JP6762876B2 - ヘパリン誘発性血小板減少症/血栓症を引き起こす血小板活性化抗体を検出する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年10月29日に出願された米国仮出願第61/896,951号(これは、すべての目的のために参照により組み込まれる)の優先権を主張する。
本発明は、National Institutes of Healthによって認められた認可HL−13629の下で政府の支援によってなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
正常サンプルと比較した、患者サンプルにおける血小板に結合する抗体の評価によって検出された抗体の存在が、前記患者がHITを有することを示す方法を提供する。一般に、患者サンプルを用いて得られたシグナル(この場合にはIg−血小板結合)の比が、正常サンプルを使用して得られたシグナルを、少なくとも2倍、最も好ましくは少なくとも3倍超える場合、測定値は陽性であるとみなし得る。図2に示されているアッセイでは、サンプルが、正常血清と比べた中央値蛍光強度(MFI)の2500超の増加、およびMFIの80%の増加を示す場合、サンプルは陽性であるとみなす。
本明細書および特許請求の範囲において、用語「含む(including)」および「含む(comprising)」は非限定的な用語であり、「限定されないが、、...を含む」を意味するものと解釈すべきである。これらの用語は、より限定的な用語「から本質的になる」および「からなる」を包含する。
一実施形態では、本発明は、HITの診断を助けるために、HITを有すると疑われる患者における血小板活性化(病原性)HIT抗体を検出する方法を提供する。本発明の方法は、PF4と共にプレインキュベートした血小板を活性化することができる患者抗体を検出する。血小板、患者サンプルおよびPF4を同時に一緒に追加し、次いで、血小板活性化のレベルを検出することもできるが、しかしながら、血小板をPF4と共にプレインキュベートすると、いくつかの患者サンプルについて、最大限の血小板活性化がもたらされるので、好ましい実施形態である。外因性PF4の使用およびヘパリンの不要は、特許請求の範囲に記載されている方法のユニークな特徴である。本発明の方法は、ヘパリンで治療された患者における血栓症/血小板減少症のリスクを増加させる抗体の、簡便、迅速かつ高感度の検出を可能にする。
当然のことながら、以下の実施例は、単に例示目的で示されるものであり、決して本発明の範囲を限定するものではない。実際、本明細書に示され記載されるものに加えて、上記説明および以下の実施例から、本発明の様々な改変が当業者に明らかであり、添付の特許請求の範囲内にある。
SRA陰性ではなくSRA陽性の患者サンプルは、PF4で前処理した血小板における血小板p−セレクチン発現を誘導した。PF4で前処理した血小板におけるp−セレクチン発現を誘導する53メンバーHIT抗体パネルの能力を特性評価した。図1A(左)に示されているように、未処理の血小板を使用した場合、SRA陰性サンプルは、p−セレクチン発現を誘導することができず、SRA陽性サンプルは、ごくわずかであるが有意なp−セレクチンの増加をもたらした(それぞれSRA+サンプル対SRA−サンプルについて、中央値蛍光強度(MFI)の平均増加は、正常血清と比べて2295対−112であった。p<0.0001)。
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Claims (19)
- 血小板活性化ヘパリン誘発性血小板減少症抗体を検出する方法であって、
a)血小板第4因子を血小板サンプルと共にインキュベートして、PF4処理血小板サンプルを得る工程;
b)ヘパリン誘発性血小板減少症であると疑われる患者からの患者血液サンプルと、前記PF4処理血小板サンプルとを接触させて、合わせたサンプルを作成する工程;および
c)前記合わせたサンプル中のPF4処理血小板の活性化を測定する工程を含み、
工程b)において、正常な血液サンプルが前記患者血液サンプルに置換された場合の血小板活性化と比べた、前記合わせたサンプルにおける血小板活性化の増加が、前記患者がヘパリン誘発性血小板減少症であることを示す、方法。 - 血小板上のp−セレクチンの発現の増加;血小板に対する免疫グロブリンの結合の増加;血小板に対するアネキシンVの結合の増加;血小板から放出されたセロトニン、ベータトロンボグロブリン、ピロリン酸塩、フィブロネクチンもしくはフォン・ヴィレブランド因子の増加;血小板膜タンパク質FcガンマRII(CD32)のタンパク質分解切断の増加;血小板形態の変化;血小板細胞質中のイオン化カルシウムレベルの増加;活性化血小板上に見られる1つ以上のCDマーカーの発現レベルの変化;血小板凝集;細胞内カルシウムレベル;インテグリンのコンフォメーション;セロトニン、ATP、ADPもしくはVWFなどの血小板顆粒内容物の放出;血小板膜電位;または血小板インピーダンスを測定することによって、血小板活性化を決定する、請求項1に記載の方法。
- CD62Pの発現を測定することによって、血小板活性化を確認する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者血液サンプルが、全血、血漿、血清、多血小板血漿、または血液から精製された抗体のサンプルを含む、請求項1に記載の方法。
- さらなるヘパリンまたは、ポリアニオン、ヘパリン誘導体、化学修飾ヘパリン、ヘパリン様グリコサミノグリカン分子、複数のヘパリンまたはグリコサミノグリカン分子を含有するプロテオグリカン、および低分子量ヘパリンからなる群から選択される高い負電荷を有する化合物の存在下で、前記患者血液サンプルを前記PF4処理血小板サンプルと接触させることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記さらなるヘパリンまたは高い負電荷を有する化合物の最終濃度が、0.05〜100単位/ミリリットルである、請求項5に記載の方法。
- 患者における血小板活性化ヘパリン誘発性血小板減少症抗体を検出する方法であって、
a)有効量の血小板第4因子を血小板サンプルと共にインキュベートして、PF4処理血小板サンプルを得る工程;
b)ヘパリン誘発性血小板減少症であると疑われる患者からの患者血液サンプルと、前記PF4処理血小板サンプルとを接触させて、合わせたサンプルを作成する工程;および
c)前記合わせたサンプルにおける血小板に結合した抗体の量を測定する工程を含み、
工程b)において、正常な血液サンプルが前記患者血液サンプルに置換された場合の血小板活性化と比べた、前記合わせたサンプルにおける血小板活性化の増加が、前記患者がヘパリン誘発性血小板減少症であることを示す、方法。 - 前記患者血液サンプルが、全血、血漿、血清、多血小板血漿、または血液から精製された抗体のサンプルを含む、請求項7に記載の方法。
- さらなるヘパリンまたは、ポリアニオン、ヘパリン誘導体、化学修飾ヘパリン、ヘパリン様グリコサミノグリカン分子、複数のヘパリンまたはグリコサミノグリカン分子を含有するプロテオグリカン、および低分子量ヘパリンからなる群から選択される高い負電荷を有する化合物の存在下で、前記患者血液サンプルを前記PF4処理血小板サンプルと接触させることをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記さらなるヘパリンまたは高い負電荷を有する化合物の最終濃度が、0.05〜100単位/ミリリットルである、請求項9に記載の方法。
- ヘパリン誘発性血小板減少症であると疑われる患者由来の血液サンプルにおける血小板活性化ヘパリン誘発性血小板減少症抗体の存在を決定するためのキットであって、以下の構成要素:
a)精製血小板第4因子;
b)血小板活性化またはPF4処理血小板を含む合わせたサンプル及び患者血液サンプル中の血小板への抗体の結合を検出することができる抗体またはプローブ;および
c)使用説明書
からなる、キット。 - 少なくとも50U/mlのヘパリンをさらに含む、請求項11に記載のキット。
- 血小板活性化阻害剤をさらに含む、請求項11に記載のキット。
- 前記血小板活性化阻害剤がプロスタグランジンE1である、請求項13に記載のキット。
- 患者における血小板活性化ヘパリン誘発性血小板減少症抗体を検出する方法であって、
a)血小板第4因子を血小板サンプルと共にインキュベートして、PF4処理血小板サンプルを得る工程;
b)患者からの患者血液サンプルと、前記PF4処理血小板サンプルとを接触させて、合わせたサンプルを作成する工程;および
c)前記合わせたサンプルにおける血小板凝集またはPF4処理血小板の血小板凝固を測定する工程を含み、
工程b)において、正常な血液サンプルが前記患者血液サンプルに置換された場合の血小板凝集または血小板凝固と比べた、前記合わせたサンプルにおける血小板凝集または血小板凝固の増加が、前記患者がヘパリン誘発性血小板減少症であることを示す、方法。 - 血小板第4因子と共にインキュベートした血小板サンプルが、単離血小板または洗浄正常ドナー血小板である、請求項15に記載の方法。
- 前記患者が、ヘパリン誘発性血小板減少症であると疑われる患者である、請求項15に記載の方法。
- 患者における血小板活性化ヘパリン誘発性血小板減少症抗体を検出する方法であって、
a)血小板第4因子を、正常血小板サンプルおよびヘパリン誘発性血小板減少症であると疑われる患者からの患者血液サンプルと共にインキュベートし、PF4処理血小板を含む合わせたサンプルを作成する工程;
b)前記合わせたサンプルにおけるPF4処理血小板の活性化を測定する工程を含み、
工程a)において正常な血液サンプルが前記患者血液サンプルに置換された場合に得られた血小板活性化と比べた、前記合わせたサンプルにおける血小板活性化の増加が、前記患者がヘパリン誘発性血小板減少症であることを示す、方法。 - CD62Pの発現を測定することによって、血小板活性化を確認する、請求項18に記載の方法。
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