JP6764460B2 - ヘキサ乳糖NOTA誘導体、ヘキサ乳糖陽電子肝臓受容体造影剤のGa−68放射能標識法及びヘキサ乳糖陽電子肝受容体造影剤 - Google Patents
ヘキサ乳糖NOTA誘導体、ヘキサ乳糖陽電子肝臓受容体造影剤のGa−68放射能標識法及びヘキサ乳糖陽電子肝受容体造影剤 Download PDFInfo
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Description
トリフルオロアセテートにより保護される白色固体ヘキサ乳糖の構造を図1に示し、その化合物の分析データは次のとおりである。C140H247F3N12O76; TLC RP-18 (MeOH/1%TFA= 5:5) Rf = 0.26; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 4.46 (t, J = 6.0 Hz), 4.30 (d, J = 7.8 Hz), 4.29 (d, J = 7.8 Hz), 3.83-3.06 (m), 2.53 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz), 2.41 (dd, J = 14.7, 8.4Hz), 2.12(t, J = 6.9Hz), 1.46-1.19 (m); 13C NMR (75 MHz, D2O) δ 176.50, 174.32, 173.28, 172.25, 171.35, 103.08, 102.22, 78.53, 75.50, 74.90, 74.61, 72.99, 72.66, 71.09, 70.66, 68.69, 66.43, 61.17, 60.26, 56.03, 51.07, 39.72, 39.33, 39.19, 35.46, 28.87, 28.49, 27.65, 26.05, 25.54, 24.92, 23.23; ESI-HRMS: calcd for 1124.5350, found: m/z 1124.5314 [M+3 H]+3。
HexaLac及びdiBoc-NOTAの結合合成経路を図2に示す。二口フラスコが窒素に通され、HexaLac-NH2(1当量, 10 mg, 0.003 mmol)、HBTU (N,N,N′,N′-Tetramethyl-O-(1H-benzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophosphate, 2.0当量, 2 mg, 0.006 mmol)、diBoc-NOTA (di-tert-butyloxycarbonyl protecting NOTA, 2当量, 2.5 mg, 0.006 mmol)、ジメチルホルムアミド(DMF, 0.2mL)がサンプルフラスコに添加される。続いて、DIEA (diethylamine, 4.0当量, 1 μL, 0.012 mmol)が反応フラスコ内に添加され、1時間撹拌される。反応の終結後に酢酸エチル(ethylacetate, EA)が添加されて生成物が分離される。続いて、遠心分離が行われて上澄み液が除去される。その後、EAが再度添加されて洗浄、遠心分離、上澄み液の除去の上述の工程が3回重複して実行される。最後に、自動的に高速に中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)が準備されて純化が行われ、使用されるカラムはRP-18カラム (MeOH/H2O = 40%/60%e MeOH/H2O = 100%/0%)である。獲得される生成物はHexaLac-diBocNOTA計10mgであり、生成率は89%である。
保護を解除する際の反応条件が強烈すぎて反応が失敗することを避けるため、NHS-NOTAが反応試薬として使用される。詳しくは、活性化されたNHS反応端がHexaLacに接続され、よって別途の保護反応が不要となる。HexaLac及びNHS-NOTAの結合合成経路を図4に示す。まず、HexaLac-NH2(1当量, 10 mg, 0.003 mmol)がサンプルフラスコに加えられ、ジメチルホルムアミド (1 mL)、トリエチルアミン (0.002mL)が添加されて溶解される。続いて、N-ヒドロキシコハク酸イミド-トリアゼパン二酢酸(N-hydroxysucciniimide triazanonane, i.e. NOTA-NHS) (2当量, 0.004 mg, 0.006 mmol)が添加される。2時間撹拌された後、ジエチルエーテルが添加されて生成物が分離される。続いて、遠心分離、上澄み液の除去が行われ、ジエチルエーテルが再度添加されて洗浄が行われ、再度遠心分離、上澄み液の除去が行われ、上述の工程が3回重複して実行される。最後に、MPLCにより純化が行われ、使用されるカラムはRP-18(MeOH/H2O = 10%/90% e MeOH/H2O = 100%/0%)である。獲得される生成物はHexaLac-NOTA 計4mgであり、生成率は30%である。然しながら、本実施形態において合成されるHexaLac-NOTAは後続の同位元素標識実験における標識条件において安定性が不足している。
上述したように、上述の同位元素標識実験の問題を克服するため、以下の実施形態では、p-NCS-NODA-GAをキレート剤として利用する。一方では、NOTAとヘキサ乳糖との間の距離が遠すぎるため、金属がキレートされる際のヘキサ乳糖による立体障害が減少し、もう一方では、ヘキサ乳糖のアミノ基がp-NCS-NODA-GAのイソチオシアネートにより形成されるチオ尿素に結合され、これはワンポットクリックケミストリーに属し、工程が簡略化され、且つ保護工程も不要である。また、六配位結合はNODA-GA及びGa-68のキレートを安定させる(Ga-68及びHexaLac-NCS-Bn-NODA-GAの配位結合は図5に示す)。
10mLの0.1MのEDTA溶液が現像タンクに添加され、RP-TLC片の1cm箇所及び5cm箇所がそれぞれorigin(原点)及びsolvent frontと標示される。その後、少量のサンプル(1-2 μL)が取り出され、RP-TLC片のoriginの箇所に添加され、ピンセットで現像タンクに入れられる。現像液がsolvent frontに達すると、ピンセットで取り出された後に乾燥される。radio-TLC imaging scannerによりITLC-SG片がスキャンされ、スキャン画像が1分間収集される。結果の計算方式は以下のとおりである。
B:The count area of all peaks
Ga-68-HexaLac-NCS-benzyl-NODA GA (15uCi/g)を尻尾からマウスの体内静脈注射し、注射後に即時 PET/CT造影を15分間実行する。造影時にはisofluraneにより実験動物に麻酔をかけ、造影完成後にPET/CT画像と結合され、造影結果は再度図8を参照する。
Claims (6)
- ヘキサ乳糖陽電子肝臓受容体造影剤のGa-68放射能標識法(hexamer lactose positron liver receptor contrast agent Ga-68 radiolabeled method)であって、
トリエチルアミン(triethylamine)/ジメチルホルムアミド(dimethyl formamide)に溶解しているヘキサ乳糖(HexaLac)であるAHA-Asp[DCM-Lys(ah-Lac) 3 ] 2 と、p-NCS-benzyl-NODA GA(p-thiocyanate-benzyl-triazanonane diacetic acid-glutamic acid)とを反応させて、HexaLac-NCS-benzyl-NODA GAを得るステップと、
Ga-68と、酢酸ナトリウムを含むHexaLac-NCS-benzyl-NODA GAとを、凍結乾燥アンプル(freeze drying ampoule)に添加して室温で反応させるステップと、
を含む、
ヘキサ乳糖陽電子肝臓受容体造影剤のGa-68放射能標識法。 - 前記室温での反応は、15分間行われることを特徴とする、
請求項1に記載のヘキサ乳糖陽電子肝臓受容体造影剤のGa-68放射能標識法。 - 前記室温での反応は、pH4.8±0.2の条件で行われることを特徴とする、
請求項1に記載のヘキサ乳糖陽電子肝臓受容体造影剤のGa-68放射能標識法。 - 完成した標識物は、Ga-68がキレートされるHexaLac-NCS-benzyl-NODA GAであることを特徴とする、
請求項1に記載のヘキサ乳糖陽電子肝臓受容体造影剤のGa-68放射能標識法。 - 標識物のHexaLac-NCS-benzyl-NODA GAは、6個の配位結合によってGa-68がキレートされることを特徴とする、
請求項1に記載のヘキサ乳糖陽電子肝臓受容体造影剤のGa-68放射能標識法。 - 前記ヘキサ乳糖陽電子肝臓受容体造影剤は、下記の化学式で示される構造を有することを特徴とする、
請求項1に記載のヘキサ乳糖陽電子肝臓受容体造影剤のGa-68放射能標識法。
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