JP6778973B2 - 薬物等投与装置及びその作動方法並びにサポータ - Google Patents

Description

本発明は、皮膚表面に塗布又は触接された薬物又は微生物（「薬物等」という。）を、皮膚上に電極を接触させ該電極から皮膚に電気パルスを印加することによって皮膚の細胞内へ浸透させる薬物等投与装置に関する。

動物細胞内に遺伝子を導入する技術として、エレクトロポレーション法（electroporation method：電気穿孔法）が知られている（例えば、非特許文献１，２参照）。エレクトロポレーション法は、細胞に電気パルスを与えることにより、細胞膜を即座に修復可能な程度に一時的に破潰して膜の透過性を上げ、能動的に細胞膜外の遺伝子を取り込ませる技術である。このエレクトロポレーション法は、皮膚に塗布した皮下浸透しにくい育毛剤等の薬物を真皮層下まで導入する技術（以下「経皮的エレクトロポレーション法」（Dermo-Electroporation method）という。）として、医療や美容の分野で応用されている。この経皮的エレクトロポレーション法では、皮膚に数十〜数百ボルトの電流をマイクロ秒からミリ秒単位で印加し、皮膚角層細胞間脂質中に可逆的な小孔を生じさせ、難経皮吸収性薬物の皮膚内への透過を促進させる手法である（非特許文献３，４参照）。そして、経皮的エレクトロポレーション法を実施するために皮膚に対して電気パルスを加える薬物投与装置が実用化されている（非特許文献５参照）。斯かる薬物投与装置としては、特許文献１〜５に記載のものが公知である。

特許文献１に記載の薬物投与装置では、電気穿孔法を用いて薬物を皮膚から投与する薬物投与装置であって、電気パルスを発生するパルス印加部（３）と、パルス印加部（３）と電気的に接続され、パルス印加部（３）が発生する電気パルスを使用者の皮膚に印加する電極（４１）を備え（仝文献図１，図３参照）、電極（４１）が印加する電気パルスが、加電部（Ｐ_ＯＮ）と給止部（Ｐ_ＯＦＦ）を有するバーストであり、バーストの加電部（Ｐ_ＯＮ）の波形が、電圧の大きさが上に凸の曲線を描くように上昇する立ち上がり部（Ｐ_Ｕ）と、電圧の大きさが下に凸の曲線を描くように下降する立ち下がり部（Ｐ_Ｄ）を有し、立ち上がり部（Ｐ_Ｕ）と立ち下がり部（Ｐ_Ｄ）との間に継続的に形成され、電圧が一定となる安定部（Ｐ_Ｓ）を設けた薬物投与装置が開示されている（仝文献図１１，図１２参照）。電圧の立ち上がり部（Ｐ_Ｕ）と立ち下がり部（Ｐ_Ｄ）とを曲線状にすることで、電気パルスが皮膚に対して緩やかに働き、皮膚への刺激を抑制でき、安定部（Ｐ_Ｓ）を設けたことで、電圧の印加がより継続的に行われ、薬物の投与・導入効率が効率的に実施されると記載されている（仝文献明細書段落〔００３６〕−〔００３７〕）。

特許文献２にも、特許文献１に記載の薬物投与装置と同様の育毛剤導入装置が記載されている。

特許文献３に記載のイオン導入器は、イオン化溶液中に含まれるイオン化成分をパルス出力部からのパルスによって経皮的に生体へ導入するイオン導入器であって、患部に電流を流す電極部（１）と、電極部（１）にパルスを出力するパルス出力部（１２）と、パルス出力部（１２）に各種電流を供給する電源部と、当該電源部からの電流に基づいてパルス出力部（１２）を制御する制御部（９）を備え、イオン化溶液中に含まれるイオン化成分をパルス出力部（１２）からのパルスによって生体へ導入するものである。このイオン導入器では、制御部（９）が、パルス出力部（１２）から電極部（１）に人体検知用の検出信号を適宜出力するように制御すると共に、電極部（１）と人体とが接触しているか否かを検知する。人体と電極部（１）とが接触している場合に、パルス出力部（１２）が、各パルス生成時にパルスの立ち上がりの波形の形状を湾曲とすると共に、パルスの立ち下がりの波形の形状を急峻な直線形状とし、パルス出力開始からの時間経過又は出力済みパルスに応じてパルスの振幅を所定値まで大きくし、パルスの立ち上がりの波形の形状を湾曲とすること及びパルスの振幅を所定値まで大きくすることにより減少した電荷量を補うように、パルス出力開始からの時間経過又は出力済みパルスに応じてパルス幅を大きくするようなパルス制御を行う（仝文献図１，図２，図４，図６，明細書段落〔００１６〕−〔００１７〕）。

特許文献４に記載の電気搬送薬品給付装置（２０）は、給付装置（２０）を着用した患者に給付装置（２０）の作動に関連した事象または条件の発生の信号を送り、事象または条件を検知する少なくとも１つのセンサ（２８，４８）と、センサ（２８，４８）に応答して触感信号を発生し患者に送信する触感信号発生器（３６）と、事象または条件がセンサ（２８，４８）により検出されると、センサ（２８，４８）および触感信号発生器（３６）と通信して触感信号発生器（３６）を制御して触感信号（Ｓｒ）を発生させる制御器（５６）とを備え、触感信号発生器（３６）は、所定の大きさと波形を有する電流形式の触感信号を発生し皮膚を通過する触感電流が患者により感じることができるように患者に送信するものである（仝文献図１−図８参照）。

特開２００９−２１３５８５号公報 特開２００９−２４７５２６号公報 特開２００５−２３７５４５号公報 特表２０００−５０７４７２号公報 米国特許第４９１９１３９号明細書

杉村厚，清水伸，「電気穿孔法」，化学と生物，Vol.29，No.1，公益社団法人日本農芸化学会，１９９１年１月，pp.54-60． 山本卓，「ゲノム編集の基本原理と応用」，第１版，株式会社裳華房，２０１８年６月１日，p.52． 河合敬一，「イオントフォレシスとエレクトロポレーションを併用した薬物の経皮デリバリー法（メソポレーション法）とその皮膚科的応用」，Drug Delivery System ２７巻３号，一般社団法人日本ＤＤＳ学会，２０１２年，pp.164-175． David A. Edwards，et al., "Analysis of enhanced transdermal transport by skin electroporation", Journal of Controlled Release, Vol. 34, 日本DDS学会, 1995年6月, pp.211-221. 上田豊甫，「経皮的エレクトロポレーション（Dermo-Electroporation）法による物質送達効率の検討」，日本皮膚科学会雑誌，１１８号，公益社団法人日本皮膚科学会，２００８年３月２５日，ｐ.４． 宮田光義 他，「別府温泉由来微生物藻類Mucidosphaerium sp. RG92株の抗炎症作用」，温泉科学，第68巻第3号，一般社団法人日本温泉科学会，平成30年12月，pp.204-215．

上記各特許文献に記載の技術は、何れも経皮的エレクトロポレーション法を実施するのに用いられる薬物投与装置であり、皮膚に電気パルスを与える電極と、電極に流す電気パルスを制御する制御装置を備えている。そして、特許文献１−３では、電極に流す電気パルスの波形を、皮膚への刺激を抑制するように、パルスの立ち上がりを飽和曲線状に緩やかに増加するようにされている。特許文献４では、電気パルスには、パルス幅１μｓ〜２ｍｓの矩形波が使用されており（仝文献図２−図４参照）、電気パルスの波形は、薬品が皮膚を通して給付される量や割合に重大な影響を及ぼすことがないように選ばれると記載されている（仝文献明細書１２頁１２−１６行）。また、電気パルスの波形の他の例としては、特許文献５のＦｉｇ．６，Ｆｉｇ．９，Ｆｉｇ．１０に記載のように、立ち上がり部が緩傾斜で立ち下がり部が急傾斜となるような台形状のパルス波形も開示されている。このように、従来は、使用者の皮膚への刺激を抑制するように、電気パルスのパルス形状を工夫することが行われてきた。

然し乍ら、これまでの薬物投与装置に係る技術では、どのような形状の電気パルスが、皮膚への薬物の浸透効果をより促進させるのか、即ち、如何なるパルス形状の電気パルスを印加することが薬物の経皮輸送効率を最も大きくするのかという観点からの検討が為されている例が見当たらない。

そこで、本発明の目的は、経皮的エレクトロポレーション法を実施するにあたり、皮膚への薬物の浸透効果を従来よりも高めることが可能な薬物等投与装置及びその制御方法を提供することにある。

本発明に係る薬物等投与装置の第１の構成は、皮膚表面に塗布された薬物又は微生物、若しくは薬物又は微生物が塗布又は浸潤されたシートを皮膚表面に貼付することで皮膚表面に触接された薬物又は微生物を、エレクトロポレーション法により経皮的に投与する薬物等投与装置であって、
所定の波形パターンの電気パルスを生成する波形生成手段と、
前記波形生成手段により生成される前記波形パターンの電気パルスを皮膚に印加する電極と、を備え、
前記波形生成手段は、最低電圧から緩やかな傾斜で最大電圧まで立ち上がる立ち上り傾斜部に続いて、最大電圧から急傾斜で最低電圧まで立ち下がる立ち下り傾斜部が反復する鋸歯状の前記波形パターンであって、前記立上傾斜部の中間に、Ｖノッチ状に電圧が一時的に下降するノッチ部を１つ有する、二段鋸歯状の前記波形パターンを生成するものであることを特徴とする。

このように、電気パルスの波形パターンを、二段鋸歯状の波形パターンとすることによって、皮膚への薬物の浸透効果を従来よりも高めることが可能となる。これについては、実際に試験を行うことにより証明したので、その詳細については後述する。

ここで、「Ｖノッチ（V-notch）状」とは、Ｖ字形の缺口形状をいう（例えば、JIS Z 2242:2018の「Ｖノッチ試験片の形状」を参照）。

本発明に係る薬物等投与装置の第２の構成は、前記第１の構成に於いて、塗布する薬物又は微生物の（ＨＬＢ値，電気伝導度）の組み合わせに対応して、複数の形状の二段鋸歯状の前記波形パターンの形状を指定する波形形状パラメータを記憶する波形パターン記憶手段と、
入力手段と、
入力手段から入力される、塗布する薬物又は微生物の（ＨＬＢ値，電気伝導度）の組み合わせの指定の情報を取得するパラメータ設定手段と、
前記パラメータ設定手段により取得される（ＨＬＢ値，電気伝導度）の組み合わせの情報に応じて、前記波形パターン記憶手段から前記波形形状パラメータを読み出す波形パターン選択手段と、を備え、
前記波形生成手段は、前記波形パターン選択手段により読み出される前記波形形状パラメータに従って、二段鋸歯状の前記波形パターンの電気パルスを生成するものであることを特徴とする。

この構成によれば、使用する薬物の（ＨＬＢ値，電気伝導度）に応じて、最適な波形形状パラメータを選択することで、皮膚への薬物の浸透効果をより高めることが可能となる。

ここで、「ＨＬＢ値」とは、親水親油バランス（Hydrophilic-Lipophilic Balance）のことであり、親水性と親油性（疎水性）の程度を表す尺度である（例えば、JIS K 3211:1990を参照）。親水性の強いものほどＨＬＢ値は大きい。

本発明に係る薬物等投与装置の第３の構成は、前記第１又は２の構成に於いて、前記波形パターン生成部が生成する二段鋸歯状の前記波形パターンの周波数よりも高周波の矩形波である搬送波を生成する搬送波生成手段を備え、
前記波形生成手段は、前記搬送波生成手段が生成する搬送波を、二段鋸歯状の前記波形パターンにより振幅変調した電気パルスを生成するものであることを特徴とする。

本発明に係る薬物等投与装置の制御方法は、皮膚表面に塗布された薬物又は微生物、若しくは薬物又は微生物が塗布又は浸潤されたシートを皮膚表面に貼付することで皮膚表面に触接された薬物又は微生物を、エレクトロポレーション法により経皮的に投与する薬物等投与装置を制御するための制御方法であって、
最低電圧から緩やかな傾斜で最大電圧まで立ち上がる立ち上り傾斜部に続いて、最大電圧から急傾斜で最低電圧まで立ち下がる立ち下り傾斜部が反復する鋸歯状の前記波形パターンであって、前記立上傾斜部の中間に、Ｖノッチ状に電圧が一時的に下降するノッチ部を１つ有する、二段鋸歯状の前記波形パターンの電気パルスが、前記電極に印加されるように、前記電極に出力する電圧を制御することを特徴とする。

本発明に係るサポータは、装着者の装着部位に捲回固定可能な形状に形成された伸縮性を有する繊維部材からなるサポータクロスと、
前記サポータクロスの装着者の装着部位に接する側（以下「裏面側」という。）に層状に形成された、導電性を有するパルス印加層と、
前記パルス印加層の裏面側に層状に形成された、投与される薬物又は微生物が浸透自在な部材により形成された薬物等拡散層と、
前記サポータクロスの表面側に取り付けられ、前記パルス印加層に対して電気パルスを印加する前記第１乃至３の何れか一の構成の薬物等投与装置と、
前記サポータクロスの表面側に取り付けられ、装着者の装着部位に経皮的に投与する薬物又は微生物を貯蔵し、且つ浸透拡散により前記薬剤拡散層に対して逐次供給する薬物等供給部と、を備えたことを特徴とする。

この構成によれば、薬物等の投与を受ける使用者は、サポータを薬物等の投与を行う部位に装着する。このとき、装着部位全体がサポータの薬物等拡散層で被覆される。この状態で、薬剤等投与装置を起動する。これにより、薬物等供給部から薬物等拡散層に浸透拡散された薬物等が、経皮的エレクトロポレーション法により装着部位に投与される。この場合、使用者は、薬物等の投与を行っている期間に薬剤等投与装置を手で保持しておく必要はなく、単にサポータを装着しておくだけでよい。従って、薬物等の投与を楽に行うことが可能である。また、薬物等の投与時間が長時間に及ぶ場合であっても、使用者は投与を行っている間に、自由に別の行為を行うことができるため、長時間に及ぶ薬物等の投与を苦もなく行うことが可能である。

以上のように、本発明の薬物等投与装置及び薬物等投与方法によれば、電気パルスの波形パターンを、最低電圧から相対的に緩やかな傾斜で最大電圧まで立ち上がる立ち上り傾斜部に続き、最大電圧から相対的に急傾斜で最低電圧まで立ち下がる立ち下り傾斜部が反復する鋸歯状の波形パターンであって、立上傾斜部の中間にＶノッチ状に電圧が一時的に下降するノッチ部を１つ有する二段鋸歯状の波形パターンとすることによって、皮膚への薬物又は微生物の浸透効果を従来よりも高めることが可能となる。

また、使用する薬物又は微生物の（ＨＬＢ値，電気伝導度）に応じて、最適な波形形状パラメータを選択することで、皮膚への薬物の浸透効果をより高めることが可能となる。

また、本発明のサポータによれば、使用者は、薬物等の投与を行っている期間に、単にサポータを装着しておくだけでよく、薬剤等投与装置を手で保持しておく必要はないため、薬物等の投与を楽に行うことが可能となる。また、薬物等の投与時間が長時間に及ぶ場合であっても、使用者はその間は自由に別の行為を行うことができ、長時間に及ぶ薬物等の投与を苦もなく行うことが可能となる。

本発明の実施例１に係る薬物等投与装置の構成を表すブロック図である。 エレクトロポレーション用プローブの一例を示す図である。 図１の波形生成器１６の基本構成を表す図である。 図１のＥＰ用プローブドライバ１７（プローブドライバ１７ａ，１７ｂ，１７ｃ）の基本構成を表す図である。 波形生成器１６が出力する電気パルスの波形を示す図である。 効果検証試験における経皮的エレクトロポレーション法で使用した電気パルスの電圧パルスパターンを示す図である。 図６の各電気パルスの電圧パルスパターンに対するＲＧ成分の浸透量の測定結果を示す図である。 表１の各供試ＭＣ Ａ〜ＪのＨＬＢ値及び電気伝導度の分布を示す散布図である。 供試ＭＣ Ａ〜Ｃの各電圧パルスパターンに対する浸透量の測定結果を示す図である。 供試ＭＣ Ｄ〜Ｇの各電圧パルスパターンに対する浸透量の測定結果を示す図である。 供試ＭＣ Ｈ〜Ｊの各電圧パルスパターンに対する浸透量の測定結果を示す図である。 実施例２に係るサポータの要部拡大斜視図である。 図１２のサポータの要部断面図である。 実施例２に係るサポータを装着する例を示す図である。

以下、本発明を実施するための形態について、図面を参照しながら説明する。

（１）薬物等投与装置の構成
図１は、本発明の実施例１に係る薬物等投与装置の構成を表すブロック図である。実施例１に係る薬物等投与装置は、本体１、フェイスプローブ２、ポイントプローブ３、頭皮プローブ４、及び冷却プローブ５を備えている。フェイスプローブ２、ポイントプローブ３、頭皮プローブ４、及び冷却プローブ５は、其々、本体１と接続コードにより接続されている。フェイスプローブ２、ポイントプローブ３、頭皮プローブ４の３つのプローブは、電気パルスを皮膚に印加するために用いられるエレクトロポレーション用プローブ（以下「ＥＰ用プローブ」という。）である。これら３つのプローブは、薬物を投与する箇所の皮膚に接触する電極６を備えている。冷却プローブ５は、皮膚の冷却に用いるプローブである。冷却プローブ５は、冷却素子７（ヒートポンプやペルチェ素子）を備えている。

図２に、ＥＰ用プローブ（フェイスプローブ２、ポイントプローブ３、頭皮プローブ４）の一例を示す。図２のＥＰ用プローブは、プローブ本体８ａの一側面に、円柱状の当接突起８ｂが形成されており、当接突起８ｂの先端面が、薬物又は微生物を投与する箇所の皮膚に接触する当接面８ｃとなっている。当接面８ｃには、５つの肉厚円板状の電極６が、サイコロの５の目状に配設されており、各電極６の間を仕切るように外形が十の字状の溝部８ｄが一連に形成されている。プローブ本体８ａの先端側側面には、電気パルスの開始／停止指示を入力するスイッチ８ｅが設けられている。また、このＥＰ用プローブの基端側側面にはコード９の一端が接続されており、このコード９の他端は、本体１に接続される。

図１において、本体１は、波形パターンメモリ１０、メインコントローラ１１、クロック生成器１２、入力装置１３、表示装置１４、ブザー１５、波形生成器１６、プローブドライバ１７ａ，１７ｂ，１７ｃ，１７ｄを備えている。波形パターンメモリ１０（波形パターン記憶手段）は、電気パルスの波形パターンを生成するためのパラメータ情報を記憶するメモリである。メインコントローラ１１は、薬物等投与装置の制御を行うモジュールであり、本実施例ではマイコンを用いて構成されている。クロック生成器１２は、クロックを生成する発振器である。入力装置１３は、ユーザがメインコントローラ１１に対して各種指示を入力するための装置であり、各種ボタンスイッチやタッチパネルディスプレイを用いて構成されている。表示装置１４は、メインコントローラ１１がユーザに対して出力するメッセージを表示する装置であり、通常のディスプレイやタッチパネルディスプレイ、ＬＥＤランプ等を用いて構成されている。ブザー１５は、メインコントローラ１１がユーザに対して出力する電子音メッセージを出力する装置である。波形生成器１６（波形生成手段）は、エレクトロポレーション用の電気パルス波形を生成するモジュールである。プローブドライバ１７ａ，１７ｂ，１７ｃ，１７ｄは、其々、フェイスプローブ２，ポイントプローブ３，頭皮プローブ４，冷却プローブ５を駆動する電子回路デバイスである。以下、ＥＰ用プローブを駆動するプローブドライバ１７ａ，１７ｂ，１７ｃを、纏めて、「ＥＰ用プローブドライバ１７」と呼ぶ。

また、メインコントローラ１１は、機能的モジュールとして、パラメータ設定部１１ａ、波形選択部１１ｂ、レベル設定部１１ｃ、時間設定部１１ｄを備えている。此等の機能的モジュールは、プログラミングをメインコントローラ１１に読み込ませて実行することにより、メインコントローラ１１内に機能的に構成される。

パラメータ設定部１１ａ（パラメータ設定手段）は、ユーザにより入力装置１３から入力される、塗布する薬物又は微生物の（ＨＬＢ値，電気伝導度）の組み合わせの情報を取得する処理を行うモジュールである。波形選択部１１ｂ（波形パターン選択手段）は、パラメータ設定部１１ａにより取得される（ＨＬＢ値，電気伝導度）の組み合わせの情報に応じて、波形パターンメモリ１０から波形形状パラメータを読み出して波形生成器１６に設定する処理を行うモジュールである。レベル設定部１１ｃは、ユーザにより入力装置１３から入力される電気パルスのレベル情報に基づき、出力する電気パルスの大きさ（振幅）を各ＥＰ用プローブドライバ１７に設定する処理を行うモジュールである。時間設定部１１ｄは、ユーザにより入力装置１３から入力される電気パルスの出力継続時間の情報に基づき、出力する電気パルスの継続時間を波形生成器１６に設定する処理を行うモジュールである。

図３は、図１の波形生成器１６の基本構成を表す図である。波形生成器１６は、正弦波発生器１６ａ、パルス波発生器１６ｂ、結合トランス１６ｃを備えている。正弦波発生器１６ａは、図３（ｂ）の上段に示した正弦波Ｘを生成する。パルス波発生器１６ｂは、図３（ｂ）の下段に示した矩形パルス波Ｙを生成する。矩形パルス波Ｙは、周期的に発生する矩形パルスの系列であり、その周期は正弦波Ｘと同じである。また、矩形パルス波Ｙのパルス幅は、正弦波Ｘの１／４周期よりも短い幅とされる。結合トランス１６ｃの１次側コイルの両端には、正弦波発生器１６ａが出力する正弦波Ｘとパルス波発生器１６ｂが出力する矩形パルス波Ｙが入力される。結合トランス１６ｃの２次側コイルの両端からは、正弦波Ｘと矩形パルス波Ｙとの合成波である合成パルス波Ｌが出力される。

図４は、図１のＥＰ用プローブドライバ１７（プローブドライバ１７ａ，１７ｂ，１７ｃ）の基本構成を表す図である。ＥＰ用プローブドライバ１７は、増幅器１７ｐ、デューティサイクルパルス生成器１７ｑ、パルス振幅コントローラ１７ｒ、変調器１７ｓを備えている。増幅器１７ｐは、波形生成器１６から入力される合成パルス波Ｌを増幅し出力する。デューティサイクルパルス生成器１７ｑは、合成パルス波Ｌに同期した変調用の矩形波である搬送波Ｌ／Ｍを生成し出力する。パルス振幅コントローラ１７ｒは、レベル設定部１１ｃのレベル設定値（LEVEL）に基づき、デューティサイクルパルス生成器１７ｑが出力する搬送波Ｌ／Ｍの振幅を制御する。変調器１７ｓは、デューティサイクルパルス生成器１７ｑが出力する搬送波を、増幅器１７ｐが出力する増幅された合成パルス波Ｌにより振幅変調した電気パルスを生成し、ＥＰ用プローブへ出力する。

例えば、合成パルス波Ｌが、図４（ｂ）の上段に示した様な正弦波であるとする。このとき、デューティサイクルパルス生成器１７ｑは、図４（ｂ）の中段に示した様な、合成パルス波Ｌに同期した変調用の矩形波である搬送波Ｌ／Ｍを生成する。このとき、搬送波Ｌ／Ｍの周期は合成パルス波Ｌの周期よりも十分短い周期とされ、搬送波Ｌ／Ｍの振幅は、レベル設定部１１ｃのレベル設定値（LEVEL）に基づき、パルス振幅コントローラ１７ｒによって設定される。変調器１７ｓは、この搬送波Ｌ／Ｍを合成パルス波Ｌにより振幅変調し、図４（ｂ）の下段に示した様な、電気パルスＯをＥＰ用プローブへ出力する。

（２）薬物等投与装置の動作
以上のように構成された本実施例の薬物等投与装置について、以下、その動作を説明する。薬物等投与装置を使用するにあたり、ユーザは、まず、薬物又は微生物を投与する皮膚表面に、使用する薬物又は微生物（以下「使用薬物等」という。）を塗布し、又は、使用薬物等が塗布又は浸潤されたシートを皮膚表面に貼付する。次に、薬物等投与装置の本体１の入力装置１３により、使用薬物等の（ＨＬＢ値，電気伝導度）を入力する。ここで、ＨＬＢ値とは、親水親油バランス（Hydrophilic-Lipophilic Balance）のことをいい、使用薬物等の親水性と親油性（疎水性）の程度を表す尺度となる。ＨＬＢ値は０〜２０の値を採る。ＨＬＢ値が中間の値（約１０程度）となる場合が、薬物の経皮輸送効率が最も大きくなる。電気伝導度σは、使用薬物等の電気パルスの導通しやすさの尺度である。σ≒０の場合は、電気パルスが皮膚内に伝達されにくいため、薬物等の経皮輸送効率が低くなるため、大きな電気パルスを印加する必要がある。逆に、σが大きい場合には、電気パルスが皮膚内の真皮層まで到達しすぎることから、あまり大きな電気パルスを印加すると、痛みが大きくなる。パラメータ設定部１１ａは、入力装置１３から入力される（ＨＬＢ値，電気伝導度）を取得し、波形選択部１１ｂは、取得された（ＨＬＢ値，電気伝導度）の組合せに対応して、その組合せに適した波形形状パラメータを波形パターンメモリ１０から読み出し、波形生成器１６に設定する。これは、事前に（ＨＬＢ値，電気伝導度）の組合せと波形形状パラメータとの対応表を波形パターンメモリ１０に記憶させておくことで実現される。ここで、「波形形状パラメータ」は、波形生成器１６が波形パターンを生成する際に用いられる、波形パターンの形状を指定するパラメータである。また、ユーザは、入力装置１３により、電気パルスの強度及び継続時間（エレクトロポレーション法を施す時間）を入力する。この入力に基づき、レベル設定部１１ｃは電気パルスの強度（振幅）を、時間設定部１１ｄは電気パルスの継続時間を、波形生成器１６に設定する。そして、ユーザは、本体１に接続されているフェイスプローブ２，ポイントプローブ３，又は頭皮プローブ４の電極６を、薬物等を塗布（又は薬物等が塗布又は浸潤されたシート貼付）した箇所の皮膚（又はシート表面）に当て、入力装置１３又はプローブ本体８ａのスイッチ８ｅから、電気パルスの開始指示を入力する。これにより、波形生成器１６は、指定された波形パターン、強度及び継続時間の電気パルスを生成し、プローブドライバ１７ａ，１７ｂ，１７ｃの何れかが、本体１に接続されているフェイスプローブ２，ポイントプローブ３，又は頭皮プローブ４に電気パルスを出力する。ここで、プローブドライバ１７ａ，１７ｂ，１７ｃは、波形生成器１６が出力する電気パルスの波形を、該電気パルスの波形よりも高い周波数の矩形波によりパルス変調し、パルス変調された電気パルスの波形をフェイスプローブ２，ポイントプローブ３，又は頭皮プローブ４に出力する。この電気パルスは、電極６から皮膚表面に伝導し、経皮的エレクトロポレーション法が実施される。

ここで、波形生成器１６が出力する電気パルスの波形を図５に示す。図５において、電気パルスの波形の周期はＴ_０である。波形生成器１６は、最低電圧Ｖ_０から緩やかな傾斜で最大電圧Ｖ_ａまで立ち上がる立ち上り傾斜部（区間Ｔ_ｕの部分）に続いて、最大電圧Ｖ_ａから急傾斜で最低電圧Ｖ_０まで立ち下がる立ち下り傾斜部（区間Ｔ_ｄの部分）が反復する鋸歯状の波形パターンであって、立上傾斜部の中間に、Ｖノッチ状に電圧が一時的に下降するノッチ部ＶＮを１つ有する、二段鋸歯状の波形パターンを出力する。波形パターンメモリ１０には、この二段鋸歯状の波形パターンの振幅、周波数、Ｖノッチの位置及び深さ等を決定するためのパラメータが格納されている。

（３）薬物等投与装置を用いた経皮的エレクトロポレーション法の試験結果
（３．１）評価試験１
最後に、本発明に係る薬物等投与装置を用いた経皮的エレクトロポレーション法の試験結果について説明する。どのような形状の電気パルスが、皮膚への薬物等の浸透効果をより促進させるのかについては、実際に薬物等の浸透試験を行って確認する必要がある。そこで、各種形状の電気パルスを用いて薬物の浸透試験を行った。

今回の試験では、薬物として、ＲＧ成分含有のジェル（以下「ＲＧ成分含有ジェル」という。）を使用した。ここで、「ＲＧ成分」とは、別府温泉由来微生物藻類Mucidosphaerium sp. RG92株（非特許文献６参照）のエタノール抽出物をいい、皮膚細胞に対する抗炎症作用が確認されている薬物である。また、ＲＧ成分には、紫外線照射における発光成分が含まれていることが確認されている。

試験方法は、次のような方法を用いた。
（１）まず、被験者の皮膚の試験箇所にＲＧ成分含有ジェルを塗布する。
（２）皮膚の試験箇所にＥＰ用プローブの電極を当てて、電気パルスを１０分間通電することにより、経皮的エレクトロポレーションの施術を実施する。
（３）テープストリッピング法（tape stripping method：粘着テープにより皮膚表面の角質細胞を剥離する方法。）により、皮膚の試験箇所の角質層を２〜３層ずつ順番に剥離してゆき、剥離したそれぞれの角質層について、紫外線照射によってＲＧ成分特有の蛍光成分の量を測定し、ＲＧ成分の浸透量を数値化する。

図６に、今回の試験で使用した電気パルスの電圧パルスパターンを示す。経皮的エレクトロポレーション法では、図６の（ａ）〜（ｅ），（ａ／２）〜（ｅ／２）に示した様な１０種類のパターンの電気パルスを使用した。（ａ）〜（ｅ）は周波数１２ｋＨｚ、（ａ／２）〜（ｅ／２）は周波数６ｋＨｚである。また、（ａ）と（ａ／２）、（ｂ）と（ｂ／２）、（ｃ）と（ｃ／２）、（ｄ）と（ｄ／２）、（ｅ）と（ｅ／２）は、其々、相似する。（ａ），（ａ／２）は正弦波、（ｂ），（ｂ／２）は鋸歯状波、（ｃ），（ｃ／２）は特許文献１，２で示されたような台形状波、（ｄ），（ｄ／２）及び（ｅ），（ｅ／２）は本発明の薬物等投与装置で採用する二段鋸歯状波である。（ｄ），（ｄ／２）は、Ｖノッチの位置が立上傾斜部の中央よりも後側であり、（ｅ），（ｅ／２）は、Ｖノッチの位置が立上傾斜部の中央よりも前側とされている。

図７に、図６の各電気パルスの電圧パルスパターンに対するＲＧ成分の浸透量の測定結果を示す。図７において、横軸は各電気パルスの電圧パルスパターン、縦軸はＲＧ成分の浸透量（の相対値）を示している。図７より、電気パルスが周波数１２ｋＨｚの場合よりも周波数６ｋＨｚの方が全体的にＲＧ成分の浸透量は大きくなった。また、同じ周波数に於いても、電気パルスの電圧パルスパターンによってＲＧ成分の浸透量は大きく異なり、二段鋸歯状波（ｅ／２）が最も浸透量が大きく、次いで、台形状波（ｃ／２）及び二段鋸歯状波（ｄ／２）が略同程度となった。以上の結果から、経皮的エレクトロポレーション法では、電気パルスの電圧パルスパターンを二段鋸歯状波とすることにより、高い薬物浸透効果が得られることが分かる。特に、（ｅ／２）のように、二段鋸歯状波におけるＶノッチの位置を立上傾斜部の中央よりも前側とした電圧パルスパターンを用いることにより、最も大きな薬物浸透効果が得られることが分かる。

（３．２）評価試験２
次に、種々の微生物カクテルについて実施した試験結果について説明する。ここで、「微生物カクテル」（microorganism cocktail：ＭＣ）とは、薬効を有する複数の微生物の混合物をいう。供試微生物カクテルとして、ＨＬＢ値及び電気伝導度が表１のような供試ＭＣ Ａ〜Ｊを使用した。また、図８に、表１の各供試ＭＣ Ａ〜ＪのＨＬＢ値及び電気伝導度の分布を示す。

試験方法は、評価試験１と同様の方法により行い、試験で使用する電気パルスの電圧パルスパターンは、図６に示した（ａ）〜（ｅ）及び（ａ／２）〜（ｅ／２）を使用した。図９〜図１１に、上記各供試ＭＣ Ａ〜Ｊの各電圧パルスパターンに対する浸透量の測定結果を示す。浸透量の測定方法は評価試験１と同様である。また、図９〜図１１の各グラフの縦軸の浸透量の単位は各グラフで共通としている。比較対象の電圧パルスパターンは５種類であり、（ａ）と（ａ／２）、（ｂ）と（ｂ／２）、（ｃ）と（ｃ／２）、（ｄ）と（ｄ／２）、（ｅ）と（ｅ／２）は、其々、相似パターンである。（ａ）〜（ｅ）は周波数１２ｋＨｚ、（ａ／２）〜（ｅ／２）は周波数６ｋＨｚである。５種類の電圧パルスパターンに対する浸透量の評価を行うため、其々の供試ＭＣ及び其々の周波数ごとに５つの電圧パルスパターンに対する浸透量の偏差値を求め、各電圧パルスパターンについて、２つの周波数（６ｋＨｚ，１２ｋＨｚ）に対する偏差値のうち大きい方の偏差値を、該供試ＭＣに対する該電圧パルスパターンの偏差値とする。そして、其々の電圧パルスパターンについて、各供試ＭＣに対する偏差値の平均を求め、この平均偏差値を比較して、各電圧パルスパターンの浸透量における優位性を評価した。

表２に、其々の供試ＭＣ及び其々の周波数ごとの５つの電圧パルスパターンに対する浸透量の偏差値を示す。表３に、各供試ＭＣに対する各電圧パルスパターンの偏差値、及び各電圧パルスパターンの平均偏差値を示す。

表２及び表３より、浸透量に関して、電圧パルスパターン（ｅ），（ｅ／２）の平均偏差値が最も大きく、次いで、パターン（ｃ），（ｃ／２）、パターン（ｄ），（ｄ／２）の順となっている。従って、電圧パルスパターン（ｅ），（ｅ／２）を用いることにより、最も大きなＭＣ浸透効果が得られることが分かる。

本実施例では、本発明に係るサポータについて説明する。図１２は、実施例２に係るサポータの要部拡大斜視図である。図１３は、図１２のサポータの要部断面図である。本実施例に係るサポータ２０は、サポータクロス２１、パルス印加層２２、薬物等拡散層２３、浸水フィットクロス２４、薬物等供給部２５、薬物等投与装置２６を備えている。

サポータクロス２１は、装着者の装着部位に捲回固定可能な形状に形成された伸縮性を有する繊維部材により構成されている。サポータクロス２１の全体形状は、サポータ２０の装着が想定された身体の部位により異なり、例えば、手足に装着することを想定する場合には全体形状は筒状又は面ファスナで端部を止めることが可能な面状とされ、肩や背中に装着することを想定する場合には、襷状又は面ファスナで端部を止めることが可能な面状とされる。パルス印加層２２は、サポータクロス２１の裏面側（装着者の装着部位に接する側）に層状に形成された、導電性を有する可伸縮可撓性部材によって構成されたシート状の層である。パルス印加層２２は、上から、絶縁層２２ｃ，電極層２２ａ，絶縁層２２ｄ，電極層２２ｂ，絶縁層２２ｅの順に積層された多層構造とされている。絶縁層２２ｃ，２２ｄ，２２ｅは絶縁体の層である。電極層２２ａと電極層２２ｂとは絶縁層２２ｃにより絶縁されており、電極層２２ａ及び電極層２２ｂには薬物等投与装置２６の波形生成器１６の２つの出力電極端子（ＨＴ１，ＨＴ２）が其々接続されている（図３参照）。電極層２２ａ及び電極層２２ｂは、薄い平面状又は網目状の導体シートやプリント配線が形成された導体シートを用いることが出来る。薬物等拡散層２３は、パルス印加層の裏面側に層状に形成された、投与される薬物又は微生物が浸透自在な浸水性部材（スポンジ状部材）により形成されたシート状の層である。浸水フィットクロス２４は、薬物等拡散層２３の裏面側に着脱自在に設けられた、薬物等が浸透自在なハイドロゲルのシートである。浸水フィットクロス２４は、交換可能なディスポーザブルシートである。

また、薬物等拡散層２３の裏面側には、複数の電極２７が設けられており、各電極２７の上側は、薬物等拡散層２３を貫通して電極層２２ａ，２２ｂの何れか一方に接続されている。薬物等投与装置２６の波形生成器１６が出力する電圧パルスは、これらの電極２７から、浸水フィットクロス２４を介して身体のサポータ装着部位へ印加される。

薬物等供給部２５は、サポータクロス２１の表面側に取り付けられており、装着者の装着部位に経皮的に投与する薬物又は微生物を貯蔵し、且つ浸透拡散により前記薬剤拡散層に対して逐次供給する装置である。薬物等供給部２５は、カートリッジアダプタ２５ａ及びカートリッジアンプル２５ｂから構成されている。カートリッジアンプル２５ｂは、薬物又は微生物が封入された、交換可能なカートリッジ状のアンプル（ampule）である。カートリッジアダプタ２５ａは、カートリッジアンプル２５ｂを着脱することが可能な中継・固定器具である。カートリッジアダプタ２５ａの内部には、一端（出液端）が薬物等拡散層２３に接続された管状の注液ルーメン（injection lumen）２５ｃが形成されている。

図１２（ｂ）に薬物等供給部２５のカートリッジアンプル２５ｂの着脱操作を図示する。注液ルーメン２５ｃの入液端には、カートリッジアンプル２５ｂの接続キャップ２５ｄが接続可能なコネクタ２５ｅが回動自在に設けられている。カートリッジアンブル２５ｂをカートリッジアダプタ２５ａに装着する場合、カートリッジアダプタ２５ａの上面の真上から、カートリッジアンブル２５ｂの接続キャップ２５ｄの先端を、コネクタ２５ｅに挿入して嵌め込んだ後、カートリッジアンブル２５ｂの本体を、カートリッジアダプタ２５ａの上面と平行となるように、コネクタ２５ｅの回転軸２５ｇを中心に９０度回転させて、カートリッジアンブル２５ｂの本体をカートリッジアダプタ２５ａの上面に設けられた嵌着溝２５ｆに嵌合させる。接続キャップ２５ｄの先端をコネクタ２５ｅに嵌着することで、カートリッジアンブル２５ｂの内室は注液ルーメン２５ｃと連通した状態となり、カートリッジアンブル２５ｂ内の薬液等は注液ルーメン２５ｃ内に注出し、注液ルーメン２５ｃを通して薬物等拡散層２３内へと浸出してゆく。薬物等拡散層２３内で拡散された薬液等は、浸水フィットクロス２４へと浸透し、身体のサポータ装着部位の表面を浸潤してゆく。尚、カートリッジアンブル２５ｂをカートリッジアダプタ２５ａから脱抜する場合には、上記図１２（ｂ）に示した操作の逆操作を行えばよい。

薬物等投与装置２６は、パルス印加層２２に対して、実施例１の図５で説明したような波形パターンの電気パルスを出力する装置である。薬物等投与装置２６は、サポータクロス２１の表面側に取り付けられている。薬物等投与装置２６の表面には、電源のオン／オフの指示を入力する電源ボタン２６ａ、出力する電気パルスの強度を調節する指示を入力する電圧強度調整ボタン２６ｂ，２６ｃが設けられている。尚、薬物等投与装置２６の内部構成については、図１と同様であるが、本実施例の薬物等投与装置２６では図１の各プローブ６，７の代わりにパルス印加層２２の電極層２２ａ，２２ｂが接続される。

図１４は、実施例２に係るサポータ２０を装着する例を示す図である。図１４では、サポータ２０を、其々、手首、肘、肩、膝、足首に装着した例を示している。サポータクロス２１の全体形状は、其々の装着部位に合わせて、装着に適した形状とされている。このように、本実施例のサポータ２０を用いれば、使用者は、薬物等の投与を行っている期間に、単にサポータ２０を投与部位に装着しておくだけでよく、薬剤等投与装置２６自体を手で保持しておく必要はない。そのため、使用者は薬物等の投与を楽に行うことが可能となる。また、薬物等の投与時間が長時間に及ぶ場合であっても、使用者はその間は自由に別の行為を行うことができ、長時間に及ぶ薬物等の投与を苦もなく行うことが可能となる。

１ 本体
２ フェイスプローブ
３ ポイントプローブ
４ 頭皮プローブ
５ 冷却プローブ
６ 電極
７ 冷却素子
８ａ プローブ本体
８ｂ 当接突起
８ｃ 当接面
８ｄ 溝部
８ｅ スイッチ
９ コード
１０ 波形パターンメモリ
１１ メインコントローラ
１１ａ パラメータ設定部
１１ｂ 波形選択部
１１ｃ レベル設定部
１１ｄ 時間設定部
１２ クロック生成器
１３ 入力装置
１４ 表示装置
１５ ブザー
１６ 波形生成器
１６ａ 正弦波発生器
１６ｂ パルス波発生器
１６ｃ 結合トランス
１７ ＥＰ用プローブドライバ
１７ｐ 増幅器
１７ｑ デューティサイクルパルス生成器
１７ｒ パルス振幅コントローラ
１７ｓ 変調器
１７ａ，１７ｂ，１７ｃ，１７ｄ プローブドライバ
２０ サポータ
２１ サポータクロス
２２ パルス印加層
２２ａ，２２ｂ 電極層
２２ｃ，２２ｄ，２２ｅ 絶縁層
２３ 薬物等拡散層
２４ 浸水フィットクロス
２５ 薬物等供給部
２５ａ カートリッジアダプタ
２５ｂ カートリッジアンブル
２５ｃ 注液ルーメン
２５ｄ 接続キャップ
２５ｅ コネクタ
２５ｆ 嵌着溝
２６ 薬物等投与装置
２６ａ 電源ボタン
２６ｂ，２６ｃ 電圧強度調整ボタン
２７ 電極

Claims (5)

1. 皮膚表面に塗布された薬物又は微生物、若しくは薬物又は微生物が塗布又は浸潤されたシートを皮膚表面に貼付することで皮膚表面に触接された薬物又は微生物を、エレクトロポレーション法により経皮的に投与する薬物等投与装置であって、
   所定の波形パターンの電気パルスを生成する波形生成手段と、
   前記波形生成手段により生成される前記波形パターンの電気パルスを皮膚に印加する電極と、を備え、
   前記波形生成手段は、最低電圧から緩やかな傾斜で最大電圧まで立ち上がる立ち上り傾斜部に続いて、最大電圧から急傾斜で最低電圧まで立ち下がる立ち下り傾斜部が反復する鋸歯状の前記波形パターンであって、前記立上傾斜部の中間に、Ｖノッチ状に電圧が一時的に下降するノッチ部を１つ有し、該ノッチ部の最小電圧から最大電圧までオーバーシュートすることなく単調増加した後に最小電圧まで降下する、二段鋸歯状のパターンが連続する前記波形パターンを生成するものであることを特徴とする薬物等投与装置。
   
2. 塗布する薬物又は微生物の（ＨＬＢ値，電気伝導度）の組み合わせに対応して、複数の形状の二段鋸歯状の前記波形パターンの形状を指定する波形形状パラメータを記憶する波形パターン記憶手段と、
   入力手段と、
   入力手段から入力される、塗布する薬物又は微生物の（ＨＬＢ値，電気伝導度）の組み合わせの指定の情報を取得するパラメータ設定手段と、
   前記パラメータ設定手段により取得される（ＨＬＢ値，電気伝導度）の組み合わせの情報に応じて、前記波形パターン記憶手段から前記波形形状パラメータを読み出す波形パターン選択手段と、を備え、
   前記波形生成手段は、前記波形パターン選択手段により読み出される前記波形形状パラメータに従って、二段鋸歯状の前記波形パターンの電気パルスを生成するものであることを特徴とする請求項１記載の薬物等投与装置。
3. 前記波形パターン生成部が生成する二段鋸歯状の前記波形パターンの周波数よりも高周波の矩形波である搬送波を生成する搬送波生成手段を備え、
   前記波形生成手段は、前記搬送波生成手段が生成する搬送波を、二段鋸歯状の前記波形パターンにより振幅変調した電気パルスを生成するものであることを特徴とする請求項１又は２記載の薬物等投与装置。
4. 皮膚表面に塗布された薬物又は微生物、若しくは薬物又は微生物が塗布又は浸潤されたシートを皮膚表面に貼付することで皮膚表面に触接された薬物又は微生物を、エレクトロポレーション法により経皮的に投与する薬物等投与装置の作動方法であって、
   前記薬物等投与装置は、波形パターンの情報を記憶する波形パターン記憶手段及びコントローラを備えており、
   前記薬物等投与装置に内蔵された前記コントローラが、前記波形パターン記憶手段に記憶された前記波形パターンであって、最低電圧から緩やかな傾斜で最大電圧まで立ち上がる立ち上り傾斜部に続いて、最大電圧から急傾斜で最低電圧まで立ち下がる立ち下り傾斜部が反復する鋸歯状の前記波形パターンであって、前記立上傾斜部の中間に、Ｖノッチ状に電圧が一時的に下降するノッチ部を１つ有し、該ノッチ部の最小電圧から最大電圧までオーバーシュートすることなく単調増加した後に最小電圧まで降下する、二段鋸歯状のパターンが連続する前記波形パターンの電気パルスを生成し、該電気パルスが、前記電極に印加されるように、前記電極に出力する電圧を制御することを特徴とする薬物等投与装置の作動方法。
5. 装着者の装着部位に捲回固定可能な形状に形成された伸縮性を有する繊維部材からなるサポータクロスと、
   前記サポータクロスの装着者の装着部位に接する側（以下「裏面側」という。）に層状に形成された、導電性を有するパルス印加層と、
   前記パルス印加層の裏面側に層状に形成された、投与される薬物又は微生物が浸透自在な部材により形成された薬物等拡散層と、
   前記サポータクロスの表面側に取り付けられ、前記パルス印加層に対して電気パルスを印加する請求項１乃至３の何れか一に記載の薬物等投与装置と、
   前記サポータクロスの表面側に取り付けられ、装着者の装着部位に経皮的に投与する薬物又は微生物を貯蔵し、且つ浸透拡散により前記薬剤拡散層に対して逐次供給する薬物等供給部と、を備えたことを特徴とするサポータ。