JP6775424B2 - リポ多糖を欠損する細胞構成要素をベースとしたアシネトバクター・バウマニワクチン - Google Patents
リポ多糖を欠損する細胞構成要素をベースとしたアシネトバクター・バウマニワクチン Download PDFInfo
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Description
a.内因性LPSをコードする1つ又は種々の細胞核酸分子の部分的又は完全な不活性化を特徴とする、リポ多糖(LPS)を欠損するアシネトバクター・バウマニ株全細胞及び/又は、
b.上記a)項に記載のリポ多糖(LPS)を欠損するアシネトバクター・バウマニ株由来の外膜小胞(OMV)、
を含む、組成物を指す。
a.配列番号27のアミノ酸配列(推定鉄シデロホア受容体(A.バウマニ ATCC 17978;アクセッション番号YP_001084684))若しくはそのフラグメント(フラグメントという用語は本明細書において、配列番号1〜配列番号11からなる群より選択される生物学的に活性なフラグメント若しくはそれらのいずれかの組合せとして理解される)若しくは配列番号1〜配列番号11のいずれかと少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列及び/又は、
b.配列番号28のアミノ酸配列(推定ヒドロキサム酸型鉄シデロホア受容体(A.バウマニ ATCC 17978;アクセッション番号YP_001084696))若しくはそのフラグメント(フラグメントという用語は本明細書において、配列番号12〜配列番号23からなる群より選択される生物学的に活性なフラグメント若しくはそれらのいずれかの組合せとして理解される)若しくは配列番号12〜配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも85%の同一性を有する配列。
a.好ましくは抗体ライブラリから抗体又はそのフラグメントを選択することと、
b.リポ多糖(LPS)を欠損するアシネトバクター・バウマニ株及び/又は該菌株由来の外膜小胞(OMV)を抗原性標的として使用することと、
c.親和性若しくは結合親和性を有し、又は該菌株及び/又はOMVに特異的に結合することが可能であるこれらの抗体又はそれらのフラグメントを選択することと、
d.上記の工程c)において同定されたこれらの抗体又はそれらのフラグメントを作製することと、
を含む、方法を指す。
本発明の第2の態様は、
a)本発明の細胞又は菌株と、
b)場合によりヌクレオチド及び/又はアミノ酸の配列又はポリペプチドと、
を含む組成物(以下、本発明の組成物)を指す。
I)配列番号27のペプチド配列(推定鉄シデロホア受容体(A.バウマニ ATCC 17978;アクセッション番号 YP_001084684))若しくはそのフラグメント(フラグメントは生物学的に活性なフラグメントであり、好ましくは配列番号1〜配列番号11からなる群又はそれらの組合せのいずれかから選択される)若しくは配列番号1〜配列番号11のペプチド配列と少なくとも85%の配列同一性を有する配列及び/又は、
II)配列番号28のペプチド配列(推定ヒドロキサム酸型鉄シデロホア受容体(A.バウマニ ATCC 17978;アクセッション番号YP_001084696))若しくはそのフラグメント(フラグメントは生物学的に活性なフラグメントであり、好ましくは配列番号12〜配列番号23からなる群又はそれらの組合せのいずれかから選択される)若しくは配列番号12〜配列番号23のペプチド配列と少なくとも85%の配列同一性を有する配列から選択される。
a.ミューラーヒントン培養液1リットルにA.バウマニ ATCC 19606のコロニーを植菌し、
b.600nmの光学密度が0.6になるまで培養液をインキュベーションし、
c.pH7.2の10mMリン酸緩衝液30mlを用いて細菌細胞を洗浄し、
d.6000×gにて10分間遠心分離し、
e.pH7.2の10mMリン酸緩衝液10mlに細菌ペレットを再懸濁させ、超音波処理を1分間に5回行うことにより溶解させ、
f.6000×gにて5分間遠心分離することにより溶解しなかった細胞を破棄し、
g.4℃、20000×gにて1時間上清を遠心分離し、
h.pH7.2の10mMリン酸緩衝液に5mlの2%N−ラウロイルサルコシンを37℃にて30分間溶解させることにより外膜のタンパク質を破棄し、
i.4℃、20000×gにて1時間遠心分離することにより(外膜タンパク質を含有する)不溶性の画分を析出し、
j.ペレットをpH6.8の62.5mMトリス−HCl 2mlで1回洗浄し、4℃にて1時間遠心分離し、
k.ペレットを5%SDS溶液に再懸濁させ、メタノール/クロロホルムで沈殿させ、
l.滅菌済みPBSにペレットを再懸濁させる。
本発明の第3の態様は、配列番号1〜25、27若しくは28のいずれか又はそれらのいずれかの組合せをコードするヌクレオチド配列(以下、本発明の第2のヌクレオチド配列)を指す。本発明の上記の第2のヌクレオチド配列はまた、配列番号26の核酸配列を含む。
本発明の第5の態様は、LPSを欠損する外膜小胞を指す。この態様の好ましい実施形態において、外膜小胞は本発明の細胞又は菌株から得られる。
第6の態様は、医薬として使用する本発明の組成物、又は代替法として、医薬の製造への本発明の組成物の使用を指す。
本発明の第10の態様は、上記のA.バウマニの細胞を作製する方法を指す。
この態様によれば、本方法は(i)LPSを欠損する細菌細胞、特にアシネトバクターの細胞を準備する工程と、(ii)上記細菌細胞に組換え核酸分子を挿入する工程と(上記核酸分子は(a)哺乳動物において免疫応答を生じることが可能な、ポリペプチドの少なくとも1つのドメインと、(b)ファゴリソソームを除くドメインとからなる融合ペプチドをコードする)、(iii)適切な条件下において工程(ii)により得られた細胞を培養する工程とからなる。上記核酸を発現することが可能な細胞を得ることが好ましい。細胞はA.バウマニの細胞であることがより好ましい。
倫理に関する陳述
動物の使用を含む全ての実験は、ビルゲンデルロシオ(Virgen del Rocio)大学病院の倫理及び実験に対する委員会により承認された(評価コード:2013PI/296)。全ての実験において、苦痛を最小限にする努力がなされ、実験中瀕死と見られる全ての動物を、チオペンタールを用いて速やかに安楽死させた。
ワクチン開発用のLPS欠損株の選択。10μg/mlのコリスチンの存在下においてのATCC 19606の成長は、lpxA、lpxC及びlpxD遺伝子内に突然変異を有するコリスチン耐性誘導株を数多く生じた(データは示さず)。これらの菌株の1つであるIB010は、lpxD遺伝子内に462ヌクレオチド(ヌクレオチド104〜565)の大量の欠失を含んでおり、更にワクチン試験において使用するために選択された。この菌株が大量の欠失を含むことから、この菌株はLPS生合成遺伝子における単一のヌクレオチドが変化し又は欠失が少量である菌株よりも成長中の野生型への復帰変異の可能性は少ないと推論した。培養液の微量希釈実験により、最小発育阻止濃度は、ATCC 19606株では0.25μg/ml以下であり、IB010では128μg/ml超であることが示され、以前に記載された結果と同様、lpxDの突然変異はコリスチンに対する耐性を生じ得ることが示された(Moffatt et al., 2010. Antimicrob. Agents Chemother. 54, 4971-4977)。成長中のIB010を確実に遺伝的に安定させるため、ATCC 19606及びIB010の3つの独立した培養液由来のゲノムDNAを、lpxD特異的プライマーを用いて増幅し、欠失が存在することを確認した。図1Aに示すように、462ヌクレオチドの欠失を含有する、IB010の突然変異型lpxD遺伝子に対応するバンドが、全てのIB010培養液を増幅後に存在し、復帰変異が生じていないことが示された。LPSの表現型の消失及びエンドトキシン濃度の減少がATCC 19606及びIB010のカブトガニ血球抽出アッセイによって特徴づけられ、lpxD遺伝子の突然変異により、106個の細胞当たり1EUを超えるまでにエンドトキシン濃度が劇的に減少したことが例証された(図1B)。
この実施例は、LPSを含まない上記の突然変異体の培養液から精製されたOMVをベースとしたA.バウマニに対するワクチンの開発に関する。
菌株をコリスチン10mcg/mlを含む血液寒天又はMHBIIプレートに置き換え、37℃にて一晩成長させる。
液体培養を使用してATCC 19606又はIB010を成長させる。これらを180rpm、37℃にて一晩通気させ培養する。
翌日、50ml又は100mlの培養液又はMHB 1Lを作製し、37℃にて一晩通気(180rpm)させながらインキュベーションする。
インキュベーション後、細胞を4℃にて30分間、4000rpmで遠心分離する。
次に、上清を0.22ミクロンのフィルターにて濾過する。
その後、OMVを4℃にて90分間、30000rpmの超遠心分離により沈殿させる。
(プロトコルは非特許文献17より採用)
24時間、48時間及び72時間の培養後にOMVを作製するための、ATCC 19606株及びIB010株のOMVの精製。OMVを精製後に、タンパク質の量を、ブラッドフォード法を用いて定量化し、10mcgのタンパク質をクマシー染色した10%ポリアクリルアミドゲルにおいて視覚化した。
さらに、精製は、キレート剤の含有が鉄代謝に関連するタンパク質、例えばシデロホア受容体の発現の増加を生じるかを検証する目的で、鉄キレート剤であるBipを含有及び非含有のATCC 19606株及びIB010株由来のOMVを用いて行われている。この場合、OMVは、タンパク質の定量化用及びアクリルアミドゲルのクマシー染色用及び電子顕微鏡法によるOMV視覚化用に精製された。
A.バウマニ ATCC 19606を1リットルのミューラーヒントン培養液において600nm(OD600)の光学密度が0.6になるまで成長させ、ペレット化した細菌をpH7.2の10mMリン酸緩衝液10mlに再懸濁させ、超音波処理により溶解させた。溶解しなかった細胞を4000×gにて5分間遠心分離することにより除去し、上清を20000_gにて1時間遠心分離し、細胞外皮をペレット化した。内膜を、5mlの2%N−ラウロイルサルコシンを用いて37℃にて30分間インキュベーションすることによって選択的に溶解させた。不溶性の画分を20000_gにて1時間遠心分離することによりペレット化した後、pH6.8の62.5mMトリス−Cl 2mlを用いて洗浄した。
500mcg/mlの濃度の精製タンパク質をリン酸アルミニウムアジュバントと1:1の比で混合した。
1.LPSを欠損するアシネトバクター細胞。
2.内因性LPS生合成遺伝子をコードする核酸の1つ又は種々の部分的な又は完全な不活性化により得られる、項1に記載のアシネトバクター細胞。
3.遺伝子がlpxA、lpxB及び/又はlpxC、又はそれらのいずれかの組合せから選択される、項2に記載のアシネトバクター細胞。
4.遺伝子のコード配列における1つ又は種々のヌクレオチドの欠失及び/又は挿入により得られる、項1〜項3のいずれか一項に記載のアシネトバクター細胞。
5.細胞は、弱毒化させたアシネトバクター細胞である、項1〜項4のいずれか一項に記載のアシネトバクター細胞。
6.a)項1又は項2に記載の細胞と、
b)核酸分子及び/又はポリペプチドと、
を含む組成物。
7.核酸分子が組換え体であり、ポリペプチドが組換え体である、項1〜項6に記載の組成物。
8.ポリペプチドは、
a)配列番号27のペプチド配列(推定鉄シデロホア受容体(A.バウマニ ATCC 17978;アクセッション番号YP_001084684))若しくはそのフラグメント(フラグメントは生物学的に活性なフラグメントであり、好ましくは配列番号1〜配列番号11からなる群又はその組合せのいずれかから選択される)若しくは配列番号1〜配列番号11のペプチド配列と少なくとも85%の配列同一性を有する配列及び/又は、
b)配列番号28のペプチド配列(推定ヒドロキサム酸型鉄シデロホア受容体(A.バウマニ ATCC 17978;アクセッション番号YP_001084696))若しくはそのフラグメント(フラグメントは生物学的に活性なフラグメントであり、好ましくは配列番号12〜配列番号23からなる群又はその組合せのいずれかから選択される)若しくは配列番号12〜配列番号23のペプチド配列と少なくとも85%の配列同一性を有する配列、
から選択される、項6又は項7に記載の組成物。
9.配列番号28のアミノ酸配列及び配列番号27のアミノ酸配列を更に含む、項6〜項8のいずれか一項に記載の組成物。
10.配列番号1〜配列番号23の群より少なくとも2つ、好ましくは3つ、より好ましくは4つのアミノ酸配列又は配列番号1〜配列番号23と少なくとも85%の配列同一性を有するこれらの配列の変異体を含む融合タンパク質を更に含む、項6〜項9のいずれか一項に記載の組成物。
11.融合タンパク質が配列番号24のアミノ酸配列又は配列番号25のアミノ酸配列を更に含む、項10に記載の組成物。
12.項8〜項11のいずれか一項に記載のアミノ酸配列を転写することが可能なヌクレオチド配列を含む、項6〜項11のいずれか一項に記載の組成物。
13.ヌクレオチド配列が配列番号26である、項12に記載の組成物。
14.項12又は項13に記載のヌクレオチド配列を含む発現ベクターを更に含む、項6〜項13のいずれか一項に記載の組成物。
15.LPSを欠損する外膜小胞又は項1〜項5のいずれか一項に記載の細胞を更に含む、項6〜項14のいずれか一項に記載の組成物。
16.配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89のアミノ酸配列又はそれらの組合せを含む、A.バウマニの精製外膜タンパク質の少なくとも1つを更に含む、項6〜項14のいずれか一項に記載の組成物。
17.LPSを欠損する外膜小胞。
18.項1〜項5のいずれか一項に記載の細胞から得られた、項17に記載の外膜小胞。
19.細胞又は外膜小胞が、項8〜項11のいずれか一項若しくは項16に記載の、及び/又は項12若しくは項13に記載のヌクレオチド又は核酸を含むアミノ酸配列を産生するように設計されている、項6〜項15のいずれか一項に記載の組成物。
20.項10又は項11に記載のいずれかの融合タンパク質を転写することが可能なヌクレオチド配列。
21.項12又は項13に記載のヌクレオチド又は核酸を含む発現ベクター。
22.医薬組成物である項7〜項16及び項19のいずれか一項に記載の組成物。
23.薬学的に許容されるビヒクルを更に含む、項22に記載の組成物。
24.別の活性成分を更に含む、項22又は項23に記載の組成物。
25.アジュバントを更に含む、項22〜項24のいずれか一項に記載の組成物。
26.組成物がワクチンである、項7〜項16、項19〜項22及び項25のいずれか一項に記載の組成物。
27.医薬として用いられる項7〜項16、項19〜項22及び項25のいずれか一項に記載の組成物。
28.哺乳動物におけるA.バウマニによって引き起こされた感染の予防、改善又は治療のための項7〜項16、項19〜項22及び項25のいずれか一項に記載の組成物。
29.哺乳動物におけるA.バウマニによって引き起こされた感染に対して防御するための項7〜項16、項19〜項22及び項25のいずれか一項に記載の組成物。
30.哺乳動物に項7〜項16、項19〜項22及び項25のいずれか一項に記載の組成物を免疫付与することにより得られる抗体又はその活性フラグメント。
31.組成物が医薬組成物であり、A.バウマニによって引き起こされた感染の療法、特に治療又は予防のために用いられる、項30に記載の抗体又はそのフラグメント。
1.内因性LPS生合成遺伝子をコードする1つ又は種々の細胞核酸分子の部分的な又は完全な不活性化により得られるLPSを欠損するアシネトバクター細胞。
2.遺伝子がlpxA、lpxB及び/又はlpxC、又はそれらの組合せのいずれかから選択される、項1に記載のアシネトバクター細胞。
3.a)項1又は項2に記載の細胞と、
b)組換え核酸分子及び/又は組換えポリペプチドと、
を含む組成物。
4.ポリペプチドは、
c)配列番号27のペプチド配列(推定鉄シデロホア受容体(A.バウマニ ATCC 17978;アクセッション番号YP_001084684))若しくはそのフラグメント(フラグメントは生物学的に活性なフラグメントであり、好ましくは配列番号1〜配列番号11からなる群又はその組合せのいずれかから選択される)若しくは配列番号1〜配列番号11のペプチド配列と少なくとも85%の配列同一性を有する配列及び/又は、
d)配列番号28のペプチド配列(推定ヒドロキサム酸型鉄シデロホア受容体(A.バウマニ ATCC 17978;アクセッション番号YP_001084696))若しくはそのフラグメント(フラグメントは生物学的に活性なフラグメントであり、好ましくは配列番号12〜配列番号23からなる群又はその組合せのいずれかから選択される)若しくは配列番号12〜配列番号23のペプチド配列と少なくとも85%の配列同一性を有する配列、
から選択される、項3に記載の組成物。
5.項4に記載のアミノ酸配列を転写することが可能なヌクレオチド配列、好ましくは配列番号26を含む、項3又は項4に記載の組成物。
6.LPSを欠損する外膜小胞又は項1又は項2に記載の細胞を更に含む、項3〜項5のいずれか一項に記載の組成物。
7.配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89のA.バウマニの外膜から精製されるタンパク質の少なくとも1つを更に含む、項3〜項6のいずれか一項に記載の組成物。
8.LPSを欠損する外膜小胞。
9.項1又は項2に記載の細胞から得られた、項8に記載の外膜小胞。
10.細胞又は外膜小胞が、項4又は項7に記載の、及び/又は項5の核酸配列を含むポリペプチド配列を産生するように設計されている、項3〜項7のいずれか一項に記載の組成物。
11.組成物が医薬組成物である、項3〜項7及び項10のいずれか一項に記載の組成物。
12.医薬として用いられる項3〜項7、項10及び項11のいずれか一項に記載の組成物。
13.哺乳動物におけるA.バウマニによって引き起こされた感染の予防、改善又は治療のために用いられる項3〜項7、項10及び項11のいずれか一項に記載の組成物。
14.哺乳動物に項3〜項7、項10及び項11のいずれか一項に記載の組成物を免疫付与することにより得られる抗体又はその活性フラグメント。
15.組成物が医薬組成物であり、A.バウマニによって引き起こされた感染の療法、特に治療又は予防のために用いられる、項14に記載の抗体又はその活性フラグメント。
Claims (11)
- 哺乳動物におけるアシネトバクター・バウマニ株によって引き起こされた感染の予防処置に適したワクチン組成物であって、
a.内因性LPSをコードする1つ又は種々の細胞核酸分子の部分的な又は完全な不活性化を特徴とするリポ多糖(LPS)生合成遺伝子を欠損するアシネトバクター・バウマニ株及び/又は、
b.上記のa)項に記載のリポ多糖(LPS)を欠損するアシネトバクター・バウマニ株由来の外膜小胞(OMV)、
を含む、ワクチン組成物であって、
前記リポ多糖(LPS)を欠損するアシネトバクター・バウマニ株がlpxA、lpxB、lpxC、lpxD、lpxK、lpxL及びlpxMからなる群より選択される遺伝子の部分的な又は完全な不活性化を特徴とする、ワクチン組成物。 - 前記リポ多糖(LPS)を欠損するアシネトバクター・バウマニ株がlpxA、lpxB及びlpxCからなる群より選択される遺伝子の部分的な又は完全な不活性化を特徴とする、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記ワクチンが、
a.配列番号27のアミノ酸配列を有するポリペプチド(推定鉄シデロホア受容体(A.バウマニ ATCC 17978;アクセッション番号YP_001084684))若しくはその生物学的に活性なフラグメント(フラグメントは、配列番号1〜配列番号11からなる群又はそのいずれかの組合せから選択されるか、若しくは配列番号1〜配列番号11の配列のいずれかと少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドである)及び/又は、
b.配列番号28のアミノ酸配列を有するポリペプチド(推定ヒドロキサム酸型鉄シデロホア受容体(A.バウマニ ATCC 17978;アクセッション番号YP_001084696))若しくはその生物学的に活性なフラグメント(フラグメントは、配列番号12〜配列番号23からなる群又はそのいずれかの組合せから選択されるか、若しくは該アミノ酸の配列番号12〜配列番号23と少なくとも85%の同一性を有する配列を有するポリペプチドである)、
からなる群より選択される組換えポリペプチドを更に含む、請求項1又は2に記載のワクチン組成物。 - A.バウマニの精製外膜タンパク質を更に含み、該精製外膜タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89からなる群又はそのいずれかの組合せから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 配列番号24若しくは配列番号25の組換え融合ポリペプチド又は配列番号26の核酸分子によりコードされる前記組換え融合ポリペプチドを更に含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- リポ多糖(LPS)を欠損するアシネトバクター・バウマニ株を含むことを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載のワクチン組成物であって、前記アシネトバクター・バウマニ株が請求項3〜5のいずれか一項に記載のアミノ酸配列のいずれかをコードすることが可能な核酸分子を含み、又は該ヌクレオチド配列により形質転換され、形質導入され、若しくはトランスフェクトされ、それにより該菌株が該アミノ酸配列の外因性の発現を生じることが可能となっている、請求項1〜5のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記リポ多糖(LPS)を欠損するアシネトバクター・バウマニ株を不活性化させる、請求項1〜6のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記リポ多糖(LPS)を欠損するアシネトバクター・バウマニ株がATCC株 19606由来である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 哺乳動物、好ましくはヒトにおけるA.バウマニによって引き起こされた感染の予防処置のために用いられる、請求項1〜8のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 請求項1又は2に記載のリポ多糖(LPS)を欠損するアシネトバクター・バウマニ株を含有する医薬。
- リポ多糖(LPS)を欠損するアシネトバクター・バウマニ株及び/又は該菌株由来の外膜小胞(OMV)の、該菌株及び/又はOMVに結合することが可能な抗体又はそのフラグメントを作製するための使用(ただし、ヒトを用いて抗体又はそのフラグメントを作製するための使用を除く)。
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