JP6719123B2 - 蛍光組織断層撮影(fht)システムおよびfht方法 - Google Patents
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Description
本出願は、Hoppinらによる、「CRYOFLUORESCENCE TOMOGRPAHY (FHT) SYSTEMS AND MTHODS」という名称の、2015年8月31日に出願された米国仮特許出願第62/211930号、および「MULTI−SPECTRAL THREE DIMENSIONAL IMAGING SYSTEM AND METHOD」という名称の、2015年5月21日に出願された米国仮特許出願第62/164800号の優先権を主張する、「MULTI−SPECTRAL THREE DIMENSIONAL IMAGING SYSTEM AND METHOD」という名称の、2016年5月19日に出願された米国非仮特許出願第15/158928号の優先権を主張するものであり、これらはすべて参照により本明細書に組み入れられる。
WL_FLARE_ON:白色光で照明されたブロック面の蛍光撮像システムの白色光チャネルで取り込まれた画像805。
WL_FLARE_OFF:すべての白色光をオフにし、蛍光励起光をオンにしてブロック面の蛍光撮像システムの白色光チャネルで取り込まれた画像。
FL_FLARE_ON:ブロック面を蛍光励起光と白色光の両方で照明して蛍光撮像システムの蛍光チャネルで取り込まれた画像815。
FL_FLARE_OFF:ブロック面を蛍光励起光のみで照明して蛍光撮像システムの蛍光チャネルで取り込まれた画像820。
WL_HIGH_ON:ブロック面を白色光で照明して高解像度白色光カメラによって取り込まれた(1つまたは複数の)画像810。
1.WL_HIGH_ON画像をそれら自体に位置合わせし、整列した画像スタックを作成する。
2.WL_FLARE_ONをWL_HIGH_ONに位置合わせする。
a.FL_FLARE_ONはWL_FLARE_ONに元々位置合わせされている。
3.WL_FLARE_OFFをFL_FLARE_OFFに位置合わせする。
4.整列したFL_FLARE_OFFに対して次の画像の蛍光処理を行う。
図9A〜9Iに、様々な実施形態による、蛍光体が注入された撚りひものFHTイメージングの試験結果を示す。特に、本明細書の技術を用いた試作FHTシステムを使用した概念実証として、複数の個別撚り線を含む撚りひもの撮像を行った。試験中、以下のステップを行った。
・料理用撚りひもを蛍光体(AlexaFluor647、100nM濃度)に10分間浸漬した。
・撚りひもを乾燥させ、OCTピローの周りに巻き付けた。
・巻き付けたピローをより大きなOCTブロックに包理し、FHTシステムによる切片作製のために凍結した。
・OCTブロックを通して50μm厚の断面において画像データを取得した。
・カメラのサブシステムをブロックの約15cm上に位置決めし、約5×5cmの視野(FOV)および約0.085mmの横画素サイズを得た。
免疫組織化学、蛍光イメージング、オートラジオグラフィなどのエクスビボ撮像法は、全身または切除された器官における解剖学、生理学および薬物またはトレーサ分布を研究するために使用されてきた。これらの方法は、インビボ撮像研究に従い、付随することもでき、それ自体で単独の研究として使用することもできる。エクスビボ処理は比較的高くつき時間がかかるため、往々にして、標本全体にわたって大きな間隔(0.1〜1mm)で断面および/または画像が撮影される。断面の収集も撮像も行われないこれらのギャップの情報は失われる。さらに、標本の三次元モデルが必要な場合、大きく間隔が空いた断面の補間が必要であり、モデルが損なわれる可能性もある。
アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)は、その特異的な標的化および広範囲にわたる薬理効果のために中枢神経系(CNS)障害を治療するための有望な薬物である。CNS障害の治療法の開発は、大部分の薬物分子が血液脳関門(BBB)を越えてそれらの標的に関与することができないために妨げられてきた。クモ膜下(IT)投与経路(intrathecal dosing route)は、BBBをバイパスし、薬剤をCNSに直接送達するための解決策を提供する。しかし、薬物動態学(PK)および薬力学(PD)の決定は、IT腔の解剖学的機能的特性およびエクスビボ組織学的分子技術への依存によって強いられる固有の課題を提示する。
本明細書の技術の実施中に認められるように、切削組織切片は、切片とブロックとの間の静電気、疎水性その他の相互作用により、切片作製後に残りの組織ブロックに「貼り付く」ことがある。したがって、いくつかの実施形態では、FHTシステムは、そうしないとブロックに貼り付き、撮像を不明瞭にする可能性のある組織があれば除去するために、切片作製サイクルの終了時にブロック面に、空気などのガスパフ、または窒素などの湿気を含有しないガスを吹き付ける機構をさらに含むことができる。
組織ブロック内の基準マーカの正確な位置決めは、困難で時間のかかる手順となりうる。基準マーカは、元のブロックに対する各切片の方向付けを可能にし、切片作製中および撮像中の幾何収差および色収差の補正を可能にするため、FHT用途にとって重要である。いくつかの実施形態では、基準マーカは、吸収および散乱に起因する光の減衰を補正するために必要な点広がり関数の計算、よって適正な蛍光画像の再構築も可能にする。
組織切片作製装置の切削刃への損傷も、FHTシステムにおいて、特に自動化システムおよび半自動化システムで問題となりうる。これは、通常は金属製の標本保定装置110が切削刃の経路内に入るときに発生する。
Claims (18)
- ハウジングと、
前記ハウジング内に位置する蛍光カメラと、
前記ハウジング内に位置する白色光カメラと、
前記ハウジング内に位置する蛍光光源と、
切片作製装置のチャンバ内で前記ハウジングを、前記カメラおよび前記蛍光光源が前記チャンバ内で保定された組織標本のブロック面に向けられるように支持するように構成された、前記チャンバの床面上で取り外し自在に位置決め可能である支持台と
を含む、蛍光組織断層撮影(FHT)システム。 - プロセスを実行するように構成されたプロセッサと、前記プロセッサによって実行される前記プロセスを記憶するメモリとを含む処理回路であって、前記プロセスは、実行されると、
前記白色光カメラを、前記チャンバ内で保定された組織標本のブロック面の白色光画像を取り込むよう制御し、
前記蛍光カメラを、白色光および蛍光照明の下で前記ブロック面の蛍光画像を取り込むように制御し、
前記白色光画像と前記蛍光画像とを位置合わせして合成画像を形成し、
前記合成画像を電子ディスプレイに提供する
ように動作する、前記処理回路
をさらに含む、請求項1に記載のFHTシステム。 - 前記プロセスは、実行されると、
前記白色光カメラおよび前記蛍光カメラを、前記ブロック面の前記白色光画像と前記蛍光画像とを同時に取り込むように制御する
ようにさらに動作する、請求項2に記載のFHTシステム。 - 加圧ガスを貯蔵するガスボンベと、
配管を介して前記ガスボンベに結合されたノズルであって、前記切片作製装置の前記チャンバ内で前記ノズルを前記組織標本向けるように位置決め可能な前記ノズルと、
前記加圧ガスの流れを、前記ノズルを介して前記チャンバ内の前記組織標本の方へ制御する前記配管に結合された制御機構と
をさらに含む、請求項1に記載のFHTシステム。 - 前記組織標本に挿入するための1つまたは複数の多色基準点
をさらに含む、請求項1に記載のFHTシステム。 - 前記ハウジングは可搬型であり、前記ハウジングは、ユーザが前記チャンバ内で前記ハウジングを取り外し自在に位置決めすることを可能にするハンドルをさらに含む、請求項1に記載のFHTシステム。
- 前記切片作製装置はクライオミクロトームを含む、請求項1に記載のFHTシステム。
- 前記組織標本を保定するように構成された組織チャンバと、
前記組織チャンバと係合するように構成された基準点位置決め装置であって、基準点を前記組織チャンバ内で保定された前記組織標本に挿入するための複数の開口を形成している前記基準点位置決め装置と
をさらに含む、請求項1に記載のFHTシステム。 - 前記蛍光カメラは、前記組織標本の前記ブロック面が前記蛍光光源で照明されたときに、約200nmから1000nmの範囲の波長で前記組織標本内の蛍光体の存在を検出するように構成されている、請求項1に記載のFHTシステム。
- 切片作製装置のチャンバ内に取り付けられた、前記チャンバの床面と接する支持台を使用して前記チャンバ内に取り付けられる撮像装置が、前記チャンバ内で保定された組織標本のブロック面の白色光画像を取り込むステップと、
前記撮像装置が、白色光および蛍光照明の下で前記ブロック面の蛍光画像を取り込むステップと、
前記撮像装置が、前記白色光画像と前記蛍光画像とを位置合わせして合成画像を形成するステップと、
前記撮像装置が、前記合成画像を電子ディスプレイに提供するステップと
を含む、蛍光組織断層撮影(FHT)を行う方法。 - 前記白色光画像と前記蛍光画像とは前記撮像装置によって同時に取得される、請求項10に記載の方法。
- 前記白色光画像は前記撮像装置の白色光カメラによる取り込みであり、前記蛍光画像は前記撮像装置の蛍光カメラによる取り込みである、請求項10に記載の方法。
- 前記白色光照明は周囲光を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記切片作製装置を、前記組織標本の第2のブロック面を露出させるように手動で操作するステップと、
前記撮像装置が、前記露出した第2のブロック面の合成白色光蛍光画像を生成するステップと
をさらに含む、請求項10に記載の方法。 - 白色光の下で前記ブロック面の高解像度画像を取り込むステップと、
前記高解像度画像を前記白色光画像に位置合わせするステップと
をさらに含む、請求項10に記載の方法。 - 前記撮像装置が、低周囲光条件の下で前記ブロック面の第2の蛍光画像を取り込むステップと、
前記撮像装置が、前記第2の蛍光画像を白色光および蛍光照明の下で取り込まれた前記蛍光画像と位置合わせするステップと
をさらに含む、請求項10に記載の方法。 - 可搬型のハウジングであって、切片作製装置のチャンバ内でユーザが前記ハウジングを取り外し自在に位置決めすることを可能にするハンドルを有する、可搬型のハウジングと、
前記ハウジング内に位置する蛍光カメラと、
前記ハウジング内に位置する白色光カメラと、
前記ハウジング内に位置する蛍光光源と、
前記チャンバ内で前記ハウジングを、前記カメラおよび前記蛍光光源が前記チャンバ内で保定された組織標本のブロック面に向けられるように支持するように構成された支持台と
を含む、蛍光組織断層撮影(FHT)システム。 - 白色光画像と蛍光画像とがそれぞれ前記白色光カメラと前記蛍光カメラによって同時に取得される、請求項17に記載のFHTシステム。
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