JP6719714B2 - 胃ガンを治療或いは予防する医薬品 - Google Patents
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Description
臨床上は、主に外科手術、放射線治療、化学治療、或いは分子標的薬等方式を採用し胃ガンを治療する。
しかし、胃ガンの世界的な平均五年生存率は10%以下で、全体的な治療効果は期待通りとは言えない。
そのため、新しい医薬品を開発して胃ガンを治療する必要が確かにある。
この他、胃ガン細胞表面は大量の負電荷を帯びており、活性顆粒が放出するプラスイオンは細胞表面に付着し、或いはガン細胞の細胞膜上の負電荷を帯びたタンパク質と相互に反応する。
この方式を通して、胃ガン細胞の細胞膜を破壊し、こうして胃ガン細胞の成長を抑制する。
すなわち、本発明が提供する組合せ物は、胃ガンを治療或いは予防する極めて高い潜在能力を確実に有する医薬品である。
本発明の一実施方式は組合せ物を提出し、胃ガンを治療或いは予防する医薬品調製に用いられる。
この組合せ物は、炭質材料及び活性顆粒を有し、活性顆粒は炭質材料上に搭載され、しかもその材質は銀、金、亜鉛、銅、アルミニウム、パラジウム、プラチナ、ニッケル、コバルト、カルシウム、チタン、クロム、ガリウム及びその組合せにより組成されるグループの材質により製造される。
この医薬品は治療或いは予防が必要な個体内に投与された後、炭質材料は、胃ガン細胞に吸着し、或いは胃ガン組織上に付着する。
しかも、胃ガン細胞表面は、大量の負電荷を帯びているため、活性顆粒が放出するプラスイオンは、細胞表面に付着し、細胞膜を破壊する。
このメカニズムを通して、この医薬品は胃ガン細胞の成長を抑制し、胃ガンを治療或いは予防する目的を達成する。
本文で用いる専門用語「治療」とは、腫瘍細胞の成長、拡散、或いは転移を防止する目的を指す。
本文で用いる専門用語「胃ガン」とは、胃腺ガン(gastric adenocarcinoma)、消化管間質腫瘍(gastrointestinal stromal tumor、GIST)、噴門ガン、高胃小湾ガン、或いは胃リンパガン(gastric lymphoma)を指す。
この他、炭質材料の実施形態は、活性炭繊維、活性炭粉、木炭、竹炭粒、カーボンブラック、グラファイト粉、膨脹グラファイト粉、グラフェン、ナノトナー、或いはフェノール樹脂或いは人造樹脂により製造される炭粉を含むが、これに限定されない。
本実施形態では、組合せ物の総重量における、炭質材料と活性顆粒の重量パーセントは、それぞれ80%〜99.9999%と0.0001%〜20%で、好ましくはそれぞれ85%〜99.9999%と0.0001%〜15%である。
炭質材料の炭元素は、60wt%以上を占める。
本実施形態では、炭質材料のBET比表面積は、は0.1〜2500m2/gで、好ましくは600〜1800m2/gである。
本実施形態では、活性顆粒の粒径は、1nm〜500μmで、好ましくは5nm〜200μmである。
この他、この医薬品は経口或いは腫瘍を通して個体内に投与され、カプセル、錠剤、粉末、懸濁液、或いは乳剤などのさまざまな剤型とすることができる。
投薬の方式は、経口、注射或いは塗布等及びその組合せで、注射或いは塗布投薬の方式による毎回の使用量は0.1mgから10gである。
医薬品をさまざまな剤型とするため、この組合せ物は、添加剤をさらに有する。
それは例えば、栄養剤(ビタミン)、調味剤(クエン酸、リンゴ酸、酢酸、或いは乳酸)、甘味料(ブドウ糖、オリゴ糖、果糖、麦芽糖、アスパルテーム、サッカリン、スクロース、アセスルファムカリウム、リコリス、アンサイハニー、ステビオサイド、グリチルリチン、ソルビトール、マルチトール、或いはキシリトール)、増粘剤(小麦デンプン、タンパク、カードランドガム、カルボキシメチルサルフェート、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酸性デンプン、糊化デンプン、漂白デンプン、酸化デンプン、酢酸デンプン、或いはリン酸デンプン)、溶剤(プロピレングリコール或いはグリセリン)、乳化剤(脂肪酸グリセリド)、或いは水分調節剤(ソルビトール、乳酸、グリセリン、ヘキサヘキサノール、或いはプロピレングリコール)である。
一般的には、炭質材料は、胃ガン細胞に吸着するほか、他の正常細胞、或いは有益物質(ビタミン、酵素、或いはプロバイオティクスなど)にも吸着する。
他の正常細胞或いは有益物質への吸着を回避するため、孔洞の半径は、0nm以上2.5nm未満で、好ましくは0.5〜2.3nmである。
また、個体内への医薬品の投与の便のため、炭質材料が顆粒状であるとの条件下で、その粒径は1nm以上5mm以下で、炭質材料が棒状であるとの条件下で、その長さは1nm以上3mm以下で、その横切断面直径は1nm以上3mm以下で、炭質材料が不規則状との条件下で、その最大長さは1nm以上3mm以下である。
さらに、医薬品にさまざまな程度の親水性を提供するため、炭質材料は、さまざまな酸性基或いはアルカリ性基を有する。
この条件下で、酸性基或いはアルカリ性基含有量は0.3mEq/g以上である。
活性塩類は主に、後続の活性顆粒の出処である。
その濃度は、0.00001M〜20Mであるが、これに限定されない。
実施形態は、銀塩、金塩、亜鉛塩、銅塩、アルミニウム塩、パラジウム塩、プラチナ塩、ニッケル塩、コバルト塩、カルシウム塩、チタン塩、クロム塩、或いはバリウム塩、ガリウム塩を含むが、これに限定されない。
具体的には、活性塩類はハロゲン化塩(フッ化銀、塩化銀、臭化銀、或いはヨウ化銀など)、酢酸塩(酢酸銀など)、硝酸塩(硝酸銀、硝酸銅、硝酸ガリウム或いは硝酸亜鉛など)、リン酸塩(リン酸銀など)、或いはスルホネート(銀スルホネートなど)である。
この後に得られる活性顆粒が、炭質材料上に均一に分布するよう、活性溶液は還元剤をさらに有し、その実施形態は、氷酢酸、アンモニア、アスコルビン酸、或いはブドウ糖を含むが、これに限定されない。
浸すステップを行う時には、攪拌しながら、炭質材料を活性溶液中に約0.5〜24時間、好ましくは約1〜12時間浸す。
この他、活性溶液と炭質材料の総重量により計算すると、活性塩類と炭質材料の重量パーセントは、それぞれ0.01%〜1%と0.01%〜30%である。
活性溶液が還元剤を含むとの条件下で、活性溶液と炭質材料の総重量により計算すると、活性塩類、還元剤、炭質材料の重量パーセントはそれぞれ0.01%〜1%、0.01%〜30%、0.01%〜30%である。
熱乾燥ステップを行う時には、活性溶液を80〜500℃下で約0.5〜6時間、好ましくは約1〜4時間維持する。
熱分解ステップを行う時には、活性塩類を、200〜1000℃下で約0.5〜10時間維持する。
この他、熱分解は、窒素或いは不活性ガスの存在下、或いは真空下で行う。
洗浄ステップを行う時には、水で組合せ物を洗浄し、或いは組合せ物を水中に約0.5〜6時間浸す。
ここの熱乾燥ステップを行う時には、組合せ物を、80〜120℃下で約0.5〜6時間維持する。
その特徴は以下の通り:BET比表面積1,100m2/g、炭含有量80.7重量%。
続いて、繊維を、0.0025M硝酸銀水溶液中に2時間浸した後、100℃下で繊維を2時間熱乾燥させ、硝酸銀を、繊維上に付着させる。
600℃と窒素存在下で、硝酸銀を熱分解し、これにより銀顆粒に還元され、繊維上に付着する。
その後、水で繊維を2時間洗浄し、遊離した銀顆粒を除去する。
続いて、繊維とその上に付着した銀顆粒を熱乾燥させ水分を除去する。
最後に、繊維を研磨し、組合せ物(図1)を取得する。
この組合せ物は、銀顆粒と銀顆粒を搭載した活性炭繊維粉末を含み、しかもこの組合せ物の特徴は、炭含有量78.1重量%、銀含有量0.3重量%、長さは0.1mm以下、BET比表面積980m2/g、活性炭繊維粉末の孔洞直径2.41nm、銀顆粒の粒径100nm以下、しかも酸性及びアルカリ性官能基を含む。
その特徴は以下の通り:BET比表面積1,100m2/g、炭含有量80.7重量%。
続いて、繊維を、0.0025M硝酸銀と0.0025M硝酸銅水溶液中に2時間浸した後、100℃下で繊維を2時間乾燥させ、硝酸銀と硝酸銅を、繊維上に付着させる。
600℃と窒素存在下で、硝酸銀と硝酸銅を熱分解し、銀顆粒と銅顆粒に還元し、繊維上に付着させる。
その後、水で繊維を2時間洗浄し、遊離した銀顆粒と銅顆粒を除去する。
続いて、繊維とその上に付着した銀顆粒及び銅顆粒を熱乾燥させ、水分を除去する。
最後に、繊維を研磨し組合せ物を取得する。
この組合せ物は、銀顆粒、銅顆粒、銀顆粒及び銅顆粒を搭載した活性炭繊維粉末を含み、しかもこの組合せ物の特徴は、炭含有量78.0重量%、銀含有量0.32重量%、銅含有量0.30重量%、長さは0.1mm以下、BET比表面積980m2/g、活性炭繊維粉末の孔洞直径2.41nm、銀顆粒の粒径100nm以下、銅顆粒の粒径200nm以下、しかも酸性及びアルカリ性官能基を含む。
組合せ物の剤量は24mg/1mL細胞と培養液の総体積である。
表1に示す通り、各例の組合せ物は、高剤量下で、正常細胞に対して顕著な毒性は見られない。
その内、「剤量」は表2に示す通りで、それは1mL細胞と培養液の総体積下組合せ物の重量である。
図2〜5及び表2に示す通り、第一調製例の組合せ物は、低剤量下でヒト胃ガン細胞に対して、顕著な毒性が見られる。
第一調製例の組合せ物は、分析例1に示す高剤量下で、ヒト胃ガン細胞に対して顕著な毒性があることが予見できる。
その特徴は以下の通り:BET比表面積1,100m2/g、炭含有量80.7%重量パーセント。
続いて、繊維を、0.1M硝酸銀水溶液中に2時間浸した後、70oC下で繊維を1時間熱乾燥させ、硝酸銀を、繊維上に付着させる。
600oCと窒素存在下で硝酸銀を熱分解し、これにより銀顆粒に還元され、繊維上に付着する。
その後、水で繊維を2時間洗浄し、遊離した銀顆粒を除去する。
続いて、繊維とその上に付着した銀顆粒を熱乾燥し水分を除去する。
最後に、繊維を研磨し組合せ物を取得する。
この組合せ物は、銀顆粒と銀顆粒を搭載した活性炭繊維粉末(番号ACF−Ag)を含み、しかもこの組合せ物の長さは0.1mm以下で、銀含有量は0.3重量%パーセント以下で、しかも酸性及びアルカリ性官能基を含む。
実験時には、胃ガン細胞株MKN45を懸濁後、細胞数(1×105 cells/150 μL/匹)を計算し、細胞をマウス体内に注射した。
腹腔腫瘍移植試験は、ガン細胞をマウス腹腔中に注射した。
細胞注射の一週間後、腹腔腫瘍の移植成功を確認した。
ヌードマウスを各組6匹の4組に分けた。
投薬しないヌードマウスは統制群と呼ぶ。
投薬したものは、三種のさまざまな剤量の投薬群に分けた。
組合せ物(ACF−Ag)剤量はそれぞれ50、125、250mg/kgである。
毎週ヌードマウスに薬物処理を二回行った。
投薬方式は組合せ物(ACF−Ag)を直接マウス腹腔に注射した。
毎週一度マウスの体重を計った。
投薬21日後、ヌードマウスを解剖し、臓器を撮影して取り出し、重量を計った。
統制群のヌードマウスの腫瘍は、白色半透明状を呈し、しかも肝臓及び脾臓に転移している。
投薬群の腫瘍表面は、組合せ物に包まれ黒色を呈し、組合せ物(ACF−Ag)剤量の増加に従い、腫瘍の数は顕著に減少しており、組合せ物(ACF−Ag)が腫瘍生成を抑制した効果を示している。
増殖細胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen、PCNA)は、正常増殖細胞及び腫瘍細胞内にのみ存在するため、この名がある。
図7中の統制群は、PCNA陽性細胞核は、茶褐色を呈する。
投薬群は、茶褐色と青色の混在を示し、青色に偏っており、PCNA陽性細胞核の減少を示しており、組合せ物(ACF−Ag)が腫瘍の生成を抑制できることを示している。
その内のSTAT3は、ガン遺伝子と考えられ、多数の発ガン性チロシンキナーゼシグナルチャネル収束点で、多種の腫瘍中で異常が見られ活性化を示す。
ヌードマウス胃ガン組織に免疫組織化学染色を行ったところ、以下が見られた。
p−STAT3タンパク陽性染色が腫瘍細胞胞核内に定位され、茶褐色顆粒状を呈している。
図7に示す通り、投薬群は茶褐色と青色の混在を示し、青色に偏り、p−STAT3タンパクの大幅な減少が見られ、組合せ物(ACF−Ag)が腫瘍の生成を抑制できることを示している。
図8に示す通り、統制群と投薬群には、明らかな差異が見られた。
細胞中(PCNA)とp−STAT3は、組合せ物(ACF−Ag)の作用下で、含有量は明らかに減少し、組合せ物(ACF−Ag)が腫瘍の生成を抑制できることを示している。
つまり、組合せ物(ACF−Ag)はガン細胞のアポトーシスを促進でき、腫瘍の生成を抑制できることを示している。
Claims (9)
- 組合せ物の使用であって、胃ガンを治療或いは予防する医薬品の調製に用いられ、前記組合せ物は、酸性官能基或いはアルカリ性官能基を含む炭質材料、活性顆粒を有し、
前記活性顆粒は、銀イオン顆粒であり、前記炭質材料上に搭載され、
前記炭質材料は、活性炭繊維であり、
前記組合せ物は、胃ガン細胞表面に付着することで胃ガン細胞の細胞膜を破壊し、
前記医薬品は、経口、塗布、或いは腫瘍に注射する方式で、治療或いは予防が必要な個体に投与され、有効剤量は毎日個体1kg当たり0.001〜1gで、注射或いは塗布投薬の方式による毎回の使用量は0.1mgから10gであることを特徴とする、組合せ物の使用。 - 前記胃ガンは、胃腺ガン(gastric adenocarcinoma)、消化管間質腫瘍(gastrointestinal stromal tumor,GIST)、胃リンパガン(gastric lymphoma)、噴門ガン及び高位小湾ガンにより組成されるグループから選択することを特徴とする、請求項1に記載の組合せ物の使用。
- 前記活性顆粒の粒径は1nm〜500μmであることを特徴とする、請求項1に記載の組合せ物の使用。
- 前記組合せ物の総重量により計算すると、前記炭質材料の重量パーセントは80%〜99.9999%で、前記活性顆粒の重量パーセントは0.0001%〜20%で、その内、炭質材料の炭元素は、60wt%以上を占めることを特徴とする、請求項1に記載の組合せ物の使用。
- 前記炭質材料は、少なくとも1個の孔洞を有し、前記孔洞の半径は0nm以上2.5nm未満であることを特徴とする、請求項1に記載の組合せ物の使用。
- 前記炭質材料のBET比表面積は0.1〜2500m2/gであることを特徴とする、請求項1に記載の組合せ物の使用。
- 前記炭質材料が顆粒状であるとの条件下で、その粒径は1nm以上5mm以下で、前記炭質材料が棒状であるとの条件下で、その長さは1nm以上3mm以下で、その横切断面直径は1nm以上3mm以下で、前記炭質材料が不規則状であるとの条件下で、その最大長さは1nm以上3mm以下であることを特徴とする、請求項1に記載の組合せ物の使用。
- 前記組合物を、塗布或いは腫瘍に注射する方式で必要な被験者に投与するとは、腫瘍或いは腫瘍付近の組織に塗布或いは注射することを指すことを特徴とする、請求項1に記載の組合せ物の使用。
- 前記組合せ物は添加剤をさらに有し、
前記添加剤は、栄養剤、調味剤、甘味料、増粘剤、溶剤、乳化剤、及び水分調節剤により組成されるグループから選択することを特徴とする、請求項1に記載の組合せ物の使用。
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