JP6764447B2 - 幹細胞因子阻害剤 - Google Patents
幹細胞因子阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6764447B2 JP6764447B2 JP2018167097A JP2018167097A JP6764447B2 JP 6764447 B2 JP6764447 B2 JP 6764447B2 JP 2018167097 A JP2018167097 A JP 2018167097A JP 2018167097 A JP2018167097 A JP 2018167097A JP 6764447 B2 JP6764447 B2 JP 6764447B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- fibrosis
- fragment
- antigen
- scf
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 title claims description 31
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 32
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 135
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 96
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 77
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 70
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 67
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 67
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 67
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 61
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 57
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 55
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 29
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 26
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 22
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 15
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 14
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 14
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 14
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 11
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 11
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 10
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 10
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 claims description 8
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 claims description 8
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024934 IgG4-related mediastinitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002805 Mediastinal fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009788 parenchymal fibrosis Effects 0.000 claims description 6
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims 2
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 80
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 61
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 55
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 49
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 42
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 40
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 36
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 36
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 35
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 35
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 35
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 34
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 34
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 34
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 31
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 29
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 20
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 20
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 20
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 19
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 19
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 19
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 15
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 13
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 11
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 11
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 11
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 10
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 10
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 10
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 10
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 8
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 101000716729 Homo sapiens Kit ligand Proteins 0.000 description 7
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 7
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 7
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 6
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 5
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 5
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 5
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 5
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 5
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 4
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 101710177504 Kit ligand Proteins 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 4
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000023185 monocyte chemotactic protein-1 production Effects 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 3
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 3
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 3
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 108700016226 indium-bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- -1 mannitol or sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKBMNACOMRIAW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrophenol Chemical class OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O MHKBMNACOMRIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- PCHRYHSDDPPZBV-UHFFFAOYSA-N 4-[[(5-chloro-2-methoxyanilino)-sulfanylidenemethyl]amino]-1-ethyl-3-pyrazolecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN(CC)C=C1NC(=S)NC1=CC(Cl)=CC=C1OC PCHRYHSDDPPZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- XXXSILNSXNPGKG-ZHACJKMWSA-N Crotoxyphos Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(C)=C\C(=O)OC(C)C1=CC=CC=C1 XXXSILNSXNPGKG-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010093099 Endoribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000002494 Endoribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010051151 Hyperviscosity syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108020003217 Nuclear RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000043141 Nuclear RNA Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241000237988 Patellidae Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000014450 RNA Polymerase III Human genes 0.000 description 1
- 108010078067 RNA Polymerase III Proteins 0.000 description 1
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 102000003661 Ribonuclease III Human genes 0.000 description 1
- 108010057163 Ribonuclease III Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000005460 biophysical method Methods 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013276 bronchoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000005447 environmental material Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000006718 epigenetic regulation Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 102000055151 human KITLG Human genes 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000018711 interleukin-13 production Effects 0.000 description 1
- 230000008316 intracellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124276 oligodeoxyribonucleotide Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 238000003498 protein array Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000005364 simax Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/543—Mucosal route intranasal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/54—F(ab')2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/475—Assays involving growth factors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Description
この発明は、国立衛生研究所により与えられたHL059178のもと、政府のサポートとともに作製された。政府は本発明において、一定の権利を有する。
〔技術分野〕
本明細書において、幹細胞因子の阻害剤に関する方法、組成物および使用が提示される。たとえば、本明細書において、幹細胞因子を標的とする抗体ならびに線維症および組織修復性疾患の処置のための方法が提示される。
〔背景技術〕
組織修復性疾患および線維症を含む疾患は、世界中で、死亡の主な原因となっている。西洋社会におけるすべての自然死のうちの45%近くが、ある種の慢性線維増殖性疾患に起因し、関連する医療費は数十億ドルになる。組織修復は現存する組織の再組織化または再生であり、組織の特徴の変化(たとえば、血管修復)または組織の動的平衡確立への関与(たとえば、骨の修復)のいずれかであり得る。線維症は、回復過程または反応過程としての、器官または組織における過剰な線維性の結合組織の形成または発達であり、器官または組織の正常な構成要素としての線維性組織の形成とは対照的である。線維症は、ほぼすべての組織および器官システムに影響を与え、線維性組織の修復は、がん転移および移植レシピエントにおける慢性移植片拒絶を加速させ得る。線維症が罹患率および死亡率の主な原因となっている疾患には、特に、間質性肺疾患、肝硬変、腎疾患、心疾患および全身性硬化症が挙げられる。
et al., Cell 63: 195 (1990))。対応するヒトタンパク質は、SCF,MGFまたはSteel Factor(SF)と様々に呼ばれる(Cell 63: 203 (1990))。
Exp. Ther. 321: 35 (2007); Distler, et al., Arthritis Rheum 56: 311 (2007)を参照のこと)。しかしながら、この阻害剤にはいくつか不都合がある。経口で全身投与される必要があり、その使用に関連しいくらかの毒性があり、そして化合物は効果を現すために細胞内に送達されなければいけない。そのため、代替療法が必要とされている。
〔発明の概要〕
本明細書において、幹細胞因子の阻害剤に関する方法、組成物および使用が提示される。たとえば、本明細書において、幹細胞因子を標的とする抗体ならびに線維症および組織修復性疾患の処置のための方法、ならびに研究および診断のための使用が提示される。
〔図面の簡単な説明〕
〔図1〕
図1は、抗体でSCFを阻害することが、組織修復調節因子の発現を減少させることを実証する一連のプロットを示す。図1Aは、ブレオマイシン処置肺において、抗SCF抗体がヒドロキシプロリンの量を減少させることを実証するプロットを示す。図1Bは、抗SCF抗体がIL−25 mRNAの量を減少させることを実証するプロットを示す。図1Cは、抗SCF抗体がIL−13 mRNAの量を減少させることを実証するプロットを示す。図1Dは、抗SCF抗体が、血漿中に存在する可溶性SCFの量を減少させることを実証するプロットを示す。図1Eは、抗SCF抗体が、IL−25受容体の量を減少させることを実証するプロットを示す。
〔図2〕
図2は、ヒト線維芽細胞において、IL−4がc−kitの発現を刺激することを実証するプロットを示す。
〔図3〕
図3は、SCFに対して特異的な抗体を産生するために用いられた免疫原性ペプチドのアミノ酸配列およびその対応するヌクレオチド配列を示す。
〔図4〕
図4は、SCFに特異的なモノクローナル抗体は、MCP−1産生に対するHMC−1細胞の活性化を阻害することを実証するプロットを示す。
〔図5〕
図5は、SCF産生を欠損するマウスにおいて、ブレオマイシン損傷後のヒドロキシプロリンの量が低いことを実証するプロットを示す。
〔発明を実施するための形態〕
本明細書において、幹細胞因子の阻害剤に関する方法、組成物および使用が提示される。たとえば、本明細書において、幹細胞因子を標的とする抗体、幹細胞因子を標的とする抗体を産生する方法、ならびに線維症および組織修復性疾患を治療するための方法、ならびに研究および診断における使用のための方法が提示される。一部の実施形態において、本明細書における組成物、方法および使用は、幹細胞因子(SCF)を阻害することに関する治療法を提供する。一部の実施形態において、SCFを標的とする単離抗体が提示される。一部の実施形態において、SCF阻害は、c−Kitの活性に影響を与える。本明細書に提示される組成物、方法および使用は、線維症および組織修復に関連する疾病の治療において、使用が見いだされる。
定義
本技術の実施形態の理解を促進するために、多くの文言および表現を以下に定義する。さらなる定義は、詳細な説明を通じ、解説される。
Protein Eng. 8(10): 1057−1062 (1995))、一本鎖抗体分子、および抗体断片から形成される多特異性抗体が含まれる。
〔発明を実施するための形態〕
本明細書における開示で、ある解説された実施形態に言及しているが、これらの実施形態は、例示の目的で示されており、限定を目的として示されていないことが理解される。1.SCFの阻害剤
幹細胞因子(SCF)は、c−Kit受容体キナーゼに特異的なリガンドである。SCFがc−Kitに結合すると、c−Kitの二量体化を引き起こし、造血、メラニン形成および生殖にとって重要なそのキナーゼ活性を活性化する。c−Kitを通じ、SCFは細胞生存、増殖、分化、接着および機能的活性化を促進するよう作動する。c−Kitの異常活性化は、線維症および組織修復性の異常を含む疾患をもたらす。特に、他の器官および組織に影響を与える他の慢性組織修復性疾患と同様に、既知の修復性異常を伴う多くの肺疾患がある。線維症または組織修復性異常を含む疾患の特定の例としては、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸逼迫症候群、嚢胞性線維症、気管支周囲線維症、過感受性肺炎、喘息、浮腫性硬化症、炎症、肝硬変、腎線維症、実質性線維化、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、小結節性表皮下線維症、線維性組織球腫、線維胸、肝線維症、線維筋痛、歯肉線維症および放射線誘導性線維症がある。
2.抗体
一部の実施形態において、c−Kitと相互作用するSCFの活性の阻害は、SCFを認識する抗体を用いて達成される。抗体は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であり得、たとえば、ヒト、ヒト化またはキメラ化抗体であり得る。標的抗原に対するモノクローナル抗体は、たとえばKohler and Milstein(Nature, 256:495 (1975))の体細胞ハイブリダイゼーション技法等の従来的なモノクローナル抗体方法論を含む、様々な技法により産生される。一部の実施形態においては、体細胞ハイブリダイゼーション法は好ましいが、他のモノクローナル抗体産生技術も同様に考慮される(たとえば、Bリンパ球のウイルス性または発がん性形質転換等)。
Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, 1986)を用いて、in vitroで(たとえば、培養で)、または動物の中で腹水腫瘍としてin vivoで、増殖することができる。モノクローナル抗体は、次いで、上記のポリクローナル抗体で記述されたように、培養培地または腹水液から、精製される。
et al., Science, 246: 1275 (1989); Orlandi et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 86:3833 (1989)を参照のこと)。上記で記載のように免疫原で動物を免疫した後、結果として生じるB細胞プールの抗体レパートリーがクローン化される。PCRおよびオリゴマープライマーの混合物の使用による、イムノグロブリン分子の多様な群の様々な領域のDNA配列を得るための方法が、一般に知られている。たとえば、5´リーダー(シグナルペプチド)配列および/またはフレームワーク1(FR1)配列に相当するオリゴヌクレオチドプライマーの混合物、ならびに保存された3´領域へのプライマーが、多くのマウス抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域の増幅、および単離に用いられる(たとえば、Larrick et al., Biotechniques, 11:
152 (1991)を参照のこと)。同様の戦略がまた、ヒト抗体からの重鎖可変領域および軽鎖可変領域の増幅のために用いられ得る(たとえば、Larrick et al., Methods: Companion to Methods in Enzymology, 2: 106 (1991)を参照のこと)。
al., 1991, Nature, 352:624−628; and Marks et al., 1991, J. Mol. Biol., 222:581−597)。
WO86/01533; US 4,816,567;欧州特許出願第125,023号(各々は参照によりその全体において本明細書に援用される)、Better et al., Science, 240:1041−1043 (1988); Liu et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 84:3439−3443 (1987); Liu et al., J. Immunol.,
139:3521−3526 (1987); Sun et al., Proc.
Nat. Acad. Sci. USA, 84:214−218 (1987);
Nishimura et al., Canc. Res., 47:999−1005 (1987); Wood et al., Nature, 314:446−449 (1985);およびShaw et al., J. Natl. Cancer Inst., 80:1553−1559 (1988)を参照のこと)。
Methods in Enzymol. 121:120; Traunecker
et al., 1991, EMBO J. 10:3655−3659; Shalaby et al., 1992, J. Exp. Med. 175:217−225; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547−1553; Gruber et al., 1994, J. Immunol. 152:5368; および米国特許第5,731,168号)。
3.他のSCF阻害剤
SCFの阻害は、様々な他種の阻害剤によって達成され得ることが予期される。たとえば、一部の実施形態において、低分子干渉RNA(siRNA)がSCFのmRNAを標的とし、分解させるためにデザインされ得る。siRNAは20〜25ヌクレオチド長の二本鎖RNA分子である。それらの特性を制限しないが、通常、siRNAは21ヌクレオチド長であり、両端に2−ntの3´突出部を有する。各鎖は5´リン酸基および3´水酸基を有する。In vivoで、この構造は、長いdsRNAまたは小さいヘアピンRNAのいずれかをsiRNAに変換させる酵素である、ダイサーによるプロセッシングの結果である。しかしながら、siRNAはまた、合成し、外部から細胞内に導入されることができ、対象遺伝子特異的なノックダウンをもたらす。配列が既知のいずれの遺伝子も、原則的に、適切に適合したsiRNAとの配列相補性に基づき、標的になり得る。たとえば、当業者はsiRNAを合成できる(たとえば、Elbashir, et al., Nature 411: 494 (2001); Elbashir, et al. Genes Dev 15 :188 (2001); Tuschl T, et al., Genes Dev 13 :3191 (1999)を参照のこと)。
Elbashir et al., Genes Dev. 2001; 15: 188−200;およびElbashir et al., EMBO J. 2001;
20: 6877−88、それらすべては参照により本明細書に援用される)。siRNAでRNAiを実行するための方法および組成物は、たとえば、米国特許第6,506,559号に記載され、参照により本明細書に援用される。
May 13;348(4):871−81, およびNucleic Acids Res. 2003 Aug 1;31(15):4417−24において記載され、それら各々は、全体での参照により本明細書に援用される。さらに、ソフトウェア(たとえば、MWGオンラインsiMAXsiRNAデザインツール)が、siRNAおよびRNAi試薬の選択およびデザインにおける使用に関し、市販または公的に入手可能である。
4.SCF阻害剤を用いる治療法
SCFの阻害は、疾患を治療するための治療法において使用が見いだされる。その結果、本明細書において、疾患を患う個体に利益となる、SCFの阻害を含む治療法が提示される。特に、本明細書で示されるように、線維症および組織修復性を含む病態は、異常なSCF活性を示す。たとえば、線維症または組織修復性の表現型を伴う罹患した個体から単離された線維芽細胞は、SCFに直接的に応答し、コラーゲン産生の増加を含む、より重篤な表現型の発生をもたらす。そのようにして、本明細書に示されるように、SCFの阻害は標的組織の炎症および修復を含む重篤な疾患の予後の発生に、顕著な影響を与え得る。活動的な疾患経過、または、より予測可能な疾患経過のいずれかを有する、急性および慢性障害に関連する線維症の発生の間に、SCFを標的とする治療法もまた、予期される。SCFの阻害治療から利益を得られる適応症は、限定されないが、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸逼迫症候群、嚢胞性線維症、気管支周囲線維症、過感受性肺炎、喘息、浮腫性硬化症、炎症、肝硬変、腎線維症、実質性線維化、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、小結節性表皮下線維症、線維性組織球腫、線維胸、肝線維症、線維筋痛、歯肉線維症および放射線誘導性線維症が含まれる。
Publishing Co. (A. R. Gennaro ed., 1985)において記載されるように、当分野で既知である。
5.キット
本明細書の一部の実施形態において、対象の治療のためのキットが提示される。一部の実施形態において、キットは、SCFの阻害剤および適切な溶液および緩衝液を含む。実施形態は、使用のためのすべての規制および説明を含む。
〔実施例〕
材料と方法
SCFヌクレオチド配列およびタンパク質
幹細胞因子(SCF)をコードするヒト遺伝子はまた、kitリガンドとして知られ、公的な記号KITLGおよびHGNCナンバーHGNC:6343を有する。SCFはまた、SF、MGF、SCF、FPH2、KL−1、Kitl、SHEP7およびkitリガンドとしても知られる。異なるアイソフォームをコードする2つの転写産物変異体がこの遺伝子に対して発見されている。SCF(kitリガンド)アイソフォームb前駆体は、GenBankアクセッション番号NM_000899(mRNA転写産物、配列番号3)およびNP_000890(タンパク質配列、配列番号4)で入手できる。SCF(kitリガンド)アイソフォームa前駆体は、GenBankアクセッション番号NM_003994(mRNA転写産物、配列番号5)およびNP_003985(タンパク質配列、配列番号6)で入手できる。NCBI Reference Gene Sequenceは、アクセッション番号NG_012098(配列番号7)を有する。両方のアイソフォームに対し、最初の25アミノ酸は、シグナルペプチドを含み、成熟型はアミノ酸26で開始する。成熟型の最初の11アミノ酸は、EGICRNRVTNN(配列番号8)である。
ブレオマイシンモデル
間質性肺線維症を、特定病原体未感染(SPF)のメスCBA/Jマウス(6〜8週齢、The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)に、60μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解した0.003Uのブレオマイシン(Blenoxane、滅菌硫酸ブレオマイシン; Bristol−Meyers Pharmaceuticals, Evansville, IN;0.15U/kgマウス体重)を胸腺内注射することにより、誘導した。対照は、同経路で60μlのPBSを受けた。すべての手順は、滅菌環境中で実施され、組織の動物保護および使用の委員会により承認された。
肺全体の組織構造
麻酔で安楽死を誘導した後、ブレオマイシンをチャレンジしたマウスからの肺全体を10%ホルマリンで完全に膨らませ、解剖し、新鮮なホルマリン中に24時間、置いた。所定の組織学的技術を用いて、肺全体をパラフィン包埋し、肺全体の5μm切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。
抗SCFポリクローナル抗体の作製と投与
組換え(全タンパク質)SCFでウサギに免疫し、SCF特異的ポリクローナル抗体を作製して、抗SCF抗体を作製した。ポリクローナル抗体は、プロテインGカラムを用いて血清から単離された。単離されたIgG部分は、定量され、生理食塩水中に懸濁され、特定の濃度で使用された。免疫前血清からのIgGを、対照として使用するために、同様に単離した。簡単に述べると、100、150または200μgの対照または抗SCFを、ブレオマイシン処置の7日後に、経鼻投与でマウスに与えた。この処置は、ブレオマイシン投与の12日後まで、日々、繰り返された。ゆえに、この処置プロトコールは、治療的であるとみなされる。
マウス抗ヒトモノクローナル抗体の作製
免疫原性ヒトペプチド(配列番号1または8)を同定した後、マウスを標準プロトコールで免疫化した。高力価血清抗体の測定は、適切な免疫化と融合ハイブリドーマが作製されたことを示唆した。SCF特異的抗体に対する個々のクローンからの培養上清を分析し、特異性に基づき選択した。このペプチドに対する特異的モノクローナル抗体を産生する5つのハイブリドーマを増殖させ、続いて、最も高力価のモノクローナル抗体を、生物学的に関連のある培養中で検証した。一部の実施形態において、配列EGICRNRVTNN(配列番号8)を有するペプチドを、抗体(たとえば、モノクローナル抗体)を作製するために用いた。一部の実施形態において、SCFタンパク質配列(たとえば、配列番号4および/または6により提示される)の任意のペプチド断片(たとえば、抗原性断片)が、抗体を作製するために用いられる。一部の実施形態において、SCFの変異体または改変体(たとえば、配列番号4および配列番号6により提示される配列に対する1つ以上のアミノ酸置換を含む)が、抗体作製のためのペプチドを提供するために用いられる。これらの実施形態は、抗体作製のペプチドを提供するために適用される分子生物学の当分野において既知の、付加、欠失、置換、翻訳後修飾(たとえば、グリコシル化、環化、N末端およびC末端修飾等)ならびに他のタンパク質およびペプチドの変異を包含することが理解される。
マウス抗ヒトモノクローナル抗体の検証
モノクローナル抗体がSCFを阻害することを実証するために、SCFに感受性のある肥満細胞株を検証した。HMC−1細胞株(c−Kitを発現し、SCFに応答する肥満細胞腫細胞株)を最初に用いた。簡単に述べると、HMC−1細胞を、特定の増殖培地中で培養し、24ウェルの組織培養プレート中に、1×106細胞/mlの濃度で播種した。組換えヒトSCF(1〜100ng/ml)を、抗SCFモノクローナル抗体(12μg/ml)と混合し、37℃で30分間、培養した。培養後、抗体/SCFまたはSCF単独をHMC−1細胞に添加した。1時間または24時間後に、培養HMC−1細胞を採取し、mRNAおよびタンパク質レベルを、モノクローナル抗体によるSCF阻害の指標として測定した。
定量性PCRによるmRNA発現の分析
検証された細胞または組織を、1mlのTrizol試薬(Invitrogen)に分散させた。RNAを記載されたように(Invitrogen)単離し、5μgのmRNAを逆転写し、遺伝子発現を解析した。サイトカインmRNAの検出は、従前に入手したプライマー/プローブセット(PE Biosystems, Foster City, CA)を用いて測定し、ABI Prism7500 Sequence Detection System (Applied Biosystems, Foster City, CA)を用いて分析した。GAPDH mRNAを、mRNA発現の標準化のための対照として測定した。遺伝子発現の変化は、チャレンジしていないマウスにおける遺伝子発現と比較して算出された。
サイトカイン産生の測定
サイトカインのタンパク質レベルを、Bio−Rad Laboratoriesから購入したBio−Plex bead−basedサイトカインアッセイ(Hercules, CA)を用いて定量した。標準プロトコールを使用し、サイトカインレベルが迅速かつ連続して、この方法論で解析され得る。
統計解析
データは、Prism GraphPad softwareを使用して解析された。他に特定されない限り、データは2つ以上の実験の典型として示される。すべての実験における統計的有意性は、一方向ANOVAにより測定され、続いて、Newman−Keuls post testで測定された。有意差は、p<0.05とみなされた。
患者群からの肺線維芽細胞の単離および増殖
ミシガン医科大学の施設内倫理委員会は、本研究を承認した。すべての患者が、光ファイバー気管支鏡検査の前に、臨床評価(胸部X線、肺機能測定および薄片コンピューター断層撮影を含む)を受けた。これらの患者において、間質性肺炎は、症状、生理的症状およびX線撮影による発見の集積から決定された。外科的肺生検は、ミシガン医科大学でClinical Coreを介し、2000年5月から2002年5月の間に間質性肺炎を有していると疑われた患者から得た。組織学的に正常な肺は、胸部切除を受けた患者の切除切片から得た。各生検は、別々に、層流フードにおいて滅菌技術を用いて処理され、初期線維芽細胞株の培養に処理された。他の臨床上の発見を何も知らない二人の病理学者が、独立して、各生検を再検討し、病理学的分類は、特発性間質性肺炎に対する事前公表基準に基づいた。
1.抗SCF抗体は、線維化と炎症を減少させる。
2.抗SCF抗体は、SCF、ヒドロキシプロリン、IL−25およびIL−13のレベルを減少させる。
3.IL−4はヒト線維芽細胞において、c−kit発現を刺激する。
4.マウス抗ヒトモノクローナル抗体は、SCF誘導性HMC肥満細胞活性化を阻害する。
5.BLMに誘導された損傷に供されたSCF欠損マウスは、線維症が減少する。
Claims (16)
- 対象における疾患の治療または予防のための医薬を製造するための組成物の使用方法であって、
前記組成物は、対象における幹細胞因子アイソフォームbに特異的に結合する抗−幹細胞因子抗体または幹細胞因子アイソフォームbに特異的に結合する抗原結合抗体断片を含んでおり、
前記抗体または前記抗原結合抗体断片は、配列番号1によって示されるアミノ酸配列の一部をエピトープとして幹細胞因子アイソフォームbに特異的に結合するものであり、
前記抗体は、モノクローナル抗体であるか、または前記抗原結合抗体断片は、モノクローナル抗体の断片である、使用方法。 - 前記抗体または前記抗原結合抗体断片は、配列番号4によって示されるアミノ酸配列を含むタンパク質に特異的に結合する、請求項1に記載の使用方法。
- 前記抗体または前記抗原結合抗体断片は、配列番号3によって示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含むタンパク質または前記タンパク質のペプチド断片に特異的に結合する、請求項1に記載の使用方法。
- 前記抗体は、ヒト化抗体であるか、または前記抗原結合抗体断片は、ヒト化抗体の断片である、請求項1に記載の使用方法。
- 前記抗体または抗原結合抗体断片は、Fab、Fab’、F(ab’) 2 、Fv断片、scFv断片、または直線状抗体である、請求項1に記載の使用方法。
- 前記組成物は、対象への投与のための生理学的に適切な溶液を含んでいる、請求項1に記載の使用方法。
- 前記組成物は、対象の気道への投与のために処方される、請求項1に記載の使用方法。
- 前記疾患は、線維症、修復性疾患、または肺疾患である、請求項1に記載の使用方法。
- 前記疾患は、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸逼迫症候群、嚢胞性線維症、気管支周囲線維症、過感受性肺炎、喘息、浮腫性硬化症、炎症、肝硬変、腎線維症、実質性線維化、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、小結節性表皮下線維症、線維性組織球腫、線維胸、肝線維症、線維筋痛、歯肉線維症、または放射線誘導性線維症である、請求項1に記載の使用方法。
- 対象における疾患の治療または予防のための医薬の製造に使用するための、
幹細胞因子アイソフォームbに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、
前記抗体または前記抗原結合断片は、配列番号1によって示されるアミノ酸配列の一部をエピトープとして幹細胞因子アイソフォームbに特異的に結合するものであり、
前記抗体は、モノクローナル抗体であるか、または前記抗原結合断片は、モノクローナル抗体の断片である、抗体またはその抗原結合断片。 - 前記医薬は、線維症、修復性疾患、または肺疾患を治療するために用いられるものである、請求項10に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記医薬は、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸逼迫症候群、嚢胞性線維症、気管支周囲線維症、過感受性肺炎、喘息、浮腫性硬化症、炎症、肝硬変、腎線維症、実質性線維化、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、小結節性表皮下線維症、線維性組織球腫、線維胸、肝線維症、線維筋痛、歯肉線維症、または放射線誘導性線維症を治療するために用いられるものである、請求項10に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体または前記抗原結合断片は、配列番号4によって示されるアミノ酸配列を含むタンパク質に特異的に結合する、請求項10に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体または前記抗原結合断片は、配列番号3によって示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含むタンパク質または前記タンパク質のペプチド断片に特異的に結合する、請求項10に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体は、ヒト化抗体であるか、または前記抗原結合断片は、ヒト化抗体の断片である、請求項10に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片は、Fab、Fab’、F(ab’) 2 、Fv断片、scFv断片、または直線状抗体である、請求項10に記載の抗体またはその抗原結合断片。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161431246P | 2011-01-10 | 2011-01-10 | |
US61/431,246 | 2011-01-10 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016220281A Division JP6764318B2 (ja) | 2011-01-10 | 2016-11-11 | 幹細胞因子阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019001808A JP2019001808A (ja) | 2019-01-10 |
JP6764447B2 true JP6764447B2 (ja) | 2020-09-30 |
Family
ID=46507636
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013548621A Pending JP2014505057A (ja) | 2011-01-10 | 2012-01-10 | 幹細胞因子阻害剤 |
JP2016220281A Expired - Fee Related JP6764318B2 (ja) | 2011-01-10 | 2016-11-11 | 幹細胞因子阻害剤 |
JP2018167097A Active JP6764447B2 (ja) | 2011-01-10 | 2018-09-06 | 幹細胞因子阻害剤 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013548621A Pending JP2014505057A (ja) | 2011-01-10 | 2012-01-10 | 幹細胞因子阻害剤 |
JP2016220281A Expired - Fee Related JP6764318B2 (ja) | 2011-01-10 | 2016-11-11 | 幹細胞因子阻害剤 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8911729B2 (ja) |
EP (1) | EP2663333B8 (ja) |
JP (3) | JP2014505057A (ja) |
KR (2) | KR102119187B1 (ja) |
CN (2) | CN105646709A (ja) |
AU (2) | AU2012205718B2 (ja) |
BR (1) | BR112013017585A2 (ja) |
CA (1) | CA2823913C (ja) |
CL (1) | CL2013002006A1 (ja) |
DE (1) | DE112012000439T5 (ja) |
ES (1) | ES2808529T3 (ja) |
GB (2) | GB2559498B (ja) |
HK (2) | HK1192475A1 (ja) |
IL (1) | IL227394A (ja) |
MX (1) | MX353309B (ja) |
RU (1) | RU2013131825A (ja) |
WO (1) | WO2012096960A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201305149B (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2559498B (en) | 2011-01-10 | 2018-10-24 | Univ Michigan Regents | Stem cell factor inhibitor |
KR101384360B1 (ko) * | 2012-05-04 | 2014-04-14 | 아주대학교산학협력단 | Scf 또는 이의 수용체를 억제하는 물질을 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물 |
WO2015006554A1 (en) | 2013-07-10 | 2015-01-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Therapeutic antibodies and uses thereof |
WO2017162604A1 (en) | 2016-03-21 | 2017-09-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosis and treatment of solar lentigo |
CA3042382A1 (en) * | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Aal Scientifics, Inc. | Non-mesenchymal human lung stem cells and methods of their use for treating respiratory diseases |
BR112022004776A2 (pt) * | 2019-09-16 | 2022-06-21 | Opsidio Llc | Anticorpos anti-fator de células-tronco e métodos para uso dos mesmos |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
WO1987002671A1 (en) | 1985-11-01 | 1987-05-07 | International Genetic Engineering, Inc. | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US7144731B2 (en) | 1989-10-16 | 2006-12-05 | Amgen Inc. | SCF antibody compositions and methods of using the same |
AU6541090A (en) * | 1989-10-16 | 1991-05-16 | Amgen, Inc. | Stem cell factor |
EP0423980B1 (en) * | 1989-10-16 | 2000-07-12 | Amgen Inc. | Stem cell factor |
US5589582A (en) * | 1992-10-27 | 1996-12-31 | Biotransplant, Inc. | Polynucleotides en coding porcine cytokines |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US5885962A (en) * | 1996-04-05 | 1999-03-23 | Amgen Inc. | Stem cell factor analog compositions and method |
RU2198220C2 (ru) | 1996-09-26 | 2003-02-10 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Антитело против белка, родственного паращитовидному гормону человека, днк, вектор, способ получения и использование антитела |
US6506559B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-01-14 | Carnegie Institute Of Washington | Genetic inhibition by double-stranded RNA |
US6989248B2 (en) * | 1999-05-06 | 2006-01-24 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods of use of compounds which inhibit the stem cell signaling pathway |
WO2002044321A2 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-06 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Rna interference mediating small rna molecules |
US20100305003A1 (en) | 2001-03-05 | 2010-12-02 | Arca Biopharma Inc. | Methods and materials relating to stem cell growth factor-like polypeptides and polynucleotides |
WO2003006477A1 (en) | 2001-07-12 | 2003-01-23 | University Of Massachusetts | IN VIVO PRODUCTION OF SMALL INTERFERING RNAs THAT MEDIATE GENE SILENCING |
AR037756A1 (es) | 2001-12-17 | 2004-12-01 | Bayer Corp | Anticuerpo que inhibe la actividad del factor de las celulas precursoras y su uso para el tratamiento del asma. |
WO2003070966A2 (en) | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Sirna Therapeutics, Inc | RNA INTERFERENCE MEDIATED TARGET DISCOVERY AND TARGET VALIDATION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
DE60332358D1 (de) | 2002-09-09 | 2010-06-10 | Hanall Pharmaceutical Co Ltd | Protease-resistente modifizierte interferon alpha polypeptide |
CA2499188A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Cold Spring Harbor Laboratory | Cell-based rna interference and related methods and compositions |
US7582297B2 (en) * | 2003-04-11 | 2009-09-01 | Medimmune, Llc | Methods of treating respiratory conditions |
WO2005038054A1 (en) | 2003-10-20 | 2005-04-28 | Zicai Liang | METHOD OF MEASURING THE EFFICACY OF siRNA MOLECULES |
GB0327726D0 (en) | 2003-11-28 | 2003-12-31 | Isis Innovation | Method |
CA2552750C (en) | 2004-01-07 | 2021-11-09 | Chiron Corporation | M-csf-specific monoclonal antibody and uses thereof |
WO2005087812A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Ludwig Institute For Cancer Research | Multivalent antibody materials and methods for vegf/pdgf family of growth factors |
GB0521621D0 (en) | 2005-10-24 | 2005-11-30 | Domantis Ltd | Tumor necrosis factor receptor 1 antagonists for treating respiratory diseases |
WO2006066048A2 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Compositions for bacterial mediated gene silencing and methods of using same |
AU2007309650A1 (en) | 2006-02-08 | 2008-05-02 | Ercole Biotech, Inc. | Soluble TNF receptors and their use in treatment of disease |
TWI395754B (zh) * | 2006-04-24 | 2013-05-11 | Amgen Inc | 人類化之c-kit抗體 |
EP2054415A1 (en) | 2006-07-14 | 2009-05-06 | Santaris Pharma A/S | Adenosine receptor antagonists |
CA2666191C (en) | 2006-10-09 | 2017-07-11 | Santaris Pharma A/S | Rna antagonist compounds for the modulation of pcsk9 |
RU2009133784A (ru) | 2007-02-09 | 2011-03-20 | Дженентек, Инк. (Us) | АНТИ-Robo4-АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
CN102027123B (zh) * | 2008-03-14 | 2016-03-16 | 人体酶有限公司 | 使用人细胞表达系统重组产生可靠的人蛋白质 |
WO2009117769A1 (en) | 2008-03-25 | 2009-10-01 | Newcastle Innovation Limited | Inhibition of c-kit cancers |
DK2462161T3 (en) | 2009-08-06 | 2017-06-06 | Immunas Pharma Inc | Antibodies specifically binding to A-beta oligomers and their use |
GB2559498B (en) | 2011-01-10 | 2018-10-24 | Univ Michigan Regents | Stem cell factor inhibitor |
-
2012
- 2012-01-10 GB GB1804827.2A patent/GB2559498B/en active Active
- 2012-01-10 US US13/347,459 patent/US8911729B2/en active Active
- 2012-01-10 BR BR112013017585-0A patent/BR112013017585A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-01-10 CN CN201610086639.5A patent/CN105646709A/zh active Pending
- 2012-01-10 KR KR1020137021010A patent/KR102119187B1/ko active IP Right Grant
- 2012-01-10 ES ES12734690T patent/ES2808529T3/es active Active
- 2012-01-10 CA CA2823913A patent/CA2823913C/en active Active
- 2012-01-10 MX MX2013008069A patent/MX353309B/es active IP Right Grant
- 2012-01-10 WO PCT/US2012/020782 patent/WO2012096960A2/en active Application Filing
- 2012-01-10 AU AU2012205718A patent/AU2012205718B2/en active Active
- 2012-01-10 CN CN201280012594.7A patent/CN103547288B/zh active Active
- 2012-01-10 KR KR1020207005124A patent/KR20200023495A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-01-10 DE DE112012000439.6T patent/DE112012000439T5/de not_active Ceased
- 2012-01-10 EP EP12734690.6A patent/EP2663333B8/en active Active
- 2012-01-10 JP JP2013548621A patent/JP2014505057A/ja active Pending
- 2012-01-10 RU RU2013131825/10A patent/RU2013131825A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-01-10 GB GB1312965.5A patent/GB2502462B/en active Active
-
2013
- 2013-07-09 ZA ZA2013/05149A patent/ZA201305149B/en unknown
- 2013-07-09 US US13/937,852 patent/US9353178B2/en active Active
- 2013-07-09 IL IL227394A patent/IL227394A/en active IP Right Grant
- 2013-07-09 CL CL2013002006A patent/CL2013002006A1/es unknown
-
2014
- 2014-06-19 HK HK14105836.1A patent/HK1192475A1/zh unknown
-
2016
- 2016-03-02 US US15/058,918 patent/US9790272B2/en active Active
- 2016-10-03 HK HK16111497.7A patent/HK1223375A1/zh unknown
- 2016-11-11 JP JP2016220281A patent/JP6764318B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-10-05 AU AU2017239554A patent/AU2017239554B2/en active Active
- 2017-10-12 US US15/782,503 patent/US20180030129A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-09-06 JP JP2018167097A patent/JP6764447B2/ja active Active
-
2021
- 2021-10-04 US US17/493,411 patent/US20220017613A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6764447B2 (ja) | 幹細胞因子阻害剤 | |
US20210093718A1 (en) | Neutralizing anti-tl1a monoclonal antibodies | |
CN114901361A (zh) | 使用il-33拮抗剂的方法 | |
JP2013199492A (ja) | Fdf03抗体およびそれの使用 | |
EP2927243A1 (en) | Anti-vasohibin 2 antibody | |
WO2018204976A1 (en) | Anti-inflammatory agents and methods of treatment | |
NZ612783B2 (en) | Stem cell factor inhibitor | |
NZ702818B2 (en) | Stem cell factor inhibitor | |
JP6714263B2 (ja) | 免疫調節剤及びスクリーニング方法 | |
JP2022501388A (ja) | 関節リウマチにおけるptprs及びプロテオグリカン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181009 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181009 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190903 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200302 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200901 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200911 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6764447 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |