピトープペプチドに反応性のCTLのin situ検出が可能である、
c)in vitroでTDO特異的T細胞の増殖を誘導することが可能である
のうちの少なくとも1つのものを有するMHCクラスI拘束性ペプチドを含む、[1]〜[9]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[11] MHCクラスI分子によって拘束されるペプチドフラグメントを含む、[1]〜[10]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[12] MHCクラスII分子によって拘束されるペプチドフラグメントを含む、[1]〜[11]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[13] 臨床病態が認められる個体のPBL集団に少なくともPBL 10 4 個当たり10個の頻度でINF−γ産生細胞を誘発することが可能なペプチドフラグメントを含む、[1]〜[12]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[14] 配列番号1のTDOまたは配列番号1と少なくとも70%の同一性を有するその機能的相同体が発現する臨床病態が認められる個体のPBL集団にINF−γ産生細胞を誘発することが可能なペプチドフラグメントを含む、[1]〜[13]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[15] 前記癌疾患が、腫瘤を形成する癌疾患である、[8]および[10]〜[14]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[16] 前記ペプチドフラグメントが、最大50個のアミノ酸残基、例えば最大45個のアミノ酸残基、例えば最大40個のアミノ酸残基など、例えば最大35個のアミノ酸残基、例えば最大30個のアミノ酸残基など、例えば最大25個のアミノ酸残基、例えば20〜25個のアミノ酸残基などからなる、[1]〜[15]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[17] 前記ペプチドフラグメントが、最大20個のアミノ酸残基、例えば最大19個のアミノ酸残基、例えば最大18個のアミノ酸残基など、例えば最大17個のアミノ酸残基、例えば最大16個のアミノ酸残基など、例えば最大15個のアミノ酸残基、例えば最大14個のアミノ酸残基など、例えば最大13個のアミノ酸残基、例えば最大12個のアミノ酸残基など、例えば最大11個のアミノ酸残基、例えば8〜10個のアミノ酸残基などからなる、[1]〜[16]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[18] 前記ペプチドフラグメントが、配列番号3、配列番号6、配列番号9、配列番号13、配列番号17、配列番号18および上記のもののいずれかの機能的相同体からなる群から選択され、前記機能的相同体が、最大3個のアミノ酸が置換されている以外は同一の配列のポリペプチドである、[1]〜[17]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[19] 前記ペプチドフラグメントが配列番号6および/または配列番号9である、[1]〜[18]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[20] 前記ペプチドフラグメントが配列番号17および/または配列番号18である、[1]〜[17]のいずれか一に記載のワクチン組成物。
[21] 前記ポリペプチドが、配列番号1の連続するアミノ酸配列を含む最大100個のアミノ酸、例えば最大80個のアミノ酸など、例えば最大60個のアミノ酸、例えば最大40個のアミノ酸など、例えば最大30個のアミノ酸のポリペプチドである、[1]〜[15]のいずれか一に記載のワクチン組成物。
[22] 前記ポリペプチドが、配列番号1の連続するアミノ酸配列を含む最大20個のアミノ酸、例えば最大15個のアミノ酸のポリペプチドである、[1]〜[16]に記載のワクチン組成物。
[23] 前記ポリペプチドが、配列番号1の最大100個の連続するアミノ酸、例えば最大80個の連続するアミノ酸など、例えば最大60個の連続するアミノ酸、例えば最大40個の連続するアミノ酸など、例えば最大30個の連続するアミノ酸、例えば最大20個の連続するアミノ酸など、例えば最大15個の連続するアミノ酸のポリペプチドであって、ただし、最大3個のアミノ酸が置換されていてよいポリペプチドであり、配列番号3、配列番号6、配列番号9、配列番号13、配列番号17および配列番号18からなる群より選択される配列を含む、[1]〜[15]のいずれか一に記載のワクチン組成物。
[24] 前記連続するアミノ酸配列が、配列番号3、配列番号6、配列番号9、配列番号13および上記のもののうちのいずれかの機能的相同体からなる群より選択され、前記機能的相同体が、最大3個のアミノ酸が置換されている以外は同一の配列のポリペプチドである、[21]〜[23]のいずれか一に記載のワクチン組成物。
[25] 前記連続するアミノ酸配列が、配列番号17、配列番号18および上記のもののうちのいずれかの機能的相同体からなる群より選択され、前記機能的相同体が、最大3個のアミノ酸が置換されている以外は同一の配列のポリペプチドである、[21]に記載のワクチン組成物。
[26] 前記ワクチンが、ワクチン接種した個体に、TDO発現癌細胞および/またはTDO発現抗原提示細胞に対する細胞毒性効果を有する調節T細胞の産生を誘発する、[1]〜[25]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[27] 対象に臨床効果を誘発することが可能であり、前記臨床効果が、疾患の安定、部分奏効または完全寛解を特徴とする、[1]〜[26]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[28] TDOではないタンパク質またはペプチドフラグメントから選択される、免疫原活性のあるタンパク質またはペプチドフラグメントをさらに含む、[1]〜[27]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[29] 前記アジュバントが、細菌DNAベースのアジュバント、油/界面活性剤ベースのアジュバント、ウイルスdsRNAベースのアジュバントおよびイミダゾキノリン(imidazoquinoline)からなる群より選択される、[1]〜[28]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[30] 前記アジュバントがMontanide ISAアジュバントである、[1]〜[29]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[31] 前記アジュバントがMontanide ISA51またはMontanide ISA720である、[28]に記載のワクチン組成物。
[32] 前記アジュバントがMontanide ISA51である、[30]に記載のワクチン組成物。
[33] 前記アジュバントがGM−CSFである、[1]〜[29]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[34] 前記免疫原活性のあるペプチドフラグメントまたは前記免疫原活性のあるペプチドフラグメントをコードする核酸を含む抗原提示細胞を含む、[1]〜[33]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[35] 前記抗原提示細胞が樹状細胞である、[34]に記載のワクチン組成物。
[36] 前記核酸が、[2]〜[4]および[10]〜[25]のいずれかで定められるペプチドをコードする、[1]に記載のワクチン組成物。
[37] 前記核酸がベクター内に含まれている、[1]〜[36]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[38] 前記ベクターが、ウイルスベクターおよび細菌ベクターからなる群より選択される、[37]に記載のワクチン組成物。
[39] 前記ベクターが、T細胞刺激性ポリペプチドをコードする核酸をさらに含む、[37]または[38]のいずれかに記載のワクチン組成物。
[40] TDOが発現する癌疾患の治療のためのものである、[1]〜[39]のいずれか一に記載のワクチン組成物。
[41] APCでのTDO発現を引き起こす炎症の治療のためのものである、[1]〜[39]のいずれか一に記載のワクチン組成物。
[42] [1]〜[39]のいずれかに記載のワクチン組成物と、第二の有効成分とを含む、キット・オブ・パーツ(kit−of−parts)。
[43] 前記第二の有効成分が免疫刺激性組成物である、[42]に記載のワクチン組成物を含むキット・オブ・パーツ(kit−of−parts)。
[44] 前記さらなる免疫刺激性組成物が、1つまたは複数のインターロイキンを含む、[42]または[43]のいずれかに記載のキット・オブ・パーツ(kit−of−parts)。
[45] 前記インターロイキンが、IL−2および/またはIL−21から選択される、[42]〜[44]のいずれかに記載のキット・オブ・パーツ(kit−of−parts)。
[46] [1]〜[39]のいずれかに記載のワクチン組成物を含み、前記第二の有効成分が抗癌剤である、キット・オブ・パーツ(kit−of−parts)。
[47] 前記抗癌剤が化学療法剤である、[46]に記載のキット・オブ・パーツ(kit−of−parts)。
[48] 前記化学療法剤が、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イリノテカン、レナリドマイド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択される、[46]または[47]のいずれかに記載のキット・オブ・パーツ(kit−of−parts)。
[49] [1]〜[39]のいずれかに記載のワクチン組成物を含み、前記第二の有効成分が抗生物質である、キット・オブ・パーツ(kit−of−parts)。
[50] 前記前記抗生物質が、アモキシシリン、ペニシリン、アシクロビルおよび/またはビダラビンから選択される、[49]に記載のワクチン組成物を含むキット・オブ・パーツ(kit−of−parts)。
[51] 提供される組成物を同時に、または逐次的に投与する、[42]〜[50]のいずれかに記載のキット・オブ・パーツ(kit−of−parts)。
[52] 臨床病態が認められる個体のTDOに反応性のPBLまたは腫瘍組織中のT細胞の有無をex vivoまたはin situで診断するための組成物であって、[1]〜[4]および[10]〜[25]のいずれかで定められるペプチドフラグメントを含む、組成物。
[53] 臨床病態が認められる個体のTDOに反応性のPBLまたは腫瘍組織中のT細胞の有無をex vivoまたはin situで診断するための診断キットであって、[1]〜[4]および[10]〜[25]のいずれかで定められるペプチドフラグメントを含む、診断キット。
[54] [1]〜[4]および[10]〜[25]のいずれかで定められるペプチドフラグメントと、クラスI HLA分子もしくはクラスII HLA分子またはそのような分子のフラグメントとの複合体。
[55] 単量体である、[54]に記載の複合体。
[56] 多量体である、[54]に記載の複合体。
[57] 臨床病態が認められる個体においてTDO反応性T細胞の存在を検出する方法であって、腫瘍組織または血液試料と[52]に記載の複合体とを接触させることと、前記複合体と前記組織または前記血液細胞との結合を検出することとを含む、方法。
[58] [1]〜[4]および[10]〜[25]のいずれかで定められるペプチドフラグメントと特異的に結合することが可能な分子。
[59] 抗体またはそのフラグメントである、[58]に記載の分子。
[60] T細胞受容体である、[58]または[59]のいずれかに記載の分子。
[61] [58]〜[60]に記載の分子の結合をブロックすることが可能な分子。
[62] TDOの発現を特徴とする臨床病態を治療するか、これに罹患するリスクを低減する方法であって、前記臨床病態が認められる個体に有効量の[1]〜[39]のいずれかに記載の組成物、[58]〜[61]のいずれか一に記載の分子または[42]〜[51]のいずれかに記載のキット・オブ・パーツ(kit−of−parts)を投与することを含む、方法。
[63] 治療する前記臨床病態が、TDOが発現する癌疾患である、[62]に記載の方法。
[64] さらなる癌治療と組み合わせる、[62]に記載の方法。
[65] 前記さらなる治療が、化学療法、放射線療法、免疫刺激物質での治療、遺伝子治療、抗体での治療および樹状細胞を用いる治療からなる群より選択される、[64]に記載の方法。
[66] 治療する前記臨床病態が、APCでのTDO発現を引き起こす感染症である、[62]に記載の方法。
[67] 前記感染症に対するさらなる治療と組み合わせる、[66]に記載の方法。
[68] 前記さらなる治療が、化学療法、免疫刺激物質での治療、遺伝子治療、抗体での治療および樹状細胞を用いる治療からなる群より選択される、[67]に記載の方法。
[69] 前記TDOまたは前記免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメントを、1個体あたり50μg〜500μgの範囲、例えば80μg〜300μgの範囲、例えば100μg〜250μgの範囲などの用量で投与し、前記個体が、好ましくはヒトである、[62]〜[68]のいずれか一に記載の方法。
[70] 臨床病態の治療または予防のための薬物の製造への[1]〜[39]のいずれかに記載のワクチン組成物、[42]〜[50]のいずれか一に記載のキット・オブ・パーツ(kit−of−parts)または[58]〜[61]のいずれか一に記載の分子の使用。
[71] 治療する疾患が、TDOが発現する癌疾患である、[70]に記載の使用。
[72] さらなる癌治療と組み合わせる、[70]または[71]のいずれかに記載の使用。
[73] 前記さらなる治療が、化学療法、放射線療法、免疫刺激物質での治療、遺伝子治療、抗体での治療および樹状細胞を用いる治療からなる群より選択される、[72]に記載の使用。
[74] 治療する前記臨床病態が、APCでのTDO発現を引き起こす感染症である、[70]に記載の使用。
[75] 前記感染症に対するさらなる治療と組み合わせる、[74]に記載の使用。
[76] 前記さらなる治療が、化学療法、免疫刺激物質での治療、遺伝子治療、抗体での治療および樹状細胞を用いる治療からなる群より選択される、[74]に記載の使用。
[77] 免疫感作をモニターする方法であって、
a)個体の血液試料を準備する段階と、
b)配列番号1のTDOもしくはそれと少なくとも70%の同一性を有するその機能的相同体、前記TDOもしくは前記その機能的相同体の連続する配列を含む免疫原活性のあるペプチドフラグメントまたは前記TDOもしくは前記ペプチドフラグメントをコードする核酸を準備する段階と、
c)前記血液試料が、前記タンパク質またはペプチドと特異的に結合する抗体またはT細胞受容体を含むT細胞を含むかどうかを判定する段階と、
d)それにより、前記個体に前記タンパク質またはペプチドに対する免疫応答が生じたかどうかを判定する段階と
を含む、方法。
[78] 前記ペプチドフラグメントが、[1]〜[4]および[10]〜[25]のいずれか一で定められるペプチドフラグメントである、[77]に記載の方法。
[79] 癌および/または炎症などのTDOの発現を原因とする臨床病態の治療または予防に使用する、配列番号1のTDOもしくは最大3個のアミノ酸が置換されている以外は同一の配列のポリペプチドであるその機能的相同体の連続する配列を含む、免疫原活性のあるTDOペプチドフラグメントまたは前記TDOペプチドフラグメントをコードする核酸。
[80] [2]〜[4]および[10]〜[25]のいずれか一で定められる通りである、[79]に記載のペプチドフラグメント。
[81] 癌の治療または予防に使用する、[79]および[80]のいずれかに記載のペプチドフラグメント。
本発明の主要な目的は、癌などの任意の増殖性障害の予防、同障害のリスクの低減または同障害の治療に薬物として使用する、トリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)もしくはその免疫学的に活性なポリペプチドフラグメント、それを含むポリペプチドまたはそれをコードする核酸を含むワクチン組成物を提供することである。
アジュバント:投与する免疫原性決定因子/抗原/核酸構築物との混合物の形で前記決定因子に対する免疫応答を増大させるか、別の方法で修正する任意の物質。
本発明の1つの態様は、以下のもの:
1)トリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)であって、本明細書の「トリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ」の節にのちに記載するいずれかのTDOであり得るもの;
2)TDOの連続するアミノ酸配列を含む免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメントであって、本明細書の「免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメント」の節にのちに記載するいずれかのペプチドであり得るもの;
3)免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメントであって、MHCクラスI拘束性ペプチドフラグメントまたはMHCクラスII拘束性ペプチドフラグメント、例えば「MHC」の節に記載されるMHCクラスI拘束性ペプチドフラグメントまたはMHCクラスII拘束性ペプチドフラグメントのいずれかなどであるもの;
4)1)、2)および3)のポリペプチドの機能的相同体;
5)1)、2)、3)および4)のいずれかのポリペプチドを含むポリペプチドであって、本明細書の「TDOまたはそのフラグメントを含むポリペプチド」の節にのちに記載するいずれかのポリペプチドであり得るもの;
6)1)、2)、3)および4)のいずれかのポリペプチドをコードする核酸
のうちの1つまたは複数のものを含むワクチン組成物を提供することである。
トリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)は、L−トリプトファンからN−ホルミルキヌレニンへの分解に関与する酵素の1つである。トリプトファンの異化がトリプトファンを枯渇させ、これによりT細胞応答が抑制され、哺乳動物の妊娠、腫瘍抵抗性、慢性感染症、自己免疫およびアレルギー性炎症での免疫寛容を促進する。
L−トリプトファン+O2=N−ホルミル−L−キヌレニンを触媒することが可能な酵素となり得る。
野生型ヒトTDO、すなわち、天然に存在する非変異型のタンパク質は配列番号1で示されるものである。本発明は、TDO;TDOの免疫学的に活性なペプチドフラグメント;最大2個のアミノ酸が置換されているTDOのペプチドフラグメント;および/または配列番号1との少なくとも70%の配列同一性を含むTDOの機能的相同体を含むワクチン組成物を包含する。ポリペプチドフラグメントという用語は、本明細書では、配列番号1から直接誘導するか、配列番号1と同一になるよう合成した任意の非完全長(配列番号1と比較して)の一続きのアミノ酸残基を定義するのに使用される。
a)配列番号3(TDO200〜208);
b)配列番号6(TDO123〜132);
c)配列番号9(TDO309〜317);
d)配列番号13(TDO364〜372);
e)配列番号17(TDO118〜137);
f)配列番号18(TDO303〜322);および
g)a)〜f)のいずれかに記載のポリペプチドの機能的相同体
からなる群より選択され;機能的相同体は、最大3個のアミノ酸が置換されている、例えば最大2個のアミノ酸が置換されているなど、例えば最大1個のアミノ酸が置換されているなど以外は同一の配列のポリペプチドである。
TDOの機能的相同体またはその免疫原活性のあるフラグメントは、TDO、特に配列番号1のTDOと同じく免疫原活性があり、これと少なくともある程度の配列同一性を有する、ポリペプチドである。
本発明にはほかにも、本発明のワクチン組成物がTDOまたはそのフラグメントのいずれかを含むポリペプチドを含み得ることが含まれる。したがって、免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメントは、例えば、本明細書のこの節に記載されるTDOフラグメントを含むポリペプチドのうちのいずれかであり得る。
a)配列番号3(TDO200〜208);
b)配列番号6(TDO123〜132);
c)配列番号9(TDO309〜317);
d)配列番号13(TDO364〜372);
e)配列番号17(TDO118〜137);
f)配列番号18(TDO303〜322);および
g)a)〜f)のいずれかに記載のポリペプチドの機能的相同体
からなる群より選択される免疫原活性のあるペプチドを含む最大100個のアミノ酸、例えば最大80個のアミノ酸、例えば最大60個のアミノ酸、例えば最大40個のアミノ酸など、例えば最大30個のアミノ酸のポリペプチドであり得;機能的相同体は、最大3個のアミノ酸が置換されている、例えば最大2個のアミノ酸が置換されているなど、例えば最大1個のアミノ酸が置換されているなど以外は同一の配列のポリペプチドである。
a)配列番号3(TDO200〜208);
b)配列番号6(TDO123〜132);
c)配列番号9(TDO309〜317);
d)配列番号13(TDO364〜372);
e)配列番号17(TDO118〜137);
f)配列番号18(TDO303〜322);および
g)a)〜f)のいずれかに記載のポリペプチドの機能的相同体
からなる群より選択される少なくとも1つの配列を含み;機能的相同体は、最大3個のアミノ酸が置換されている、例えば最大2個のアミノ酸が置換されているなど、例えば最大1個のアミノ酸が置換されているなど以外は同一の配列のポリペプチドである。
a)配列番号3(TDO200〜208);
b)配列番号6(TDO123〜132);
c)配列番号9(TDO309〜317);
d)配列番号13(TDO364〜372);および
e)a)〜d)のいずれかに記載のポリペプチドの機能的相同体
からなる群より選択される免疫原活性のあるペプチドを含む最大100個のアミノ酸、例えば最大50個のアミノ酸など、例えば最大30個のアミノ酸、例えば最大20個のアミノ酸など、例えば最大15個のアミノ酸のポリペプチドであり得:機能的相同体は、最大3個のアミノ酸が置換されている、例えば最大2個のアミノ酸が置換されているなど、例えば最大1個のアミノ酸が置換されているなど以外は同一の配列のポリペプチドである。
本発明には、TDOの免疫原活性のあるペプチドフラグメントがMHCクラスI拘束性ペプチドフラグメントまたはMHCクラスII拘束性ペプチドフラグメント、例えばこの節に記載するいずれかのMHCクラスI拘束性ペプチドフラグメントまたはMHCクラスII拘束性ペプチドフラグメントなどであり得ることが含まれる。
(i)ELISPOTアッセイによる測定で、少なくとも1例の癌患者のPBL集団に少なくともPBL 104個当たり1個の頻度でINF−γ産生細胞を誘発することが可能であり、かつ/または
(ii)腫瘍組織でのエピトープペプチドに反応性のCTLのin situ検出が可能である。
(iii)in vitroでTDO特異的T細胞の増殖を誘導することが可能である。
本発明のワクチン組成物での治療の対象となる個体は、臨床病態が認められる個体である。個体は、好ましくは哺乳動物種の個体、最も好ましくはヒトである。個体は、老若を問わず任意の年齢であってよく、雌雄いずれであってもよい。個体に認められる臨床病態は、癌などの腫瘍性疾患または微生物感染症もしくはウイルス感染症、例えばHIVなどの感染症であり得る。
本発明のワクチン組成物は、臨床病態の予防、リスク低減または治療に使用し得る。好ましくは、臨床病態は、TDOの発現を原因とするものまたはこれを特徴とするものである。TDOは、配列番号1で示されるTDOであり得るか、野生型のいずれかのTDOと少なくとも70%の同一性を有する相同体であり得るが、機能的である必要はない。ここでは、TDOの発現レベル(発現とは、hnRNA、mRNA、前駆体タンパク質、完全にプロセシングされたタンパク質などの発現のことである)は臨床病態が認められない個体のレベル以上であることが理解される。
・標的病変は、その大きさ(直径が最大となる病変)および(撮像技術によって、または臨床的に実施される)正確な反復測定への適性に基づいて選択するべきである。
・全標的病変の最長直径(LD)の合計を計算し、ベースライン合計LDとして報告する。ベースライン合計LDは、目的とする腫瘍の特徴を明らかにするための基準として用いる。
・その他のあらゆる病変(または疾患部位)は非標的病変とするべきであり、ベースライン時に記録もするべきである。このような病変の測定を実施する必要はないが、追跡調査全体を通じてそれぞれの有無は記録するべきである。
・完全奏効(CR):全標的病変が消失している。
・部分奏効(PR):ベースライン合計LDを基準として標的病変のLDの合計が少なくとも30%減少している。
・進行(PD):治療開始時から記録した合計LDの最小値を基準として、標的病変のLDの合計が少なくとも20%増加しているか、病変が新たに1つまたは複数出現している。
・安定(SD):治療開始時から記録した合計LDの最小値を基準として、PRと見なされる程度の退縮もPDと見なされる程度の増大も認められない。
・完全奏効(CR):全非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化が認められる。
・不完全奏効/安定(SD):1つもしくは複数の非標的病変の残存および/または正常範囲を超える腫瘍マーカーレベルの維持が認められる。
・進行(PD):1つもしくは複数の新たな病変の出現および/または既に存在している非標的病変の明白な進行が認められる。
いくつかの場合には、本発明の治療法をさらなる癌治療、例えば化学療法、放射線療法、免疫刺激物質での治療、遺伝子治療、抗体での治療および樹状細胞を用いる治療などと組み合わせるのが適切である。
1)IDO
2)IDOの免疫原活性のあるペプチドフラグメント
3)1)または2)の機能的相同体
4)1)、2)または3)を含むポリペプチド
5)1)、2)、3)または4)のいずれかをコードする核酸
のうちの1つまたは複数のものを含み得る。
1)PD−L1
2)PD−L1の免疫原活性のあるペプチドフラグメント
3)1)または2)の機能的相同体
4)1)、2)または3)を含むポリペプチド
5)1)、2)、3)または4)のいずれかをコードする核酸
のうちの1つまたは複数のものを含み得る。
本発明の別の実施形態では、本明細書に開示されるワクチン組成物は、炎症性病態を治療または予防するものである。
慢性炎症は本発明で特に重要なものである。慢性炎症は、活動性炎症、組織破壊および修復の試みが同時に起こることを特徴とする病的状態である。慢性炎症を起こした組織には、血管新生と線維症をみる単核免疫細胞(単球、マクロファージ、リンパ球および形質細胞)の浸潤、組織破壊および治癒の試みといった特徴がみられる。
本発明のワクチン組成物は、臨床病態の予防、リスク低減または治療に使用し得る。本発明の好ましい実施形態では、臨床病態は感染症である。感染症は、感染症が認められる個体にTDOの発現増大を誘導することが可能な細菌、ウイルス、寄生虫および/または真菌などの任意の感染病原体によって助長されるものであり得、好ましくは、感染症は慢性疾患であるか、慢性疾患になるリスクがあるものである。発明の背景に記載したように、TDOの発現増大は、TDOを発現する生物体からトリプトファンを欠乏させることによって、その近傍の微生物因子に直接効果を及ぼす。しかし、TDO発現細胞がAPCである場合、TDO発現の増大がTreg細胞の活性を阻害するため、この方法が裏目に出る。したがって、本発明の一態様は、TDOのタンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチドおよび/またはそのいずれかの変異体を含む、感染病原体を原因とする疾患の治療、改善(重症度の軽減)、安定化および/または予防のためのワクチン組成物を提供することである。
さらに、本発明によるワクチン組成物の投与による任意の感染症の治療を、さらなる(第二の)有効成分とともに、またはさらなる治療、例えば抗生物質治療、化学療法、免疫刺激物質での治療、樹状細胞、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤などを用いる治療などと組み合わせて実施することが提供される。
自己免疫疾患は、生物体が自身の(分子下レベルに及ぶ)構成要素を自己として認識することができず、その結果、自身の細胞および組織に対して免疫応答が生じたときに起こるものである。このような異常な免疫応答によって生じる任意の疾患を自己免疫疾患と呼び、本発明に重要なものである。その例としては、特に限定されないが、セリアック病、1型糖尿病(IDDM)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、多発性硬化症(MS)、橋本甲状腺炎、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病および関節リウマチ(RA)が挙げられる。
自己免疫疾患に現在用いられている治療法は通常、免疫抑制療法、抗炎症療法または対症療法である。橋本甲状腺炎または1型糖尿病の治療に用いられるホルモン補充療法などの非免疫療法の結果は、自己侵襲的な応答となる。食餌操作はセリアック病の重症度を抑えるものである。ステロイド治療またはNSAID治療は多数の疾患の炎症症状を抑えるものである。慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパチー(CIDP)およびギラン・バレー症候群(GBS)には免疫グロブリン(IVIG)の静脈内製剤が用いられる。TNFαアンタゴニストであるエタネルセプトなどのより特異的な免疫調節療法剤は、RAの治療に有用であることが示されている。このような免疫療法では、感染症の易罹患性などの有害作用のリスクが高くなることがある。
アレルギーは、アトピーと呼ばれることも多い免疫系の障害のことである。アレルギー反応は、アレルゲンとして知られる環境物質に対して起こり、後天性で予測可能かつ急激な反応である。厳密に言えば、アレルギーは4種類の過敏症のうちの1つであり、I型(または即時型)過敏症と呼ばれる。アレルギーは、IgEとして知られる抗体の一種によって肥満細胞および好塩基球と呼ばれる特定の白血球が過剰に活性化され、これにより極端な炎症性応答が生じることを特徴とする。よくみられるアレルギー反応としては、湿疹、じんま疹、枯草熱、喘息、食物アレルギーのほか、スズメバチおよびミツバチなどの刺咬昆虫の毒に対する反応が挙げられる。
アレルギー性炎症の治療には薬物療法および免疫療法の2種類の治療法がある。
本発明は、個体のTDO発現による臨床的障害の治療、リスク低減および/または予防が可能な医薬組成物に関する。前記医薬組成物は、具体的にはワクチン組成物であり得る。本発明のワクチン組成物は、ポリペプチドおよび/または核酸分子などの抗原を含む「従来の」ワクチン組成物であり得る。これらはほかにも、個体に由来し、のちに処理を施した改変細胞などの細胞を含む組成物または抗体もしくはTCRなどの複合体分子を含む組成物の形態であり得る。
タンパク質/ポリペプチドベースのワクチン組成物
本発明のペプチドは、驚くほどの高い親和性で結合し(図2を参照されたい)、本明細書に示される抗原として直ちに使用できる。好ましくは、本発明のワクチン組成物は以下のもの:
1)本明細書の「トリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ」の節にのちに記載するいずれかのTDOであり得るトリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO);
2)本明細書の「免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメント」の節にのちに記載するいずれかのペプチドであり得る、TDOの連続するアミノ酸配列を含む免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメント;
3)MHCクラスI拘束性ペプチドフラグメントまたはMHCクラスII拘束性ペプチドフラグメント、例えば「MHC」の節に記載するいずれかのMHCクラスI拘束性ペプチドフラグメントまたはMHCクラスII拘束性ペプチドフラグメントなどである、免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメント;
4)1)、2)および3)のポリペプチドの機能的相同体;
5)本明細書の「TDOまたはそのフラグメントを含むポリペプチド」の節にのちに記載するいずれかのポリペプチドであり得る、1)、2)、3)および4)のいずれかのポリペプチドを含むポリペプチド;
6)1)、2)、3)および4)のいずれかのポリペプチドをコードする核酸
のうちの1つまたは複数のものを含む。
本発明はほかにも、免疫原性の高い多エピトープワクチンに関する。好ましくは、このようなワクチンは、最適な免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメントを、任意選択で、本明細書でのちに記載する他の適したペプチドおよび/またはアジュバントと組み合わせて、同時に送達されるよう設計するべきである。本発明は、免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメントを、任意選択で、本明細書でのちに記載するTDOに属するものでも由来するものでもないさらなるタンパク質もしくはペプチドフラグメントおよび/またはアジュバントと組み合わせて含む、このような多エピトープワクチンを包含する。より複雑な組成のワクチンの開発に拍車をかける重要な要因の1つは、例えば慎重に選択したCTLおよびTh細胞のエピトープをまとめて含むか、これをコードするワクチンを設計することによって、多数の腫瘍抗原を標的とすることを望む気持ちである。したがって、本発明は一態様では、クラスI拘束性TDOエピトープおよびクラスII拘束性TDOエピトープの両方を含むワクチン組成物に関する。
本発明によるワクチン組成物は、TDOポリペプチドまたはその免疫学的に活性なペプチドフラグメントをコードする核酸を含み得る。したがって、前記核酸は上記のいずれかのタンパク質およびペプチドフラグメントをコードし得る。核酸は例えば、DNA、RNA、LNA、HNA、PNAであり得、好ましくは、核酸はDNAまたはRNAである。
有用な実施形態では、個体の抗原提示細胞(APC)にMHCクラスI分子またはクラスII分子を負荷することによって、個体からPBLを単離し、その細胞をペプチドとインキュベートした後、元の個体に注射することによって、あるいは個体から前駆体APCを単離し、サイトカインおよび抗原を用いてその細胞をプロフェッショナルAPCに分化させた後、元の個体に注射することによって、本発明のペプチドが投与され、これにより癌疾患に対する免疫原性応答が誘発される。
本発明の重要な一態様は、TDO特異的T細胞をin vitroで培養し、これを個体に養子移植することに関する。養子移植は、既に特異的免疫応答を生じさせることが可能な状態にある免疫系の主要な構成要素を医師が直接個体に移植することを意味する。
さらに別の実施形態では、このようなT細胞を養子移植する前に放射線を照射して、個体内での増殖を制御し得る。TCR遺伝子導入によってT細胞の特異性を遺伝的に改変することが可能である(Engelsら,2007)。これにより、TDOペプチド特異性を有するT細胞を個体に導入することが可能になる。一般に、養子免疫療法にT細胞を使用するのは魅力的であり、その理由として、無腫瘍環境または無ウイルス環境でT細胞を増殖し、注入前にT細胞機能を解析することが可能になることが挙げられる。養子移植にTCR遺伝子改変T細胞(異種TCRの発現を指令する発現で形質転換したT細胞など)を適用することには、T細胞系の導入と比較して以下のような複数の利点がある:(i)一般に、再指令されたT細胞の作製が適用できる。(ii)親和性が高いTCRまたは親和性が極めて高いTCRを選択または作出して、T細胞の改変に使用することができる。(iii)コドン最適化TCRまたはマウス化TCRを用いて、安定化したTCRの表面発現を向上させることにより、結合力の高いT細胞を作製することができる。T細胞受容体(TCR)遺伝子の導入によるT細胞特異性の遺伝的改変は、基本的にMorganら(2006)に記載されている通りに実施し得る。
既知の抗腫瘍反応性を有するTCRを一次ヒトTリンパ球に遺伝的に導入することができる。腫瘍特異的CTLクローンのTCRアルファ鎖およびベータ鎖をコードする遺伝子を一次T細胞にトランスフェクトし、このようにして、腫瘍抗原に対する特異性を有するT細胞を再プログラミングすることができる。PBLにはTCR RNAをエレクトロポレーションによりトランスフェクトする(Schaftら,2006)。あるいは、レトロウイルスベクターを用いるTCR遺伝子導入によって、新たな特異性を有するT細胞を得ることができる(Morganら,2006)。しかし、レトロウイルスベクターのプロウイルスがトランスフェクト細胞のゲノムにランダムに組み込まれ、次いで細胞増殖が妨害される可能性がある。TCRをコードするRNAをT細胞にエレクトロポレーションすれば、RNAがトランスフェクト細胞内に存在するのは一時的なものにとどまり、ゲノムに組み込まれることがないため、この欠点が克服される(Schaftら,2006)。さらに、細胞のトランスフェクションは、研究室で日常的に用いられているものである。
本発明によるワクチン組成物は、アジュバントおよび/または担体を含むのが好ましい。有用なアジュバントおよび担体の例はのちに挙げる。したがって、TDOポリペプチド、免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメントもしくはその機能的相同体、それを含むポリペプチドまたはそれをコードする核酸は、本発明の組成物中でアジュバントおよび/または担体と結合し得る。
ワクチン組成物中の本発明のTDOまたは免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメントの量は、具体的な用途に応じて異なり得る。しかし、ペプチド組成物の単回用量は、好ましくは約10μg〜約5000μg、より好ましくは約50μg〜約2500μg、例えば約100μg〜約1000μgなどの間のいずれかの量である。特に、治療する個体がヒトである本発明の実施形態では、単回用量は、TDOまたは前記免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメントが50μg〜500μgの範囲、例えば80μg〜300μgの範囲、例えば100μg〜250μgの範囲となり得る。多くの場合、ワクチン組成物は長期間にわたって反復して投与される。例えば、ワクチン組成物を少なくとも2回、好ましくは少なくとも5回、より好ましくは少なくとも10回、例えば10〜20回の範囲で投与し得る。ワクチン組成物はほかにも、連続的に投与され得る。投与は任意の有用な頻度で反復し得る。したがって、例えば、ワクチン組成物を週1回、例えば2週間に1回など、例えば3週間に1回、例えば月1回など、例えば2か月に1回、例えば3か月に1回など、例えば半年に1回、例えば年1回などで投与し得る。特に、ワクチン組成物は連続的に投与され得る。投与頻度は前記期間の間で変化し得る。一実施形態では、ワクチン組成物を1〜3か月に1回、連続的に投与する。投与様式としては、真皮内投与、皮下投与、静脈内投与、持効製剤の形態での埋植などが挙げられる。当該技術分野で公知のあらゆる形態の投与が本明細書に包含される。このほか、注射用免疫原性ペプチド組成物の製剤化に適することが当該技術分野で公知のあらゆる従来の剤形、例えば凍結乾燥形態および必要に応じて従来の薬学的に許容される担体、希釈剤、保存剤、補助剤、緩衝剤成分などを含有する液剤、懸濁剤または乳濁剤などの形態が包含される。
本明細書に提供されるワクチン組成物を第二の有効成分と併用することは、本発明の一態様である。ワクチン組成物と第二の有効成分の投与は、逐次的投与または同時投与であり得る。第二の有効成分の例については、癌および感染症ともに既に記載した。ワクチン組成物と、治療する所与の臨床病態に適した他の治療法とを併用し得ることは、さらなる態様である。このような治療法としては、外科手術、化学療法、遺伝子治療、免疫刺激物質または抗体を挙げ得るが、当業者であれば、所与の状況に適した併用治療を決定することができる。
本発明のペプチドは、癌疾患および感染症に対して適用範囲の広い診断および予後予測の方法を開発するための土台となる。したがって、他の有用な実施形態では、本発明の組成物は、個体のTDO発現細胞の有無をex vivoまたはin situで診断するための組成物である。この診断方法は、PBLまたは腫瘍組織中にTDO反応性T細胞を検出することに基づくものである。
好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はワクチン組成物である。したがって、本発明が目的とし、本発明の一態様でもあることは、本発明のワクチン組成物を投与した個体の免疫感作をモニターすることである。したがって、医薬組成物は、癌および/または感染症に対する免疫応答を誘発することが可能な免疫原性組成物またはワクチンであり得る。本明細書で使用される「免疫原性組成物またはワクチン」という表現は、癌細胞、APCまたはDCなどのTDO発現細胞に対して少なくとも1つのタイプの免疫応答を誘発する組成物を指す。したがって、このような免疫応答は、細胞表面に提示されるHLA/ペプチド複合体を認識することが可能なCTLが生じ、それにより細胞溶解が起こる、すなわちワクチンが、ワクチン接種した対象に癌細胞に対する細胞毒性効果を有するエフェクターT細胞の産生を誘発する、CTL応答;抗癌抗体の産生を生じさせるB細胞応答;および/またはDTH型の免疫応答のうちのいずれかであり得る。本発明の1つの目的は、本発明の組成物を個体に投与した後、上記のいずれかの反応をモニターすることによって、前記個体の免疫感作をモニターすることである。
i)個体の血液試料を準備する段階と、
ii)本明細書に記載されるいずれかのタンパク質またはペプチドであり得るTDOまたはそのペプチドフラグメントを提供する段階と、
iii)前記血液試料が、前記タンパク質またはペプチドと特異的に結合する抗体またはT細胞受容体を含むT細胞を含むかどうかを判定する段階と、
iv)それにより、前記個体に前記タンパク質またはペプチドに対する免疫応答が生じたかどうかを判定することと
を含む。
本発明はほかにも、
・本明細書に記載されるいずれかのワクチン組成物、ならびに/あるいは
・TDOタンパク質またはその機能的相同体、ならびに/あるいは
・本明細書に記載されるいずれかの免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメント、その機能的相同体および/またはそれに由来するペプチド、ならびに/あるいは
・上の2つの箇条書きのタンパク質をコードするいずれかの核酸と、
キット・オブ・パーツ(kit−of−parts)の使用方法に関する指示書とを含む、キット・オブ・パーツ(kit−of−parts)に関する。
・本明細書に記載されるいずれかのワクチン組成物、ならびに/あるいは
・TDOタンパク質またはその機能的相同体、ならびに/あるいは
・本明細書に記載されるいずれかの免疫原活性のあるTDOのペプチドフラグメント、その機能的相同体および/またはそれに由来するペプチド、ならびに/あるいは
・上の2つの箇条書きのタンパク質をコードするいずれかの核酸と、
第二の有効成分とを含む、キット・オブ・パーツ(kit−of−parts)に関する。
以下の実施例で本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の限定するものとして解釈されるべきではない。
この実施例では、T細胞反応性を生じさせる様々なTDO由来エピトープを開示する。さらに、健常ドナーおよび癌患者の両方でCD8+T細胞およびCD4+T細胞が自発的に媒介するTDOに対する反応性について記載する。しかし、健常者と悪性疾患患者との間でTDO特異的T細胞の表現型が異なっていたのは興味深いことである。
患者
メラノーマ(MM)患者、乳癌(BC)患者および健常ドナー(HD)から末梢血単核球(PBMC)を採取した。癌患者では、採血と任意の種類の抗癌治療との間に少なくとも4週間の間隔を設けた。Lymphoprep分離を用いてPBMCを分離し、HLAの種類を判定し(大学病院臨床免疫学部、コペンハーゲン、デンマーク)、10%ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma−Aldrich社、ブロンドビー、デンマーク)を加えたウシ胎児血清(FCS)(Gibco社、ネールム、デンマーク)中で凍結させた。上記のいずれかの測定前に、患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。プロトコルは、デンマーク首都圏の科学倫理委員会による承認を受け、ヘルシンキ宣言の条項に従って実施した。HD PBMCは州立病院の血液バンクから入手した。
細胞系FM−55M1およびFM−86はEST−DAB(http://www.medizin.uni−tuebingen.de/estdab/)から提供されたものであり、A2058およびMDA−MB231はATCC(www.ATCC.org)から入手したものであり、UKE−1(Zeebergら,2013)はW.Fiedler(エッペドルフ(Eppedorf)大学病院、ハンブルク、ドイツ)の厚意により提供されたものである。いずれの細胞系も10%FCS(Gibco社)を添加したRPMI1640(Gibco社)で維持した。
公開されているデータベースSYFPEITHIを用いることにより、HLA−A2に拘束される可能性のあるエピトープに関してTDOのアミノ酸配列をスクリーニングした。15種類のペプチドを選択し、TAG Copenhagen社(コペンハーゲン、デンマーク)で合成した。一度凍結乾燥させたペプチドを製造業者の推奨に従って水またはDMSO(Sigma−Aldrich社)に溶解させ、それを−20℃にてアリコートで保管し、凍結融解サイクルを回避した。ペプチドはTDO40〜48(LIYGNYLHL)(配列番号5)、TDO65〜74(KIHDEHLFII)(配列番号7)、TDO72〜81(FIITHQAYEL)(配列番号4)、TDO85〜93(QILWELDSV)(配列番号10)、TDO123〜132(KLLVQQFSIL)(配列番号6)、TDO130〜138(SILETMTAL)(配列番号11)、TDO159〜168(RLLENKIGVL)(配列番号2)、TDO192〜201(LLKSEQEKTL)(配列番号8)、TDO200〜208(TLLELVEAWL)(配列番号3)、TDO225〜234(KLEKNITRGL)(配列番号14)、TDO276〜284(LLSKGERRL)(配列番号12)、TDO309〜317(QLLTSLMDI)(配列番号9)、TDO364〜372(DLFNLSTYL)(配列番号13)、TDO372〜381(LIPRHWIPKM)(配列番号15)およびTDO380〜389(KMNPTIHKFL)(配列番号16)であった。陰性対照および陽性対照には、HIV由来ペプチドのHIVpol468〜476(ILKEPVHGV)(配列番号19)およびCMVpp65495〜503(NLVPMVATV)(配列番号20)をそれぞれ用いた。さらに、TDO123〜132およびTDO309〜317をそれぞれ含む長いペプチド(20個のアミノ酸)を合成した。これらはTDO118〜137(VSVILKLLVQQFSILETMTA)(配列番号17)およびTDO303〜322(RFQVPFQLLTSLMDIDSLMT)(配列番号18)という名称であり、ともに予測アルゴリズムSYFPEITHIによって示唆された潜在的なクラスII拘束性エピトープをいくつか含んでいた。
既に記載されている通り(Toebesら,2006)にUV交換法とサンドイッチELISA法とを組み合わせることによって、HLA−ペプチド親和性を測定した。簡潔に述べれば、大腸菌(E.coli)にHLA−A2の軽鎖および重鎖を産生させ、UV感受性リガンドでリフォールディングさせた。この条件リガンドをUV光に1時間曝露して切断し、目的とするペプチドで置換した。HLA−A2−ペプチド複合体をELISAに加えた後、複合体の親和性を吸光度として測定した。HLA−A2に対して高い親和性を示すことが詳細に記載されている2種類のペプチド(HIVpol468〜476およびCMVpp65495〜503)を陽性対照として用い、置換ペプチドを含まない試料を陰性対照として用いた。陽性対照は4つ組で作製し、TDOペプチドは3つ組で作製した。
この試験では、CIP(http://cimt.eu/cimt/files/dl/cip_guidelines.pdf)が提供するガイドラインに従ってELISPOTを実施した。既に記載されている通りに(Sorensenら,2012)ELISPOTアッセイを用いて、サイトカイン(IFNγ、TNFα、IL−17AまたはIL−10)を放出するペプチドエピトープ特異的エフェクター細胞を定量化した。一部の実験では、分析前にPBMCを一度、in vitroでペプチドにより刺激した。一部の実験では、抗原提示細胞として自家DC 104個をウェルに加えた。ImmunoSpot Series 2.0 Analyzer(C.T.L.−Europe社、ボン、ドイツ)を用いてスポットをカウントした。一部の実験では、EasySepヒトCD4+T細胞濃縮キット(Stem Cell technologies社、グルノーブル、フランス)を製造業者の指示通りに用いてCD4+細胞を単離した。これにより純度の高い培養物(CD4+が97%超)が得られ、細胞内サイトカイン染色(ICS)およびフローサイトメトリー(FCM)についてのちに記載するように、これを表面抗体で染色することにより確認した。
RPMI1640(Gibco社)中、ウェルのプラスチック表面にPBMCを1時間付着させた後、付着細胞を除去することによって、DCを生成した。付着細胞を5%ヒトAB血清(Sigma−Aldrich社)を添加したX−vivo 15(Lonza社、コペンハーゲン、デンマーク)中、1000U/mlのGM−CSF(PeproTech社、ロンドン、イギリス)および250U/mlのIL−4(Peprotech社)で処理し、37℃、5%CO2の加湿環境中に置いた。第6日、細胞にTNFα、IL−1βおよびIL−6それぞれ1000U/mlと1μg/mlのPGE2(Peprotech社)とからなる成熟カクテルを加えた。第8日、成熟DCを回収し、恒温器内でX−vivo 15(Lonza社)中100μMのTDOペプチドを4時間負荷した。洗浄後、5%ヒトAB血清(Sigma−Aldrich社)中、ペプチド負荷DCと自家PBLとを混合した。翌日、IL−12およびIL−7(Peprotech社)を最終濃度がそれぞれ20U/mlおよび40U/mlになるまで加えた。このようにして培養物を7日置きに2回刺激した。100μMのTDOペプチドを負荷した放射線照射(25Gy)自家PBLを用いてさらなる刺激を実施した。PBLで刺激した翌日、培養物にIL−2(Proleukin;Novartis社、コペンハーゲン、デンマーク)を最終濃度40U/mlになるまで添加した。
MHC四量体を負荷したペプチドを各フィコエリトリン(phycoerytrhin)(PE)2.5μlで染色した。2×106個以下のT細胞を染色し、TDOペプチドまたはHIVpol468〜476ペプチドのいずれかを負荷したアロフィコシアニン(APC)コンジュゲート四量体を陰性対照として用いた。2%FCS(Gibco社)を添加したPBS(Lonza社)50μl中、恒温器内で15分間染色を実施した。次いで、αCD3−AmCyanとαCD4−Fitc(BD Bioscience社、アルバスルン、デンマーク)とαCD8−Pacific Blue(DAKO社、グロストルプ、デンマーク)とからなる抗体混合物およびnear IR Dead Cell Stain Kit(Life technologies社、ネールム、デンマーク)を直接加え、細胞を4℃の暗所に30分間置いた。2%FCS(Gibco社)を添加したPBS(Lonza社)で洗浄した後、FACS Aria(BD Biosciences社)により四量体陽性CD8+細胞を分取した。TDO特異的CD4+T細胞をX−vivo 15培地(Lonza社)中5μMのTDO303〜322で刺激し、MACS IFNγ分泌アッセイ検出キット(PE)(Miltenyi Biotec社、ルンド、スウェーデン)を用いてIFNγ分泌細胞を検出した。次いで、FACS Aria(BD Biosciences社)によりPE陽性細胞を放射線照射(30Gy)自家PBMC 104個中に分取した。
分取した特異的T細胞の急速増殖を以下の通りに実施した:5%ヒト血清(Sigma−Aldrich社)および6000U/mlのIL−2(プロロイキン;Novartis社)を添加したX−vivo 15(Lonza社)中、5%CO2、37℃で一晩、細胞を静止させた。翌日、フィーダー細胞を調製した:健常ドナー3例のPBL計20*106個に放射線を照射し(25Gy)、洗浄し、5%ヒト血清(Sigma−Aldrich社)を含有するX−vivo 15(Lonza社)2ml中、1:1:1の比で混合した。2時間後、試料細胞とフィーダー細胞とを混合し、培地20ml中、IL−2(Novartis社)を最終濃度が6000U/mlになるまで、αCD3 ab OKT3(ebioscience社、フランクフルト、ドイツ)を最終濃度が30ng/mlになるまで一緒に添加した。3〜4日毎に、細胞数の最大値を5×105細胞/mlに調節し、新鮮なIL−2(Novartis社)を6000U/mlになるまで加えた。
PBMCを恒温器内でGolgiPlug(1:1000希釈、BD Biosciences社)の存在下、5μMの関連するペプチドまたは対照ペプチドで5時間刺激した。次いで、細胞分取について記載した通りに、2%FCS(Gibco社)を添加したPBS(Lonza社)で細胞を2回洗浄し、表面抗原で染色した。2%FCS(Gibco社)を添加したPBS(Lonza社)で細胞を洗浄した後、細胞を固定し、固定/透過処理緩衝液(ebioscience社)で少なくとも30分間透過処理し、2回洗浄した後、IFNγ−PE(BD Biosciences社)およびTNFα−APC(ebioscience社)に特異的な抗体で染色した。FACS Canto IIフローサイトメータで少なくとも50,000個のCD4+T細胞を記録し、Divaソフトウェアパッケージ(BD Biosciences社)でデータを解析した。
従来のクロム放出アッセイを記載されている通りに用いて、生成したT細胞系の細胞傷害能の評価を実施した。簡潔に述べれば、10%FCS(Gibco社)を添加したRPMI1640(Gibco社)100μl中、標的腫瘍細胞系を37℃で1時間、100μCi51Cr(Perkin Elmer社、スコウルネ、デンマーク)で標識した。標的細胞を洗浄した後、恒温器内で様々なエフェクター:標的(E:T)比でエフェクター細胞と4時間インキュベートした。次いで、ガンマ細胞カウンター(Perkin Elmer Wallac Wizard 1470 Automaticガンマカウンター)を用いて上清中の放射活性量を測定した。
健常ドナーおよび癌患者の末梢血中のTDO反応性CD8 + T細胞の有無
十分に定義されたHLA結合モチーフ(Rammenseeら,1999)に基づいて、TDOアミノ酸配列から導かれた潜在的なHLA−A2拘束性T細胞エピトープを特定した。結合親和性の予測値が最も高い15種類の9〜10量体のペプチドを合成した後、これを用いて、癌患者6例のPBMCについて自発的T細胞応答の有無をELISPOTアッセイによりスクリーニングした。この分析から、in vitroで1ラウンド刺激した後、ペプチドTDO123〜132(KLLVQQFSIL)(配列番号6)、TDO200〜208(TLLELVEAWL)(配列番号3)、TDO309〜317(QLLTSLMDI)(配列番号9)およびTDO364〜372(DLFNLSTYL)(配列番号13)に応答したIFNγ産生T細胞が存在することが明らかになった(図1Aを参照されたい)。注目すべきなのは、上記のペプチドのうち数種類で2例以上の患者にT細胞応答が検出されたことである。このような有望な観察結果に促され、本発明者らは、4種類のTDO由来HLA−A2拘束性T細胞エピトープを用いて、さらに14例の癌患者から採取したPBMCおよび健常ドナー14例のPBMCのTDO反応性T細胞の有無を分析し、in vitroで1ラウンド刺激した後、再び分析を実施した。図1に示されるように、4種類のペプチドのいずれに対しても、癌患者および健常ドナーの両方にT細胞応答が検出された。驚くべきことに、両群とも応答の強度および頻度はほぼ同じであった。ノンパラメトリックな分布によらないリサンプリング(DFR)法によって、抗原刺激ウェルと陰性対照とを統計学的に比較することが可能である。有意な応答の例を補足図面1に示す。さらに、TDO反応性T細胞がex vivoで直接検出された(図8を参照されたい)。
可溶性ペプチド/MHC複合体の導入により特異的CD8+T細胞の検出および特徴付けに革命がもたらされた(Rammenseeら,1999)。TDO特異的CD8+T細胞系を樹立するため、癌患者のPBMCをTDOペプチドであるTDO123〜132またはTDO309〜317を負荷した自家樹状細胞でそれぞれ5〜4回繰り返し刺激した。このようにin vitroで刺激することにより、2色四量体染色による測定でTDO特異的CD8+T細胞の頻度の大幅な増大がみられた(図2を参照されたい)。急速増殖プロトコル(REP)によってさらに増殖するため、蛍光活性化細胞分取によってTDO123〜132反応性およびTDO309〜317反応性のT細胞を濃縮した。REPを用いた後、得られたT細胞系の特異性を四量体染色によって確認したところ、純度が97.1%および99.6%であることが明らかになった(図2を参照されたい)。このT細胞系が、TAP欠損ペプチドでパルス標識したT2細胞またはHLAが一致するTDO発現腫瘍細胞のいずれかを溶解させることができるかどうかを試験した。図3Aおよび3Bに示されるように、TDO特異的T細胞培養物は、増殖に用いたものと同じTDOペプチドでパルス標識したT2細胞は効率的に溶解させたが、無関係な異なるTDO由来ペプチドでパルス標識したT2細胞では効率的な溶解はみられなかった。最も重要なのは、TDO特異的T細胞が、起源の組織が異なるHLA−A2+癌細胞系は効率的に溶解させたが、HLA−A2−癌細胞では効率的な溶解がみられなかったことである(図3Cおよび3Dを参照されたい)。TDO発現癌細胞系の溶解は一様ではなかった。具体的には、乳癌細胞系MDA−MB231はTDO123〜132特異的T細胞系およびTDO309〜317特異的T細胞系の両方によって殺滅され、後者のT細胞系の方が殺作用の効率が高いことが明らかになった。一方、HLA−A2+白血病細胞系UKE−1はTDO123〜132特異的T細胞によって極めて効率的に溶解したが、TDO309〜317特異的T細胞では辛うじて溶解するにとどまった。TDO123〜132特異的T細胞はHLA−A2+メラノーマ細胞系のFM−55M1およびFM−86を溶解させることはなかったが、この2つの細胞系はTDO309〜317特異的T細胞によって効率的に溶解した。最後に、HLA−A2−TDO+メラノーマ細胞系A2058はいずれのT細胞系でも溶解しなかった。
TDO特異的T細胞がTDO mRNAをトランスフェクトした自家成熟DCを認識することができるかどうかを試験するため、TDO mRNAでトランスフェクトした自家DCを作製した後、ELISPOTで分析した。この実験では、TDO309〜317特異的T細胞がTDOでトランスフェクトしたDCを特異的に認識することが明らかになった(図4Aを参照されたい)。これまでに、TAP欠損細胞系T2が長いペプチドを極めて効率的に処理して、表面のHLA−A2に提示することがわかっている。最小限のエピトープ(TDO123〜132(KLLVQQFSIL)(配列番号6)およびTDO309〜317(QLLTSLMDI)(配列番号9)の2つを含む20個のアミノ酸のペプチド2種類を合成した。TDO118〜137(VSV ILK LLV QQF SIL ETM TA)(配列番号17)はエピトープTDO123〜132を含み、TDO303〜322(RFQ VPF QLL TSL MDI DSL MT)(配列番号18)はエピトープTDO309〜317を含む。次いで、T2細胞がこの2種類の長いペプチドを交差提示することができるかどうかを分析した。このことに関して、T2細胞にTDO118〜137またはTDO303〜322のいずれかを一晩負荷した後、これを標準的な細胞傷害性アッセイに用いた。図4Bに示されるように、短いペプチドを負荷しても、それに対応する長いペプチドを負荷しても、T2細胞の溶解が観察された、すなわち、TDO123〜132特異的細胞は、TDO123〜132ペプチドまたはTDO118〜137ペプチドでパルス標識したT2細胞は溶解させたが、TDO309〜317またはTDO303〜322のいずれかでパルス標識した場合は溶解させなかった。したがって、長いTDO由来ペプチドは、T2細胞のHLA−A2との関連で取り込まれて交差提示される。
TDOの免疫原性をさらに精細に検討するため、IFNγ、TNFα、IL−10およびIL−17AのELISPOTアッセイに2種類の長いペプチドTDO118〜137およびTDO303〜322を用いた(結果は図5に示す)。癌患者および健常ドナーともにペプチド特異的CD4T細胞応答がみられた。IFNγ産生CD4+T細胞に関しては、2つのコホート間に差はみられなかった。しかし、長いTDOペプチドに応答してTNFαを産生する細胞は健常ドナーの方が頻度が高く、TDO118〜137では、この差は有意性の高いものであった(p<0.0001)。ペプチド刺激に応答したIL−10およびIL−17の産生は癌患者に限られていた。TDO303〜322では、この差は統計的に有意なものであった(それぞれp=0.0051およびp<0.0001)。癌患者から得たPBMCが長いTDOペプチドに応答して放出したIL−17およびIL−10は、広範囲にわたる免疫調節機能を発揮し、癌患者の臨床経過に関与すると考えられてきた。長いTDO303〜322ペプチドに応答してIL−17AおよびIL−10を産生するCD4+T細胞の頻度が臨床経過と相関することから、IL−17産生細胞およびIL−10産生細胞の有無が生存率(OS)に明白な影響を及ぼすことがわたった。つまり、IL−17Aを放出するCD4+細胞を特徴とする患者には、IL−17A応答がみられない患者に比してOSが改善される傾向があった(図6Aを参照されたい);これに対し、TDOペプチドに応答してIL−10を放出するCD4+T細胞を有する患者ではOSが低下している(図6Bを参照されたい)。このようなOSの差は、IL−17+/IL−10−産生T細胞またはIL−17−/IL−10+産生T細胞のいずれかを有する患者を比較した場合にさらに大きいものとなった。TDO303〜322ペプチドに応答して17+/IL−10−を産生する細胞が存在する患者の方が生存率がはるかに高かった(図6Cを参照されたい)。
Morgan RA,Dudley ME,Wunderlich JR,Hughes MS,Yang JC,Sherry RM,Royal RE,Topalian SL,Kammula US,Restifo NP,Zheng Z,Nahvi A,de Vries CR,Rogers−Freezer LJ,Mavroukakis SA,Rosenberg SA.Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes.Science.2006 Oct 6;314(5796):126−9.Epub 2006 Aug 31.
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Claims (14)
- トリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)が発現する癌の治療のための薬物として使用するための、配列番号1のトリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)の最大35個の連続するアミノ酸からなる、免疫原活性のあるペプチドフラグメントを含むワクチン組成物であって、前記免疫原活性のあるペプチドフラグメントは、
a)配列番号3(TDO200−208);
b)配列番号6(TDO123−132);
c)配列番号9(TDO309−317);
d)配列番号13(TDO364−372);
e)配列番号17(TDO118−137);および
f)配列番号18(TDO303−322);
からなる群から選択されるポリペプチドを含む、ワクチン組成物。 - アジュバントも含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記免疫原活性のあるペプチドフラグメントが、
a)配列番号6(TDO123−132);
b)配列番号9(TDO309−317);
c)配列番号17(TDO118−137);および
d)配列番号18(TDO303−322);
からなる群から選択される、請求項1または2に記載のワクチン組成物。 - 前記免疫原活性のあるペプチドフラグメントが、配列番号1のTDOの最大30個の連続するアミノ酸からなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記免疫原活性のあるペプチドフラグメントが、配列番号1のTDOの最大20個の連続するアミノ酸からなる、請求項1〜4のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- TDOではないタンパク質またはペプチドフラグメントから選択される、免疫原活性のあるタンパク質またはペプチドフラグメントをさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントが、細菌DNAベースのアジュバント、油/界面活性剤ベースのアジュバント、ウイルスdsRNAベースのアジュバントおよびイミダゾキノリン(imidazoquinoline)からなる群より選択される、請求項2〜6のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントがGM−SFまたはMontanide ISAアジュバントであって、任意選択で前記Montanide ISAアジュバントはMontanide ISA−51またはMontanide ISA−720であり、任意選択でMontanide ISAアジュバントはMontanide ISA−51である、請求項2〜7のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記免疫原活性のあるペプチドフラグメントまたは前記免疫原活性のあるペプチドフラグメントをコードする核酸を含む抗原提示細胞を含み、任意選択で前記抗原提示細胞は樹状細胞である、請求項1〜8のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記癌が、腫瘤を形成する癌である、請求項1〜9のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載のワクチン組成物と、第二の有効成分とを含む、キット・オブ・パーツ(kit−of−parts)であって、前記第二の有効成分は、 (i)免疫刺激性組成物であって、任意選択で前記免疫刺激性組成物は、1つまたは複数のインターロイキンを含み、任意選択で前記1つまたは複数のインターロイキンは、IL−2および/またはIL−21から選択される、免疫刺激性組成物、
(ii)抗癌剤であって、任意選択で前記抗癌剤は、化学療法剤であり、任意選択で前記化学療法剤は、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イリノテカン、レナリドマイド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択される、抗癌剤、並びに、
(iii)抗生物質であって、任意選択で前記抗生物質は、アモキシシリン、ペニシリン、アシクロビルおよび/またはビダラビンから選択される、抗生物質、
からなる群から選択される、キット・オブ・パーツ(kit−of−parts)。 - 配列番号1のTDOの最大35個の連続するアミノ酸からなる免疫原活性のあるペプチドフラグメントであって、前記ペプチドフラグメントは、
a)配列番号3(TDO200−208);
b)配列番号6(TDO123−132);
c)配列番号9(TDO309−317);
d)配列番号13(TDO364−372);
e)配列番号17(TDO118−137);および
f)配列番号18(TDO303−322);
からなる群から選択されるポリペプチドを含む、免疫原活性のあるペプチドフラグメント。 - 癌および/または炎症などのTDOの発現と関連する臨床病態の治療または予防に使用するためのワクチン組成物であって、請求項12に記載の免疫原活性のあるペプチドフラグメントを含む、ワクチン組成物。
- 請求項12に記載の免疫原活性のあるペプチドフラグメントをコードする単離された核酸。
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