JP6810717B2 - プロスタサイクリン処理された内皮前駆細胞による肺動脈性高血圧症の処置 - Google Patents
プロスタサイクリン処理された内皮前駆細胞による肺動脈性高血圧症の処置 Download PDFInfo
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-
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-
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-
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-
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Description
本出願は、2012年8月1日に出願された米国仮出願番号第61/678,208号
および2013年1月9日に出願された米国仮出願番号第61/750,458号の利益
を請求する。それらの内容は、それらの全体が参照により組み込まれる。
皮前駆細胞(EPC)の使用に関する。
8年以内に死に至る。肺循環の進行する狭窄が、右心の向上したストレスをもたらし、右
心不全に発展し得る。定義によれば、慢性の肺高血圧症の症例における平均肺動脈圧(m
PAP)は、安静時に25mmHgより大きく、労作中に30mmHgより大きい(正常
値は、20mmHg未満である)。肺動脈性高血圧症の病態生理学は、血管収縮および肺
血管の組織修復により特徴付けられる。慢性PAHでは、最初に筋肥大していない肺血管
の筋肥大新生が存在し、既に筋肥大した血管の血管筋は、外周で増加する。肺循環のこの
進行する閉塞は、右心における進行性のストレスをもたらす。前記ストレスは、右心から
の低下した出力をもたらし、最終的に、右心不全をもたらす(M. Humbert et al., J. Am
. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S)。PAHは、100万人あたりに1−2人の有病
率である、極端に稀な障害である。患者の平均年齢は、36歳であると推定されており、
患者の10%のみが、60歳を超えていた。明確に、男性より女性が罹患する(G. E. D'
Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349)。
体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤)は、患者の生活の質、運動耐性および予後を改
善することが可能である。これらの治療の原理は、主に、血管緊張に影響を及ぼすが、病
原性の組織修復プロセスにおける直接的な影響を有しない血流力学的である。さらに、こ
れらの薬剤を使用する可能性は、場合により、深刻な副作用および/または混合型の投与
により制限される。患者の臨床状態が特定の単剤療法により改善または安定化され得る期
間は限定的である。最終的には、前記治療は段階的に拡大するため、混合療法が適用され
る。この場合、複数の薬剤が、同時に提供されなければならない。肺動脈性高血圧症の治
療における全ての利点に関わらず、この深刻な障害の治癒の見通しは未だに存在しない。
ており、成熟した内皮細胞を増殖させ、同内皮細胞に分化させるその活性を維持するのが
示されてきた(Ashara et al., Science 275:964 (1997);Murohara et al., J. Clin. I
nvest. 105(11):1527-36(2000))。胚形成中での新たな血管の伸長である脈管形成は、内
皮前駆細胞(EPC)および造血幹細胞を含む血島の形成により開始する(Risau, Natur
e 386(6626):671-4 (1997);Risau, FASEB J. 9(10):926-33 (1995);Risau et al., Dev
elopment 102(3):471-8 (1988);Flamme et al., Development 116(2):435-9 (1992);Ha
tzopoulos et al., Development 125(8):1457-68 (1998);Doyle et al., Endothelium 1
3(6):403-10 (2006);Ribatti, Leuk Res. (4):439-44 (2007))。
Med. 5(4):434-8 (1999);Isner and Asahara, J Clin Invest. 103(9):1231-6 (1999))
。さらに、EPCは、血管形成、血管修復および血管保護に関与することが見出された(
Doyle et al., Endothelium 13(6):403-10 (2006))。
とが、驚くべきことに見出されてきた。
単離された内皮前駆細胞(EPC)を提供する工程;前記EPCをプロスタサイクリンに
より処理する工程であって、前記処理されたEPCが、向上した血管新生活性を有する過
剰増殖性の表現型を示す工程;および、前記処理されたEPCを含む組成物を、PAHを
患う対象に投与する工程を含む方法である。別の実施形態では、前記プロスタサイクリン
は、エポプロステノールナトリウム、トレプロスチニル、イルプロストおよびPGI2受
容体作動剤からなる群から選択され得る。別の実施形態では、前記対象は、ヒトである。
別の実施形態では、前記EPCは、自家であり、PAHを患う前記対象の血液から単離さ
れ、内皮コロニー形成細胞であり、遺伝子組み換えされており、少なくとも1つの増殖因
子と共に投与され、間葉系幹細胞または、間葉系幹細胞と接触しており、その1つまたは
それ以上の成分を含む培養培地と共に投与され、および/または、プロスタサイクリンと
共に投与される。別の実施形態では、前記EPCは、プロスタサイクリンと、間葉系幹細
胞または、間葉系幹細胞と接触しており、その1つまたはそれ以上の成分を含む培養培地
との両方を共に投与される。別の実施形態では、前記増殖因子は、FGF、VEGF−A
、VEGF−B、BMP−4およびTGF−ベータからなる群から選択される。別の実施
形態では、前記組成物は、EPC以外に、少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリ
アまたは少なくとも1つの治療剤をさらに含む薬学的組成物である。別の実施形態では、
前記組成物は、肺動脈の修復を促進する。別の実施形態では、前記対象は、前記EPCの
単離前に、プロスタサイクリンにより前処置される。
PCを提供する工程;前記EPCをプロスタサイクリンにより処理する工程を含み、前記
プロスタサイクリンが、前記EPCの増殖を向上させる方法である。前記EPCは、ヒト
または組織もしくは細胞培養物から単離され得る。さらに、前記処理されたEPCは、向
上した血管新生特性を有する過剰増殖性の表現型を示し得る。別の実施形態では、前記プ
ロスタサイクリンは、トレプロスチニルである。
提供する工程;および、プロスタサイクリンと前記EPCとを、PAHを患う対象に共に
投与する工程を含む方法である。
提供する工程;前記EPCを、PAHを患う対象に投与する工程;および、プロスタサイ
クリンを、前記対象に投与する工程を含む方法である。
提供する工程;プロスタサイクリンを、PAHを患う対象に投与する工程;および、前記
EPCを、前記対象に投与する工程を含む方法である。
」を意味する。
語は、(例えば、幹細胞の生物学、細胞培養、分子遺伝学、免疫学、免疫組織化学、タン
パク質化学および生化学における)当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有す
るであろう。
技術は、当業者に周知の標準的な手法である。このような技術は、例えば、J. Perbal, A
Practical Guide to Molecular Cloning, John Wiley and Sons (1984)、J. Sambrook e
t al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbour Laboratory Pr
ess (1989)、T. A. Brown (editor), Essential Molecular Biology: A Practical Appro
ach, Volumes 1 and 2, IRL Press (1991)、D. M. Glover and B. D. Hames (editors),
DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes 1-4, IRL Press (1995 and 1996)およびF
. M. Ausubel et al. (editors), Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pu
b. Associates and Wiley-Interscience(1988、現在までの全てのアップデートを含む)
、Ed Harlow and David Lane (editors) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Sprin
g Harbour Laboratory, (1988)ならびにJ. E. Coligan et al. (editors) Current Proto
cols in Immunology, John Wiley & Sons(現在までの全てのアップデートを含む)の出
典における文献全体を通して記載され、説明される。これらの文献は、参照により本願明
細書に組み込まれる。
は、温血動物、好ましくは哺乳類、例えば、ヒトを含む。好ましい実施形態では、前記対
象は、霊長類である。さらにより好ましい実施形態では、前記対象は、ヒトである。
たは「処置(treatment)」の用語は、肺動脈性高血圧症の少なくとも1つの兆候を低減
または除去するのに十分な治療的に有効量の本願明細書に規定された細胞を投与すること
を含む。
たは「予防(prevention)」の用語は、肺動脈性高血圧症の少なくとも1つの兆候の進行
を停止または防止するのに十分な治療的に有効量の本願明細書に規定された細胞を投与す
ることを含む。
および少なくとも1つの他の最終的な細胞種(例えば、最終的に分化した細胞)を生じさ
せ得る自己再生細胞を意味する。前記「幹細胞」の用語は、全能性、多能性および多分化
能の細胞ならびにそれらの分化由来の前駆細胞および/または前駆体を含む。
胞(totipotential cell)」の用語は、完全な胚(例えば、胞胚)を形成可能な細胞を意
味する。
胞(pluripotential cell)」の用語は、完全に分化した万能性、すなわち、哺乳類の身
体のおおよそ260の細胞種のいずれかに成長する能力を有する細胞を意味する。多能性
細胞は、自己再生することができ、組織内で休止または静止したままであることができる
。
)」は、複数の成熟細胞種を生じ得る細胞を意味する。本願明細書で使用する時、この表
現は、成体性または胚性の幹細胞および前駆細胞ならびにこれらの細胞の多分化能子孫を
包含する。多能性細胞と違って、多分化性細胞は、前記細胞種の全てを形成する能力を有
していない。
たは、特定種の組織を形成するのを関連付けられた細胞を意味する。
本発明は、EPCを提供する。EPCは、増殖するのに誘導され得る未分化細胞である
。EPCは、各細胞分割に関して、少なくとも1つの娘細胞もEPC細胞であろうように
、自己維持可能である。EPCは、100、250、500、1000、2000、30
00、4000、5000倍またはそれ以上に発展され得る。
証明する。さらに、EPCは、VEGFR−2および/またはTie−2について免疫反
応性であり得る。場合により、前記EPCは、CD14について免疫反応性である。前記
EPCは、多分化能の前駆細胞である。
達する、VEGFR−1(flt−1)およびVEGFR−2(flk−1/KDR)な
らびにVEGFR−3/Flt−4を含む、特定のチロシンキナーゼ受容体を介して作用
する。VEGFは、3つ全ての受容体に結合するが、ほとんどの生体機能は、VEGFR
−2により媒介される。VEGFR−1の役割は、現在未知である。VEGFR3/Fl
t4のシグナル伝達は、リンパ性内皮細胞の発達に重要であることが公知であり、VEG
FR3のシグナル伝達は、内皮細胞に対して、リンパ性内皮様表現型を付与し得る。VE
GFRは、血管増殖、血管弛緩、血管透過の誘導、内皮細胞の遊走、増殖および生存の刺
激に必須のプロセスについてのシグナルを中継する。内皮細胞は、全ての種々のVEGF
−Rを発現する。胚形成中に、1つの前駆細胞である血管芽細胞が造血系および血管系の
両方に対して生じ得ることが報告されてきた。
ての受容体である。それは、活発に増殖している血管の内皮において優先的に発現され、
最も初期の哺乳類の内皮細胞系統マーカーを表し得るI型膜タンパク質である。Tie−
2は、内皮細胞の増殖および分化の調節におそらく関与し、血管の形成中に内皮細胞の特
定の方向に方向付け得る。
合体についての高親和性受容体である。前記CD14抗原は、CD14、TLR4および
MD−2から構成された機能性ヘテロマーLPS受容体複合体の一部である。CD14は
、末梢血、他の体液ならびに種々の組織、例えば、リンパ節および脾臓における大部分の
ヒト単球およびマクロファージにおいて強力に発現される。CD14は、ヒト好中球およ
び骨髄樹状細胞の亜集団において弱く発現される。
ある。CD45は、赤血球系細胞、血小板およびその前駆細胞を除く、造血性由来の全て
のヒト細胞に存在する。前記CD45分子は、T細胞およびB細胞の活性化に必要とされ
、前記細胞の活性化状態に応じて、少なくとも5つのアイソフォームにおいて発現される
。
細胞の全集合の、それぞれ、おおよそ3.0+−0.2%、0.8+−0.5%、2.0
+−0.3%を構成した。CD14+/VEGFR−2+の細胞は、単球の全集合のおお
よそ2.0+−0.5%を構成し、血液における単核細胞の0.08+−0.04%を構
成した。
2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12回またはそれ以上の培養において継
代され得る。
を含む。内皮コロニー形成細胞は、内皮系統に関連付けられる前駆細胞の特徴を有し、Sm
ardja et al., Angiogenesis 14(1):17-27 (2011)に基づいて、新生血管内に混合可能で
ある。
EPCの単離、精製、ex vivoにおける培養および特徴決定は、Hill et al, N.
Engl. J. Med. 348:593-600 (2003)、Assmus et al., Circulation 106:3009-16 (2002)
、Wang et al., J. Am. Coll. Cardiol. 49:1566-71 (2007)および、Kalka et al., P.N.
A.S. 97:3422-7 (2000)に記載されており、その内容は、その全体が参照により取り込ま
れる。さらに、内皮コロニー形成細胞の単離、精製、ex vivoにおける培養および
特徴決定は、Yoder et al., Blood 109:1801-1809 (2007)、Ingram et al., Blood 104:2
752-2760 (2004)および、Smardja et al., Angiogenesis 14(1):17-27 (2011)に記載され
ており、その内容は、その全体が参照により取り込まれる。
ジティブおよびネガティブ選択の両方の組み合わせにより単離される。前駆細胞の集合は
精製される。EPCの精製された集合は、前記細胞から単離された細胞の粗集合より顕著
に高い割合のEPCを含む。
くは少なくとも10倍の向上、より好ましくは少なくとも15倍の向上、最も好ましくは
少なくとも20倍の向上、および最適に少なくとも25倍の向上をもたらすべきである。
前記精製されたEPCの集合は、少なくとも15%、好ましくは少なくとも20%、より
好ましくは少なくとも25%、最も好ましくは少なくとも35%、および最適に少なくと
も50%のEPCを含むべきである。
85%まで、最も好ましくは90%まで、および最適に95%までの幹細胞を含む混合物
をもたらし得る。このような方法は、99%、99.90%およびさらに100%のEP
Cを含む混合物を製造可能である。したがって、精製された本発明の集合は、上記された
ように、天然に存在するより顕著に高いレベルのEPCを含む。
細胞の粗製混合物を、前記抗原の細胞外部分に特異的に結合する分子と接触させることに
より単離され得る。このような技術は、ポジティブ選択として公知である。前記分子に対
する前記EPCの結合は、前記EPCが、前記抗原を発現しない汚染細胞から十分に区別
されるのを可能にして、前記汚染細胞から前記幹細胞を単離するのを可能にする。前記抗
原は、好ましくはVEGFRであり、より好ましくはVEGFR−2である。
抗原に特異的に結合する任意の分子であり得る。前記分子は、例えば、モノクローナル抗
体、モノクローナル抗体のフラグメントであることができ、または、受容体である抗原の
場合には、その受容体のリガンドであることができる。例えば、VEGF受容体、例えば
、FLK−1の場合には、前記リガンドは、VEGFである。
(VEGFR)、例えば、VEGFR−2を有することにより、他の細胞から分離され得
る。前記細胞は、細胞を分離するための従来技術、例えば、Civinの米国特許第4,
714,680号明細書、同第4,965,204号明細書、同第5,035,994号
明細書および同第5,130,144号明細書、Tsukamoto et alの米国
特許第5,750,397号明細書ならびにLoken et alの米国特許第5,1
37,809号明細書に記載されたものにより単離され得る。前記文献はそれぞれ、その
全体が参照により組み込まれる。このため、例えば、CD45特異的モノクローナル抗体
またはVEGFR特異的抗体は、固体支持体、例えば、ニトロセルロース、アガロースビ
ーズ、ポリスチレンビーズ、中空の繊維膜、磁性ビーズおよびプラスチックペトリ皿上に
固定され得る。ついで、細胞集合全体が、前記固体支持体を通過されるか、または、前記
ビーズに添加される。
離することにより、細胞懸濁液から除去され得る。例えば、未結合の細胞は、前記固体支
持体に前記幹細胞を十分な時間結合させた後に、生理学的バッファーにより溶出または洗
浄され得る。
意の適切な方法により分離され得る。例えば、結合した分子は、激しい振とうにより、プ
ラスチックのペトリ皿から溶出され得る。または、結合した細胞は、酵素的に「ニッキン
グ」するか、または、前記固相と抗体との間の酵素感受性の「スペーサ」配列を消化する
ことにより溶出され得る。アガロースビーズに結合した適切なスペーサ配列は、例えば、
Pharmaciaから市販されている。
、後の使用のために、従来技術に基づいて、生きた状態で低温において保存され得る。前
記細胞は、例えば、レシピエントの静脈内に注入されることにより、直ちに使用されても
よい。
含むそれらの細胞である。例えば、抗−CD45抗体が使用される場合、ついで、得られ
た集合は、CD45+細胞にかなり濃縮されているであろう。使用される前記抗体がVF
GFRである場合、ついで、得られた集合は、VEGFR+細胞にかなり濃縮されている
であろう。ついで、その集合は、他のマーカーに対する抗体に付着されたそれを有する固
体支持体を使用して、前記工程を繰り返すことにより、他のマーカーにおいて濃縮され得
る。
しくは、蛍光活性化セルソータ(FACS)、例えば、名称FACScanまたはFAC
SCaliburでBecton−Dickinsonにより製造されたものによる。こ
の技術により、CD45マーカーをその上に有する細胞は、このような染料にコンジュゲ
ートされている抗−CD45抗体による特定の蛍光染料によりタグ付けされる。同様に、
前記細胞のVEGFRマーカーは、他の染料にコンジュゲートされた抗−VEGFR抗体
による異なる蛍光染料によりタグ付けされる。染色された細胞が機器上にある場合、細胞
流が、光を発する蛍光色素を励起するアルゴンレーザビームにより方向付けられる。この
発光は、光学フィルタのセットによる前記蛍光色素の発光波長に特異的な光電子増倍管(
PMT)により検出される。前記PMTにより検出されたシグナルは、それ自体のチャネ
ルにおいて増幅され、各種の方式、例えば、ヒストグラム、ドット表示または対比表示に
おいて、コンピュータにより表示される。例えば、1つの波長を発する蛍光細胞は、特異
的な蛍光色素標識試薬と反応性である分子を発現する。一方、非蛍光細胞または異なる波
長において発光する蛍光細胞は、この分子を発現しないが、他の波長で蛍光する前記蛍光
色素標識試薬と反応性である分子を発現し得る。前記フローサイトメトリーは、前記細胞
により発せられた蛍光の量(蛍光強度)を表示する点で、半定量的でもある。これは、相
対的な意味で、前記細胞により発現された分子の数に相関する。
えば、細胞容量または前記細胞により散乱された光を測定するのにも準備され得る。細胞
容積は、通常、直接測定である。前記光散乱PMTは、前方角(前方散乱;FSC)また
は直角(側方散乱;SSC)のいずれかにおける、前記細胞により散乱された光を検出す
る。FSCは、通常、サイズの指標である。一方、SSCは、細胞の複雑性の指標である
が、両方のパラメータは、他の要因により影響を受け得る。
さらなるPMTは、他の発光波長を検出し、個々の分離したチャネルそれぞれにおいて、
1つを超える蛍光色素の同時検出を可能にする。コンピュータは、各チャネルの分析また
は別のものとの各パラメータの相関を可能にする。FACSマシンと共に典型的に使用さ
れる蛍光色素としては、525nm(緑色)での発光ピークを有するフルオレセインイソ
チオシアネート(FITC)、575nm(オレンジ色−赤色)での発光ピークを有する
R−フィコエリスリン(PE)、620nm(赤色)での発光ピークを有するヨウ化プロ
ピジウム(PI)、660nm(赤色)での発光ピークを有する7−アミノアクチノマイ
シンD(7−AAD)、670nm(赤色)での発光ピークを有するR−フィコエリスリ
ンCy5(RPE−Cy5)および655−750nm(紅色)での発光ピークを有する
アロフィコシアニン(APC)があげられる。
ることにより、種々の画分を物理的に分離するためのさらなる能力を有し得る。
るための任意の他の方法も、本発明に基づいて使用され得る。本発明の種々の亜集合(例
えば、CD14+、Tie2+、CD144−)は、類似する方法において単離され得る
。
合は、さらに、当分野において公知の方法により濃縮され得る。例えば、前記前駆細胞は
、EPCの1つまたはそれ以上の抗原特性についてのポジティブ選択により濃縮され得る
。このような抗原としては、例えば、CD14またはTie−2があげられる。
Cを捕捉するための結合分子、例えば、抗体であるVEGFR−2を結合した固相を含む
カラムを通して連続的にろ過される。前駆細胞枯渇血液は、当分野において公知の方法、
例えば、血漿交換により、ドナーの循環系に直ちに戻される。前記血液は、十分な数の前
駆細胞が前記カラムに結合するまで、この方法で処理される。ついで、前記幹細胞が、当
分野において公知の方法により、前記カラムから単離される。この方法は、骨髄を収集す
る費用および痛み、ならびに、麻酔、痛覚消失症、輸血および感染の関連するリスクをド
ナーがなしで済ませて、稀な末梢血前駆細胞が、非常に多量の血液から収集されるのを可
能にする。
、密度勾配遠心により末梢血単核細胞(PBMC)を単離することにより末梢血から取得
される。
ローラーボトル、およびより具体的には、小さな培養フラスコ、例えば、25cm2の培
養フラスコに播種される。懸濁液において培養された細胞は、おおよそ5×104から2
×105個/ml(例えば、1×105個/ml)で再懸濁される。固定された基材に播
種される細胞は、おおよそ2−3×103個/cm2で播種される。場合により、前記培
養プレートは、マトリクスタンパク質、例えば、コラーゲンによりコートされる。前記細
胞は、細胞増殖を補助可能な任意の公知の培養培地、例えば、細胞の代謝に必要とされる
添加物、例えば、グルタミンおよび他のアミノ酸、ビタミン、ミネラルならびにタンパク
質、例えば、トランスフェリン等を含む、HEM、DMEM、RPMI、F−12等に入
れられ得る。前記培養培地は、酵母、細菌および糸状菌による汚染を予防する抗生物質、
例えば、ペニシリン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン等も含み得る。前記培養培地
は、ウシ、ウマ、ニワトリ等由来の血清を含み得る。
的pH(例えば、pH6−8の間、約pH7から7.8の間またはpH7.4)に近くあ
るべきである。生理的温度は、約30℃から40℃の間の範囲である。EPCは、約32
℃から約38℃の間(例えば、約35℃から約37℃の間)の温度で培養される。
添加される。「増殖因子」は、タンパク質、ペプチドまたは、EPCにおける増殖、増殖
誘引、分化誘引もしくは栄養作用を有する他の分子である。「増殖誘引増殖因子」は、E
PCを増殖するのを可能にする栄養因子、例えば、前記細胞の表面上の受容体に結合して
、前記細胞上において栄養または増殖誘引作用を果たす、任意の分子である。増殖誘引増
殖因子としては、EGF、アンフィレグリン、酸性線維芽細胞増殖因子(aFGFまたは
FGF−1)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGFまたはFGF−2)、形質転換増殖
因子アルファ(TGFα)、VEGFおよびそれらの組み合わせがあげられる。増殖因子
は、通常、前記培養培地に、約1fg/mlから1mg/mlの間の範囲の濃度で添加さ
れる。約1から100ng/mlの間の濃度で、通常十分である。単純な滴定アッセイが
、特定の増殖因子の最適な濃度を決定するのに、容易に行われ得る。
ことにより媒介される。数多くのこれらの因子についての受容体が特定されてきており、
特定の受容体についての抗体および分子プローブが利用可能である。EPCは、分化の全
ての段階における増殖因子受容体の存在について分析され得る。多くの場合、特定の受容
体の特定は、外因性の増殖因子または栄養因子の添加による特定の発展経路に沿って、前
記細胞をさらに分化させるのに使用するための戦略についてのガイダンスを提供する。
記培地を吸引し、前記培養フラスコに新鮮な培地を添加することにより補給される。場合
により、前記吸引された培地は、回収、ろ過され、後にEPCを継代するための順化培地
として使用される。例えば、10%、20%、30%、40%またはそれ以上の順化培地
が使用される。
vitroにおける3−7日後、前記培養フラスコは、十分振とうされ、ついで、EPC
は、50mlの遠沈管に移され、低速で遠心分離される。前記培地は吸引される。前記E
PCは、少量の培養培地に再懸濁される。ついで、前記細胞は計測され、増殖を再開する
ために、所望の密度で再度播種される。この手順は、毎週繰り返されて、各継代での生き
た細胞の数における対数増加をもたらし得る。前記手順は、所望の数のEPCが取得され
るまで継続される。
の方法により凍結保存され得る(例えば、米国特許第5,071,741号明細書、国際
公開第93/14191号パンフレット、同第95/07611号パンフレット、同第9
6/27287号パンフレット、同第96/29862号パンフレットおよび同第98/
14058号パンフレット、Karlsson et al., 65 Biophysical J. 2524-2536 (1993)を
参照のこと)。前記EPCは、等張性溶液、好ましくは、特定の凍結保存剤を含む細胞培
養培地に懸濁され得る。このような凍結保存剤としては、ジメチルスルホキシド(DMS
O)、グリセロール等があげられる。これらの凍結保存剤は、5−15%(例えば、8−
10%)の濃度で使用される。細胞は、−10℃から−150℃(例えば、−20℃から
−100℃または−70℃から−80℃)の温度に徐々に凍結される。
本発明の一態様に基づいて、プロスタサイクリンは、単離されたEPCを処理するのに
使用される。本願明細書で使用される「プロスタサイクリン」の用語は、任意のプロスタ
グランジンI2(PGI2)、任意のプロスタサイクリン類似体および任意のPGI2受
容体作動剤を明確に含む。例としては、エポプロステノールナトリウム(例えば、Flo
lan(登録商標))、トレプロスチニル(例えば、TYVASO(登録商標)、レモジ
ュリン(登録商標))、イルプロスト(例えば、Ventavis(登録商標))および
PGI2受容体作動剤(例えば、Selexipag)があげられる。
殖性の表現型を示す。前記表現型は、未処理のEPCと比較して、PAHを処置するのに
有利である。
ロスタサイクリンは、EPCの発展中に、ex vivoにおいて、EPCを処理するの
に使用され得る。プロスタサイクリンは、レシピエントに対して、EPCと共に投与され
得る。プロスタサイクリンは、移植後に、EPCを処理するのにも使用され得る。本発明
の一実施形態に基づいて、EPCは、レシピエント自身の血液または骨髄から調製される
。その場合、プロスタサイクリンは、EPCがレシピエントから単離される前に、EPC
を処理するのにも使用され得る。
EPCを投与/移植することによりPAHを処置することは、Wang et al., J. Am. Co
ll. Cardiol. 49:1566-71 (2007)、Zhao et al. Circ. Res. 96:442-450 (2005)および、
Nagaya et al., Circulation 108:889-895(2003)に記載されている。それらの内容は、そ
の全体が参照により組み込まれる。
毛細血管を修復する可能性を有することにより、血管機能を回復させる。ただし、移植目
的に適切な細胞の不存在は、この手法の完全な可能性が合致するのを妨げてきた。「適切
な」細胞は、1つまたはそれ以上の下記評価基準に合致する細胞である。(1)大量の取
得され得る;(2)必要であれば、遺伝子材料の挿入を可能にするためにin vitr
oで増殖され得る;(3)無期限に生存可能であり、移植において血管修復を容易にする
、および(4)非免疫原性である、好ましくは、患者自身の組織または適切なドナーから
取得される。適切なEPCは、自家、同種または異種であり得る。
前記EPCは、レシピエント自身の血液または骨髄から調製され得る。このような例では
、前記EPCは、分離された組織から産生され、上記された方法を使用してin vit
roにおいて増殖され得る。細胞数の適切な発展に基づいて、前記EPCは、収集され、
必要に応じて遺伝子組み換えされ、レシピエントの脈管構造内への直接注入用に準備され
得る。
植片について、移植組織への免疫応答を低下または除去するいくつかの方法が、通常使用
される。例えば、EPCレシピエントは、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンの使用、
または、局所適用された免疫抑制剤を使用する局所免疫抑制戦略のいずれかにより、免疫
抑制され得る。局所免疫抑制は、Gruber, 54 Transplantation 1-11 (1992)により開示さ
れている。米国特許第5,026,365号明細書には、局所免疫抑制に適した封入法が
開示されている。
5)により教示され、細胞系統における遺伝子置換またはノックアウトに拡大された(Zhen
g et al., 88 Proc. Natl. Acad. Sci. 8067-8071 (1991))、胚性幹細胞における相同組
換えを使用する遺伝子置換またはノックアウトの方法が、主要組織適合性遺伝子複合体(
MHC)遺伝子の切除について、EPCに適用され得る。MHC発現を欠くEPCは、濃
縮された内皮細胞集合の移植について、レシピエントを免疫抑制する必要なしに、同種、
おそらくさらに異種の組織適合性障壁を通過する。ドナー細胞の免疫原性を低下させる組
換え法の使用についての全体的なレビューおよび引用は、Gruber, 54 Transplantation 1
-11 (1992)によっても開示されている。表面修飾による移植の免疫原性低下に対する例示
となるアプローチは、国際公開第92/04033号パンフレットおよび同第99/24
630号パンフレットにより開示されている。または、移植片の免疫原性は、MHC抗原
を変異または欠失されているトランスジェニック動物からEPCを調製することにより低
下され得る。
2,883号明細書;同第4,353,888号明細書および同第5,084,350号
明細書を参照のこと。同文献は、参照により本願明細書に組み込まれる)および、マクロ
封入(例えば、米国特許第5,284,761、5号明細書,同第158,881号明細
書、同第4,976,859号明細書および同第4,968,733号明細書ならびに国
際公開第92/19195号パンフレットおよび同第95/05452号パンフレットを
参照のこと。それぞれは、参照により本願明細書に組み込まれる)に基づいて、宿主に因
子を送達するために、封入され、使用され得る。マクロ封入は、米国特許第5,284,
761号明細書;同第5,158,881号明細書;同第4,976,859号明細書;
同第4,968,733号明細書;同第5,800,828号明細書および国際公開第9
5/05452号パンフレットに記載されている。それぞれは、参照により本願明細書に
組み込まれる。複数のマクロ封入装置が、前記宿主に埋め込まれ得る。
組織適合性型を密接にマッチさせるための、組織タイピングの周知の方法により使用する
ために試験され得る。
された内皮細胞または既存の内皮細胞との接触を維持するように、血管グラフトを形成し
得る。例えば、前記移植されたEPCは、疾患および加齢により傷害されている血管組織
を再確立し得る。
有効性を試験することにより評価され得る。
子、例えば、FGF、VEGF−A、VEGF−B、BMP−4、TGF−ベータ等と共
に投与され得る。EPCは、レシピエントに、間葉系幹細胞またはその培養培地および/
またはプロスタサイクリン(例えば、トレプロスチニル)と共にも投与され得る。
間葉系幹細胞(MSC)は、骨髄、血液、歯髄細胞、脂肪組織、皮膚、脾臓、膵臓、脳
、腎臓、肝臓、心臓、網膜、脳、毛嚢、腸、肺、リンパ節、胸腺、骨、靭帯、腱、骨格筋
、真皮および骨膜において見出された細胞であり、種々の生殖細胞系統、例えば、中胚葉
、内胚葉および外胚葉に分化可能である。例えば、MSCは、数多くの細胞種、例えば、
制限されず、脂肪組織、骨組織、軟骨組織、弾性組織、筋肉組織および線維性結合組織に
分化可能である。特定の分化系列決定およびこれらの細胞が入る分化経路は、機械的影響
および/または内在的生体活性因子、例えば、増殖因子、サイトカインおよび/または宿
主組織により確立された局所微小環境条件からの種々の影響により決まる。例えば、MS
Cは、表現型細胞を生じさせるのに不可逆的に分化するであろうタイミングで、幹細胞ま
たは前駆細胞のいずれかである娘細胞を生じさせるのに分割される非造血前駆細胞である
。MSCの例としては、間葉系前駆細胞(MPC)があげられる。
い得ることが見出される。一部の態様では、このような化合物としては、エクソソームと
呼ばれる微小小胞があげられる。前記微小小胞は、直径が約30nmと約200nmとの
間である。エクソソームは、in vivoにおいて、宿主細胞により内部移行され得る
。
ソームが、細胞内伝達および免疫調節プロセスの容易化に有用な生体活性小胞であること
を示している。MSCエクソソームは、20Sプロテアソームおよび数多くのRNA(メ
ッセンジャRNA、非コードRNA、マイクロRNA)を含む。
出する。このような分子および小胞としては、制限されず、ミトコンドリアおよび増殖因
子があげられる。MSCから放出されたこのような分子および小胞を含む培養培地を調製
する方法ならびに特定の分子および小胞をさらに単離する方法は、当分野において公知で
ある。例えば、Hu et al., Frontiers in Genetics, 2:56, 1-9 (2012)を参照のこと。
はプロスタサイクリンとの共投与前に、前記MSCまたはMSC順化培養培地は、場合に
より、プロスタサイクリンにより前処理され得る。したがって、一実施形態では、in
vivo送達用の間葉系幹細胞(MSC)またはMSC順化培養培地を調製するための方
法であって、前記MSCまたはMSC順化培養培地をプロスタサイクリンと接触させる工
程を含む方法が提供される。さらに別の実施形態は、このような方法により取得可能な、
処理されたMSCまたはMSC順化培養培地を提供する。
ロスタサイクリンは、MSCを含む培養培地と共に添加され、インキュベートされ得る。
ただし、場合により、このような共インキュベーションは、さらに、増殖因子(例えば、
VEGFおよびアンジオポイエチン−1または−2、血小板由来の増殖因子)の添加およ
び/または低酸素を含み得る。
処理され得る。例えば、プロスタサイクリンは、MSCの進展中に、ex vivoにお
いてMSCを処理するのに使用されることができ、プロスタサイクリンは、投与後に、M
SCを処理するのに使用されることもできる。本開示の一実施形態に基づいて、MSCは
、レシピエント自身の血液または骨髄から調製され得る。その場合、プロスタサイクリン
は、MSCがレシピエントから単離される前に、MSCを処理するのにも使用され得る。
典型的には、前記細胞は、少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学
的組成物において投与される。前記「薬学的に許容され得る」の表現は、正常な医療判断
の範囲内であり、合理的な利益/リスク比と釣り合った、過剰の毒性、刺激、アレルギー
反応または他の問題または合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させるのに適した
、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形を意味する。本願明細書で使用する
時、前記「薬学的に許容され得るキャリア」の表現は、薬学的に許容され得る材料、組成
または媒体、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤または溶媒封入材料を意
味する。
/または分散媒体があげられる。このようなキャリアの使用は、当分野において周知であ
る。前記溶液は、好ましくは、無菌であり、容易シリンジ性が存在する内容物に対して流
動性である。好ましくは、前記溶液は、製造および保存条件下において安定であり、例え
ば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等の使用
により、微生物、例えば、細菌および糸状菌の汚染作用に対して保存される。
は、(1)、糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース;(2)デンプン
、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン;(3)セルロースおよびそ
の誘導体、例えば、セルロースカルボキシメチルナトリウム、エチルセルロースおよびセ
ルロースアセテート;(4)粉末状のトラガント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)
タルク;(8)賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス;(9)油、例えば、
ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油
;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコール;(11)ポリオール、例えば、
グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール;(12)エス
テル、例えば、エチルオレエートおよびエチルラウレート;(13)アガー;(14)緩
衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(
16)発熱物質を含まない水;(17)等張性生理食塩水;(18)リンゲル液;(19
)エチルアルコール;(20)pH緩衝液;(21)ポリエステル、ポリカーボネートお
よび/またはポリ酸無水物;ならびに(22)薬学的配合物に使用される他の非毒性の適
合性物質があげられる。
含み得る。
生物学的接着剤またはドレッシング材および生物学的/医療足場)は、この発明における
使用に適している。前記マトリクス材料は、好ましくは、in vivo用途に使用する
のに医療的に許容され得る。このような医療的に許容され得るおよび/または生物学的に
もしくは生理学的に許容され得るまたは適合性の材料の非限定的な例としては、制限され
ず、吸収性および/または非吸収性の固体マトリクス材料、例えば、小腸粘膜下組織(S
IS)、例えば、ブタ由来(および他のSIS供給源);架橋または非架橋のアルギン酸
、親水コロイド、フォーム、コラーゲンゲル、コラーゲンスポンジ、ポリグリコール酸(
PGA)メッシュ、ポリグラクチン(PGL)メッシュ、フリース、フォームドレッシン
グ材、生体接着剤(例えば、フィブリンのりおよびフィブリンゲル)および、1つまたは
それ以上の層における死んだ非表皮化皮膚相当物があげられる。
質のメッシュもしくはスポンジ、ならびに、ポリマー溶液があげられる。マトリクスの一
形態は、ポリマー性のメッシュまたはスポンジであり、他のものは、ポリマー性ヒドロゲ
ルである。使用され得る天然ポリマーとしては、タンパク質、例えば、コラーゲン、アル
ブミンおよびフィブリン;ならびに、多糖類、例えば、アルギン酸塩およびヒアルロン酸
のポリマーがあげられる。合成ポリマーとしては、生分解性および非生分解性のポリマー
があげられる。生分解性ポリマーの例としては、ヒドロキシ酸、例えば、ポリ乳酸(PL
A)、ポリグリコール酸(PGA)およびポリ乳酸−グリコール酸(PLGA)、ポリオ
ルトエステル、ポリ酸無水物、ポリホスファゼンおよびそれらの組み合わせがあげられる
。非生分解性ポリマーとしては、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、エチレンビニ
ルアセテートおよびポリビニルアルコールがあげられる。
を封入するのに使用される。ヒドロゲルは、有機ポリマー(天然または合成)が、共有結
合、イオン結合または水素結合を介して架橋されて、水分子を捕捉してゲルを形成する三
次元的開格子構造を形成する際に形成される物質である。ヒドロゲルを形成するのに使用
され得る材料の例としては、イオン的に架橋される多糖類、例えば、アルギン酸塩、ポリ
ホスファジンおよびポリアクリレート、または、温度またはpHそれぞれにより架橋され
る、ブロックコポリマー、例えば、Pluronics.TM.もしくはTetroni
cs.TM.、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレングリコールブロックコポリマーが
あげられる。他の材料としては、タンパク質、例えば、フィブリン、ポリマー、例えば、
ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸およびコラーゲンがあげられる。
ルコール水溶液において、少なくとも部分的に可溶性である。前記ポリマーは、荷電した
側鎖またはその一価のイオン性塩を有する。カチオンと反応し得る酸性側鎖を有するポリ
マーの例は、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、アク
リル酸とメタクリル酸とのコポリマー、ポリ(ビニルアセテート)およびスルホン酸化ポ
リマー、例えば、スルホン酸化ポリスチレンである。アクリル酸またはメタクリル酸とビ
ニルエーテルモノマーまたはポリマーとの反応により形成された酸性側鎖を有するコポリ
マーも使用され得る。酸性基の例は、カルボン酸基、スルホン酸基、ハロゲン化(好まし
くは、フッ化)アルコール基、フェノール性OH基および酸性OH基である。アニオンと
反応し得る塩基性側鎖を有するポリマーの例は、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルピ
リジン)、ポリ(ビニルイミダゾール)および一部のイミノ置換されているポリホスファ
ゼンである。前記ポリマーのアンモニウムまたは四級塩も、骨格窒素またはペンダント性
イミノ基から形成され得る。塩基性側鎖の例は、アミノ基およびイミノ基である。
。例えば、前記組成物は、炎症もしくは疼痛を処置するのに役立つ鎮痛剤、または、前記
組成物により処置された部位の感染を予防する抗感染症剤を含んでもよい。より具体的に
は、有用な治療剤の非限定的な例としては、下記治療剤:鎮痛剤、例えば、非ステロイド
抗炎症薬、オピエート作動剤およびサリチル酸塩;抗感染症剤、例えば、駆虫剤、抗嫌気
性菌、抗生物質、アミノグリコシド抗生物質、抗真菌抗生物質、セファロスポリン系抗生
物質、マクロライド系抗生物質、種々のベータ−ラクタム系抗生物質、ペニシリン系抗生
物質、キノロン系抗生物質、スルホンアミド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、
抗マイコバクテリア、抗結核抗マイコバクテリア、抗原虫、抗マラリア性抗原虫剤、抗ウ
イルス剤、抗レトロウイルス剤、殺疥癬虫薬、抗炎症剤、副腎皮質ステロイド抗炎症剤、
鎮痒剤/局所麻酔剤、局所抗感染症剤、抗真菌性局所抗感染症剤、抗ウイルス性抗感染症
剤;電解質および腎臓作用剤、例えば、酸性化剤、アルカリ性化剤、利尿剤、炭酸脱水酵
素阻害性利尿剤、ループ利尿剤、浸透圧利尿剤、カリウム保持性利尿剤、チアジド利尿剤
、電解質置換および尿酸排泄剤;酵素、例えば、膵酵素および血栓溶解酵素;胃腸薬、例
えば、止瀉薬、胃腸性抗炎症剤、胃腸性抗炎症剤、制酸性抗潰瘍剤、胃酸ポンプ阻害性抗
潰瘍剤、胃粘膜性抗潰瘍剤、H2ブロッカ抗潰瘍剤、胆石溶解性剤、消化薬、催吐剤、緩
下剤、便軟化剤および消化管運動改善薬;全身麻酔剤、例えば、吸入麻酔、ハロゲン化吸
入麻酔、静脈内麻酔、バルビツール酸静脈内麻酔、ベンゾジアゼピン静脈内麻酔およびオ
ピエート作動性静脈内麻酔;ホルモンおよびホルモン修飾因子、例えば、堕胎剤、副腎性
剤、副腎皮質ステロイド副腎性剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、免疫生物学剤、例え
ば、免疫グロブリン、免疫抑制剤、トキソイドおよびワクチン;局所麻酔、例えば、アミ
ド局所麻酔およびエステル局所麻酔;筋骨格剤、例えば、抗痛風性抗炎症剤、副腎皮質ス
テロイド抗炎症剤、金化合物抗炎症剤、免疫抑制抗炎症剤、非ステロイド抗炎症剤(NS
AID)、サリチル酸塩抗炎症剤、ミネラル;ならびに、ビタミン、例えば、ビタミンA
、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンEおよびビタミンKがあげられる。
を含む培養培地および少数の他の細胞、例えば、前記幹細胞のその後の分化により生じ得
るいくつかのものを含み得る。
せ、それらを所望の溶液または材料中に再懸濁させることにより調製され得る。前記細胞
は、例えば、遠心、ろ過、限外ろ過等により、前記培養培地から沈降および/または変更
され得る。
アの量を容易に決定し得る。実施形態において、(前記活性な細胞に加えて)任意の添加
剤が、リン酸緩衝生理食塩水中に、0.001から50%(重量)の量の溶液で存在する
。活性成分は、マイクログラムからミリグラムの単位、例えば、約0.0001から約5
wt%、好ましくは約0.0001から約1wt%、さらにより好ましくは約0.000
1から約0.05wt%または約0.001から約20wt%、好ましくは約0.01か
ら約10wt%、およびさらにより好ましくは、約0.05から約5wt%で存在する。
当然、動物またはヒトに投与される任意の組成物について、および、任意の具体的な投与
方法について、したがって、例えば、致死量(LD)および適切な動物モデル、例えば、
げっ歯類、例えば、マウスにおけるLD50を決定することによる毒性、適切な応答を引
き出す、前記組成物の用量、その中での成分濃度、および、前記組成物を投与するタイミ
ングを決定するのが好ましい。このような決定は、当業者の知識、この開示および本願明
細書に引用された文献から、過度の試行錯誤を必要としない。そして、連続的な投与のタ
イミングは、過度の試行錯誤をすることなく確定され得る。
入、局所注入、静脈内注入、子宮内注入または末梢投与により投与され得る。本願明細書
に記載された治療組成物(例えば、薬学的組成物)を投与する際、それは、一般的には、
ユニットドーズの注入剤型(溶液、懸濁液、エマルジョン)に製剤化されるであろう。
一実施形態では、本発明の方法に使用される細胞は、遺伝子組み換えされる。好ましく
は、前記細胞は、異種タンパク質を産生するように遺伝子組み換えされる。典型的には、
前記細胞は、前記異種タンパク質が前記細胞から分泌されるように遺伝子組み換えされる
であろう。ただし、実施形態において、前記細胞は、機能性の非タンパク質コードポリヌ
クレオチド、例えば、dsRNA(典型的には、RNAサイレンシング用)、アンチセン
スオリゴヌクレオチドまたは触媒性核酸(例えば、リボザイムもしくはDNAザイム)を
発現するように修飾され得る。一実施形態では、前記EPCは、内皮一酸化窒素合成酵素
(eNOS)、ヘムオキシゲナーゼ(HMOX1)およびプロスタサイクリン合成酵素(
PTGIS)からなる群から選択されるタンパク質の発現または過剰発現をするように遺
伝子組み換えされる。
、少なくとも1つのサイトカインの存在において培養され得る。このため、前記取得され
た遺伝子組換え細胞は、(例えば、移植において)直ちに使用され、in vitroに
おいて培養および発展され、または、後の使用のために保存され得る。前記修飾された細
胞は、当分野において周知の方法、例えば、液体窒素における凍結により保存され得る。
たは外来性のポリヌクレオチドの導入、または、前記細胞内の内在性遺伝子の修飾を含む
、任意の遺伝子組換え法を包含する。遺伝子組換えとしては、制限されず、形質導入(i
n vitroまたはin vivoのいずれかでの、宿主またはドナーからレシピエン
トへの宿主DNAのウイルス媒介性転移)、トランスフェクション(単離されたウイルス
DNAゲノムによる細胞の形質転換)、リポソーム媒介性転移、エレクトロポレーション
、リン酸カルシウムトランスフェクションまたは共沈等があげられる。形質導入法として
は、細胞と産生細胞との直接共培養または、適切な増殖因子およびポリカチオンの有無に
よるウイルス上清との培養があげられる。
とが理解されるであろう。種々の修飾が開示された実施形態になされ得ること、および、
このような修飾が本開示の範囲内であることを意図することが、当業者に明らかとなるで
あろう。
より本願明細書に組み込まれる。
Claims (15)
- 対象の肺動脈性高血圧症(PAH)を処置するための使用される薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、ex vivoにおいて、内皮前駆細胞(EPC)発展中に、プロスタサイクリンで前処理され、過剰増殖性の表現型かつ向上した血管新生活性を示すEPC、および間葉系幹細胞(MSC)もしくはMSC順化培養培地を含む、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、プロスタサイクリンをさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記MSC順化培養培地は、MSCと接触している培養培地である、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
- 前記MSC順化培養培地が、MSCから放出される生体活性分子および/または小胞を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記生体活性分子および/または小胞がエクソソームである、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記エクソソームが、少なくとも1つのマイクロRNAを含む、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 前記MSCが、ex vivoにおいて、プロスタサイクリンで前処理されている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記EPCおよび/またはMSCが、エポプロステノールナトリウム、トレプロスチニル、イルプロストからなる群から選択されるプロスタサイクリンで前処理されている、請求項1または7に記載の薬学的組成物。
- 前記EPCおよび/またはMSCが、ex vivoにおいて、プロスタサイクリンで前処理される前にヒトから単離されている、請求項7または8に記載の薬学的組成物。
- 前記EPCは、自家であるか、前記EPCは、PAHを患う対象の血液から単離され、前記対象は前記EPCの単離の前にプロスタサイクリンで前処置されていてもよく、または、前記EPCは、内皮コロニー形成細胞であるか、前記EPCは、遺伝子組み換えされている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリアをさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物は、増殖因子をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記増殖因子は、FGF、VEGF−A、VEGF−B、BMP−4およびTGF−ベータからなる群から選択される、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記増殖因子が、1から100ng/mlの間の濃度である、請求項12または13に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、PAHを患うヒトの処置に用いられる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
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