JP6734262B2 - 接触センサを含む、皮膚装着型の薬剤送達デバイス - Google Patents

Description

本発明は、部分的剥離センサに関し、特に、注射部位からの薬剤送達デバイスの部分的な剥離を検出するためのセンサに関する。

薬剤の注射による定期的な治療が必要な様々な疾患がある。このような注射は、医療従事者または患者自身によって適用される注射デバイスを使用することによって行うことができる。一例として、１型および２型糖尿病は、例えば１日に１回または数回のインスリン用量の注射により、患者自身によって治療することができる。従来知られている液体薬剤よりも、高い粘度の注射可能な液体を含み、大きい体積で投与することができる生物学的薬剤の開発がより一層進められている。そのような生物学的薬剤を投与するための大容積デバイス（ＬＶＤ）は、予め充填された使い捨ての薬物送達デバイス、あるいは、患者もしくは医療従事者が使用前に薬物カートリッジを挿入しなければならない使い捨ての薬物送達デバイスを含むことがある。

そのようなＬＶＤは、従来、比較的長期間、例えば１日または数日間にわたって装着される。患者が日常業務を行うとき、何らかの活動により、この期間にわたってデバイスの取付けが弱まる可能性がある。したがって、注射が投与されている間、患者が日常生活を続けて活動状態であり続けるようにする必要がある。

本発明の第１の態様によれば、注射部位からのデバイスの部分的な剥離の状態を表す信号を出力するように構成された少なくとも１つの接触センサと、少なくとも１つの接触センサから受信された信号に基づいて警告を出力するように構成された警告出力とを含む薬剤送達デバイスが提供される。デバイスは、部分的な剥離の検出後、すなわち注射部位からのデバイスの完全な剥離の前に警告を出力する。

少なくとも１つの接触センサは、デバイスの接触面の別々の位置に位置する複数の接触センサとすることができる。これにより、接触領域の表面の周りに剥離情報をマッピングすることが可能になる。

接触センサのいくつかまたは全ては、接触面の外縁部に近接して配設されることがある。これは、最初に剥離する可能性の高いデバイスの領域からの情報を与える。

部分的な剥離の検出は、複数のセンサのサブセットが注射部位から剥離したことを検出することを含むことがある。

デバイスは、注射部位からのデバイスの剥離の度合いが増加するにつれて、漸進的に高い重大性レベルを有する１つまたはそれ以上のさらなる警告を出力するように構成されることがある。これは、デバイス剥離の重大性に応じて可変の警告レベルを提供する。

デバイスは、非ゼロの部分的な剥離の度合いが注射停止閾値（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｈａｌｔ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）を超えない場合、減少された注射流量で薬剤を引き続き注射するように構成されることがある。これは、注射の途絶を減少する。

デバイスは、注射部位からのデバイスの剥離の度合いが注射停止閾値を超えているという判断に応答して、注射を停止するように構成されることがある。これは、部分的な剥離の警告が患者に気付かれない場合にフェールセーフを提供する。

デバイスの剥離の度合いは、注射部位から剥離しているセンサの数、または１つまたはそれ以上のセンサによって出力される信号の大きさによって決定されることがある。

警告は、デバイスが注射部位に取り付け直されたことの検出に応答して自動的に停止状態にされることがある。これは、自動の作動停止を可能にし、したがって別個の作動停止工程が必要とされない。

デバイスは、特定の警告が出力される剥離閾値を、以前の剥離イベント中に同じ警告が出力された閾値と比較して低下させるように構成されることがある。

警告は、無線ネットワークを介してモバイル通信デバイスに送信される通知とすることができる。

警告は、聴覚警告、視覚警告、振動フィードバック警告のうちの少なくとも１つとすることができる。

１つまたはそれ以上のセンサは、温度センサ、および／または抵抗性センサ、および／または容量性センサを含むことがある。

このデバイスは、ボーラス薬剤送達デバイスとすることができる。

デバイスは、さらに制御装置を含むことがあり、制御装置は、少なくとも１つの接触センサから受信された信号に基づく警告を出力するようにセンサおよび警告出力を制御するように構成される。

警告は、デバイス剥離の重大性に関する情報に依存することがある。

本発明の第２の態様によれば、上記のデバイスと、注射によって患者に送達予定の薬剤のリザーバとを含むシステムが提供される。

本発明の第３の態様によれば、薬剤送達デバイスを使用して薬剤を送達する方法であって、少なくとも１つの接触センサから、注射部位からのデバイスの部分的な剥離の状態を表す信号を出力する工程と、少なくとも１つの接触センサから受信された信号に基づいて、少なくとも１つの接触センサから受信された信号に基づく警告を出力する工程とを含む方法が提供される。

単に例示の目的で、添付図面を参照しながら実施形態を以下に述べる。

ウェアラブルデバイスの概略図である。 図１に示されるウェアラブルデバイスのブロック図である。 ウェアラブルデバイスの患者接触領域の概略図である。 部分的な剥離を検出して警告を出力する方法の流れ図である。

流体薬剤を患者に送達するためのウェアラブル流体送達デバイスを以下に述べる。このデバイスは、ある量の薬剤を収納するためのリザーバと、薬剤を患者に送達するための投薬インターフェースとを含む。デバイスは、注射によって投薬インターフェースから薬剤を送達し、患者の皮膚からのデバイスの部分的または完全な剥離を検知するように構成される。

目立たないように、患者は大抵、デバイス１を衣服の下に装着して、使用中にデバイスが見えなくすることを望む。患者は、デバイスを見ることができないので、デバイス１が一部剥離していることに気付かないことがある。また、患者は、デバイスが配置されるべき身体の部分での感覚を失っていることがあるので、デバイス１が剥離していることを感じないことがある。例えば、糖尿病患者は、視覚および触覚に障害があることが知られている。

剥離検出機能は、デバイスが患者の皮膚から一部剥離した場合に患者に通知する。デバイスの部分的な剥離を患者に警告することによって、患者は、完全に剥離する前にデバイスを取り付け直すことができ、それによって薬剤の送達の中断を回避することができる。

図１に示される例示的実施形態を参照すると、デバイス１は、保護ハウジング２を含み、保護ハウジング２内に、薬剤３のリザーバおよび投薬インターフェース４が、デバイス１の他の構成要素と共に位置する。ハウジング２は、成形されたプラスチックまたは別の適切な材料から形成される。薬剤３のリザーバは、カプセル５内に提供され、カプセル５は、薬剤の１用量を含むことがある。カプセル５は、ガラスなどの不活性材料から形成され、ハウジング２の内部キャビティ（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｃａｖｉｔｙ）内に固定される。カプセル５は、デバイス１の再使用を可能にするように交換可能とすることができる。代替として、カプセル５は、デバイス１において交換可能でないこともあり、それにより、カプセル５の内容物が使い尽くされると、デバイス１は、薬剤を送達するためにもはや使用することができず、処分しなければならない。デバイス１のこの一回使用の性質は、操作のしやすさを高め、患者が不適切な交換カプセルを誤って設置することがないことを保証することによって、安全性を改良する。

投薬インターフェース４は、デバイス１から患者への薬剤の注射のための注射要素を含む。注射要素は、図１に示されるようなカニューレ６の文脈で以下に説明される。カニューレ６は、遠位端７を含み、遠位端７は、使用中、デバイス１のハウジング２を通って患者の組織内に突出する。また、カニューレ６は、近位端８を含み、近位端８は、上で言及したリザーバ３から薬剤を受け取るように構成される。例えば、カプセル５の出口ポートの形態での開口部９は、管路１０によって、カニューレ６の近位端８に連結され、それにより、流体薬剤は、カプセル５からカニューレ６内に流れることができる。以下に説明するように、カニューレ６は、針または他の適切な注射要素を含むことができる。

カニューレ６は、使用されないときにはハウジング２内に安全にしまわれように、ハウジング２の外面を通して制御可能に延出可能および／または後退可能とすることができる。デバイス１は、これを容易にするために使用者操作可能アクチュエータ１１を含むことがある。アクチュエータ１１は、デバイス１のハウジング２に対するカニューレ６の動きを引き起こして、カニューレ６を延出および／または後退させるように構成される。一例は、ばね要素１２と、ばね要素１２を解放するためのスイッチ１３とを含むアクチュエータ１１である。スイッチ１３によって解放するとき、ばね要素１２は自動的に伸長し、それによりカニューレ６をハウジング２から一部押し出して注射位置にするように構成される。他の実施形態において、アクチュエータ１１は、電動式とすることができる。例えば、上で言及したばね要素１２を解放するためのスイッチ１３は、電動式とすることができる。電力は、ばね要素１２をその元の非伸長位置に後退させ、それによりカニューレ６も引き戻すためにも使用される。この目的で、アクチュエータ１１は、電気モータ１４と、ばね要素１２に連結された適切な駆動機構とを含むことがある。電力は、充電式とすることができるバッテリ１５またはデバイス１内の他の電源によって提供される。

特に、デバイス１の構成が、薬剤のカプセル５が交換可能であるようなものである場合、バッテリ１５は充電式とすることができる。このタイプの構成では、デバイス１は、滅菌部分と非滅菌部分とを含む。デバイス１の滅菌部分は交換可能であり、交換可能なカプセル５を含む。デバイス１の非滅菌部分は再使用可能であり、デバイス１の再使用可能な要素を含む。非滅菌部分にある要素は、例えば充電式バッテリ１５を含むことがある。一般に、非滅菌部分は、デバイス１の安全な動作のために滅菌であることを必要とせず、安全に再使用することができる要素を含む。しかし、滅菌である必要がない要素は、必ずデバイス１の非滅菌部分に閉じ込めなければならないわけではないことを理解されたい。例えば、バッテリ１５が、デバイス１の滅菌部分に他の交換可能な要素と共に含まれることも可能である。この構成では、バッテリ１５は、カプセル５が交換されるたびに交換されるので、充電式でない。

以下により詳細に説明するように、デバイス１は、電子制御装置１６を含み、電子制御装置１６は、デバイス１の１つまたはそれ以上の要素の動作を制御するように構成される。電子制御装置１６は、プロセッサとメモリとを含み、例えば、システムバス（図示せず）を使用してアクチュエータ１１および／またはデバイス１の他の要素に通信可能に結合された電子マイクロコントローラを含む。スイッチ１３、モータ１４、バッテリ１５、および制御装置１６は、図２でのデバイス１のブロック図には示されているが、図１には示されていない。

また、デバイス１は、電子制御装置１６によって制御される警告モジュール（ａｌｅｒｔ ｍｏｄｕｌｅ）２６を含む。警告モジュール２６は、デバイス１の部分的な剥離を示す警告を患者に出力する役割を担う。本明細書で以下により詳細に述べるように、警告は、視覚的、聴覚的、もしくは触覚的でよく、または警告を無線ネットワークを介して送信することもできる。

警告モジュール２６は、デバイス１が患者の移動電話などの外部デバイスと無線通信することができるように、通信インターフェースを含む。通信インターフェース２７は、外部デバイスとの間でデータを送受信するための送受信機２８およびアンテナ２９を含む。

図１に示される構成では、無線リンクを介してデバイス１と外部デバイスとの間でデータを送信することができる。無線リンクは、短距離無線通信リンクとすることができる。無線通信リンクがＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）などのプロトコルを使用する場合、デバイス１と外部デバイスとは、起動時に認識し合い、自動的にリンクを構成する。必要な場合な場合、デバイス１と外部デバイスとは、デバイス１がその通信範囲内の他の外部デバイスから信号を送受信しないことを保証するために、通信リンクを構成するときに認証手順を実行するように構成することができる。代替として、デバイス１と外部デバイスとのリンクは、ボディエリアネットワーク（ＢＡＮ）を介して提供することもでき、このネットワークでは、患者の身体が、データ信号および制御信号が伝送される媒体を提供する。例えばセルラまたはＷｉＦｉプロトコルの使用など、他の無線ネットワークを使用することもできる。

また、警告モジュール２６は、デバイス１の部分的な剥離を示す視覚警告を患者に出力するためのＬＥＤ３０と、聴覚警告を出力するためのブザー３１と、振動警告を出力するための振動警告モータ３２とを含む。これらは単なる例にすぎず、視覚、聴覚、または振動警告を提供するために任意の適切な代替手段を使用することができることを理解されたい。

カニューレ６の遠位端７は、患者の組織へのその挿入を容易にするように鋭利にされる。代替として、投薬インターフェース４は、組織へのカニューレ６の遠位端７の挿入を補助するための別個の針（図示せず）を含んでいてもよい。この針は、上で論じたカニューレ６と同様に、デバイス１のハウジング２から制御可能に延出可能および／または後退可能とすることができる。針は、カニューレ６が皮下組織内に移動できるように患者の皮膚を傷つけるように構成される。針は、例えば、カニューレ６の中心を通って延出するように配置される。皮膚が傷つけられたとき、デバイス１は、薬剤の送達前に、針をハウジング２内に後退させるように構成される。デバイス１は、上述したタイプの別個の針を含む場合、針の延出および後退を容易にするために、カニューレ６に関して前に論じたものと同様のアクチュエータを含んでいてもよい。

別の代替形態は、薬剤が針自体を通して送達されるものである。この場合、針は、従来の注射針のものと同様の特性を有する。針の近位端は、上で論じたカニューレ６と同様に薬剤リザーバ３に連結され、それにより、流体薬剤は、針を通って患者の皮下組織内に流れることができる。デバイス１がこのように構成される場合、カニューレ６は、投薬インターフェース４から省かれてもよい。

カニューレ６または他の注射要素内への薬剤の流れは、流量制御装置１７によって制御される。図１に示されるように、流量制御要素は、ピストン１８を含むことがあり、ピストン１８は、カプセル５を通って一端から他端に可動であり、薬剤を、上で言及した開口部９を通してカプセル５から押し出す。適切な駆動機構（図示せず）が、ピストン１８に機械的に連結され、カプセル５を通してピストン１８を移動させるように動作可能である。ピストン１８の動きは、電動式とすることができる。例えば、電気モータ１９が、駆動機構に連結される。電気モータ１９は、前に言及したバッテリ１５など、デバイス１にある電源によって電力供給される。

追加としてまたは代替として、流量制御装置１７は、カプセル５の開口部９にシール２０を含んでいてよく、薬剤をカプセル５から流し出すことが意図される前に、薬剤がカプセル５から流れ出るのを防止する。シール２０は、破壊可能であり、または何らかの他の形で開放可能であり、薬剤がカプセル５から前に言及した管路１０を通って注射要素内に移動できるようにする。デバイス１は、以下に説明するように、患者開始トリガに応答して、例えばシール２０を破壊することおよび／またはピストン１８を移動させることによって流量制御装置１７を操作するように構成される。

図３の例示的実施形態を参照すると、デバイスは、デバイス１の外縁部に近接して位置する１つまたはそれ以上の接触センサ２４も含む。センサ２４は、注射部位での患者の皮膚との接触を検知するように構成される。これらの接触センサは、電子制御装置１６と通信して、電子制御装置１６に入力信号を提供する。次いで、電子制御装置１６は、適切な場合１つまたはそれ以上の警告を出力するように警告モジュール２６に命令することができる。さらに、電子制御装置１６は、部分的な剥離に応答して注射を減速させるように流れ機構（ｆｌｏｗ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）１７を制御することができる。また、電子制御装置１６は、注射部位からのデバイス１の剥離の度合いが注射停止閾値を超えた場合に、注射を停止するように流れ機構１７を制御することもできる。

すなわち、デバイス１が一部剥離しているが、剥離のレベルが依然として停止閾値未満である場合には、流量が減少される。流量は、デバイスの剥離のレベルに反比例することがあり、したがって、剥離のレベルが高まるにつれて流量が減少し、最終的に、剥離のレベルが注射停止閾値に達し、その時点で注射が停止される。

ハウジング２の接触領域２１は、デバイス１の使用中に患者の皮膚に装着されるように配置される。接触領域２１は、例えば、ハウジング２の概して平坦なまたは概して弓形の表面にわたって少なくとも一部広がっていることがある。接触領域２１は、患者の皮膚に装着されるときに快適になるように選択される幾何学的および触覚的特性を有する。ハウジング２のこの接触領域２１を通って、カニューレ６または他の注射要素が、薬剤の送達中に患者の組織内に突出する。接触領域２１は例えばアパーチャ２２を有し、アパーチャ２２を通って、カニューレ６が、デバイス１の使用中に突出する。アパーチャ２２は、前述した延出および後退動作中を含め、カニューレ６および／または上で言及した別個の針を収容するのに十分に大きい。

接触領域２１は、１つまたはそれ以上の接触センサ２４を含む。接触センサは、いくつかの形態を取ることができる。接触センサは、当技術分野で知られているタイプの抵抗性センサまたは容量性センサとすることができる。代替として、接触センサは温度センサでもよい。患者の皮膚と接触するとき、温度センサは、典型的には、約３７℃の標準的なヒトの体温に近い温度を検出する。しかし、皮膚表面の温度は標準的なヒトの体温未満になり得るので、皮膚接触を示す温度は３７℃未満であることがある。温度センサは、この温度差を考慮に入れるように較正することができる。剥離時、測定される温度は、センサと患者の皮膚との接触の喪失を示す量だけ低下することがある。

図３に示される接触センサ２４は、デバイス１の接触領域２１の周辺部の周りに位置する。接触センサを周辺部の周りに位置することにより、デバイスは、センサの１つに近いデバイス縁部が注射部位から剥離したことを判断することが可能になる。接触センサ２４のレイアウトは、異なる実施形態では異なっていてよい。例えば、円形のデバイスでは、接触センサは、接触領域の円周の周りに位置してよい。アパーチャ２２の近くで、デバイスの中心により近い位置に追加のセンサを提供することもできる。

デバイス１の使用中、接触領域２１は、固定具によって患者の皮膚に保持される。固定具は、かなりの期間、例えば数時間にわたって安定した位置で接触領域２１を皮膚に保持するのに適しており、デバイス１の使用中に注射要素が患者の身体に対して固定位置で常に維持されることを保証する。図１および図３に示されるように、適切な固定具の一例は、接触領域２１を患者の皮膚に一時的に接着するための接着層２３である。接着層２３は、一般的な絆創膏で使用されるような標準的な生体適合性膠（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｇｌｕｅ）を含むことがある。接着層２３を損傷から保護するため、および接着層２３が、患者の皮膚に取り付けられる前に望ましくない物体にくっつくのを防止するために、デバイス１の接触領域２１は、接着層２３を覆う保護カバー（図示せず）も含む。保護カバーは、デバイス１の使用前に接着層２３を露出するために、例えば接着層２３からカバーを剥がすことによって接触領域２１から選択的に取外し可能である。

ここで、図４を参照して、デバイス１の使用中の接触センサの機能を例示するために一例を述べる。工程Ｓ１で、患者は、デバイス１を注射部位に取り付ける。注射部位は、薬剤が注射されることになる位置である。例示的な位置は、患者の上腕部、大腿部、または腹部を含む。デバイスは、接着層２３を使用して所定位置に固定される。接触センサ２４は、患者の皮膚との接触を検出し、注射部位へのデバイス１の取付けに見合った接触信号をデバイス制御装置１６に出力する。

デバイス１は、使用者開始トリガに応答して患者への薬剤の送達を開始するように構成される。例えば、図１に示されるように、デバイス１は、使用者作動可能要素（ｕｓｅｒ ａｃｔｕａｔａｂｌｅ ｅｌｅｍｅｎｔ）を含むことがあり、この使用者作動可能要素は、ハウジング２の外部に位置し、使用者が操作して、デバイス１に薬剤の送達を開始させることができる。作動可能な要素を、電気スイッチ３４の文脈で以下に述べる。スイッチ３４は、操作が比較的単純であり、患者にとってのデバイス１の使い勝手を良くすることができる。一例は、プッシュボタンスイッチなどである。

工程Ｓ２で、接触センサ２４ａの１つに近い接触領域２１の一領域が、患者の皮膚から剥離する。この剥離は、患者が誤ってデバイス１を手で叩いたことによるものであり得る。接触センサ２４ａは、接触センサ２４ａがもはや皮膚に接触していないことを検出し、接触信号の喪失がデバイス制御装置１６に出力される。それに応答して、デバイス制御装置は、接触センサ２４の１つと皮膚との接触の喪失に対応する警告を出力する。１つのセンサの接触の喪失は比較的重要性の低いイベントであるので、低レベルの警告が患者に出力される。低レベルの警告の例は、軽い振動フィードバック、ＬＥＤの作動、または低音量の聴覚アラームを含む。警告を検出したとき、患者は、デバイス１を注射部位に取り付け直すことができる。デバイス１が取り付け直され、接触センサ２４ａが皮膚との接触を検出したとき、信号がデバイス制御装置に送信され、警告が停止状態にされる。

デバイスが取り付け直された後、剥離イベントの記録が作成され、電子制御装置１６によって記憶される。次いで、電子制御装置１６は、特定の警告を発出するためのより低い剥離閾値を設定してもよく、またはデバイス１の将来の剥離を患者に警告するための検出パラメータを変更してもよい。例えば、第１の剥離イベントにおいて６つのセンサのうち４つが剥離したことに応答して無線通知が発出され、将来の剥離イベントでは、３つのセンサのみが剥離したことに応答して無線通知が発出される。

これは、部分的な剥離がある場合、デバイスを注射部位に取り付ける接着層の劣化が生じ得るため将来の剥離の可能性が高くなるので、有利である。一般に、将来の剥離イベントに応答して、より早い段階でより重大な警告を出力し、それにより注射の中断のリスクを低減することが有利である。

工程Ｓ２で、患者が何らかの理由でデバイスを取り付け直さない場合、工程Ｓ３で、デバイス１は、注射部位からさらに剥離することがある。例えば、接触センサ２４ａに加えて接触センサ２４ｂが剥離し、接触信号の喪失がデバイス制御装置に出力される。それに応答して、デバイス制御装置は、２つの接触センサ２４と皮膚との接触の喪失に対応する警告を出力する。２つの接触センサ２４の接触の喪失に対応する警告は、第１の接触センサとの接触の喪失を示す前の警告よりも顕著である。例えば、第１のセンサとの接触が失われたときに出力されるアラームよりも大きな音量でアラームが鳴らされる。代替として、より強い振動警告を提供することもできる。

振動警告の音量や強度を増加すると共に、異なるデバイス剥離レベルに関して異なるタイプの警告を使用することもできる。例えば、１つのセンサの剥離、すなわち低レベルの警告のためには視覚警告（例えばＬＥＤ）が出力され、２つのセンサが剥離したときには振動警告が出力され、３つのセンサが剥離したときには聴覚警告が出力される。

比較的多数の接触センサ、例えば図３に示される６つのセンサのうち４つが剥離したとき、デバイス１から患者の移動電話などの外部デバイスに通知が送信される。これは、患者が外出時に電話をポケットに入れて携帯することがよくあり得るので、特に有利である。患者が外出しているときに、デバイスの部分的な剥離が発生したことを目立たない形で患者に知らせることができる。この通知は、プッシュ通知またはＳＭＳメッセージの形態を取ることができる。外部デバイスへの通知は、注射部位が位置する身体の領域で患者の感覚がない場合に特に有利である。

連続的により多くのセンサが剥離するにつれて、デバイスによって出力される警告は重大性を高め、それにより、デバイス１が注射部位から完全に剥離する前に、患者が対処してデバイス１を取り付け直す機会を増やす。

剥離したセンサの数に関する情報を分析すると共に、剥離したセンサのそれぞれの位置に関する情報を得ることもできる。図３に示される接触センサアレイを有するデバイスでは、電子制御装置１６は、センサ２４ａおよび２４ｂが剥離したことを示す信号をそれぞれのセンサから受信した場合、（図３に示される）デバイスの右下隅が注射部位から剥離したことを認識する。電子制御装置１６は、センサ２４ａおよび２４ｆが剥離したことを示す信号をそれぞれのセンサから受信した場合、（図３に示される）デバイスの反対側の端部が注射部位から剥離したことを認識する。したがって、デバイス１の接触領域の表面の周りに剥離情報をマッピングすることができる。デバイスの両端が剥離することは、デバイスの１つの隅が剥離するよりも重大であることを理解されたい。出力される警告は、剥離情報に依存させることができる。上述した例では、デバイスの両端が剥離したことに応答して、１つの隅が剥離した場合よりも重大な警告が出力される。

部分的な剥離を示す連続的な警告が出力されている間、薬剤の注射を継続することができる。したがって、デバイス１の部分的な剥離に対する患者の注意を喚起することができ、患者は、薬剤の注射を中断することなくデバイス１を取り付け直すことができる。上述したように、デバイス１の剥離の度合いが漸進的に増加するにつれて、注射流量を減少させることができる。

比較的多数のセンサが剥離した場合、工程Ｓ４で薬剤の注射を停止することができる。図３に示される実施形態では、６つの接触センサ２４がある。例えば６つのセンサのうちの５つが剥離すると、デバイス制御装置は、注射機構１７に注射を停止させる。上記において、注射デバイス１は、パッチポンプである。そうではなく、注射デバイスは、何らかの他の形態の注射デバイスでもよい。本発明の実施形態はボーラス注射に特に適しているが、注射デバイスは、基礎的なものでもよい。

挿入要素を挿入するための挿入機構は、任意の適切な形態を取ることができる。上述したように、挿入機構は、機械的なばねベースの機構でもよい。代替として、挿入要素機構は、例えば、電気モータと、使用者に挿入要素を挿入させる歯車機構とを含むことがある。代替として、挿入機構は、気体または流体圧力作動式の機構でもよく、その場合、針駆動エネルギー源は、加圧ガスのリザーバ、または２つ以上の化学物質が混合されて気体もしくは流体圧力を生成する化学システムのいずれかである。

上の説明では、抵抗性、容量性、および温度センサを述べてきた。デバイスが皮膚と接触しているかどうかを判断するために、レーザ光が皮膚に照射され、反射光が検出器によって検出されて分析される、光学センサを含む代替のセンサを使用することもできることを念頭に置くべきである。さらに、容量性近接センサを使用することもできる。近接センサは、センサから特定の距離だけ離れた対象物を検出することができる。近接センサが提供される場合、センサ自体をデバイス１の皮膚接触面に位置させる必要はない。

代替実施形態では、背圧センサが、カニューレ６または他の注射可能要素に関連して提供される。そのようなセンサは、注射中にカニューレ内の背圧を検出するように構成される。カニューレが取り外される場合、検出された背圧は低下し、それにより剥離の標示を提供する。次いで、対応する信号が電子制御装置１６に送信される。

上述した実施形態では、剥離の度合いは、剥離したセンサの数に依存する。しかし、代替実施形態では、１つまたはそれ以上のセンサを使用することができ、ここで、各センサが複数の接触点を含む。そのようなセンサは、接触点のいくつかが剥離した場合に、そのセンサの部分的な剥離を示す信号を電子制御装置１６に出力する。

個々のセンサは、患者の皮膚との強い、弱い、または中度の接触を示す連続的な範囲の信号を出力することもできる。例えば、抵抗性センサまたは容量性センサは、電子制御装置１６への強いまたは弱い皮膚接触に見合った抵抗または容量値をそれぞれ出力することができる。デバイス１が一部剥離する場合、そのような値は変化し、電子制御装置１６は、デバイス１が一部剥離したと判断し、適切な警告を出力することができる。

デバイス１は皮下に薬剤を送達するように構成されるが、例えば微小針を使用した皮内注射のために、または何らかの他の様式での注射のために構成することもできる。

ボーラス注射デバイスは、大容積デバイス（ＬＶＤ）として知られているタイプのものとすることができる。ＬＶＤ注射デバイスは、比較的大きい用量、特に少なくとも１ｍｌ、典型的には最大２．５ｍｌ、しかし場合によっては最大１０ｍｌの薬剤を投薬するように構成される。

ボーラス注射デバイスは、ある体積の薬剤を所定の時間内で患者の体内に送るために、それぞれの薬剤のボーラスを送達するように構成される。しかし、注射速度は重要でないことがあり、すなわち厳しい制御は必要ないことがある。しかし、送達部位を取り囲む組織の損傷を避けるために、送達速度の（生理学的な）上限が存在することがある。薬剤のボーラス用量を送達するのにかかる時間は、薬剤の量（体積）、薬剤の粘度、および注射デバイスが使用されることが意図される注射部位の性質を含めたいくつかの因子に応じて、数分から数時間の間であり得る。

使用者または医療従事者の観点から、注射デバイスが、患者のライフスタイルおよびスケジュールに最小限の影響しか及ぼさないようにし、注射の合間に患者が自分の病気をできるだけ思い出さないように構成されることが望ましい。療法のための治療スケジュールは通常、間断的であり、すなわち、週１回の注射、隔週で１回の注射、または月１回の注射とすることができる。したがって、患者は通常、自分の病気に日常的には対処しておらず、したがって所要の注射を行う日常的作業／経験を最低限しかしていない。したがって、患者による操作を単純にするための注射デバイスの構成が非常に望ましい。

ボーラス操作を意図されているので、注射デバイスの構成は、基礎的な操作のために使用されるように意図された注射デバイスとはかなり異なる。また、その用途もかなり異なる。例えば、基礎的なタイプのインスリンポンプは通常、プログラマブル送達速度プロファイルやボーラス計算機など多くの洗練された糖尿病向けの機能を有するので、比較的高価である。さらに、輸液セットによる身体への連結は、患者が、療法の進行中に自分の視野内でポンプを取り扱って操作できるようにする。さらに、糖尿病患者は通常、輸液セットをセッティングする、ポンプを連結および操作する、ならびにシャワーなどを浴びるためにポンプを一時的に切断してポンプに水がかからないようにするといったことを日常的に行っている。対照的に、上述したボーラス注射デバイスは、比較的単純であり安価なデバイスであり得る。それらは、薬剤を再充電することができない一回使用デバイスとして提供され、これは、複雑さおよびコストをさらに低減する。

本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味する。いくつかの実施形態では、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有することができ、またはペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物を含むことができる。様々なタイプまたはサブタイプの化合物も企図される。例えば、ＲＮＡは、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡを含むことができる。他の実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、もしくは糖尿病性網膜症などの糖尿病に伴う合併症、深部静脈血栓塞栓症もしくは肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症、または関節リウマチの処置または予防に有用であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病に伴う合併症の処置または予防のための少なくとも１つのペプチドを含むことができる。また、薬学的に活性な化合物は、さらに、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４、もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むことができる。

インスリン類似体としては、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８〜Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリンおよびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンを含むことができる。

インスリン誘導体としては、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンを含むことができる。

エキセンジン−４としては、例えば、エキセンジン−４（１−３９）を含むことができる。

ホルモンとしては、例えばゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストを含むことができる。

多糖類として、例えば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリンもしくは超低分子量ヘパリンもしくはその誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、例えばポリ硫酸化形態、および／またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の一例は、エノキサパリンナトリウムである。

抗体としては、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている概して略球状の血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）を含むことができる。これらはアミノ酸残基に付加された糖鎖を有することができるので、糖タンパク質にも分類されることもある。各抗体の基本的な機能単位は、免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり；分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのような５つのＩｇ単位を有する五量体でもよい。

Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖；すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２本の重鎖および２本の軽鎖を含むことができる「Ｙ」字型の分子である。各重鎖は、約４４０アミノ酸長であり得；各軽鎖は約２２０アミノ酸長であり得る。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらのフォールディングを安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含むことができる。各鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは、典型的には約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、それらのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（例えば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリンフォールドを有する。

α、δ、ε、γ、およびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが規定され；これらの鎖は、それぞれＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ抗体中に見出される。

異なる重鎖は、サイズと組成が異なり；αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、定常領域（Ｃ_Ｈ）と可変領域（Ｖ_Ｈ）の２つの領域を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプの全ての抗体では本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインから構成された定常領域と、可撓性を追加するためのヒンジ領域とを有する；重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリンドメインから構成された定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生される抗体では異なるが、単一のＢ細胞またはＢ細胞クローンによって産生される全ての抗体について同じである。各重鎖の可変領域は約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。

哺乳類では、λとκによって表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は、２つの連続ドメイン：すなわち、１つの定常ドメイン（ＣＬ）と１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を含み；哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。

抗体の一般的な構造は類似していることがあるが、所与の抗体の固有の特性は、上で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび３つの重鎖（ＶＨ）に３つあることが多い可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインとＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、通常、最終的な抗原特異性を決定するのは、重鎖と軽鎖の組合せであり、いずれか単独ではない。

「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶化可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補体結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン分解消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域との両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合を切断して、Ｆａｂ’を得ることができる。さらに、重鎖と軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。

薬学的に許容される塩は、例えば酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩は、例えばＨＣｌ塩またはＨＢｒ塩である。塩基性塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類のイオン、例えばＮａ＋、もしくはＫ＋、もしくはＣａ２＋から選択されるカチオン、またはアンモニウムイオンを有する塩である。薬学的に許容される溶媒和物は、例えば水和物である。

いくつかの実施形態では、様々な粘度の薬剤を注射することができる。例えば、粘度は約３〜約５０ｃＰの範囲とすることができる。他の実施形態では、粘度は、約３ｃＰ未満とすることができ、または約５０ｃＰよりも大きくてよい。さらに、注射は、患者の体内の皮下、筋肉内、または経皮位置に薬剤を送達することを含むことができる。薬剤は、液体、ゲル、スラリ、懸濁液、粒子、粉末、または他のタイプの形態とすることができる。

典型的な注射体積は、約１ｍＬ〜約１０ｍＬの範囲内とすることができる。注射速度は、約０．５ｍＬ／分、約０．２ｍＬ／分、または約０．１ｍＬ／分とすることができる。そのような注射プロファイルは、流量が概して一定とすることができ、持続時間が概して連続的とすることができ、または概して一定でありかつ概して連続的とすることができる。これらの注射はまた、単一の投与工程で行うこともできる。そのような注射プロファイルはボーラス注射と呼ばれることもある。

そのような薬剤と共に機能する送達デバイスは、前に論じたように、患者に薬剤を送達するように構成された針、カニューレ、または他の注射要素を利用することができる。そのような注射要素は、例えば２７Ｇ以下の外側サイズまたは外径を有していてよい。さらに、注射要素は、剛性でも、可撓性でもよく、様々な１つまたはそれ以上の材料を使用して形成されてもよい。いくつかの実施形態では、注射要素は、２つ以上の構成要素を含むことがある。例えば、剛性のトロカールは、前で論じたように可撓性のカニューレと共に動作することがある。最初は、トロカールとカニューレとの両方が一緒に動いて皮膚を穿刺することがある。次いで、トロカールは後退することがあり、カニューレは、少なくとも一部、ターゲット組織内に留まる。その後、カニューレは、単独で、送達デバイス内に後退することがある。

Claims (13)

1. 薬剤送達デバイスであって、
   注射部位からのデバイスの部分的な剥離の状態を表す信号を出力するように構成された少なくとも１つの接触センサと、
   少なくとも１つの接触センサから受信された信号に基づいて警告を出力するように構成された警告出力と
   を含み、
   前記少なくとも１つの接触センサは、前記デバイスの接触面の別々の位置に位置する複数の接触センサであり、
   部分的な剥離の検出は、注射部位から剥離した接触センサの数を検出することを含み、
   前記デバイスは、注射部位から剥離した接触センサの数が、剥離閾値を超えているかどうかを判断し、
   前記デバイスは、特定の警告が出力される剥離閾値を、以前の剥離イベント中に同じ警告が出力された閾値と比較して低下させるように構成される、前記デバイス。
2. 接触センサのいくつかまたは全ては、接触面の外縁部に近接して配設された、請求項１に記載のデバイス。
3. 注射部位からのデバイスの剥離の度合いが増加するにつれて、漸進的に高い重大性レベルを有する１つまたはそれ以上のさらなる警告を出力するように構成された、請求項１または２に記載のデバイス。
4. 部分的な剥離の度合いが注射停止閾値を超えない場合、減少された注射流量で薬剤を引き続き注射するように構成された、請求項１〜３のいずれか１項に記載のデバイス。
5. 注射部位からのデバイスの剥離の度合いが注射停止閾値を超えているという判断に応答して、注射を停止するようにさらに構成された、請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。
6. 警告は、デバイスが注射部位に取り付け直されたことの検出に応答して自動的に停止状
   態にされる、請求項１〜５のいずれか１項に記載のデバイス。
7. 警告は、無線ネットワークを介してモバイル通信デバイスに送信される通知である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のデバイス。
8. 警告は、聴覚警告、視覚警告、振動フィードバック警告のうちの少なくとも１つである請求項１〜７のいずれか１項に記載のデバイス。
9. １つまたはそれ以上のセンサは、温度センサ、および／または抵抗性センサ、および／または容量性センサを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載のデバイス。
10. 制御装置をさらに含み、ここで、該制御装置は、少なくとも１つの接触センサから受信された信号に基づく警告を出力するようにセンサおよび警告出力を制御するように構成された、請求項１〜９のいずれか１項に記載のデバイス。
11. 警告は、デバイス剥離の重大性に関する情報に依存する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のデバイス。
12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載のデバイスと、注射によって患者に送達予定の薬剤のリザーバとを含むシステム。
13. 薬剤送達デバイスの作動方法であって、
    少なくとも１つの接触センサから、注射部位からのデバイスの部分的な剥離の状態を表す信号を出力する工程であって、部分的な剥離の検出は、注射部位から剥離した接触センサの数を検出することを含む工程と、
    注射部位から剥離した接触センサの数が、剥離閾値を超えているかどうかを判断する工程と、
    少なくとも１つの接触センサから受信された信号に基づく警告を出力する工程と、
    特定の警告が出力される剥離閾値を、以前の剥離イベント中に同じ警告が出力された閾値と比較して低下させる工程と
    を含み、
    前記少なくとも１つの接触センサは、前記デバイスの接触面の別々の位置に位置する複数の接触センサである、前記方法。

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