JP6751084B2 - 薬物送達のための生還元性(bio−reducible)自己組織化液晶ブロックコポリマー - Google Patents
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Description
本出願は、開示が全体として参照により本明細書に組み入れられる2014年10月15日出願の米国特許仮出願第62/064,041号の優先権を主張するものである。
発明の分野
本開示は、水溶液中でナノ粒子に即座に自己組織化することができ、疎水性医薬活性分子の封入も可能である、生分解性両親媒性液晶コポリマーを提供する。
薬物(例えば、抗癌剤)の臨床使用は、薬物の疎水性および非特異的毒性を理由に限定されている。例えば、臨床使用される抗癌剤の大部分は、健常組織および疾患組織の両方において身体全体に急速に拡散して重篤な副作用を誘発する低分子化合物である。抗癌剤のための安全かつ効果的な送達システムの開発が、ますます必要とされている。自己組織化ナノ粒子構造は、コア内への抗癌剤の封入を可能にしながら、親水性のシェルが水溶性および安定性を上昇させる。適当なサイズおよび表面特性を有するナノ粒子は、透過性・滞留性亢進(EPR)効果によって腫瘍部位に蓄積して、腫瘍の血管およびリンパ管構造の異常をもたらす可能性を有し得る。
薬物負荷能力を増加させ、同時にポリマー担体およびその分解産物の毒性を最小限に抑えるための適当な構造および組成を有するブロックコポリマーを設計することは、依然として難題である。コレステロール分子を含む液晶ポリマー(LCP)は、生物活性材料およびバイオテクノロジーなどの様々な材料において適用されてきたが、薬物送達システムのためにLCPを利用した研究者は、ほとんどいなかった。本発明は、新規な生分解性両親媒性液晶コポリマー(「コポリマー」または「ブロックコポリマー」)を提供する。本開示のブロックコポリマーは、水溶液中で自己組織化ナノ粒子を即座に形成した。これらのナノ粒子は、音波処理またはホモジネーション手順を用いずに、単に自己組織化を介して疎水性薬物の負荷を可能にする。本開示のナノ粒子はまた、抗ステロイド含量の疎水性コアの優れた安定性を示し、疎水性薬物の高い封入能力を実証した。親水性表面はまた、細網内皮系(RES)取り込みを防御し、体内での長期循環を容易にした。本発明の自己組織化ブロックコポリマーナノ粒子は、良好な生体適合性、高い薬物負荷能力、優れた安定性を有し、容易に大規模製造され得るため、それらは薬物送達、特に腫瘍への抗癌剤送達に適したものになる。最後に、本発明のナノ粒子は、生理学的条件下で安定でありながら、細胞進入後の細胞基質還元環境下でジスルフィド結合の切断によって封入された薬物を急速に放出し、癌細胞への効果的細胞毒性をもたらす(図1)。
式:
式:
mは、約3〜約500の整数であり;
Aは、独立して、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリノルボネン、ポリシクロペンテン、ポリシクロオクテン、ポリシロキサン、ポリエステル、またはポリペプチドから選択され;
R1は、リンカーR11を場合により含むステロイド部分であり;
R2は、ポリアルキレンオキシド、ポリエステル、またはポリペプチド部分であり;
R3は、ジスルフィドリンカー部分である)で示される第二のブロックと、
を含むコポリマーを提供する。
開示された方法および材料を記載する前に、本明細書に記載された態様が具体的実施形態、方法、装置、または形態に限定されず、もちろんそれ自体が変動し得ることが理解されなければならない。同じく、本明細書で用いられる用語法が特別な態様を記載することを目的とし、本明細書に具体的に定義されない限り、限定を意図するものでないことが理解されなければならない。
本明細書全体を通して、文脈で他に要求されない限り、言語「含む」および「包含する」およびその活用(例えば、「含む(comprises)」、「含んでいる」、「包含する(includes)」、「包含している」)は、言及された成分、特色、要素、または成分のステップもしくは群、複数の特色、複数の要素、あるいは複数のステップの包含を意味するが、任意の他の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を除外しないことは理解されよう。
本開示の材料および方法を、さらに以下の実施例によって例示するが、範囲または主旨における開示を、実施例に記載された具体的手順および材料に限定するものと解釈されるべきではない。
ドキソルビシン塩酸塩(DOX.HCl)は、Biotang Inc(Waltham、米国マサチューセッツ州所在)から購入した。D,L−ジチオトレイトール(DTT)、チオグリコール酸(98%)、p−トルエンスルホン酸一水和物(PTSA)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、ピレンおよび他の従来の試薬は、Sigma−Aldrich Chemical Co.(米国ミズーリ州セントルイス所在)から得た。トリエチルアミン(TEA)およびジメチルホルムアミド(DMF)を、Fisher Scientific(米国マサチューセッツ州ボストン所在)から購入した。ペニシリン−ストレプトマイシン、0.25%(w/v)トリプシン−0.03%(w/v)EDTA溶液、RPMI 1640、およびDMEM培地は、American Type Culture Collection(米国メリーランド州ロックビル所在)から購入した。マウス線維芽細胞(NIH3T3)およびヒト肺癌細胞株(A549)は、米国立癌研究所(米国メリーランド州フレデリック所在)から購入した。ウシ胎児血清は、Atlanta Biologicals(米国ジョージア州ノークロス所在)から購入した。1,1’−ジオクタデシル−3,3,3’,3’−テトラメチルインドトリカルボシアニンヨージド(DiR)およびインビトロ毒性検査キット(MTTに基づく)は、Invitrogen(米国カリフォルニア州カールズバッド所在)から得た。Spectra/Pro膜は、Spectrum Laboratories,Inc.(米国カリフォルニア州ランチョドミンゲル所在)から購入した。化学薬品は全て、分析等級であり、精製せずに用いた。液晶モノマーである6−メタクリロイルオキシヘキサン酸コレステリル(C5MA)は、Hamleyら(Soft Matter. 2005;1:355−363.)に従って調製した。RAFT剤であるS−1−ドデシル−S’−(α,α’−ジメチル酢酸)トリチオカルボナート(CTA)は、Laiら(Macromolecules. 2002; 35:6754−6756)に従って合成した。
ブランク・自己組織化NPを、透析法によって調製した。手短に述べると、PC5MA−SS−PEOまたはPC5MA−PEO−チオエステルを、音波処理の助けを借りてDMFに溶解した。その後、溶液を透析袋(MWCO:10,000Da)に移し、蒸留水で48時間透析した。DOX負荷SS−NPおよびチオエステル−NPを調製するために、DOX.HClを最初、トリエチルアミン(TEA)2当量を含有するDMFに溶解して、暗室で一晩撹拌し、疎水性DOXおよびTEA.HClを形成させた。各コポリマーを添加し、その後、溶液をさらに暗室で1時間撹拌した。その後、溶液を蒸留水で48時間透析して、溶媒を除去した。DOXは疎水性で、溶解度が低いため、その溶解度を超える非封入DOXが、水に沈殿することになる。沈殿したDOXを、8000rpmで10分間の遠心分離によって除去し、続いて0.45μmシリンジによりろ過し、DOX封入ナノ粒子の透明の赤色溶液を回収した。最終生成物を、凍結乾燥後に回収した。
凍結乾燥されたDOX負荷SSまたはチオエステルNP(1mg/mL)を、血清含有リン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液(50%FBS)に懸濁させた後、10分間音波処理し、0.45μmシリンジろ過膜でろ過した。4℃で貯蔵されたナノ粒子の粒子径を、Malvern Zetasizerを用いて貯蔵時間にわたってモニタリングした。還元で惹起されたDOX封入SS−NPの不安定化を、水性媒体中の10mM DTTに応答したNPのサイズ変動を検出することによって観察した。手短に述べると、DOX封入SS−NPを1mg/mL濃度で、10mM DTTを含有するPBSに溶解し、その後、37℃の振とう浴に保持した。粒子径を、所定の時間にDLSによって測定した。DOX封入PC5MA−SS−PEO NPおよびPC5MA−PEO−チオエステルNPの平均粒子径は、50%FBS中での4℃での1週間貯蔵後に有意に変化せず(図4a)、沈殿または凝集が観察されなかった。
ナノ粒子からのDOXのインビトロ放出を、透析法を利用して試験した。手短に述べると、凍結乾燥されたDOX負荷NP(6mg)を、PBS(0.01M、pH7.4)3mLに懸濁させた後、10分間音波処理して、光学的に透明な懸濁液を得た。懸濁液を5mL透析器(MWCO:10,000Da)に導入して、100rpmの振とう浴において37℃で、PBSまたは10mM DTT含有のPBS 20mLに浸漬した。選択された時間間隔で、アリコット(10mL)を溶解媒体から取り出し、同容量の新しい培地を補充した。DOX濃度を、480nmのUVにより直ちに測定した。放出されたDOXの割合%を、既知DOX濃度の標準曲線に基づいて計算した。
A549(癌細胞)およびNIH3T3(正常細胞)細胞を、Lab−Tek IIチャンバースライドの8ウェルチャンバーにおいて1.0×105個/ウェルの密度で播種し、37℃および5%CO2で24時間プレインキュベートした。同一用量(10μg/mL)の遊離DOXおよびDOX−NPを含有する無血清DMEMを各ウェルに添加した後、37℃で30分間、2時間および4時間インキュベートした。その後、細胞をPBSですすぎ、4%ホルムアルデヒド溶液で10分間固定した。その後、カバーガラスをガラススライドに配置した。DOX封入SSまたはチオエステルNPの細胞内取り込みおよび放出挙動を、DOXの励起波長488nmで共焦点レーザ顕微鏡(CLSM)(Leica、英国所在)によって撮像した。DOXそのものが蛍光性であるため、それを用いて、ナノ粒子のさらなる蛍光標識を行わずに直接、細胞内取り込みを検討した。
A549およびNIH3T3細胞(7500個/ウェル)を96ウェルプレートに播種し、10%FBS、1%抗体、および1%L−グルタミンを補充されたDMEM 200μL中、37℃および5%CO2で24時間培養した。インキュベーション後に、補充物質を含まないDMEMに溶解された様々な濃度のDOX封入SSまたはチオエステルNPおよび遊離DOX(1〜50μg/mL DOX当量)を添加した。24時間のインキュベーション後に、細胞毒性を、マイクロプレートリーダー(Tecan group Ltd.、スイス メンネドルフ所在)で540nmでの3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−3,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド色素(MTT色素、最終濃度0.5mg/mL)の取り込みを利用して決定した。
細胞内取り込みを観察するために、HeLa(癌細胞)をLab−Tek IIチャンバースライドの8ウェルチャンバーにおいて1.0×105個/ウェルの密度で播種し、37℃および5%CO2で24時間プレインキュベートした。同一用量(25μg/mL)の遊離DOXおよびDOX−NPを含有する無血清DMEMを各ウェルに添加した後、37℃で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSですすぎ、10μM Draq5で染色して、4%ホルムアルデヒド溶液で10分間固定した。その後、カバーガラスをガラススライドに配置した。遊離DOXおよびDOX−NPの細胞内取り込みを、DOXの励起波長488nmでCLSMによって撮像した。細胞内取り込みを定量するために、0.5mL中のHeLa細胞(5×105個/ウェル)を24ウェルプレートにおいて、5%CO2の加湿雰囲気下、37℃で24時間生育した。同一用量(25μg/mL)の遊離DOXおよびDOX−NPを含有する無血清DMEMを細胞に添加し、引き続き2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで3回すすぎ、トリプシン処理によって回収して、蛍光活性化セルソーター(FACS)試験管に移した。試料は全て、フローサイトメトリー(FACSCalibur、BD Biosciences、カリフォルニア州サンホセ所在)によって分析して、細胞内在化を決定した。細胞内DOXの蛍光測定を、FL2チャンネルで実施した。
HeLa細胞(7500個/ウェル)を96ウェルプレートに播種し、10%FBS、1%抗体、および1%L−グルタミンを補充されたDMEM 200μL中、37℃および5%CO2で24時間培養した。インキュベーション後に、補充物質を含まないDMEMに溶解された様々な濃度のブランク・ナノ粒子(0.2〜1mg/L)、DOX−NP、および遊離DOX(1〜50μg/mL DOX当量)を添加した。遊離DOXおよびDOX−NPとの24時間のインキュベーション、ならびにブランク・ナノ粒子との48時間のインキュベーション後に、細胞毒性をマイクロプレートリーダー(Tecan group Ltd.、スイス メンネドルフ所在)で540nmでの3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−3,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド色素(MTT色素、最終濃度0.5mg/mL)の取り込みを利用して決定した。
PC5MA−SS−PEO NPの生体分布を、インビボ近赤外線(NIR)撮像によって評価した。NIRフルオロフォアであるDiRを、透析法によってナノ粒子に負荷した。手短に述べると、PC5MA−SS−PEO(10mg)およびDiR(0.6mgを、DMF(3mL)に溶解した。得られた溶液を、蒸留水で48時間透析し、その後、0.45μm膜でろ過して凍結乾燥した。DiRの負荷量を、750nm波長で分光光度法により決定した。腫瘍モデルは、A549細胞(PBS 100μL中に2×106個)を雄SCIDマウスの脇腹に皮下注射することによって樹立した。腫瘍が、許容し得るサイズに達したら、マウスの尾静脈注射を介してDiR負荷NP(5μg/kg DiR当量)で処置した。全身画像を、IVIS画像システム(PerkinElmer、米国マサチューセッツ州ホプキントン所在)を用いて注射後1時間目、3時間目、6時間目、24時間目、48時間目および72時間目に得た。心臓、腎臓、肝臓、脾臓、肺、および腫瘍をはじめとする様々な臓器の画像も、注射後72時間目のマウスの殺処分後に得た。
合成されたままのブロックコポリマーは、水溶液中で即座に自己組織化して、コレステロール部分の間の疎水性相互作用によってナノ粒子を形成した。CMC値は、PEG系ブロックコポリマーの典型的な範囲内であり、PC5MA−SS−PEOコポリマーがインビボで自己組織化ナノ粒子として長期間循環され得ることが示唆された。これらのナノ粒子は、疎水性薬物を封入し得る疎水性コレステロール内部コアを有するコア/シェル構造を有する。DOX封入されたPC5MA−SS−PEOおよびPC5MA−PEOチオエステルNPは、100nm未満のサイズおよび負電荷の表面を有する。腎クリアランスおよび肝捕捉を回避するための自己組織化ナノ粒子の理想的サイズが、それぞれ10nmより大きいことおよび100nm未満であることが報告されている。それゆえ還元性NPは、EPR効果を介した腫瘍ターゲティングに適したサイズおよび表面電荷を有する。
Claims (27)
- R2が、ポリアルキレンオキシド部分である、請求項1に記載のコポリマー。
- 前記ポリアルキレンオキシド部分が、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンオキシドチオラート、ポリプロピレンオキシド、またはポリプロピレンオキシドチオラートを含む、請求項2に記載のコポリマー。
- R2が、ポリエチレンオキシドである、請求項3に記載のコポリマー。
- Xが、−SC(S)S−C12H25である、請求項6に記載のコポリマー。
- mが、10〜100である、請求項8に記載のコポリマー。
- nが、15〜85である、請求項8〜9のいずれか1項に記載のコポリマー。
- 前記コポリマーの分子量が、5,000〜200,000Daである、請求項1〜10のいずれか1項に記載のコポリマー。
- 前記コポリマーの分子量が、10,000〜150,000Daである、請求項11に記載のコポリマー。
- 前記コポリマーの分子量が、20,000〜60,000Daである、請求項12に記載のコポリマー。
- コア/シェルナノ粒子形態である、請求項1〜13のいずれか1項に記載のコポリマー。
- 請求項14のコポリマーと、疎水性医薬活性分子と、を含むナノ粒子。
- 前記疎水性分子が、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、またはデキサメタゾンである、請求項15に記載のナノ粒子。
- 1種または複数の金属ナノ粒子または量子ドット(例えば、近赤外(NIR)量子ドット)をさらに含む、請求項15〜16のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 前記金属ナノ粒子が、金ナノ粒子である、請求項17に記載のナノ粒子。
- 前記金属ナノ粒子が、磁気ナノ粒子である、請求項17に記載のナノ粒子。
- 5〜900nmの径である、請求項15〜19のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 5〜200nmの径である、請求項20に記載のナノ粒子。
- 10〜100nmの径である、請求項21に記載のナノ粒子。
- 対象に投与され、医薬活性分子を送達するために使用される、請求項15〜22のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 対象に投与され、疾患または障害を処置するために使用される、請求項15〜22のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- (a)請求項1〜13のいずれか1項に記載のコポリマーを有機溶媒に溶解して、前記コポリマー溶液を得ること;および(b)水溶液中で前記コポリマー溶液を混合して、ナノ粒子を形成させること、を含む、請求項15〜22のいずれか1項に記載のナノ粒子を調製する工程。
- 前記有機溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項25に記載の工程。
- 前記コポリマー溶液を混合することが、前記水溶液中での透析によって実施される、請求項25または26に記載の工程。
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