JP6655547B2 - 慢性肺移植片機能不全（ｃｌａｄ）および特発性肺線維症（ｉｐｆ）を予防または処置するための組成物および方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、内容が全体として参照により組み入れられる米国特許仮出願第６１／９５３，４３８号（２０１４年３月１４日出願）の優先権の利益を主張するものである。

政府後援の表明
記載された本発明は、Ｍｏｅｒａｅ Ｍａｔｒｉｘ， ＬＬＣに認可された中小企業技術革新研究プログラム（Ｓｍａｌｌ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （ＳＢＩＲ））、およびＤｒ．Ｎｏｂｌｅに授与されたＮＨＬＢＩ ＰＯ１からの米国政府支援によってなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。

発明の分野
本発明は、細胞分子生物学、ポリペプチド、ならびに治療的使用方法の分野のものである。

背景
１．創傷治癒および線維症のメカニズム
用語「創傷治癒」は、身体組織のいずれかへの外傷、特に物理的手段によって生じた連続性の遮断を有するものを身体が修復する過程を指す。

創傷治癒応答は多くの場合、３つの別個の期（損傷期、炎症期および修復期）を有すると言われる。概して言えば、身体は、損傷に対して炎症応答を伴って応答し、炎症応答は、器官の健康および完全性の維持に不可欠である。しかしこの応答が誤って進行すると、組織の破壊を生じ得る。

Ｉ期：損傷
非限定的に自己免疫もしくはアレルギー反応、環境性微粒子、感染または機械的損傷をはじめとする因子によって引き起こされる損傷は多くの場合、正常な組織構造の破壊をもたらし、治癒応答を開始させる。損傷した上皮および内皮細胞は交換されて、それぞれバリア機能および完全性を維持し、血液の損失が予防されなければならない。内皮細胞に対する急性損傷は、炎症媒介物質を遊離させて抗フィブリン溶解性凝固カスケードを開始させ、損傷した血管を血小板および高フィブリン塊により一過性に閉塞する。例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者の肺ホモジネート、上皮細胞または気管支肺胞洗浄液は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および対照の患者と比較して、高レベルの血小板分化因子：Ｘ−ボックス−結合タンパク質−１を含んでおり、血塊形成応答が持続的に活性化されることが示唆される。加えて、トロンビン（フィブリノゲンをフィブリンに変換するのに必要なセリンプロテアーゼ）もまた、幾つかの肺線維症状態の肺および肺胞内の空間で容易に検出されるため、血液凝固経路の活性化がさらに確認される。トロンビンはまた、線維芽細胞を直接活性化して、増殖を増進し、コラーゲン生成筋線維芽細胞への線維芽細胞分化を促進できる。気道上皮、特に肺胞内肺細胞の損傷は、類似の抗フィブリン溶解性カスケードを惹起して、間質性浮腫、急性炎症領域および基底膜の上皮分離をもたらし得る。

血小板動員、脱顆粒および血塊形成は、透過性を上昇させながら血管収縮期へ急速に進行し、血管外遊出（毛細血管からその周辺組織への白血球移動）および損傷部位への白血球の直接的動員を可能にする。実質組織の上皮および内皮の下に存在する細胞外マトリックスを形成する基底膜は、損傷組織への直接的接近を妨げる。この物理的バリアを破壊するために、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）とも称される亜鉛依存性エンドペプチダーゼが、１つまたは複数の細胞外マトリックス構成成分を切断し、損傷部位内外への細胞の遊出を可能にする。特にＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡ、Ｎ型コラゲナーゼ）およびＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ、ＩＶ型コラゲナーゼ）は、基底膜の２種の重要な構成成分であるＮ型コラーゲンおよびゼラチンを切断する。近年の研究で、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９がアップレギュレートされることが見出されており、組織の破壊および再生過程が線維化状態に共通することが強調された。ＭＭＰの活性は、ＭＭＰの転写調節、前酵素調節、および特異的な組織阻害物質をはじめとする幾つかのメカニズムによって制御される。ＭＭＰと様々な阻害メカニズムとのバランスが炎症を調節し、治癒応答時に沈着するコラーゲンの正味量を決定し得る。

アレルギー性気道炎症モデル、ならびにＭＭＰ−２^-/-、ＭＭＰ−９^-/-、およびＭＭＰ−２^-/-ＭＭＰ−９^-/-ダブルノックアウトマウスによるリモデリングを用いた過去の研究によって、炎症組織から気腔へと炎症細胞がうまく排出および除去されるためにＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９が必要であることが示された。これらのＭＭＰの非存在下では、細胞は、肺の実質内に封入されて気腔へと移動できず、このことが致死性の窒息をもたらした。

ＩＩ期：炎症
組織損傷部位への接近がなされたら、ケモカイングラジエントによって炎症性細胞が動員される。好中球、好酸球、リンパ球およびマクロファージが、食細胞により浄化された細胞屑および壊死領域と共に急性炎症部位で観察される。

炎症性サイトカインおよびケモカインを提供する好酸球、好中球、リンパ球およびマクロファージの初期動員は、局所のＴＧＦ−βおよびＩＬ−１３蓄積に寄与し得る。最初の傷害および炎症細胞の波に続いて、炎症細胞の後期動員が、食作用、細胞屑浄化および過剰な細胞増殖の制御を支援でき、それらが一緒になって正常な治癒に寄与し得る。後期炎症は、抗線維症的役割を果たすことができ、創傷治癒応答をうまく消散するのに必要であり得る。例えば、食細胞性マクロファージに富む後期炎症プロファイルは、局所ケモカイン産生およびＴＧＦ−βを抑制するＩＬ−１０分泌性調節性Ｔ細胞に加えて、線維芽細胞浄化を支援しており、過剰な線維芽細胞活性化を予防し得る。

傷害または原因物質の性質は多くの場合、後続の炎症反応の特徴を規定する。例えば、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）のような外因性刺激は、Ｔｏｌｌ様受容体およびＮＯＤ様受容体（炎症反応およびアポトーシス反応の調節において様々な機能を有する細胞質タンパク質）などの病原体認識受容体によって認識され、侵入した病原体に対する自然細胞の応答に影響を及ぼす。内因性の危険シグナルもまた局所の自然細胞に影響を及ぼして、炎症カスケードを調整し得る。

炎症反応の性質は、常在する組織細胞および後続の炎症細胞に劇的な影響を及ぼす。炎症細胞自体もまた、ケモカイン、サイトカインおよび増殖因子の分泌を通して更なる炎症を増大させる。多くのサイトカインが、様々な状態で活性化される特異的な遺伝子群と共に、創傷治癒および線維化応答の全体に関与する。例えば、喘息における慢性アレルギー性気道疾患は、一般的に２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ₂）関連サイトカインプロファイル（非限定的にインターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、およびインターロイキン−９（ＩＬ−９）など）に関連するが、慢性閉塞性肺疾患および線維症性肺疾患（特発性肺線維症など）の患者は、より多くが炎症促進性サイトカインプロファイル（非限定的にインターロイキン−１アルファ（ＩＬ−１α）、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１β）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）、および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）など）を提示する。これらのサイトカインの各々は顕著な線維化促進活性を示し、線維芽細胞、マクロファージおよび筋線維芽細胞の動員、活性化および増殖を介して作用することが示されている。

ＩＩＩ期：組織の修復および収縮
創傷治癒の終期は、フィブリン（創傷部位を覆う血塊を形成する「網状組織」を形成するように重合する線維性タンパク質）に富む足場の形成によって誘導される協調的細胞再編成、創傷収縮、創傷閉鎖および創傷の再上皮形成からなる。創傷修復のこの期間に関与する過程を究明する莫大な数の研究が、皮膚創傷の研究およびインビトロ系から得られている。

筋線維芽細胞由来コラーゲンおよび平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）は、マクロファージ、血小板、およびフィブリン骨格を形成する線維芽細胞由来フィブロネクチンと共に、仮の細胞外マトリックスを形成する。集合的にこれらの構造は、一般に顆粒化組織と称される。特発性肺線維症患者から単離された主要線維芽細胞または肺胞マクロファージは、対照の線維芽細胞よりも有意に多くのフィブロネクチンおよびα−ＳＭＡを産生し、これは線維芽細胞活性化が亢進した状態を示す。ステロイド処置を受けているＩＰＦ患者は、処置を受けていないＩＰＦ患者と同様に高レベルのマクロファージ由来フィブロネクチンを有することが報告された。したがって、ステロイド耐性ＩＬ−１３媒介筋線維芽細胞分化と同様に、マクロファージ由来フィブロネクチン放出もまた、ステロイド処置に耐性があるように思われ、それがステロイド治療が無効であり得る別の原因を示している。動物モデルにより、フィブロネクチンのエキストラＩＩＩ型ドメイン（ＥＤＡ）が特異的に欠失したマウスは、それらの野生型対応動物と比較してブレオマイシン投与後の線維症発生が有意に低かったため、フィブロネクチンは肺線維症の発生に必要であるように思われる。

仮の細胞外マトリックスは、フィブロネクチンに加えて、糖タンパク質（ＰＤＧＦなど）、グリコサミノグリカン（ヒアルロン酸など）、プロテオグリカンおよびエラスチンからなる。増殖因子およびＴＧＦ−β活性化線維芽細胞は、細胞外マトリックスネットワークに沿って遊走し、創傷を修復する。皮膚創傷内では、ＴＧＦ−βはまた収縮応答を誘導し、コラーゲン線維の方向性を調節する。線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化はまた、先に議論された通り、ストレス線維およびα−ＳＭＡの新たな発現を生じ、それらは両方とも筋線維芽細胞内で高い収縮活性を付与する。「フィブロネクサス」または「超成熟焦点接着（ｓｕｐｅｒ ｍａｔｕｒｅ ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎｓ）」と呼ばれる専用の部位での細胞外マトリックスへの筋線維芽細胞の付着は、一緒になって創傷を引張り、収縮期に病変サイズを減少させる。細胞マトリックスが堆積する程度および活性化筋線維芽細胞の量が、コラーゲン沈着量を決定する。この目的のために、メタロプロテイナーゼの組織阻害物質（ＴＩＭＰ）に対するマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のバランスおよびコラゲナーゼに対するコラーゲンのバランスが、この応答の間じゅう変化し、コラーゲンの正味の増加なしに、合成促進（ｐｒｏ−ｓｙｎｔｅｈｓｉｓ）およびコラーゲン沈着増加からバランス制御に向けてシフトする。うまく創傷が治癒するためには、線維芽細胞がアポトーシスを受ける際にこの均衡が始まることが多く、炎症が収束し始め、顆粒化組織が後退して、高コラーゲン病変が残留する。炎症細胞、特にα−ＳＭＡ陽性筋線維芽細胞の除去が、コラーゲン沈着の停止に必須である。興味深いことに、特発性肺線維症の患者では、アポトーシス促進分子およびＦＡＳ−シグル伝達分子のレベル上昇が観察されたにもかかわらず、細胞はアポトーシスシグナルに耐容であり、線維芽細胞の除去が遅延し得る。アポトーシスに対するこの相対的耐性は、潜在的にこの線維性疾患の原因であり得る。しかし、幾つかの研究ではまた、特発性肺線維症でコラーゲン分泌線維芽細胞および上皮細胞のアポトーシスの速度増加が観察されており、さらに別のバランスが線維芽細胞アポトーシスと線維芽細胞増殖のモニタリングを要求していることが示唆された。皮膚の研究から、創傷部位の再上皮形成が、バリア機能を再度確立し、封入された細胞の再編成を可能にする。コラーゲンマトリックス上で生育させたヒトもしくはラットの上皮細胞、またはインビボの気管の損傷を用いる、幾つかのインビトロおよびインビボモデルを使用して、細胞の遊走、増殖および細胞増大の重要なステージが同定された。露出した領域の端から上皮が復元すると共に、急速かつ動的な運動性および増殖が最初の創傷から数時間以内に生じる。加えて、上皮細胞のスライディングシートが損傷領域の上部を遊走し、創傷の被覆を支援し得る。血清由来形質転換増殖因子アルファ（ＴＧＦ−α）、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ−７（ＭＭＰ−７）（それ自体はＴＩＭＰ−１によって調節される）を含む幾つかの因子が、再上皮形成を調節することが示されている。

総括すると、炎症の程度、血管形成、および細胞外マトリックス沈着の量は全て、最終的な線維症病変の発達に寄与する。したがって、線維芽細胞の活性化、増殖またはアポトーシスを妨害する治療的介入には、創傷修復の全ての期間の完全な理解および認識が必要である。これらの３つの期間は多くの場合、連続的に提示されるが、慢性または反復損傷時にはこれらの過程は並行して機能し、調節メカニズムを大いに必要とする（Ｗｉｌｓｏｎ ａｎｄ Ｗｙｎｎ， Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００９， ３（２）：１０３−１２１）。

２．病理としての線維症
線維症は、器官または組織における過剰な線維性結合組織の形成または発達であり、正常または異常な／反応性の創傷治癒応答の結果として形成され、瘢痕を生じる。線維症は、例えば非限定的に、異常な細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着、線維芽細胞増殖の異常な促進、線維芽細胞集団の筋線維芽細胞集団への異常な分化誘発、筋線維芽細胞の細胞外マトリックスへの異常な付着促進、またはそれらの組み合わせを特徴とする。

炎症促進性媒介物質
蓄積しつつある証拠から、様々なリンホカイン、インターロイキン、およびケモカインを含む、サイトカインとして知られるポリペプチド媒介物質が、線維症におけるコラーゲン沈着の重要な刺激であることが示唆されている。サイトカインは、常在する組織細胞および動員された炎症細胞によって放出され、線維芽細胞の増殖およびコラーゲンを含む細胞外マトリックスタンパク質の合成増加を刺激すると考えられる。例えば、特発性肺線維症の発病における初期の特色は、肺胞上皮細胞および／または毛細血管細胞損傷である。これは、循環する免疫細胞、例えば、単球、好中球、リンパ球および好酸球の、肺への動員を促進する。その後、これらのエフェクター細胞は、常在する肺細胞、例えばマクロファージ、肺胞上皮細胞および内皮細胞と一緒に、サイトカインを放出し、サイトカインは、標的細胞、典型的には線維芽細胞を刺激して複製させ、コラーゲンの合成量を増加させる。細胞外マトリックスの分解もまた阻害され、線維化過程に寄与する可能性がある（Ｃｏｋｅｒ ａｎｄ Ｌａｕｒｅｎｔ， Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ， １９９８，； １１：１２１８−１２２１）。

非限定的に、形質転換増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）、エンドセリン−１（ＥＴ−１）ならびにインターロイキン類、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）およびインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）を含む数多くのサイトカインが、線維症の発病において関連づけられている。正常Ｔ細胞活性化時に調節され、発現および分泌される（ＲＡＮＴＥＳ）因子を含むケモカイン白血球ケモアトラクタントもまた、重要な役割を果たすと考えられる。末梢血中での炎症促進性サイトカイン、例えばインターロイキン−８（ＩＬ−８）のレベル上昇は、細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）および血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）などの関連する下流の接着分子（ＣＡＭ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−７（ＭＭＰ−７）などのマトリックスメタロプロテイナーゼ、ならびに末梢血中のＳ１００カルシウム結合タンパク質Ａ１２（Ｓ１００Ａ１２、カルグラヌリンＣとしても公知）などのシグナル伝達分子のレベル上昇は、特発性肺線維症の患者で死亡率、肺移植なしの生存率および疾患進行と関連することが見出されている（Ｒｉｃｈａｒｄｓｅｔ ａｌ， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ， ２０１２， １８５： ６７−７６）。

ＴＧＦ−βタンパク質ファミリーは、細胞外マトリックス沈着に対して強力な刺激作用を有し、実際に遺伝子移転による線維症誘発動物モデルの構築に用いられてきた。インビトロ試験では、潜在的前駆体として分泌されるＴＧＦ−β１は、線維芽細胞のプロコラーゲン遺伝子発現およびタンパク質合成を促進することが示されている。これらのデータは、他の哺乳動物のアイソフォームＴＧＦ−β２およびＴＧＦ−β３もまた、ヒト肺線維芽細胞のコラーゲン合成を刺激しインビトロでの分解を低下させることを示唆している。肺線維症の動物モデルでは、ＴＧＦ−β１遺伝子発現の強化は、コラーゲン遺伝子発現およびタンパク質沈着の増加に時間的および空間的に関係する。ＴＧＦ−β１抗体は、ネズミのブレオマイシン誘発性肺線維症でコラーゲン沈着を低下させ、ヒトの線維症の肺組織は、ＴＧＦ−β１遺伝子およびタンパク質の発現強化を示す。

ＴＮＦ−αは、インビトロで線維芽細胞の複製およびコラーゲン合成を刺激でき、肺のＴＮＦ−α遺伝子発現は、マウスにブレオマイシンを投与した後で上昇する。可溶性ＴＮＦ−α受容体は、ネズミモデルで肺線維症を減少させ、トランスジェニックマウスの肺のＴＮＦ−α過剰発現は、肺線維症を特徴とする。ＩＰＥまたはアスベスト症（アスベスト繊維の吸引および保持によって引き起こされる肺実質組織を冒す慢性炎症性および線維症性症状）の患者では、気管支肺胞洗浄液由来マクロファージが、対照と比較して増加した量のＴＮＦ−αを放出する。

エンドセリン（ＥＴ−１）もまた、線維化促進性サイトカインの基準を満たす。この分子は線維芽細胞の増殖および化学走性を促進し、プロコラーゲンの生成を刺激する。それは肺線維症の患者の肺に存在し、近年の報告では、ＥＴ−１受容体拮抗薬のボセンタンは、実験動物に投与された場合に肺線維症を軽減することが示唆されている。

未確認の筋線維芽細胞増殖／活性化および線維症病巣形成
線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化は、創傷修復および線維症をはじめとする多くの症状における重要な事象であると長い間考えられてきた。例えば、筋線維芽細胞は活発な線維症領域で生じ、肺線維症では細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質の生成および沈着を担うことが報告されている（Ｌｉｕ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ， ２００７， ３７：５０７−５１７）。

特発性肺線維症の因果関係についての１つの仮説は、まだ未確認の刺激によって急性肺損傷の反復エピソードがもたらされることを示唆している。これらの損傷部位における創傷治癒は、最終的に線維症をもたらし、肺機能を喪失させる。線維症病巣、つまり特発性肺線維症の診断基準病巣は、間葉細胞の活発な複製および新しい細胞外マトリックスの旺盛な沈着を特色とする。そのような病巣は、肺胞上皮細胞損傷の典型であり、管腔内の血漿滲出および遠位気腔の破壊を伴う。創傷治癒と密接に関係する媒介物質、例えば形質転換増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）および結合組織増殖因子もまた、これらの部位で発現される。この巣状性急性肺損傷および創傷修復の駆動力は、明らかではない。

３．線維症が役割を果たす疾患または状態
線維症は、非限定的に間質性肺疾患、例えば特発性肺線維症、急性肺損傷（ＡＬＩ）、放射線誘発性線維症、および移植片拒絶を含む、多数の異質性疾患または症状に関連づけられている。

３．１．特発性肺線維症（ＩＰＦ）
特発性肺線維症（ＩＰＥ；原因不明の線維化肺胞炎（ＣＦＡ）、または特発性線維化間質性肺炎としても公知）は、主として高齢者に発する病因不明の慢性進行性線維化間質性肺炎の特殊形態と定義されており、肺に限定され、かつ通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）の放射線学的および組織学的パターンと関連する（Ｒａｇｈｕ Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １８３（６）：７８８−８２４， ２０１１；Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ， Ｖ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ．， ３（４）：３５０−３５６， ２００６）。ＩＰＥは、肺間質の異常かつ過剰な線維症組織沈着を特徴とし得る。高分解能ＣＴ（ＨＲＣＴ）画像によれば、ＵＩＰは、牽引性気管支拡張症に関連することの多い網状混濁の存在を特徴とする。ＩＰＦが進行するにつれ、ハチの巣形状が、より一層際立ってくる（Ｎｅｉｎｉｎｇｅｒ Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．， ２７７（５）：３０６５−８， ２００２）。肺機能試験の多くは、限定的障害および一酸化炭素拡散能力の低下を明らかにする（Ｔｈｏｍａｓ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．， １０５（５）： ２０３９−５２， ２００８）。複数の研究が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者におけるＴＮＦ−αおよびＩＬ−６放出の顕著な増加を報告し（Ｚｈａｎｇ， Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５０（９）：４１８８−４１９６， １９９３）、それは、ＩＬ−１βの発現レベルに起因するとされている（Ｋｏｌｂ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ， １０７（１２）：１５２９−１５３６， ２００１）。ＩＰＦの症状である息切れおよび咳の開始は、通常は潜行性であるが徐々に進行し、診断後５年以内に患者の７０％が死亡する。この厳しい予後は、乳癌による年間死亡数に類似する（Ｒａｇｈｕ Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １８３（６）：７８８−８２４， ２０１１）。

ＩＰＦは、米国でほぼ１３０，０００名の患者が罹患し、世界中で毎年５０，０００名の新たな患者が出現し、毎年４０，０００名が死亡する（Ｒａｇｈｕ Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １８３（６）：７８８−８２４， ２０１１）。これらのデータは注目に値するが、近年の研究では、ＩＰＦが以前に考えられていたよりも５〜１０倍多い可能性があり、それはおそらく有病率の増加または診断性能の向上のためであろうと報告された（Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ， Ｖ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ．， ３（４）：３５０−３５６， ２００６）。肺移植はＩＰＦの最も確実な治療法と見なされているが、肺移植後の５年生存は５０％未満である。したがって、肺移植でさえＩＰＦの「治癒」と考えることはできない。患者の身体的および情緒的な負担に加えて、ＩＰＦは、処置およびケアが極めて高価で、国家の健康維持費は、１００，０００名の患者毎に毎年２８億ドルの範囲に及ぶ。

加えて、過去の研究では、環境性傷害の付加も特発性肺線維症の発病に重要であり得ることが示唆されている。ほとんどの報告された症例シリーズにおいて、特発性肺線維症のインデックス・ペイシェントの７５％までが、現在または過去の喫煙者である。広範囲の疫学研究では、喫煙は特発性肺線維症と強く関連した。加えて、特発性肺線維症の炎症性特徴の多くが、基礎となる肺疾患よりも喫煙状況とより密接に関係する。したがって、喫煙は、特発性肺線維症の独立した危険因子であり得る。潜伏性ウイルス感染、特にヘルペスウイルスファミリーの感染もまた、特発性肺線維症と関連すると報告されている。

ＩＰＦについては肺移植を含む有効な公知の処置が存在しないため、新規な治療薬の開発が依然として緊急に求められている。瘢痕または線維症組織を生成する身体能力を遅延させる、または阻害することが可能な抗線維症療法、および肺での気体交換のための組織面積を増加させる肺の血管拡張剤をはじめとする、現在開発中の様々な治療手段が存在する。肺移植はさておき、潜在的なＩＰＦ治療には、コルチコステロイド、アザチオプリン、シクロホスファミド、抗凝固剤およびＮ−アセチルシステインが含まれる（Ｒａｇｈｕ Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １８３（６）：７８８−８２４， ２０１１）。加えて、酸素療法および肺リハビリテーションなどの補助療法が日常的に用いられる。しかし、これらのいずれもが、ＩＰＦ患者の長期生存に確実な影響をもたらさず、このことからＩＰＦの治療選択のためのアンメットメディカルニーズがさらに強調される。例として挙げれば、混合臨床プログラムの結果にもかかわらず、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅの経口小分子Ｅｓｂｒｉｅｔ（登録商標）（ピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎａｄｏｎｅ））が、ＩＰＦ患者のために欧州および日本での認可を受けた。したがって、Ｅｓｂｒｉｅｔ（登録商標）は、ＩＰＦ処置のために特別に指定された最初の医薬となったが、あいまいな治験結果および薬物副作用のために、米国ではこの薬剤の有用性は懐疑的と見なされ、当時提出されたデータからはＦＤＡの認可は得られなかった。したがって、米国では新薬適用を支持するためにその有効性を決定する大規模な第三相臨床試験が進行中である。

組織病理学的には、ＩＰＥは、線維芽細胞病巣における活性化筋線維芽細胞（または間葉細胞）の蓄積と説明できる（Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ， Ｖ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ．， ３（４）：３５０−３５６， ２００６）。筋線維芽細胞の損なわれたアポトーシスは、組織の線維症に終わる持続的で調節不能な修復過程をもたらし得る。議論の余地はあるが、おそらく線維芽細胞の周期的な急性刺激により、炎症もまたＩＰＦで重大な役割を果たす。これらの発見は、治療的介入のための潜在的標的を指し示している。

３．１．１．特発性肺線維症（ＩＰＦ）の発病
発病のメカニズムは完全には理解されていないが、現在受け入れられている理論的枠組では、肺胞上皮への損傷に続いて、正常な組織修復に関連する応答を引き起こす炎症促進性および線維増殖性媒介物質が大量放出されることが提案されている。明確でない理由により、これらの修復過程は消散せず、結果として進行性線維症が起こる（Ｓｅｌｍａｎ Ｍ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ， １３４（２）：１３６−１５１， ２００１；Ｎｏｂｌｅ， Ｐ． ａｎｄ Ｈｏｍｅｒ Ｒ．， Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｓｔ Ｍｅｄ， ２５（４）：７４９−５８， ２００４；Ｓｔｒｉｅｔｅｒ， Ｒ．， Ｃｈｅｓｔ， １２８ （５ Ｓｕｐｐｌ １）：５２６Ｓ−５３２Ｓ， ２００５）。

３．１．２．肺線維症のブレオマイシンマウスモデル
多数の動物モデルが存在し、有用であり得るが（例えば、ＴＧＦ−βアデノウイルス形質導入モデルまたは放射線誘発性線維症モデル）、ブレオマイシンモデルは、詳しく記載されており、炎症後／線維化前／線維症予防段階で個々の薬剤またはプロテインキナーゼ阻害剤の有効性を実証するために今日使用されている最もよく特徴づけられたネズミモデルである（Ｖｉｔｔａｌ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．， ３２１（１）：３５−４４， ２００７；Ｖｉｔｔａｌ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．， １６６（２）：３６７−７５， ２００５；Ｈｅｃｋｅｒ Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ．， １５（９）：１０７７−８１， ２００９）。

抗生物質のブレオマイシンは、最初ストレプトミセス・ベルチシラツス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｅｒｔｉｃｉｌｌａｔｕｓ）から単離された（Ｕｍｅｚａｗａ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ２０： ８９１−８９５， １９６７）。その後、この抗生物質は扁平上皮癌および皮膚腫瘍に対して有効であることが見出されたが（Ｕｍｅｚａｗａ， Ｈ．， Ｆｅｄ Ｐｒｏｃ， ３３： ２２９６−２３０２， １９７４）、抗新生物薬としてのその有用性は、線維症をもたらす用量依存肺毒性により制限された（Ｍｕｇｇｉａ， Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ， １０： ２２１−２４３， １９８３）。気管内経路によるブレオマイシンの送達（一般には供給源に応じて１．２５−４Ｕ／ｋｇ）は、げっ歯類において１回の薬物注射が肺損傷およびその結果としての線維症をもたらすという利点を有する（Ｐｈａｎ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ １２１： ５０１−５０６， １９８０；Ｓｎｉｄｅｒ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ． １１７： ２８９−２９７， １９７８；Ｔｈｒａｌｌ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ， ９５： １１７−１３０， １９７９）。げっ歯類への薬剤の気管内送達は、最初に肺胞上皮細胞への直接的損傷をもたらす。この事象に続いて、１週間以内に好中球性およびリンパ球性汎肺胞炎が生じる（Ｊａｎｉｃｋ−Ｂｕｃｋｎｅｒ， Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ Ａｐｐｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １００（３）：４６５−７３， １９８９）。続いて、肺胞の炎症細胞が除去され、線維芽細胞の増殖が認められ、細胞外マトリックスが合成される（Ｓｃｈｒｉｅｒ Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ．， １２７（１）：６３−６，１９８３）。このモデルでの線維症の発生は、１４日までに生化学的および組織学的に認められ、最大応答は一般的には２１〜２８日前後に認められる（Ｉｚｂｉｃｋｉ Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ．， ８３（３）：１１１−９， ２００２；Ｐｈａｎ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｓｔ．， ８３（５ Ｓｕｐｐｌ）：４４ Ｓｕｐｐｌ）−４５Ｓ， １９８３）。しかし、２８日を過ぎると、ブレオマイシンへの応答は、より変動的である。最初の報告は、気管内に送達されたブレオマイシンが６０〜９０日間進行または持続する線維症を誘発し得ることを示唆するが（Ｔｈｒａｌｌ Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．， ９５（１）：１１７−３０， １９７９；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ．， １２０（１）：６７−７３， １９７９；Ｓｔａｒｃｈｅｒ Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ．， １１７（２）：２９９−３０５， １９７８）、他の報告は、この期間を過ぎると緩解が始まる自己限定性応答を実証している（Ｔｈｒａｌｌ Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．， ９５（１）：１１７−３０， １９７９；Ｐｈａｎ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｓｔ， ８３（５ Ｓｕｐｐｌ）： ４４Ｓ−４５Ｓ， １９８３；Ｌａｗｓｏｎ Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ． ２００５；１６７（５）：１２６７−１２７７）。緩解を生じるこのモデルの性質はヒトの疾患を模倣していないが、モデルのこの態様は、これらの後期における線維症の緩解を研究する機会を提供する。

３．２．急性肺損傷（ＡＬＩ）
急性肺損傷（ＡＬＩ）およびより重度の形態である急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、急性肺水腫および炎症から生じる急性呼吸不全症候群である。ＡＬＩ／ＡＲＤＳは、敗血症（肺性および非肺性）、肺炎（細菌性、ウイルス性および真菌性）、胃および口腔咽頭内容物の吸引、大きな外傷を含む様々な臨床障害、ならびに重度の急性膵炎、薬剤の過剰投与、および血液製剤を含む複数の他の臨床障害から全年齢の患者で発生する急性呼吸不全の原因である（Ｗａｒｅ， Ｌ． ａｎｄ Ｍａｔｔｈａｙ， Ｍ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ３４２：１３３４−１３４９， ２０００）。ほとんどの患者は、陽圧による補助換気を必要とする。主要な生理学的異常は、重度の動脈低酸素血症、および肺のデッドスペース部分の急激な増加から派生する微弱換気の顕著な増加である。ＡＬＩ／ＡＲＤＳの患者は、バリアの透過性の増加から派生する肺の間質および気腔区画への液体の滲出から生じる高タンパク質性肺水腫を発症する。さらなる病理学的変化は、肺水腫に関与するメカニズムが複雑であり、水腫はＡＬＩ／ＡＲＤＳにおける病理生理学的事象の１つに過ぎないことを示す。１つの生理学的結果は、呼吸仕事量の増加をもたらす肺コンプライアンスの顕著な低下であり（Ｎｕｃｋｔｏｎ Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ３４６：１２８１−１２８６， ２００２）、これがほとんどの患者を支援するために補助換気が必要とされる理由の１つである。

ＡＬＩの主力処置である機械的換気（ＭＶ）は、換気装置関連肺損傷（ＶＡＬＩ）を引き起こす呼吸系の種々の成分への厳しい機械的ストレスによって透過性に潜在的に寄与し、これを悪化させることが示唆された（Ｆａｎ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， ＪＡＭＡ， ２９４：２８８９−２８９６， ２００５； ＭａｃＩｎｔｙｒｅ Ｎ．， Ｃｈｅｓｔ， １２８：５６１Ｓ−５６７， ２００５）。近年の臨床試験は、高換気量（ＨＶ_T）と比較して低換気量（ＬＶ_T）で換気された患者で生存が有意に改善されることを実証した（Ｔｈｅ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｎ． Ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｌｏｗｅｒ Ｔｉｄａｌ Ｖｏｌｕｍｅｓ ａｓ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｔｉｄａｌ Ｖｏｌｕｍｅｓ ｆｏｒ Ａｃｕｔｅ Ｌｕｎｇ Ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ； ３４２：１３０１−１３０８， ２０００）。おそらくより低い機械的ストレスを付与する、より低い換気量での換気以外に、ＶＡＬＩの病理生理学の機械学的理解はほとんど存在せず、指定される治療法も存在しない。

高換気量（ＨＶ_T）の機械的換気（ＭＶ）は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのリン酸化、ＭＫ２の活性化、およびＨＳＰＢ１のリン酸化（アクチンをＨＳＰＢ１から解離させ、重合してストレス線維を形成させる過程であり、これが最終的に細胞間の間隙を生じさせ血管透過性を高める）をもたらすことが示唆された。加えて、ｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはその下流のエフェクターＭＫ２の阻害は、ＨＳＰＢ１のリン酸化を妨げ、かつアクチンストレス線維の形成および細胞骨格の再編成を停止させることによって血管の透過性から防御することが示され、ＭＫ２の標的阻害は、急性肺損傷の処置のために潜在的な治療方策になり得ることが示唆された（Ｄａｍａｒｌａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ， ４（２）： Ｅ４６００， ２００９）。

さらに、複数の研究から、肺線維症がＡＬＩから生じ得ることも示唆された。ＡＬＩは、完全に緩解するか、または持続的な血中低酸素（低酸素血症）および呼吸毎に肺が拡張する能力の低下（肺コンプライアンスの低下）を伴う線維症肺胞炎に進行する可能性がある。損傷誘発性肺線維症の病因は特発性肺線維症とは異なるが、両疾患は共通の病理学的メカニズム（即ち、線維芽細胞の肺気腔への浸潤）を共有することが示唆された（Ｔａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． １４： ４５−５４， ２００８； Ｌｅｙ， Ｋ． ａｎｄ Ｚａｒｂｏｃｋ， Ａ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． １４： ２０−２１； ２００８）。

３．３．放射線誘発性線維症
線維症は、放射線療法による癌処置および偶発的被爆の両方に共通の後遺症である。放射線療法に続く線維症病変は、皮膚（Ｂｅｎｔｚｅｎ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ． Ｏｎｃｏｌ． １５： ２６１−２１４， １９８９；Ｂｒｏｃｈｅｒｉｏｕ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｒａｄｉｏｌ． Ｓｕｐｐｌ． １９： １０１−１０８， １９８６）、肺（Ｌｏｐｅｚ Ｃａｒｄｏｚｏ， Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｒａｄｉａｔ． Ｏｎｃｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｐｈｙｓ．， １１： ９０７−９１４， １９８５）、心臓（Ｆａｊａｒｄｏ， Ｌ． ａｎｄ Ｓｔｅｗａｒｔ， Ｊ．， Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ２９： ２４４−２５７， １９７３）および肝臓（Ｉｎｇｏｌｄ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ．， ９３： ２００−２０８， １９６５）を含む多くの組織で記載されている。

肺（後期応答組織）では、２つの放射線傷害症候群、つまり放射線肺炎および肺線維症が生じ得る。肺炎は、放射線療法の完了後２〜３ヶ月に出現する。病理学的には、肺炎は、間質水腫、間質性および肺胞性炎症細胞の存在、ならびにＩＩ型肺細胞数の増加を特徴とする（Ｇｒｏｓｓ， Ｎ． ｅｔ ａｌ．， Ｒａｄｉａｔ． Ｒｅｓ．， ＩＩＩ： １４３−５０， １９８１；Ｇｕｅｒｒｙ−Ｆｏｒｃｅ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｒａｄｉａｔ． Ｒｅｓ． １１４： １３８−５３， １９８８）。肺炎では、組織への一次的損傷は、実質細胞の欠乏によって引き起こされる可能性が最も高い（Ｈｅｎｄｒｙ， Ｊ．， Ｒａｄｉａｔ． Ｏｎｃｏｌ． Ｖｏｌ． ４，２： １２３−１３２， １９９４；Ｒｏｓｉｅｌｌｏ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｄｉｓ．， １４８： １６７１−１６７６， １９９３；Ｔｒａｖｉｓ， Ｅ． ａｎｄ Ｔｅｒｒｙ， Ｎ．， Ｆｒｏｎｔ． Ｒａｄｉａｔ． Ｔｈｅｒ． Ｏｎｃｏｌ．， ２３： ４１−５９， １９８９）。

線維症性反応は、間質のコラーゲン沈着増加、血管壁の肥厚、および血管閉塞を特色とする（Ｖｅｒｇａｖａ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｒａｄｉａｔ． Ｏｎｃｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｐｈｙｓ． ２： ７２３−７３２， １９８７）。線維症病変の組織学的試験によって、線維症組織が、浸潤している炎症細胞、線維芽細胞、および多量の様々な細胞外マトリックス成分を含むことが明らかとなった。線維症組織では、間質コラーゲン、フィブロネクチン、およびプロテオグリカンの合成および沈着増進が記載され（Ｍａａｓｉｈａ， Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｒａｄｉａｔ． Ｏｎｃｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｐｈｙｓ． ２０： ９７３−９８０， １９９１）、これは、線維芽細胞系の放射線誘発性モジュレーションの結果と解釈されている（Ｒｅｍｙ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｒａｄｉａｔ． Ｒｅｓ． １２５： １４−１９， １９９１）。

特に肺の、放射線誘発性線維症は、線維性反応に関係する幾つかの細胞系の間での細胞性事象と分子性事象の相互作用によることが示唆された。放射線照射だけで、線維芽細胞／線維細胞細胞系の未熟な最終分化過程を誘導し、間質コラーゲン合成の数倍の増加を特徴とする、有糸分裂後線維細胞の蓄積増進をもたらすことができる。同時に、付随する実質細胞型、例えば肺胞マクロファージおよび肺胞ＩＩ型肺細胞の放射線照射は、ＴＧＦ−β１のような特異的サイトカインの即時合成を誘発し、その後、実質細胞と線維芽細胞系との相互作用を変える。ＴＧＦ−β１は、線維性反応を担う主要なサイトカインの１つとして、前駆体線維芽細胞型の増大による線維芽細胞増殖および、前駆体線維芽細胞の有糸分裂後線維細胞への未成熟な最終分化を誘導する。これにより、前駆体線維芽細胞と有糸分裂後線維細胞との良好なバランスの細胞型比が撹乱されるため、有糸分裂後線維細胞が蓄積される。放射線照射に続く病理生理学的組織応答が、サイトカインおよび増殖因子によって媒介される多細胞性細胞系の相互作用の改変によって引き起こされ、良好なバランスの間質線維芽細胞／線維細胞細胞系の細胞型比の乱れを生じることが示唆された（Ｒｏｄｅｍａｎｎ， Ｈ． ａｎｄ Ｂａｍｂｅｒｇ， Ｍ．， Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ３５， ８３−９０， １９９５）。

３．４．移植片拒絶
移植は、細胞、組織または器官をある部位から別の部位へ移行させる作業である。器官系の機能不全は、ドナーから器官（例えば、腎臓、肝臓、心臓または膵臓）を移植することにより修正され得る。しかし、免疫系は依然として、日常的医療処置としての移植に対する最も恐るべきバリアであり、そのような器官の拒絶は、移植される器官における線維症表現型と多くの場合一致する。免疫系は、外来物質との闘いのために精緻で有効なメカニズムを発達させてきた。これらのメカニズムはまた、宿主の免疫系によって外来物と認識される、移植された器官の拒絶にも関与する。

移植片に対する免疫応答の程度は、移植された器官と宿主との間の遺伝的不一致性に一部依存する。異なる種のメンバー間の移植片である異種移植片は、最大の不一致性を有し、最大の免疫応答を誘引して急速な拒絶を受ける。身体のある部分から別の部分への移植片である自家移植片（例えば、皮膚移植片）は、外来組織ではなく、それゆえ拒絶を誘引しない。遺伝的に同一個体（例えば、モノ接合体双生児）間の移植片である同系移植片もまた、拒絶を受けない。

同種移植片は、遺伝的に異なる同じ種のメンバー間の移植片である。これは、最も一般的な移植形態である。同種移植片が拒絶を受ける程度は、ドナーと宿主間での類似性または組織適合性の程度に一部依存する。

応答の程度およびタイプもまた、移植片のタイプにより変動する。幾つかの部位、例えば眼および脳は、免疫学的に特権がある（即ち、それらはほとんどまたは全く免疫系細胞を有さず、不適合移植片にすら耐容し得る）。皮膚移植片は、最初は血管形成されず、したがって血液供給が発達するまで拒絶を発現しない。肺、心臓、腎臓および肝臓は血管が豊富な器官であり、多くの場合、宿主で激しい細胞性応答が生じ、免疫抑制療法を必要とする。

狭窄性細気管支炎（ＣＢ）は、肺移植患者では閉塞性細気管支炎とも称され、主に膜性の呼吸細気管支の壁および連続組織で生じる炎症および線維症であり、それらの細気管支管腔の狭窄をもたらす。ＣＢは、様々な背景で、最も多くは肺および心肺移植の合併症（通常は移植後最初の２年間に３４〜３９％の患者で罹患）および骨髄移植の合併症として見出されるが、関節リウマチでも、有毒物質（例えば二酸化窒素）の吸入後、特定薬剤（例えばペニシラミン）の摂取後および東アジアの野菜アメバシバの摂取後に、そして小児のアデノウイルス、インフルエンザＡ型、麻疹およびマイコプラズマ肺炎感染における希少な合併症として見出される。肺移植では、ＣＢは後に死に至る唯一の最も重要な要因である。ある研究では、全体的死亡率は２５％であった。しかし同時に、無症状でもっぱら経気管支生検によって診断された患者の８７％が、疾患の緩解および安定化を有した。ベースラインからのＦＥＶ_1の低下を利用して、移植患者におけるＣＢを臨床的に支援でき、閉塞性気管支炎症候群という用語が、この臨床的機能不全を示すために用いられ、等級づけシステムがそのために確立されて、現在文献で広範囲に用いられる。肺移植でＣＢを発症させる重要な危険因子には、アロ抗原依存性および非依存性メカニズムが含まれる。前者のグループでは、後期急性拒絶およびＡ遺伝子座におけるＨＬＡ不適合があり、後者には虚血／気道への再灌流傷害があり、それは移植手術およびサイトメガロウイルス感染からもたらされる（Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ Ｃ． ｅｔ ａｌ， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｕｌｍ． Ｍｅｄ．， ４（５）： ２８８−９３， １９９８）。

拒絶のメカニズム
移植器官に対する免疫応答は、細胞性（リンパ球媒介）および液性（抗体媒介）メカニズムの両方からなる。他の細胞型もまた関与するが、移植片の拒絶ではＴ細胞が中心的である。拒絶反応は、感作期およびエフェクター期からなる。

感作期
この段階では、ＣＤ４およびＣＤ８細胞が、それらのＴ細胞受容体を介して、外来移植片の細胞上で発現されるアロ抗原を認識する。抗原認識には２つのシグナルが必要である：第一は、Ｔ細胞受容体とＭＨＣ分子によって提示される抗原との相互作用によって提供され、第二は、Ｔ細胞／ＡＰＣ表面上での共刺激受容体／リガンド相互作用によって提供される。数多くの共刺激経路のうち、Ｔ細胞表面上のＣＤ２８とそのＡＰＣ表面リガンド、Ｂ７−１またはＢ７−２（それぞれ一般的にＣＤ８０またはＣＤ８６として公知）との相互作用が最も多く研究されている（Ｃｌａｒｋｓｏｎ， Ｍ． ａｎｄ Ｓａｙｅｇｈ， Ｍ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ； ８０（５）： ５５５−５６３， ２００５）。加えて、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原−４（ＣＴＬＡ４）もまた、これらのリガンドに結合し、阻害シグナルを提供する。他の共刺激分子としては、ＣＤ４０およびそのリガンドＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）が挙げられる。典型的には、ＭＨＣ分子のヘリックスがペプチド結合溝を形成し、正常な細胞タンパク質由来のペプチドによって占有される。胸腺のまたは中枢の耐容メカニズム（クローン欠失）および末梢の耐容メカニズム（例えばアネルギー）は、これらの自己ペプチドＭＨＣ複合体がＴ細胞によって認識されないことを確実にし、それによって自己免疫応答を予防する。

エフェクター期
アロ抗原依存性および非依存性因子が、エフェクターメカニズムに寄与する。最初に、非免疫学的「損傷応答」（虚血）は、非特異的炎症応答を誘導する。このために、接着分子、クラスＩＩＭＨＣ、ケモカインおよびサイトカインの発現がアップレギュレートされると、Ｔ細胞への抗原提示が増加する。それはまた、間接的なアロ認識経路を活性化し得るインタクトで可溶性のＭＨＣ分子の放出を促進する。活性化後に、ＣＤ４−陽性Ｔ細胞がマクロファージ媒介遅延型過敏（ＤＴＨ）応答を開始し、抗体産生のためにＢ細胞への支援を提供する。

移植後早期に、様々なＴ細胞およびＴ細胞由来サイトカイン、例えばＩＬ−２およびＩＦＮ−γが、アップレギュレートされる。後には、ＲＡＮＴＥＳ（活性化時に調節され、正常Ｔ細胞により発現および分泌される）、ＩＰ−１０、およびＭＣＰ−１のようなβ−ケモカインが発現され、これがアロ移植片の強度のマクロファージ浸潤を促進する。ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、誘発型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）および増殖因子もまたこの過程で役割を果たす。ＴＧＦ−βおよびエンドセリンを含む増殖因子は、平滑筋増殖、内膜肥厚、間質線維症、および腎臓の場合には糸球体硬化症を引き起こす。

Ｔ細胞誘導性サイトカインおよびマクロファージによって活性化された内皮細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ、接着分子および共刺激分子を発現する。これらは抗原を提示し、それによってより多くのＴ細胞を動員し、拒絶過程を増幅できる。ＣＤ８陽性Ｔ細胞は、「致死性ヒット」を送達することによって、あるいはアポトーシスを導入することによって細胞を介する細胞傷害反応を媒介する。

加えて、新たな研究では、器官移植の慢性移植拒絶に線維症過程が関与していることが示唆された。例えば、慢性肺アロ移植片拒絶が、アロ移植片内皮細胞誘導ＨＩＦ−１αの相対的欠乏によって媒介され、移植器官の線維症性リモデリングをもたらすことが示された。（Ｗｉｌｋｅｓ， Ｄ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．， １２１（６）： ２１５５−２１５７， ２０１１； Ｊｉａｎｇ， Ｘ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．， １２１（６）： ２３３６−２３４９， ２０１１）。

３．５．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、慢性閉塞性気管支炎、気腫、および／または慢性喘息の幾つかの組み合わせによる慢性で相対的に不可逆性の呼気気流機能不全によって代表される肺疾患の総称である。ＣＯＰＤは、疾患の一因となる喫煙を含む一連の環境性および遺伝性危険因子によって引き起こされる。

ＣＯＰＤの有病率は、世界全体で増しており、ＣＯＰＤは米国では４番目に高い死亡原因となった。米国では、この数十年で喫煙数が減少しているにもかかわらず、ＣＯＰＤの有病率およびＣＯＰＤ関連死亡率は増加しており、さらに数年間は増加し続けると見積もられている。加えて、ＣＯＰＤは費用がかかり、中等度またはより重度のＣＯＰＤの患者で大まかに年に一度発生する急性増悪は、最も高価な要素を構成する。

ＣＯＰＤでは、気流の閉塞が、肺での２つの非常に異なる病理生理学的過程のどちらかを基にして発生し得る：１）肺実質のタンパク分解および肺の弾性低下（気腫）をもたらす肺実質の炎症；および２）小気道の炎症、瘢痕形成および狭窄（「小気道疾患」）。個々の患者では、種々の遺伝的要因によって制御され得るこれらの過程の一方が優勢であり得るが、通常は両方が共存する。最終的にはこれらの過程の両方が機能障害の類似のパターン（呼気流の減少、過膨張およびガス交換異常）を生じる。

ＣＯＰＤの初期段階では、ＣＯＰＤ患者の肺で以下の症状が見出される：１）損傷エアロゾルによる気道上皮の裂け目、２）炎症性粘液滲出物の蓄積、３）炎症性免疫細胞による気道壁の浸潤、４）気道のリモデリング／気道壁の肥厚および管腔空間における侵食、ならびに５）気流に対する耐性の上昇。この初期段階の間、平滑筋収縮および過敏性もまた耐性を高めるが、この高められた耐性は、気管支拡張剤によって緩和される

進行した段階では、ＣＯＰＤ患者は、気道壁を取り巻く上皮下の非通気性区画内に線維性結合組織の堆積を特徴的に発生する。そのような細気管支周囲の線維症は、肺膨張により生じる気道口径の拡大を制限することによって、気道閉塞の固定に寄与する。

３．５．１．慢性気管支炎
慢性気管支炎は、痰を生じることが認識されている他の疾患の非存在下で連続する２年間のうちの少なくとも３ヶ月間、慢性の咳および痰の生成があることと定義される。慢性気管支炎では、疫学的に気管支上皮が、粘液分泌腺の肥大および杯細胞数の増加と共に慢性炎症を示す。線毛もまた破壊され、粘膜線毛エスカレーターの効率が大きく損なわれる。粘液の粘性および粘液生成が増加し、吐出が困難になる。粘液の貯留が、感染に対する感受性を高める。

微視的には、炎症細胞による気道壁の浸潤が存在する。炎症に続いて、壁を肥厚させ、気道の狭窄をももたらす瘢痕化およびリモデリングが生じる。慢性気管支炎が進行すると、扁平上皮異形成（気道の内側を裏打ちする組織中の異常な変化）および線維症（気道壁の更なる肥厚および瘢痕化）が生じる。これらの変化の結果、気流が制限される。経時的に繰り返される感染および炎症が、気道壁への不可逆的な構造的損傷および瘢痕化をもたらし、より小さな抹消気道の狭窄および歪みにつながる。

３．５．２．気腫
気腫は、その病理学的特色に関して定義され、終末細気管支に対し遠位の終末気腔の異常な拡長を特徴とし、それらの壁の破壊および肺弾性の低下を伴う。嚢胞（幅が１ｃｍを超える水疱）が、気腫領域の直径が１ｃｍを超える場合に過剰膨張の結果として発生し得る。異常な気腔の分布によって、２つの主要な気腫パターンに分類される：膨張、および細葉全体（特に肺の下半分）の破壊をもたらす汎細葉性（汎小葉性）気腫。細葉中心部（小葉中心部）気腫は、肺の上葉および下葉上方部分に影響が及ぶ呼気細気管支周囲の損傷を含む。さらに、特定形態の気腫が、線維症に関連することが知られている。

気腫の破壊性過程は、主に喫煙と関係する。タバコの煙は刺激原であり、気道および肺胞の低度の炎症を生じる。タバコは４０００を超える有害化学物質を含み、それらが肺の抗プロテアーゼとプロテアーゼとの間のバランスに影響を及ぼし、永続的な損傷を引き起こすことが知られている。炎症性細胞（マクロファージおよび好中球）は、肺組織の重要な成分であるエラスチンを破壊する、エラスターゼとして知られているタンパク分解酵素を生成する。

肺胞または肺の空気嚢は弾性組織を含み、肺内の気道の潜在力を支援および維持する。肺胞壁の破壊は、気道の開放の維持を支援するガイロープを緩めることによって小気道を狭窄させる。正常な吸気の際、横隔膜は下方に移動する一方で肋骨ケージは外方向に移動し、生じた陰圧により空気が肺内に流入する。呼気の際、肋骨ケージおよび横隔膜は弛緩するため、肺実質の弾性反動が、空気を上方および外方に押す。肺の弾性低下および肺胞のガイロープの喪失をもたらす肺実質の破壊により、小気道が崩壊し、空気の閉じ込めが起こり、肺の過剰膨張に至る。過剰膨張は横隔膜を平坦にし、これが有効収縮の低下および肺胞効率の減少をもたらし、これらは順次、更なる空気の閉じ込めに至る。経時的に、記載されたメカニズムが重度の気流閉塞をもたらし、次の吸気の前に肺が完全に萎むには不十分な吐出になる。

３．５．３．慢性喘息
喘息は、自然にまたは治療により逆転できる広範囲で様々な気道閉塞に至る、気道の慢性炎症状態と定義される。慢性喘息を示すいくらかの患者では、特に、喘息と診断されなかったかもしくは管理を誤ったために喘息が未処置である場合、または喘息が特に重度である場合に、この疾患は進行して、不可逆的な気道閉塞に至る。喘息の小児は、１０人のうち１人が不可逆的な喘息を発症する可能性があるが、成人の喘息発病のリスクは４人に１人である。複数の研究で、小児および成人で彼らの喘息が適切に、特にコルチコステロイド療法により、処置されなければ、喘息は肺機能の不可逆的悪化に至る可能性があることが見出された。

喘息の気道炎症は経時的に、平滑筋の増加、表面上皮の破壊、コラーゲン沈着の増加、および基底膜の肥厚により気道のリモデリングを生じ得る。

３．６．他のタイプの線維症
他のタイプの線維症としては、膵臓および肺の嚢胞性線維症、注射線維症、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、腹膜後線維症、および腎性全身性線維症が挙げられるが、これらに限定されない。

嚢胞性線維症（ＣＦ、ｍｕｃｏｖｉｄｏｓｉｓ、膵線維症）は、常染色体性劣性遺伝疾患である。それは、米国では最も一般的な致死性遺伝傷害の１つで、約３０，０００名が罹患し、白人人口で最も罹患率が高く３，３００名の出生のうち１名に生じる。嚢胞性線維症に関係する遺伝子は、１９８９年に同定され、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）と称されるタンパク質をコードする。ＣＦＴＲは、全身の外分泌上皮によって通常は発現され、塩素イオン、重炭酸イオンおよびグルタチオンの細胞内外への移動を調節する。嚢胞性線維症患者では、ＣＦＴＲ遺伝子の変異はＣＦＴＲタンパク質機能の変化または完全な喪失をもたらし、外分泌の浸透圧、ｐＨおよびレドックス特性の欠損を生じる。肺では、ＣＦは、気道を塞ぐ高粘性粘液分泌の存在によって症状発現する。他の外分泌器官、例えば汗腺では、ＣＦは、閉塞性表現型によっては症状発現しないが、分泌物の異常な塩組成（したがってＣＦ患者を検出する臨床的な汗の浸透圧試験）によって症状発現し得る。嚢胞性線維症患者の症状および死亡の主な原因は、進行性肺疾患である。気道の通過を妨げるＣＦ粘液の高い粘性は、分泌物の浸透圧の異常から生じると考えられ、ならびに好中球と称される炎症細胞のサブセットに由来する大量のＤＮＡ、アクチン、プロテアーゼおよび前酸化酵素の存在から生じると考えられている。実際、ＣＦ肺疾患は、ウイルス性および細菌性病原体の両方に対する初期の過活動性好中球を介した炎症反応を特徴とする。ＣＦ肺のこの過剰炎症症候群は、幾つかの根拠を有し、その中でとりわけ、炎症促進性ケモカイン、主としてＩＬ−８、と抗炎症性サイトカイン、主としてＩＬ−１０との不均衡が、主要な役割を果たすことが報告されている。Ｃｈｍｉｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３（１）：５−２７， ２００２を参照されたい。複数の研究で、嚢胞性線維症患者の気管支肺胞洗浄液中のＴＮＦ−α、ＩＬ−６およびＩＬ−１βのレベルは、健常対照の気管支肺胞洗浄液中のものより高いことが報告された（Ｂｏｎｄｆｉｅｌｄ， Ｔ． Ｌ．， ｅｔ ａｌ． Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． １５２（１）：２１１１−２１１８， １９９５）。

注射線維症（ＩＦ）は筋肉内注射の合併症であり、乳児および小児の四頭筋、三頭筋および臀部筋肉で生じることが多く、対象は、患部筋肉を完全に収縮させることができない。典型的には無痛であるが、進行性である。複数の研究で、糖タンパク質オステオポンチン（ＯＰＮ）が組織のリモデリングで役割を果たすこと（Ｌｉａｗ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ， １０１（７）：１４６９−１４７８， １９９８）およびこの炎症性媒介物質がヒト単球でＩＬ−１βのアップレギュレーションおよび付随するＴＮＦ−αおよびＩＬ−６生成の増進を誘発することが報告された（Ｎａｌｄｉｎｉ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７７：４２６７−４２７０， ２００６；Ｗｅｂｅｒ， Ｇ． Ｆ．， ａｎｄ Ｃａｎｔｏｒ， Ｈ． Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ． ７（３）：２４１−２４８， １９９６）。

心内膜心筋疾患（好酸球増多症候群（ＨＳ））は、血中の好酸球数の持続的増加（好酸球１５００個／ｍｍ³）を特徴とする疾患過程である。ＨＳは、同時に多くの器官を冒す。複数の研究で、ＩＬ−１β、ＩＬ−１６およびＴＮＦ−αがウイルス性心筋炎患者において高レベルで発現されることが報告された（Ｓａｔｏｈ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． Ｖｉｒｃｈｏｗｓ Ａｒｃｈｉｖ． ４２７（５）：５０３−５０９， １９９６）。症状としては、心筋障害、皮膚病変、血栓塞栓症、肺疾患、神経障害、肝脾腫大症（肝臓および脾臓が同時に肥大する）および心室サイズの低下を挙げることができる。治療としては、コルチコステロイドを使用して好酸球レベルを低下させることを挙げることができる。

縦隔線維症（ＭＦ）は、主要な血管および気道を塞ぐ、リンパ節に集中する侵襲性石灰化線維症を特徴とする。ＭＦは、ヒストプラズマ症の後期合併症である。線維症のネズミモデルにおける複数の研究で、ＩＬ−１０およびＴＮＦ−αが有意に上昇することが報告された（Ｅｂｒａｈｉｍｉ， Ｂ ， ｅｔ ａｌ． Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． １５８：２１１７−２１２５， ２００１）。

骨髄線維症（骨髄様異形成、慢性特発性骨髄線維症、原発性骨髄線維症）は、骨髄が線維化を受ける骨髄疾患である。骨髄線維症は、進行性の骨髄不全に至る。平均生存は５年であり、死亡原因は感染、出血、器官機能不全、門脈圧促進症、および白血病性形質転換を含む。ウイルス性骨髄線維症の動物モデルでＴＮＦ−αおよびＩＬ−６レベルが上昇することが、報告されている（Ｂｏｕｓｓｅ−Ｋｅｒｄｉｌｅｓ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ７８：４３４−４４４， １９９９）。

腹膜後線維症（オルモンド病）は、腹膜後腔における線維組織の増殖を特徴とする疾患である。腹膜後腔は、腎臓、大動脈、尿路、および他の構造を含む身体区画である。ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αが腹膜後線維症の発病に重要な役割を有することが、報告されている（Ｄｅｍｋｏ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． ８：６８４−６８８， １９９７）。腹膜後線維症の症状としては、背下部の痛み、腎不全、高血圧、および深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。

腎性全身性線維症（ＮＳＦ、腎性線維化皮膚障害）は、皮膚、関節、眼および内部器官の線維症を含む。ＮＳＦは、ガドリニウムへの暴露と関係し得る。患者は、線維症結節および斑を有する広域の皮膚硬化を発症する。運動範囲の制限を伴う屈曲拘縮もまた、生じ得る。ＮＳＦは、皮膚線維芽細胞および樹状突起細胞の増殖、肥厚コラーゲン束、弾性線維増加、およびムチンの沈着を示す。幾つかの報告で、炎症促進性状態は腎性全身性線維症を引き起こす素因を提供すること（Ｓａｘｅｎａ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ． Ｕｒｏｌ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． ４０：７１５−７２４， ２００８）、およびＴＮＦ−αレベルが腎性全身性線維症の動物モデルで上昇すること（Ｓｔｅｇｅｒ−Ｈａｒｔｍａｎｎ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐｅｒ． Ｔｏｘ． Ｐａｔｈｏｌ． ６１（６）： ５３７−５５２， ２００９）が示唆されている。

４．危険因子
４．１．主要な危険因子
４．１．１．喫煙
線維症性気道疾患に対して多数の危険因子が同定されているが（それらの幾つかはその因果関係において重要な役割を果たし得る）、タバコの煙は、ＣＯＰＤの第一の最も重要な原因である。喫煙するタバコの数が多いほど、線維症性気道疾患の発症リスクは高くなる。線維症性気道疾患を発症する人の大多数は喫煙者であり、彼らの肺機能は、非喫煙者の肺機能よりも急速に低下する。

最も効果的な介入は、好ましくは初期段階での、喫煙の停止である。喫煙を停止した喫煙者は、失われた肺機能を回復することはないが、低下率は、非喫煙者のそれに復帰し得る。初期段階における喫煙停止は、どれほど多くの試みが停止のために必要とされるかにかかわらず予後を改善する。線維症性気道疾患を発症させる個々の感受性は、喫煙との関係で変動する。およそ１５％の喫煙者が臨床的に重要なＣＯＰＤを発症し、一方、およそ５０％はいかなる症状も発症しない。肺機能の低下は漸進的であり、患者は短縮呼吸の症状に適合し得るか、または症状に気づかない場合があるため、疾患は通常、遅れて診断される。複数の研究で、１日あたりに喫煙するタバコの本数に応じて、喫煙者の２４〜４７％が気道閉塞を発症することが示された。受動喫煙への暴露は、この疾患に対する感受性を高める。

４．１．２．アルファ−１アンチトリプシン欠乏症
この希少な遺伝性症状は、肺における重要なアンチプロテアーゼ防御系の１つの完全な欠如をもたらす。それは、人口の１：４０００が罹患する劣性障害である。アルファ−１アンチトリプシン欠乏症の患者は、２０〜４０歳の間の若年期に気腫を発症するリスクがあり、多くの場合この疾患の明確な家族歴を有する。この欠乏症および気腫を有する患者は、各親から１つの異常な遺伝子を受け継ぎ、いわば両親はこの遺伝子の保持者である。そのような両親は、血中に正常レベルの半分のアンチトリプシンを有し、それは、気腫の発症を防御するのに十分であり得る。同様に、アルファ−１アンチトリプシン欠乏症患者の小児は全て、１つの異常な遺伝子を保有するが、発症しないであろう。アルファ−１アンチトリプシン欠乏症の２つの一般的形態は、アルファ−１アンチトリプシンをコードする遺伝子の点突然変異から生じる。

４．２．関連する危険因子
４．２．１．環境汚染
線維症性気道疾患が大気汚染によって増悪し得るという強力な証拠が存在するが、線維症性気道疾患の疫学における汚染の役割は、喫煙の役割と比較すると小さい。石炭および石油化石燃料の燃焼によって生成される重い粒子物質、炭素、および二酸化硫黄を含む大気汚染は、線維症性気道疾患の発症の重要な原因または補因子である。これらは、主として乗り物の排気ガスに由来し、光化学汚染物質、例えばオゾンは、非難されるべきである。特に女性にとって、発展途上国において、換気の悪い家庭での料理および暖房のために燃焼されるバイオマス燃料由来の室内の空気汚染は、線維症性気道疾患、例えばＣＯＰＤの重要な危険因子であり得る。

４．２．２．職業的因子
労働者が石炭、シリカおよび陽イオンに暴露される幾つかの職業、例えば鉱夫、織物職人およびセメント作業員は、線維症性気道疾患のリスク増大と関係する。１９５０年代以来、カドミウム、重金属、および溶接の煙への暴露は、気腫の原因と認識されている。

埃っぽい職業の多くは、ガスまたは煙への暴露よりも危険であり、慢性気管支炎および気道閉塞性疾患の様々な形態の発症と関係している。造船所の溶接工およびコーキン工、ならびにセメントの埃に暴露される建設業作業員もまた、線維症性気道疾患の発症リスクの増大を有することが知られている。

４．２．３．小児の呼吸器感染
生後１年目の胸部感染、例えば肺炎および細気管支炎は、後の人生におけるＣＯＰＤ発症の素因となり得る。これは、若年成人に肺の成長が終了するまで誕生時の呼吸器系の不完全な発育の結果であり得る。発育中の肺が損傷を受けると、最大の潜在的肺機能が達成されず、若年期にＣＯＰＤの症状を発症する。

４．３．他の危険因子
肺線維症などの線維性気道疾患の因果において役割を果たし、そして／またはこの疾患の初期症状として働く他の危険因子としては、過敏症肺炎（最も多くは細菌、真菌、または動物生成物が混入した埃の吸引からもたらされる）、幾つかの典型的な結合組織疾患（例えば関節リウマチ、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）および強皮症）、結合組織と関係する他の疾患（例えばサルコイドーシスおよびウェゲナー肉芽腫）、感染、特定の医薬（例えばアミオダロン、ブレオマイシン、ブスルファン、メトトレキサート、およびニトロフラントイン）、および胸部放射線療法が挙げられる。

５．線維症性疾患または症状を処置する現行のおよび出現しつつある治療アプローチ
線維症性疾患の処置に現在用いられている治療薬は、参照により本明細書に組み入れられる、Ｄａｔｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １６３： １４１−１７２， ２０１１に開示される。そのような治療薬の非限定的例としては、精製ウシＶ型コラーゲン（例えばＩＷ−００１；ＩｍｍｕｎｅＷｏｒｋｓ；Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＬ−３受容体拮抗薬（例えばＱＡＸ５７６；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えばイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；Ｃｒａｉｇ Ｄａｎｉｅｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、内皮受容体拮抗薬（例えばＡＣＴ−０６４９９２（マシテンタン）；Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、二重エンドセリン受容体拮抗薬（例えばボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））；Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、プロスタサイクリン類似体（吸入イロプロスト、例えば（Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標））；Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、抗ＣＴＧＦモノクローナル抗体（例えばＦＧ−３０１９）、エンドセリン受容体拮抗薬（Ａ−選択性）（例えばアンブリセタン（Ｌｅｔａｉｒｉｓ（登録商標））、Ｇｉｌｅａｄ）、ＡＢ００２４（Ａｒｒｅｓｔｏ）、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（例えばＧＳ−６６２４（以前はＡＢ００２４）；Ｇｉｌｅａｄ）、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えばＣＣ−９３０；Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ピルフェニドン（例えばＥｓｂｒｉｅｔ（登録商標）（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、Ｐｉｒｅｓｐａ（登録商標）（塩野義））、ＩＦＮ−γ１ｂ（例えばＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）；ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、３つのＴＧＦ−βアイソフォーム全てに対する汎中和ＩｇＧ４ヒト抗体（例えばＧＣ１００８；Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ＴＧＦ−β活性化阻害剤（例えばＳｔｒｏｍｅｄｉｘ（ＳＴＸ−１００））、組換えヒトペントラキシン−２タンパク質（ｒｈＰＴＸ−２）（例えばＰＲＭ１５１；Ｐｒｏｍｅｄｉｏｒ）、二重特異性ＩＬ４／ＩＬ１３抗体（例えばＳＡＲ１５６５９７；Ｓａｎｏｆｉ）、インテグリンαｖβ６を標的とするヒト化モノクローナル抗体（ＢＩＢＦ １１２０；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｎ−アセチルシステイン（Ｚａｍｂｏｎ ＳｐＡ）、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）））、ＴＮＦ拮抗薬（例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））；Ｐｆｉｚｅｒ）、グルココルチコイド（例えばプレドニゾン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、およびフルチカゾンフランカルボン酸エステル）、気管支拡張剤（例えばロイコトリエン変性剤（例えば（モンテルカスト（ＳＩＮＧＵＡＩＲ（登録商標）））、抗コリン作動性気管支拡張剤（例えばイプラトロピウムブロミドおよびチオトロピウム）、短期作用性β２−作動薬（例えばイソエタリンメシレート（Ｂｒｏｎｋｏｍｅｔｅｒ（登録商標））、アドレナリン、サルブタノール／アルブテロール、およびテルブタリン）、長期作用性β２−作動薬（例えばサルメテロール、フォルモテロール、インデカテロール（Ｏｎｂｒｅｚ（登録商標））、および非限定的にＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標）（ブデソニドおよびフォルモテロールの両方を含む）を含む気管支拡張剤の組み合わせ、コルチコステロイド（例えばプレドニゾン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル）、メチル化キサンチンおよびその誘導体（例えばカフェイン、アミノフィリン、ＩＢＭＸ、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、およびテオフィリン）、好中球エラスターゼ阻害剤（例えばＯＮＯ−５０４６、ＭＲ−８８９、Ｌ−６９４，４５８、ＣＥ−１０３７、ＧＷ−３１１６１６、およびＴＥＩ−８３６２、ならびに遷移状態阻害剤、例えばＯＮＯ−６８１８、ＡＥ−３７６３、ＦＫ−７０６、ＩＣＩ−２００，８８０、ＺＤ−０８９２およびＺＤ−８３２１）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばロフルミラスト（ＤＡＸＡＳ（登録商標）；Ｄａｌｉｒｅｓｐ（登録商標））、およびシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）、ＳＢ−２０７４９９））が挙げられるが、これらに限定されない。

５．１．キナーゼおよびリン酸化
キナーゼは、リン酸ドナー（通常はアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ））から受容体基質へのホスホリル転移反応を触媒する遍在的酵素群である。全てのキナーゼは、本質的に同じホスホリル転移反応を触媒するが、それらは、その基質特異性、構造、およびそれらが参加する経路において著しい多様性を示す。全ての利用可能なキナーゼ配列（およそ６０，０００配列）の近年の分類は、キナーゼが、相同的な（共通の祖先に由来することを意味する）タンパク質の２５のファミリーに群分けし得ることを示している。これらのキナーゼファミリーは、構造的折り畳みの類似性に基づいて１２の折り畳み群に分類される。さらに、２５ファミリーのうち２２（全配列のおよそ９８．８％）が、構造的折り畳みが既知である１０の折り畳み群に属している。他の３つのファミリーのうち、リン酸キナーゼは別個の折り畳み群を形成し、残り２つのファミリーは両方とも膜内在キナーゼであり、最後の折り畳み群を含む。これらの折り畳み群は、最も広範囲に認められるタンパク質折り畳みの幾つか、例えばロスマン様折畳み（トポロジー順序β−α−β−α−βで２つのαヘリックスによって連結される３つ以上のパラレルβ鎖）、フェレドキシン様折畳み（シグネイチャーβαββαβ二次構造をその骨格に沿って有する一般的なα＋βタンパク質）、ＴＩＭバレル折り畳み（ペプチド骨格に沿って交互に入れ替わる８つのαヘリックスおよび８つのパラレルβ鎖からなる保存されたタンパク質折り畳みを意味する）、およびアンチパラレルβバレル折り畳み（ベータバレルは、ツイストおよびコイルにより閉鎖構造を形成する大きなベータシートであり、第一の鎖が最後の鎖と水素結合する）を含むだけでなく、タンパク質構造の全ての主要なクラス（全てα、全てβ、α＋β、α／β）を含む。折り畳み群の中で、各ファミリーのヌクレオチド結合ドメインのコアは同じ構造様式を有し、タンパク質コアのトポロジーは同一であるか、または環の並べ替えによって関連している。折り畳み群内のファミリー間の相同性は意味しない。

グループＩ（２３，１２４配列）キナーゼは、タンパク質Ｓ／Ｔ−Ｙキナーゼ、非典型プロテインキナーゼ、脂質キナーゼ、およびＡＴＰグラスプ酵素を含み、タンパク質Ｓ／Ｔ−Ｙキナーゼ、および非典型プロテインキナーゼファミリーをさらに含む（２２．０７４配列）。これらのキナーゼとしては、コリンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３２）；プロテインキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３７）；ホスホリラーゼキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３８）；ホモセリンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３９）；Ｉ−ホスファチジルイノシトール４−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．６７）；ストレプトマイシン６−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．７２）；エタノールアミンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．８２）；ストレプトマイシン３’−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．８７）；カナマイシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．９５）；５−メチルチオリボースキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１００）；ビオマイシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０３）；［ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼ（ＮＡＤＰＨ２）］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０９）；タンパク質チロシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１２）；［イソサイトレートデヒドロゲナーゼ（ＮＡＤＰＨ＋）］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１６）；［ミオシン軽鎖］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１７）；ヒグロマイシン−Ｂキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１９）；カルシウム／カルモジュリン依存プロテインキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２３）；ロドプシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２５）；［ベータ−アドレナリン作動性受容体］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２６）；［ミオシン重鎖］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２９）；［タウタンパク質］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３５）；マクロライド２’−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３６）；Ｉ−ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３７）；［ＲＮＡ−ポリメラーゼ］−サブユニットキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４１）；ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート３−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５３）；およびホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート３−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５４）が挙げられる。グループＩは、脂質キナーゼファミリー（３２１配列）をさらに含む。これらのキナーゼとしては、Ｉ−ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート５−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．６８）；ＩＤ−ミオ−イノシトール−トリホスフェート３−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２７）；イノシトール−テトラキスホスフェート５−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４０）；Ｉ−ホスファチジルイノシトール−５−ホスフェート４−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４９）；Ｉ−ホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート５−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５０）；イノシトール−ポリホスフェートマルチキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５１）；およびイノシトール−ヘキサキホスフェートキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４２１）が挙げられる。グループＩは、ＡＴＰ−グラスプキナーゼ（７２９配列）をさらに含み、このキナーゼとしてはイノシトール−テトラキホスフェートＩ−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３４）；ピルベート、ホスフェート二キナーゼ（ＥＣ２．７．９．１）；およびピルベート、水ジキナーゼ（ＥＣ２．７．９．２）が挙げられる。

グループＩＩ（１７，０７１配列）キナーゼは、ロスマン様キナーゼを含む。グループＩＩは、Ｐ−ループキナーゼファミリー（７，７３２配列）を含む。これらには、グルコノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２）；ホスホリブロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１９）；チミジンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２１）；リボシルニコチンアミドキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２２）；デホスホ−ＣｏＡキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２４）；アデニリルスルフェートキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２５）；パントテン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．３３）；プロテインキナーゼ（細菌性）（ＥＣ２．７．１．３７）；ウリジンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４８）；シキメートキナーゼ（ＥＣ２．７．１．７１）；デオキシシチジンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．７４）；デオキシアデノシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．７６）；ポリヌクレオチド５’−ヒドロキシル−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．７８）；６−ホスフォフルクト−２−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０５）；デオキシグアノシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１３）；テトラアシルジサッカリド４’−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３０）；デオキシヌクレオシドキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４５）；アデノシルコビンアミドキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５６）；ポリホスフェートキナーゼ（ＥＣ２．７．４．１）；ホスホメバロネートキナーゼ（ＥＣ２．７．４．２）：アデニレートキナーゼ（ＥＣ２．７．４．３）；ヌクレオシド−ホスフェートキナーゼ（ＥＣ２．７．４．４）；グアニレートキナーゼ（ＥＣ２．７．４．８）；チミジレートキナーゼ（ＥＣ２．７．４．９）；ヌクレオシド−トリホスフェート−アデニレートキナーゼ（ＥＣ２．７．４．１０）；（デオキシ）ヌクレオシド−ホスフェートキナーゼ（ＥＣ２．７．４．１３）；シチジレートキナーゼ（ＥＣ２．７．４．１４）；およびウリジレートキナーゼ（ＥＣ２．７．４．２２）が挙げられる。グループＩＩは、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼファミリー（８１５配列）をさらに含む。これらの酵素には、プロテインキナーゼ（ＨＰｒキナーゼ／ホスファターゼ）（ＥＣ２．７．１．３７）；ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＧＴＰ）（ＥＣ．４．１．１．３２）；およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＡＴＰ）（ＥＣ４．１．１．４９）が挙げられる。グループＩＩは、ホスホグリセレートキナーゼ（１，３５１配列）ファミリーをさらに含む。これらの酵素は、ホスホグリセレートキナーゼ（ＥＣ２．７．２．３）およびホスホグリセレートキナーゼ（ＧＴＰ）（ＥＣ２．７．２．１０）を含む。グループＩＩは、アスパルトキナーゼファミリー（２，１７１配列）をさらに含む。これらの酵素には、カルバメートキナーゼ（ＥＣ２．７．２．２）；アスパルテートキナーゼ（ＥＣ２．７．２．４）；アセチルグルタメートキナーゼ（ＥＣ２．７．２．８１）；グルタメート５−キナーゼ（ＥＣ２．７．２．１）およびウリジレートキナーゼ（ＥＣ２．７．４）が挙げられる。グループＩＩは、ホスホフルクトキナーゼ様キナーゼファミリー（１，９９８配列）をさらに含む。これらの酵素としては、６−ホスホフルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１）；ＮＡＤ（＋）キナーゼ（ＥＣ２．７．１．２３）；Ｉ−ホスホフルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５６）；ジホスフェート−フルクトース−６−ホスフェートＩ−ホスホトランスフェラーゼ（ＥＣ２．７．１．９０）；スフィンガニンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．９１）；ジアシルグリセロールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０７）；およびセラミドキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３８）が挙げられる。グループＩＩは、リボキナーゼ様ファミリー（２，７２２配列）をさらに含む。これらの酵素としては、グルコキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２）；ケトヘキソキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３）；フルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４）；６−ホスホフルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１）；リボキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５）；アデノシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２０）；ピリドキサルキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３５）；２−デヒドロ−デオキシグルコノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４５）；ヒドロキシメチルピリミジンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４９）；ヒドロキシエチルチアゾールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５０）；Ｉ−ホスホフルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５６）；イノシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．７３）；５−デヒドロ−２−デオキシグルコノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．９２）；タガトース−６−ホスフェートキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４４）；ＡＤＰ−依存ホスホフルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４６）；ＡＤＰ−依存グルコキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４７）；およびホスホメチルピリミジンキナーゼ（ＥＣ２．７．４．７）が挙げられる。グループＩＩは、チアミンピロホスホキナーゼ（ＥＣ２．７．６．２）を含むチアミンピロホスホキナーゼファミリー（１７５配列）をさらに含む。グループＩＩは、グリセレートキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３１）を含むグリセレートキナーゼファミリー（１０７配列）をさらに含む。

グループＩＩＩキナーゼ（１０，９７３配列）は、フェロドキシン様折り畳みキナーゼを含む。グループＩＩＩは、ヌクレオシド−ジホスフェートキナーゼファミリー（９２３配列）をさらに含む。これらの酵素は、ヌクレオシド−ジホスフェートキナーゼ（ＥＣ２．７．４．６）を含む。グループＩＩＩは、ＨＰＰＫキナーゼファミリー（６０９配列）をさらに含む。これらの酵素は、２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルジヒドロプテリジンピロホスホキナーゼ（ＥＣ２．７．６．３）を含む。グループＩＩＩは、グアニドキナーゼファミリー（３２４配列）をさらに含む。これらの酵素としては、グアニドアセテートキナーゼ（ＥＣ２．７．３．１）；クレアチンキナーゼ（ＥＣ２．７．３．２）；アルギニンキナーゼ（ＥＣ２．７．３．３）；およびロンブリシンキナーゼ（ＥＣ２．７．３．５）が挙げられる。グループＩＩＩは、ヒスチジンキナーゼファミリー（９，１１７配列）をさらに含む。これらの酵素としては、プロテインキナーゼ（ヒスチジンキナーゼ）（ＥＣ２．７．１．３７）；［ピルベートデヒドロゲナーゼ（リポアミド）］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．９９）；および［３−メチル−２−オキシブタノエートデヒドロゲナーゼ（リポアミド）］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１５）が挙げられる。

グループＩＶキナーゼ（２，７６８配列）は、リボヌクレアーゼＨ様キナーゼを含む。これらの酵素としては、ヘキソキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１）；グルコキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２）；フルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４）；ラミュロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５）；マンノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．７）；グルコノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２）；Ｌ−リブロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１６）；キシルロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１７）；エリスリトールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２７）；グリセロールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３０）；パントテン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．３３）；Ｄ−リブロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４７）；Ｌ−フコロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５１）；Ｌ−キシルロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５３）；アロースキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５５）；２−デヒドロ−３−デオキシガラクトノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５８）；Ｎ−アセチルグルコサミンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５９）；Ｎ−アシルマンノサミンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．６０）；ポリホスフェート−グルコースホスホトランスフェラーゼ（ＥＣ２．７．１．６３）；ベータ−グルコシドキナーゼ（ＥＣ２．７．１．８５）；アセテートキナーゼ（ＥＣ２．７．２．１）；ブチレートキナーゼ（ＥＣ２．７．２．７）；分枝鎖脂肪酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．１４）；およびプロピオン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．１５）が挙げられる。

グループＶキナーゼ（１，１１９配列）は、ＴＩＭβ−バレルキナーゼを含む。これらの酵素は、ピルビン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．４０）を含む。

グループＶＩキナーゼ（８８５配列）は、ＧＨＭＰキナーゼを含む。これらの酵素としては、ガラクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．６）；メバロネートキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３６）；ホモセリンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３９）；Ｌ−アラビノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４６）；フコキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５２）；シキメートキナーゼ（ＥＣ２．７．１．７１）；４−（シチジン５’−ジホスホ）−２−Ｃ−メチル−Ｄ−エリスリオキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４８）；およびホスホメバロネートキナーゼ（ＥＣ２．７．４．２）が挙げられる。

グループＶＩＩキナーゼ（１，８４３配列）は、ＡＩＲシンターゼ様キナーゼを含む。これらの酵素としては、チアミン−ホスフェートキナーゼ（ＥＣ２．７．４．１６）およびセレニド、水ジキナーゼ（ＥＣ２．７．９．３）が挙げられる。

グループＶＩＩＩキナーゼ（５６５配列）は、リボフラビンキナーゼ（５６５配列）を含む。これらの酵素は、リボフラビンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２６）を含む。

グループＩＸキナーゼ（１９７配列）は、ジヒドロキシアセトンキナーゼを含む。これらの酵素は、グリセロンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２９）を含む。

グループＸキナーゼ（１４８配列）は、推定グリセレートキナーゼを含む。これらの酵素は、グリセレートキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３１）を含む。

グループＸＩキナーゼ（４４６配列）は、ポリホスフェートキナーゼを含む。これらの酵素は、ポリホスフェートキナーゼ（ＥＣ２．７．４．１）を含む。

グループＸＩＩキナーゼ（２６３配列）は、膜内在キナーゼを含む。グループＸＩＩは、ドリコールキナーゼファミリーを含む。これらの酵素は、ドリコールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０８）を含む。グループＸＩＩは、ウンデカプレノールキナーゼファミリーをさらに含む。これらの酵素は、ウンデカプレノールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．６６）を含む。

キナーゼは多数の細胞代謝経路およびシグナル伝達経路で必須の役割を果たし、それらは、構造レベル、生化学レベルおよび細胞レベルで最もよく研究された酵素の１つである。全てのキナーゼが同じリン酸ドナー（ほとんどの場合ＡＴＰ）を用い、見かけ上同じホスホリル転移反応を触媒するという事実にもかかわらず、それらは、その構造的折り畳みおよび基質認識メカニズムにおいて顕著な多様性を示す。これはおそらく、主にそれらの基質の構造および特性の極めて多様な性質のためである。

５．１．１．有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ（ＭＫ２およびＭＫ３）
ＭＡＰＫ活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ−ＫＡＰＫ）の異なる群が、有糸分裂促進プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の下流で規定されてきた。これらの酵素は、ＭＡＰＫの直接的基質ではない標的タンパク質にシグナルを伝達し、それゆえＭＡＰＫカスケードによるリン酸化依存性シグナル伝達を多様な細胞機能に中継するように働く。これらの群の１つは、３つのＭＡＰＫＡＰＫ：即ち、ＭＫ２、ＭＫ３（３ｐＫとしても公知）およびＭＫ５（ＰＲＡＫとも称される）によって形成される。有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（「ＭＡＰＫＡＰＫ２」、「ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２」または「ＭＫ２」とも称される）は、セリン／トレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）プロテインキナーゼファミリーのキナーゼである。ＭＫ２は、ＭＫ３に対して高度に相同である（およそ７５％のアミノ酸同一性）。ＭＫ２およびＭＫ３のキナーゼドメインは、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（ＣａＭＫ）、ホスホリラーゼｂキナーゼ、およびリボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）アイソフォームのＣ−末端キナーゼドメイン（ＣＴＫＤ）と最も類似する（約３５％〜４０％同一）。ｍｋ２遺伝子は、２つの選択的にスプライスされる転写産物の３７０アミノ酸（ＭＫ２Ａ）および４００アミノ酸（ＭＫ２Ｂ）をコードする。ｍｋ３遺伝子は、３８２アミノ酸の１つの転写産物をコードする。ＭＫ２およびＭＫ３タンパク質は高度に相同であるが、ＭＫ２Ａはより短いＣ−末端領域を有する。ＭＫ２ＢのＣ−末端は、より短いＭＫ２Ａアイソフォームには存在しない、二つの部分に分かれる機能的な核局在化配列（ＮＬＳ）（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｘａａ₁₀−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）を有しており、選択的スプライシングがＭＫ２アイソフォームの細胞内局在化を決定することを示している。ＭＫ３は、類似の核局在化配列を有する。ＭＫ２ＢおよびＭＫ３の両方で見出されるこの核局在化配列は、ｐ３８αおよびｐ３８βと、ＭＫ２ＢおよびＭＫ３との特異的な相互作用を媒介することが複数の研究によって示されたＤドメイン（Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）を包含する。ＭＫ２ＢおよびＭＫ３はまた、ＮＬＳおよびＤドメインに対してＮ−末端に位置する機能的な核外移送シグナル（ＮＥＳ）を有する。ＭＫ２Ｂ中のＮＥＳは、刺激に続く核外移送（レプトマイシンＢによって阻害され得る過程）を惹起するのに十分である。ＭＫ２およびＭＫ３の触媒ドメインに対してＮ−末端の配列は、プロリンに富み、１つ（ＭＫ３）または２つ（ＭＫ２）の推定Ｓｒｃ相同性３（ＳＨ３）ドメイン−結合部位を含み、複数の研究で、ＭＫ２がインビトロでｃ−Ａｂ１のＳＨ３ドメインへの結合を媒介することが示された。近年の研究は、このドメインがＭＫ２媒介性の細胞遊走に関与することを示唆する。

ＭＫ２ＢおよびＭＫ３は主に休止細胞の核に存在し、一方でＭＫ２Ａは細胞質に存在する。ＭＫ２ＢおよびＭＫ３の両方が、ストレス刺激時に染色体領域維持タンパク質（ＣＲＭ１）依存性メカニズムを介して細胞質に急速に移送される。キナーゼの活性化ループ内のＴｈｒ３３４のホスホミメティック突然変異はＭＫ２Ｂの細胞質局在化を増進するため、ＭＫ２Ｂの核外移送はキナーゼ活性化によって媒介されるようである。理論に拘束されるわけではないが、ＭＫ２ＢおよびＭＫ３は、構成的に活性なＮＬＳおよびリン酸化で調節されるＮＥＳを含み得ると考えられる。

ＭＫ２およびＭＫ３は普遍的に発現するようであるが、心臓、骨格筋および腎組織で主に発現する。

５．１．２．活性化
ｐ３８αおよびｐ３８βの様々なアクチベーターが、ＭＫ２およびＭＫ３活性を強力に刺激する。ｐ３８は、４つのプロリン指定部位（Ｔｈｒ２５、Ｔｈｒ２２２、Ｓｅｒ２７２およびＴｈｒ３３４）でＭＫ２のインビトロおよびインビボリン酸化を媒介する。これらの部位のうち、Ｔｈｒ２５のみがＭＫ３で保存されていない。理論に拘束されるわけではないが、リン酸化Ｔｈｒ２５の機能は不明であるが、２つのＳＨ３ドメイン結合部位の間でのその位置は、それがタンパク質−タンパク質相互反応を調節する可能性があることを示唆している。ＭＫ２中のＴｈｒ２２２（ＭＫ３ではＴｈｒ２０１）は、キナーゼドメインの活性化ループ内に存在し、ＭＫ２およびＭＫ３キナーゼ活性のために必須であることが示された。ＭＫ２中のＴｈｒ３３４（ＭＫ３ではＴｈｒ３１３）は、触媒ドメインに対してＣ−末端に位置し、キナーゼ活性に必須である。ＭＫ２の結晶構造が解明されており、理論に拘束されるわけではないが、Ｔｈｒ３３４のリン酸化がＭＫ２の核内外移送のスイッチとして働き得ることを示唆する。Ｔｈｒ３３４のリン酸化はまた、触媒ドメインへのＭＫ２のＣ−末端の結合を弱めるかまたは妨害して、ＮＥＳを露出させて核外移送を促進できる。

ｐ３８は核内でＭＫ２およびＭＫ３を活性化できる一方で、実験的証拠から、ＭＫ２およびＭＫ３の活性化および核外移送が、ｐ３８の安定化および局在化も指令するリン酸化依存性立体構造スイッチと連動すること、ならびにｐ３８そのものの細胞内の位置はＭＫ２およびおそらくＭＫ３によって制御されると示唆されることが、複数の研究から示されている。さらに別の研究から、核のｐ３８が、ＭＫ２のリン酸化および活性化に続きＭＫ２との複合体中で細胞質へと移送されることが示された。ｐ３８レベルがＭＫ２欠乏細胞中で低く、触媒的に不活性なＭＫ２タンパク質の発現がｐ３８レベルを回復させることを、複数の研究が示しているため、ｐ３８とＭＫ２との間の相互作用はｐ３８の安定化のために重要であり得る。

５．１．３．基質および機能
さらに別の研究によって、小さな熱ショックタンパク質ＨＳＰＢ１（熱ショックタンパク質２７またはＨｓｐ２７としても公知）、リンパ球特異性タンパク質ＬＳＰ−１、およびビメンチンがＭＫ２によってリン酸化されることが示された。ＨＳＰＢ１は大きなオリゴマーを形成するため特に興味深く、それは分子シャペロンとして機能し、細胞を熱ショックおよび酸化ストレスから保護する可能性がある。リン酸化されると、ＨＳＰＢ１は大きなオリゴマーを形成するその能力を失い、アクチン重合を阻止できず、このことは、ＨＳＰＢ１のＭＫ２媒介リン酸化が、アクチンの動力学の調節を目的とする恒常性維持機能に役立ち、さもなければストレス時に脱安定化されるであろうことを示唆している。

ＭＫ３はまた、インビトロおよびインビボでＨＳＰＢ１をリン酸化することが示されたが、ストレスの多い条件下でのその役割はまだ解明されていない。ＭＫ２は、多くの基質をＭＫ３と共有する。両酵素は、同等の基質優先性を有し、ペプチド基質を類似の速度定数でリン酸化する。ＭＫ２による効率的なリン酸化に必要な最小の配列はＨｙｄ−Ｘａａ−Ａｒｇ−Ｘａａ−Ｘａａ−ｐＳｅｒ／Ｔｈｒ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）であることが見出された（ここでＨｙｄは、大きな疎水性残基である）。

実験的証拠は、サイトカイン生合成の調節および細胞遊走におけるｐ３８の役割を支持している。マウスでのｍｋ２遺伝子標的欠失は、ｐ３８が多くの類似のキナーゼの活性化を媒介するにもかかわらず、ＭＫ２がこれらのｐ３８依存性の生物学的過程を担う重要なキナーゼと思われることを示唆している。ＭＫ２の損失は、（ｉ）サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、およびガンマインターフェロン（ＩＦＮ−γ））のリポ多糖類（ＬＰＳ）誘導性の合成の欠如、ならびに（ｉｉ）マウス胚線維芽細胞、平滑筋細胞、および好中球の遊走における変化、をもたらす。

炎症応答におけるＭＫ２の役割と一致して、ＭＫ２欠損マウスは、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）感染に対する感受性の上昇および巣状虚血に続く炎症媒介性神経細胞死の減少を示した。ＭＫ２欠損細胞中でｐ３８タンパク質レベルはまた有意に低下するため、これらの表現型がＭＫ２の損失のみによるものか否かを識別する必要が有った。これを達成するために、ＭＫ２変異体をＭＫ２欠損細胞中で発現させ、その結果は、ＭＫ２の触媒活性はｐ３８レベルの回復に必要ではないが、サイトカイン生合成の調節には要求されることを示した。

ＭＫ２のノックアウトまたはノックダウン研究は、活性化ＭＫ２は、ＩＬ−６ｍＲＮＡの高ＡＵ−３’非翻訳領域と相互作用するタンパク質のリン酸化を介してＩＬ−６ｍＲＮＡの安定性を強化することを強く裏づけた。特に、ＭＫ２は、ｈｎＲＮＰＡ０（ＩＬ−６ ＲＮＡを安定化するｍＲＮＡ結合タンパク質）のリン酸化を主に担うことが示された。加えて、多様な炎症疾患を究明する幾つかのさらに別の研究から、炎症促進性サイトカイン、例えばＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−８のレベルが、安定した慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の患者からの、または喫煙者の肺胞マクロファージからの誘発喀痰中で増加することが見出された（Ｋｅａｔｉｎｇｓ Ｖ． ｅｔ ａｌ， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ， １９９６， １５３：５３０−５３４；Ｌｉｍ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ， ２０００， １６２：１３５５−１３６０）。インターロイキン−８（ＩＬ−８）およびインターロイキン−６（ＩＬ−６）などの炎症促進性サイトカインのレベル上昇、ならびに細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）および血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）などの関連する下流の細胞接着分子（ＣＡＭ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−７（ＭＭＰ−７）などのマトリックスメタトプロテイナーゼ、およびＳ１００カルシウム結合タンパク質Ａ１２（Ｓ１００Ａ１２、カルグラヌリンＣとしても公知）などのシグナル伝達分子の末梢血中のレベル上昇は、特発性肺線維症患者における死亡率、肺移植のない場合の生存、および疾患の進行と関係することが見出された（Ｒｉｃｈａｒｄｓｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ， ２０１２， １８５： ６７−７６；Ｒｉｃｈａｒｄｓ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ， １８１： Ａ１１２０， ２０１０；Ｍｏｏｄｌｅｙ， Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．， ２９（４）： ４９０−４９８， ２００３）。総括すれば、これらの研究から、ＭＫ２活性化によって誘発される炎症性サイトカインのレベル上昇が気道または肺組織疾患の病原に関与することを示し、気道または肺組織疾患、例えば特発性肺線維症および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置のための抗サイトカイン療法の能力が示唆される（Ｃｈｕｎｇ， Ｋ．， Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ， ２００１， １８： Ｓｕｐｐｌ． ３４： ５０−５９）。

５．１．４．ｍＲＮＡ翻訳の調節
ＭＫ２ノックアウトマウスまたはＭＫ２欠損細胞を用いた過去の研究では、ＭＫ２がそのｍＲＮＡの翻訳速度を高めることによってＴＮＦ−α、ＩＬ−１およびＩＬ−６を含む炎症性サイトカインの生成を増加させることが示された。ＴＮＦ−αの転写、プロセシング、および放出における有意な減少は、ＭＫ２欠損マウスでは検出され得なかった。ｐ３８経路はｍＲＮＡ安定性の調節に重要な役割を果たすことが知られており、ＭＫ２は、それによってｐ３８がこの機能を媒介するおそらく標的である。ＭＫ２欠損マウスを利用する研究で、ＭＫ２の触媒活性がサイトカイン生成および遊走への影響に必要であることが示され、理論に拘束されるわけではないが、ＭＫ２は、ｍＲＮＡ安定性に関与する標的をリン酸化することが示唆される。これと一致して、ＭＫ２は、異種の核リボヌクレオタンパク質（ｈｎＲＮＰ）Ａ０、トリステトラプロリン、ポリ（Ａ）−結合タンパク質ＰＡＢＰ１、およびＨｕＲ（ＲＮＡ結合タンパク質のｅｌａｖ（ドロソフィラ・メラノガスターでの胚致死性異常の視覚（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ−ｌｅｔｈａｌ ａｂｎｏｒｍａｌ ｖｉｓｕａｌ ｉｎ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）ファミリーの遍在的に発現されるメンバー）に結合および／またはこれらをリン酸化することが示された。これらの基質は、その３’−非翻訳領域に高ＡＵ要素を含むｍＲＮＡに結合またはそれらと共精製されることが知られており、ＭＫ２がＴＮＦ−αなどの高ＡＵ ｍＲＮＡの安定性を調節し得ることが示唆される。現在、ＭＫ３が類似の機能を果たすか否かは不明であるが、ＭＫ２欠損線維芽細胞のＬＰＳ処置はｈｎＲＮＰ Ａ０のリン酸化を完全に消失させるため、ＭＫ３がＭＫ２の欠損を補填し得ないことが示唆される。

ＭＫ３は、ＭＫ２と一緒に真核細胞伸長因子２（ｅＥＦ２）キナーゼのリン酸化に加わる。ｅＥＦ２キナーゼは、ｅＥＦ２をリン酸化しこれを不活化する。ｅＥＦ２活性は、翻訳時のｍＲＮＡの伸長に必須であり、Ｔｈｒ５６上でのｅＥＦ２のリン酸化は、ｍＲＮＡ翻訳の終了をもたらす。Ｓｅｒ３７７上でのｅＥＦ２キナーゼのＭＫ２およびＭＫ３リン酸化は、これらの酵素がｅＥＦ２キナーゼ活性をモジュレートし、それによってｍＲＮＡ翻訳伸長を調節し得ることを示唆している。

５．１．５．ＭＫ２およびＭＫ３による転写調節
核内ＭＫ２は、多くのＭＫと同様に、ｃＡＭＰ応答配列結合（ＣＲＥＢ）、血清応答因子（ＳＲＦ）、および転写因子ＥＲ８１のリン酸化に寄与する。野生型細胞およびＭＫ２欠損細胞の比較によって、ＭＫ２がストレスによって誘発される主要なＳＲＦキナーゼであることが明らかになり、ストレス媒介性の即時初期応答におけるＭＫ２の役割が示唆される。ＭＫ２およびＭＫ３の両方が、インビボで塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックス転写因子Ｅ４７と相互作用し、インビトロでＥ４７をリン酸化する。Ｅ４７のＭＫ２媒介リン酸化はＥ４７の転写活性を抑制しそれによってＥ４７依存性遺伝子発現を阻害することが見出されており、ＭＫ２およびＭＫ３が組織特異性遺伝子発現および細胞分化を調節し得ることが示唆される。

５．１．６．ＭＫ２およびＭＫ３の他の標的
幾つかの生物学的過程におけるＭＫ２およびＭＫ３の多様な機能を反映して、幾つかの他のＭＫ２およびＭＫ３の基質もまた同定されている。足場となるタンパク質１４−３−３ζは、生理学的なＭＫ２基質である。複数の研究から、１４−３−３ζがプロテインキナーゼ、ホスファターゼ、および転写因子を含む細胞シグナル伝達経路の多数の成分と相互作用することが示される。また別の研究では、Ｓｅｒ５８上での１４−３−３ζのＭＫ２媒介リン酸化がその結合活性を損なうことが示され、ＭＫ２が、通常は１４−３−３ζによって調節される幾つかのシグナル伝達分子の調節に影響を及ぼし得ることが示唆される。

さらに別の研究で、ＭＫ２がまた、Ｓｅｒ７７上で７員のＡｒｐ２およびＡｒｐ３複合体のｐ１６サブユニット（ｐ１６−Ａｒｃ）と相互作用し、これをリン酸化することが示された。ｐ１６−Ａｒｃは細胞骨格アクチンの調節において役割を有し、ＭＫ２がこの過程に関与し得ることが示唆される。

ＭＫ２およびＭＫ３はまた、５−リポキシゲナーゼをリン酸化し得る。５−リポキシゲナーゼは、炎症媒介物質ロイコトリエンの形成における最初の過程を触媒する。チロシンヒドロキシラーゼ、グリコーゲンシンターゼ、およびＡｋｔもまた、ＭＫ２によってリン酸化されることが示された。最後に、ＭＫ２は、腫瘍サプレッサータンパク質ツベリンをＳｅｒ１２１０上でリン酸化し、１４−３−３ζのためのドッキング部位を生じる。通常ツベリンおよびハマルチンは機能的複合体を形成し、この複合体はｍＴＯＲ依存性シグナル伝達と拮抗することによって細胞成長を負の方向に調節することから、ＭＫ２のｐ３８媒介活性化は、ツベリンに結合する１４−３−３ζを増加させることによって細胞成長を調節し得ることが示唆される。

５．２．キナーゼの阻害
真核細胞のプロテインキナーゼは、それらの触媒ドメインのおかげで関係する相同性タンパク質の最大のスーパーファミリーの１つを構成する。最も関係の深いプロテインキナーゼは、セリン／トレオニンリン酸化またはチロシンリン酸化のいずれかに特異的である。プロテインキナーゼは、細胞外刺激に対する細胞応答で不可欠の役割を果たす。したがって、プロテインキナーゼの刺激は、シグナル伝達系における最も一般的な活性化メカニズムの１つと考えられる。多くの基質が多数のプロテインキナーゼによってリン酸化を受けることが知られており、様々なプロテインキナーゼの触媒ドメインの一次配列に関するかなり多くの情報が発表されている。これらの配列は、ＡＴＰ結合、触媒、および構造的完全性の維持に関与する多数の残基を共有する。ほとんどのプロテインキナーゼは、よく保存された３０〜３２ｋＤａの触媒ドメインを有する。

複数の研究で、プロテインキナーゼの調節要素の同定および利用が試みられた。これらの調節要素としては、阻害剤、抗体、および遮断ペプチドが挙げられる。

５．２．１．阻害剤
酵素阻害剤は酵素と結合し、それによって酵素活性を低下させる分子である。阻害剤の結合は、基質の酵素活性部位への侵入を停止させ、そして／または酵素がその反応を触媒するのを妨害できる。阻害剤の結合は、不可逆性または可逆性である。不可逆的阻害剤は通常、酵素と反応し、酵素がもはやその反応を触媒できないようにその酵素を化学的に変化させる（例えば、酵素活性に必要とされる重要なアミノ酸残基を修飾することによって）。対照的に、可逆性阻害剤は非共有結合によって結合し、これらの阻害剤が酵素、酵素−基質複合体、またはその両方を結合するか否かに応じて異なるタイプの阻害が生成される。

酵素阻害剤は多くの場合、その特異性および能力によって評価される。本明細書で用いられる用語「特異性」は、阻害剤の選択的結合または他のタンパク質へのその結合の欠如を指す。本明細書で用いられる用語「能力」は、酵素の阻害に必要とされる阻害剤の濃度を示す、阻害剤の解離定数を指す。

プロテインキナーゼの阻害剤は、プロテインキナーゼ活性調節のツールとして用いるために研究されてきた。阻害剤は、例えばサイクリン依存性（Ｃｄｋ）キナーゼ、ＭＡＰキナーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ、Ｓｒｃファミリータンパク質チロシンキナーゼ、カルモジュリン（ＣａＭ）キナーゼ、カゼインキナーゼ、チェックポイントキナーゼ（Ｃｈｋｌ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、有糸分裂促進プロテインキナーゼ１（ＭＥＫ）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、プロテインキナーゼＡ、Ａｋｔ（プロテインキナーゼＢ）、プロテインキナーゼＣ、プロテインキナーゼＧ、タンパク質チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、およびＲｈｏキナーゼと共に使用するために研究されてきた。

５．２．２．遮断ペプチド
ペプチドは、２つ以上のアミノ酸の鎖で構成され、それによって鎖の中の１つのアミノ酸のカルボキシル基がペプチド結合を介して他のアミノ酸のアミノ基と連結された化合物である。ペプチドは、とりわけタンパク質の構造および機能の研究で用いられてきた。合成ペプチドは、とりわけタンパク質−ペプチド相互作用が生じる場所を知るプローブとして用いられる。阻害性ペプチドは、とりわけプロテインキナーゼ、癌タンパク質および他の障害の阻害に及ぼすペプチドの影響を調べるために臨床研究で用いられる。

幾つかの遮断ペプチドの使用が、研究されてきた。例えば、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）である、ＭＡＰＫプロテインキナーゼは、細胞の増殖および分化に必須である。ＭＡＰＫの活性化はカスケードメカニズムを要求し、それによってＭＡＰＫが上流のＭＡＰＫＫ（ＭＥＫ）によってリン酸化され、このＭＥＫは今度は第三のキナーゼＭＡＰＫＫＫ（ＭＥＫＫ）によってリン酸化される。ＥＲＫ阻害性ペプチドは、ＥＲＫに結合することによってＭＥＫデコイとして機能する。

他の遮断ペプチドには、オートカムチド−２関連阻害性ペプチド（ＡＩＰ）が含まれる。この合成ペプチドは、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）の高度に特異的で強力な阻害剤である。ＡＩＰは、ＣａＭＫＩＩのための高度に選択的なペプチド基質である、オートカムチド−２のリン酸化不能類似体である。ＡＩＰは、１００ｎＭのＩＣ₅₀（ＩＣ₅₀は５０％阻害を得るために必要な阻害剤の濃度である）でＣａＭＫＩＩを阻害する。ＡＩＰ阻害は、シンチド−２（ＣａＭＫＩＩペプチド基質）およびＡＴＰに関して非拮抗的であるが、オートカムチド−２に関しては拮抗的である。この阻害は、Ｃａ²⁺／カルモジュリンの有無によって影響されない。ＣａＭＫＩＩ活性はＡＩＰ（１μＭ）によって完全に阻害されるが、ＰＫＡ、ＰＫＣおよびＣａＭＫＩＶは、影響されない。

他の遮断ペプチドとしては、細胞分裂プロテインキナーゼ５（Ｃｄｋ５）阻害ペプチド（ＣＩＰ）が挙げられる。Ｃｄｋ５は、微小管タンパク質タウがｐ２５と結合する時、アルツハイマー病特異的ホスホ−エピトープにおいてこのタンパク質をリン酸化する。ｐ２５は、切り詰められたアクチベーターであり、これはアミロイドβペプチドへの暴露の際に生理学的Ｃｄｋ５アクチベーターｐ３５から生成される。ＣＩＰによるニューロンの感染の際に、ＣＩＰはｐ２５／Ｃｄｋ５活性を選択的に阻害し、皮質ニューロン中で異常なタウのリン酸化を抑制する。ＣＩＰが示すその特異性の理由は、完全には理解されていない。

さらに別の遮断ペプチドが、細胞外調節キナーゼ２（ＥＲＫ２）、ＥＲＫ３、ｐ３８／ＨＯＧ１、プロテインキナーゼＣ、カゼインキナーゼＩＩ、Ｃａ²⁺／カルモジュリンキナーゼＩＶ、カゼインキナーゼＩＩ、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ５、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）、セリン／トレオニン−プロテインキナーゼＰＡＫ３、ホスホイノシチド（ＰＩ）−３キナーゼ、ＰＩ−５キナーゼ、ＰＳＴＡＩＲＥ（ｃｄｋ高度保存配列）、リボソームＳ６キナーゼ、ＧＳＫ−４、胚中心キナーゼ（ＧＣＫ）、ＳＡＰＫ（ストレス活性化プロテインキナーゼ）、ＳＥＫＩ（ストレスシグナル伝達キナーゼ）、および巣状接着キナーゼ（ＦＡＫ）について研究されてきた。

５．３．細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ）
細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ）は、哺乳動物細胞の形質膜を貫通し、膜を横断して多くのタイプおよび分子量の化合物を輸送し得るペプチドの一クラスである。これらの化合物には、タンパク質、ＤＮＡ、コンジュゲートペプチド、オリゴヌクレオチドなどのエフェクター分子、およびリポソームなどの小粒子が含まれる。ＣＰＰが、他のタンパク質へと化学的に連結または融合された場合、生じる融合タンパク質は、なおも細胞に侵入できる。形質導入の厳密なメカニズムは不明であるが、これらのタンパク質の内在化は、受容体媒介またはトランスポーター媒介であるとは考えられていない。ＣＰＰは一般的に１０〜１６アミノ酸長であり、例えばアルギニンおよび／またはリジンに富むペプチドなど、それらの組成にしたがって群分けされ得る。

細胞中にエフェクター分子を輸送できるＣＰＰの使用は、それらが積荷分子の細胞内取り込みを促進することから、薬物の設計においてますます魅力的になった。これらの細胞貫通ペプチドは、それらの配列にしたがって両親媒性（極性または非極性末端の両方を有することを意味する）または陽イオン性（正味の正電荷原子を含むことを意味する、またはそれに関係する）として一般に分類され、巨大分子のための非侵襲性送達技術を提供する。ＣＰＰは多くの場合、「トロージャンペプチド」、「膜輸送配列」、「タンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）」、または「細胞透過性タンパク質（ＣＰＰ）」と称される。ＣＰＰはまた、新規なＨＳＰＢ１キナーゼ阻害剤の細胞膜貫通を支援するために用いることができる（出願の内容が参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、２００８年１月１０日出願の表題「Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＨＳＰＢ１ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｆｏｒ」の米国特許出願第１１／９７２，４５９号、および２００８年８月７日出願出願の表題「Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」の同第１２／１８８，１０９号を参照）。

５．３．１．ウイルスＣＰＰ含有タンパク質
形質導入特性を有するとして記載されるべき第一のタンパク質は、ウイルス起源のものであった。これらのタンパク質はなおも、最も一般的に許容されるＣＰＰ作用のモデルである。細胞貫通ペプチドのうち、非限定的にＴＡＴペプチドを含む高アルギニン細胞貫通ペプチドが、最も広範囲に研究されている（Ｅｌ−Ｓａｙｅｄ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， ＡＡＰＳＪ． １１， １３−２２， ２００９；Ｗｅｎｄｅｒ， Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ． Ｒｅｖ． ６０， ４５２−４７２， ２００８）。

ＴＡＴ（ＨＩＶ−１トランスアクチベーター遺伝子産物）は、８６アミノ酸のポリペプチドであり、組み込まれたＨＩＶ−１ゲノムの強力な転写因子として作用する。ＴＡＴはウイルスゲノム上で作用し、潜伏感染細胞内でウイルス複製を刺激する。ＴＡＴタンパク質の転座特性は、休止した感染細胞の活性化を可能にし、サイトカインを含む多くの細胞遺伝子を調節することによって、その後の感染のために非感染細胞のプライミングに関与できる。ＴＡＴの最小ＣＰＰは、９アミノ酸のタンパク質配列ＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（ＴＡＴ４９−５７；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）である。ＴＡＴのより長い断片を用いた研究で、１２０ｋＤａまでの融合タンパク質の形質導入の成功が実証された。多数のＴＡＴ−ＣＰＰおよび合成ＴＡＴ誘導体の付加が、膜における転座を媒介することが実証された。ＴＡＴ ＣＰＰ含有融合タンパク質が、癌を含む実験、デスタンパク質（ｄｅａｔｈ−ｐｒｏｔｅｉｎ）を細胞に輸送する実験、および神経変性障害の疾患モデルで治療部分として用いられた。

ＶＰ２２は、ＨＳＶビリオンの構造部分である、ＨＳＶ−１外皮タンパク質である。ＶＰ２２は、受容体に依存せず転座でき、核中に蓄積される。ＶＰ２２のこの特性によって、タンパク質はＣＰＰ含有ペプチドとして分類される。完全長のＶＰ２２を含む融合タンパク質は、形質膜を介して効率的に転座された。

５．３．２．細胞間転座特性を有するホメオタンパク質
ホメオタンパク質は、形態学的過程に関与する高度に保存されたトランス活性化する転写因子である。それらは、６０アミノ酸の特異的配列を介してＤＮＡに結合する。このＤＮＡ結合ホメオドメインは、ホメオタンパク質の最も高度に保存された配列である。幾つかのホメオタンパク質がＣＰＰ様活性を示すことが記載されており、それらは、細胞型特異性なしにエネルギー非依存的なおよびエンドサイトーシス非依存的な様式で細胞膜を介して効率的に転座できる。

アンテナペディアタンパク質（Ａｎｔｐ）は、細胞膜を介して転座できるトランス活性化する因子であり、転座が可能な最小配列は、タンパク質のホメオドメイン（ＨＤ）の第三ヘリックスに対応する１６アミノ酸ペプチドである。このヘリックスの内在化は４℃で起こり、この過程がエンドサイトーシス依存性ではないことを示唆する。ＡｎｔｐＨＤとの融合タンパク質として生成される１００アミノ酸までのペプチドは、細胞膜を貫通する。

転座が可能な他のホメオドメインとしては、フシタラズ（Ｆｔｚ）およびエングレイル（Ｅｎ）ホメオドメインが挙げられる。多くのホメオドメインが、高度に保存された第三のヘリックスを共有する。

５．３．３．ヒトＣＰＰ
ヒトＣＰＰは、ヒト患者への導入時に潜在的免疫原性問題を回避できる。ＣＰＳ配列を有するペプチドとしては、Ｈｏｘａ−５、Ｈｏｘ−Ａ４、Ｈｏｘ−Ｂ５、Ｈｏｘ−Ｂ６、Ｈｏｘ−Ｂ７、ＨＯＸ−Ｄ３、ＧＡＸ、ＭＯＸ−２、およびＦｔｚＣＰＰが挙げられる。これらのタンパク質は全て、ＡｎｔｐＣＰＰ中で見出される配列を共有する。他のＣＰＰとしては、エネルギー−、受容体−およびエンドサイトーシス−非依存性転座が可能な、Ｉｓｌｅｔ−１、インターロイキン−１、腫瘍壊死因子、およびカポジ線維芽細胞増殖因子またはＥＧＦ−４シグナルペプチド由来の疎水性配列が挙げられる。未確定ＣＰＰには、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーのメンバーが含まれる。

６．ＭＫ２阻害剤および線維症性疾患または症状の処置
ｐ３８ＭＡＰＫの下流のセリン／トレオニンキナーゼ基質である、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰＫ２またはＭＫ２）は、瘢痕形成および線維症の合併症である多くの炎症性疾患に関係している（Ｌｏｐｅｓ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．， ３８２（３）：５３５−９， ２００９）。これらの疾患としては、癌、内膜過形成、器官線維症、腹部癒着、炎症性腸疾患、および慢性関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されない。特発性肺線維症（ＩＰＥ）に加えて、炎症および線維症を伴い肺に影響を及ぼす他の疾患としては、急性肺損傷（ＡＬＩ）、臓器移植片拒絶（肺の移植片では、ＩＰＦの後期処置でもある）、敗血症に続発する臓器不全、急性肺不全、強皮症などの自己免疫障害、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられる。

線維症の発症には、炎症、線維芽細胞の増殖および動員が要求され、筋線維芽細胞表現型の細胞を生じることが公知である（Ｈｏｒｏｗｉｔｚ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｍｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， ２７（６）：６００−６１２， ２００６）。ＭＫ２は、転写レベルおよび転写後レベルで遺伝子発現を制御し（Ｎｅｉｎｉｎｇｅｒ Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００２；２７７（５）：３０６５−８；Ｔｈｏｍａｓ Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．， １０５（５）： ２０３９−５２， ２００８；Ｊｏｈａｎｓｅｎ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １７６（３）：１４３１−８， ２００６；Ｒｏｕｓｓｅａｕ Ｓ． ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ． ２１（２３）：６５０５−１４， ２００２）、ならびに細胞骨格の構造を制御することが示された（Ｌｏｐｅｓ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．， ３８２（３）：５３５−９， ２００９）。加えて、活性化ＭＫ２は炎症性サイトカインｍＲＮＡの翻訳および安定性を高めること、およびアクチンの再編成を引き起こすことが示され、さらにＭＫ２の阻害は、炎症の低下（Ｗａｒｄ， Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ．， １６９（１）：ｅ２７−３６， ２０１１）および筋線維芽細胞の分化（Ｌｏｐｅｓ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．， ３８２（３）：５３５−９， ２００９）と関連することが示された。

総括すると、これらのデータは、ＭＫ２の阻害が、線維症性疾患または症状、例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、および移植片拒絶を有する患者に治療的利益を提供し得ることを示唆している。これに関して、記載された本発明は、細胞貫通性のペプチド系ＭＫ２阻害剤を用いて炎症過程および線維症に介入するアプローチを提示する。

発明の概要
一態様によれば、記載された本発明は、抗ＣＤ４４抗体の治療量を含む抗体成分；およびアミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）ポリペプチドまたはアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）のポリペプチドおよびアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のポリペプチドから選択されるその治療ドメインと機能的に等しい少なくとも１つのペプチド、またはその機能的均等物の治療量、および薬学的に許容し得る担体を含むＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）成分、を含む組成物を投与することを含む、肺移植後の肺移植片機能不全を低減する方法であって；組成物が肺移植片機能不全の少なくとも１つの病理生物学的作用を相乗的に減少させるのに効果的である、方法を提供する。一実施形態によれば、肺移植片機能不全は、通常の健常対照群の対象の組織における有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の活性と比較して、組織内の有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の異常な活性を特徴とする。別の実施形態によれば、肺移植片機能不全は、原発性の移植片機能不全である。別の実施形態によれば、肺移植片機能不全は、慢性の肺移植片機能不全である。別の実施形態によれば、組成物の抗ＣＤ４４抗体成分の投与は、全身性である。別の実施形態によれば、ＭＫ２ｉ成分の投与は、全身性であるかまたは吸入による。別の実施形態によれば、移植片機能不全は、炎症を特徴とする。別の実施形態によれば、組成物は、（ｉ）ＴＧＦβ、ＣＣＬ２、ヒアルロン酸、およびＭＭＰ９のうちの少なくとも１つをモジュレートすること；（ｉｉ）ＴＮＦα、ＩＬ６またはそれらの組み合わせの血漿レベルを低下させること；（ｉｉｉ）α平滑筋アクチンの発現を低減すること；（ｉｉｖ）ＴＧＦβ誘導性の筋線維芽細胞活性化を予防すること；（ｖ）線維芽細胞侵襲を阻害すること、またはそれらの組み合わせを行うことにおいて、対照と比較して効果的である。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のものである。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）のものである。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）のものである。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のものである。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）のものである。別の実施形態によれば、担体は、制御放出性担体、遅延放出性担体、持続放出性担体、および長期放出性担体からなる群から選択される。別の実施形態によれば、医薬組成物のＭＫ２ｉ成分は、乾燥粉末の形態である。別の実施形態によれば、乾燥粉末は、空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が１〜５ミクロンの微粒子を含む。別の実施形態によれば、医薬組成物のＭＫ２ｉ成分の治療量の投与は、吸入装置による。別の実施形態によれば、吸入装置は、ネブライザーである。別の実施形態によれば、吸入装置は、計量吸入装置（ＭＤＩ）である。別の実施形態によれば、吸入装置は、乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）である。別の実施形態によれば、吸入装置は、乾燥粉末ネブライザーである。

別の態様によれば、記載された本発明は、対象の組織における異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着を特徴とする重度の肺線維症を処置する方法であって、抗ＣＤ４４抗体の治療量を含む抗体成分；アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）ポリペプチドまたはアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）のポリペプチドおよびアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のポリペプチドから選択されるその治療ドメインと機能的に等しい少なくとも１つのペプチド、またはその機能的均等物の治療量、および薬学的に許容し得る担体を含むＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）成分、を含む医薬組成物を対象に投与することを含み；組成物が対象の組織における線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着を相乗的に減少させるのに効果的である、方法を提供する。一実施形態によれば、重度の肺線維症は、特発性肺線維症である。別の実施形態によれば、重度の肺線維症は、ブレオマイシンの投与によって引き起こされる。別の実施形態によれば、重度の肺線維症は、組織中の炎症をさらに特徴とする。別の実施形態によれば、炎症は、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）からなる群から選択される少なくとも１種のサイトカインにより媒介される。別の実施形態によれば、組織における異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着は、正常な健常対照群の対象の組織における有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の活性と比較して、組織における有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の異常な活性を特徴とする。別の実施形態によれば、重度の肺線維症は、正常な健常対照群の対象と比較して、肺間質における細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着、肺の線維芽細胞増殖の異常な促進、筋線維芽細胞分化の異常な誘発、および筋線維芽細胞の細胞外マトリックスへの付着の異常な促進からなる群から選択される少なくとも１つの病態を特徴とする。別の実施形態によれば、組成物の抗ＣＤ４４抗体成分の投与は、全身性である。別の実施形態によれば、ＭＫ２ｉ成分の投与は、全身性または吸入による。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のものである。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）のものである。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）のものである。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のものである。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）のものである。別の実施形態によれば、担体は、制御放出性担体、遅延放出性担体、持続放出性担体、および長期放出性担体からなる群から選択される。別の実施形態によれば、医薬組成物のＭＫ２ｉ成分は、乾燥粉末の形態である。別の実施形態によれば、乾燥粉末は、空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が１〜５ミクロンの微粒子を含む。別の実施形態によれば、医薬組成物のＭＫ２ｉ成分の治療量の投与は、吸入装置による。別の実施形態によれば、吸入装置は、ネブライザーである。別の実施形態によれば、吸入装置は、計量吸入装置（ＭＤＩ）である。別の実施形態によれば、吸入装置は、乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）である。別の実施形態によれば、吸入装置は、乾燥粉末ネブライザーである。

無溶媒噴霧乾燥インスリンの送達性能を示す。 アンダーソン・カスケード・インパクション（ＡＣＩ）により測定された噴霧乾燥インスリンの粒度分布を示す。 ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）と２種の市販される「受動式」乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）とで対比させた効率および流速の比較を示す。 噴霧乾燥された無溶媒ペプチドの流速独立性を示す。 噴霧乾燥ペプチド（インスリンではない）の代表的な顕微鏡写真を示す。 噴霧乾燥ペプチド（インスリンではない）の粒度分布を示す。 次世代インパクション（ＮＧＩ）により測定された微粒子化／ラクトースブレンドの組み合わせの粒度分布を示す。 微粒子化された小分子（長期作用性ムスカリン作動薬（ＬＡＭＡ）／ラクトースブレンド）の送達性能を示す。 線維芽細胞病巣における活性化ＭＫ２（即ち、ホスホ−Ｔｈｒ³³⁴−ＭＡＰＫＡＰＫ２）の核局在化を示す、パラフィン包埋されたヒト特発性肺線維症ＩＰＦの肺の免疫組織化学分析を示す。正常な肺（左パネル）；ＩＰＦ肺組織生検切片（右パネル）。挿入図は、活性化ＭＫ２に関して陽性に染色された細胞（濃灰色）を有する病巣での上皮内層の破壊を示す。図９に示される略語は、以下の通りである：ＮＬ（肺胞嚢を有する正常な肺構造）；ＡＷ（気道）；ＦＦ（ＩＰＦを有する肺組織外植片からの線維芽細胞病巣）。 肺線維症のブレオマイシンマウスモデル（特発性肺線維症（ＩＰＦ）予防モデル）における線維症の発症を阻止する化合物の能力のテストの略図を示す。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）またはＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））を、炎症サブサイドおよび線維化メカニズムが活性化されたブレオマイシン送達後７日目に開始して、顕著な線維化が観察されるブレオマイシン送達後２１日目まで１日１回、噴霧または腹腔内のいずれかで投与する。 ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の吸入療法および全身投与が、マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症を防御することを示す。上のパネル：２１日目の代表的なマウス肺組織のヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色。下のパネル：同じ視野のマッソントリクローム染色から、ブレオマイシン傷害を有する広範囲のコラーゲン沈着（矢印）が明らかである。略語：ＡＷ：気道；ＮＬ：正常な肺構造；ＦＦ：線維症病巣；Ｖ：静脈。 ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）が、ブレオマイシン傷害による顕著なコラーゲン沈着を予防することを示す。値は、平均±ＳＥＭを表す。ｎ＝５匹／群。「^*」ｐ＜０．０５；「^**」ｐ＜０．０１；「^***」ｐ＜０．００１。コラーゲン指数＝コラーゲンの定数因子７．５×ヒドロキシプロリン濃度。 ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）が用量依存的様式でブレオマイシン傷害による線維症を予防することを示す。ブレオマイシンマウスの肺切片のマッソントリクローム染色。（Ａ）ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）；（Ｂ）ＭＭＩ−０２００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）。 全身投与されたＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）がブレオマイシン傷害による全身のＴ細胞活性化を抑制することを示す。値は、平均±ＳＥＭを表す。「ｐ」値＜０．０１。ｎ＝４匹／群。図１４に示される略語は、以下の通りである：（ｉ）ＰＢＳで処置された野生型マウス（ＰＢＳ）；（ｉｉ）ＰＢＳで処置されたブレオマイシンマウス（ＢＬＥＯ）；（ｉｉｉ）噴霧式ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））で処置されたブレオマイシンマウス（ＢＬＯＥ＋ＭＭＩ−０１００（ＮＥＢ））；および（ｉｖ）腹腔内ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））で処置されたブレオマイシンマウス（ＢＬＥＯ＋ＭＭＩ−０１００（ＩＰ））。 特発性肺線維症のブレオマイシンモデル（ＩＰＦ処置モデル）における線維症進行を抑制するＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の能力のテストの略図を示す。ＰＢＳまたはＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））を、１日あたり５０μｇ／ｋｇの用量で、ブレオマイシン送達後１４日目から開始してブレオマイシン送達後２８日目まで噴霧化により、または腹腔内に投与する。 ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の全身（ＩＰ）または噴霧化（ＮＥＢ）投与が、マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症を緩和することを示す。上のパネル：ヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色；下のパネル：同じ視野のマッソントリクローム染色。図１６に示される略語は以下の通りである：ＰＢＳ（ＰＢＳで処置された野生型マウス）；ＢＬＥＯ（ＰＢＳで処置されたブレオマイシンマウス）；ＭＭＩ−０１００（ＮＥＢ）（噴霧式ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））で処置されたブレオマイシンマウス）；ＭＭＩ−０１００（ＩＰ）（腹腔内ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）で処置されたブレオマイシンマウス）；ＮＬ（肺胞嚢を有する正常な肺構造）；ＡＷ（気道）；ＦＦ（ＩＰＦを有する肺組織外植片からの線維芽細胞病巣）。 ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））がブレオマイシン傷害による顕著なコラーゲン沈着を停止させることを示す。図１７に示される略語は、以下の通りである：ＰＢＳ（ＰＢＳで処置された野生型マウス）；ＢＬＥＯ（ＰＢＳで処置されたブレオマイシンマウス）；ＢＬＥＯ＋ＭＭＩ−０１００（ＮＥＢ）（噴霧式ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））で処置されたブレオマイシンマウス）；ＢＬＥＯ＋ＭＭＩ−０１００（ＩＰ）（腹腔内ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）で処置されたブレオマイシンマウス）。値は、平均±ＳＥＭを表す。ｎ＝５匹／群。コラーゲン指数＝コラーゲンの定数因子７．５×ヒドロキシプロリン濃度。 （ｉ）ＰＢＳで処置された野生型マウス（ＰＢＳ）；（ｉｉ）ＰＢＳで処置されたブレオマイシンマウス（ＢＬＥＯ）；（ｉｉｉ）噴霧式ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））で処置されたブレオマイシンマウス（ＢＬＯＥ＋ＭＭＩ−０１００（ＮＥＢ））；および（ｉｖ）腹腔内ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））で処置されたブレオマイシンマウス（ＢＬＥＯ＋ＭＭＩ−０１００（ＩＰ））から得られた肺切片（ブレオマイシン傷害後２８日目）の抗ホスホ−Ｔｈｒ³³⁴−ＭＡＰＫＡＰＫ２（ＭＫ２の活性化形態）染色の代表的な顕微鏡像を示す。Ｃ５７−ＢＬ／６マウスを、０日目にブレオマイシン傷害に供した。１４日目から、マウスに１日あたり５０μｇ／ｋｇのＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を腹腔内（ＩＰ）注射またはネブライザー（ＮＥＢ）により、ブレオマイシン傷害後２８日目まで投与した。最初の倍率：２０倍。 ＴＧＦ−βを介する炎症および線維化経路に関与する重要なシグナル伝達分子を示す。 最終投与の２４時間後に、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）が、特発性肺線維症のブレオマイシンマウスモデル（処置モデル）における炎症性サイトカインの循環レベルをダウンレギュレートすることを示す。 ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）が特発性肺線維症処置モデルにおける筋線維芽細胞α平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）活性化を阻害することを示す。Ｃ５７−ＢＬ／６マウスを、０日目にブレオマイシン傷害に供した。１４日目から２８日目まで、マウスに１日あたり５０μｇ／ｋｇのＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を腹腔内（ＩＰ）注射またはネブライザー（ＮＥＢ）により投与した。ホルマリン固定された肺組織切片を、α−ＳＭＡに対して免疫染色した。対照染色は、ビオチン化二次ＩｇＧ抗体により実施した。ストレプトアビジン・コンジュゲート・西洋ワサビペルオキシダーゼを、基質である３，３’−ジアミノベンジデンと共に用い、核をヘマトキシリンで対比染色した。最初の倍率：２０倍。 正常なヒト胎児肺線維芽細胞（ＩＭＲ−９０）におけるＭＫ２ペプチド阻害剤によるＴＧＦ−βを介した筋線維芽細胞活性化のモジュレーションを示す。ＩＭＲ−９０細胞を、指示された用量のＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）またはＭＭＩ−０２００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）で１時間、前処置し、その後、ＴＧＦ−β１（２ｎｇ／ｍｌ）の存在下または非存在下で４８時間培養した。細胞溶解物をα−ＳＭＡ（筋線維芽細胞活性化のマーカー）およびＧＡＰＤＨ（ローディング対照）に関する抗体に対して免疫ブロットした。 ヒト胎児肺線維芽細胞（ＩＭＲ−９０）におけるＴＧＦ−βを介するフィブロネクチン発現のモジュレーションを示す。ＩＭＲ−９０細胞を、指示された用量のＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）またはＭＭＩ−０２００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）で１時間、前処置し、その後、ＴＧＦ−β１（２ｎｇ／ｍｌ）の存在下または非存在下で７２時間培養した。フィブロネクチン（ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｏｎ）を、調整した培地中の分泌断片として測定した。調整した培地からの等量（１４μｇ）の総タンパク質を、各レーンにロードした。 ＰＤＧＦＲ−βのα５β１−インテグリンを介する活性化を通したフィブロネクチンによる間葉幹細胞遊走の調節に関与する重要なシグナル伝達分子を示す（Ｖｅｅｖｅｒｓ−Ｌｏｗｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ， １２４： １２８８−１３００， ２０１１）。 ＩＰＦ患者におけるＭＫ２キナーゼ活性化形態のレベルの上昇を示す。（Ａ）正常組織およびＩＰＦ組織におけるホスホ−Ｔｈｒ³³⁴レベルの定量分析；（Ｂ）肺機能とＭＫ２活性化との相関。 肺移植（ＬＴ）後の最初の２４時間以内に測定された気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）ヒアルロン酸（ＨＡ）濃度の上昇が、移植後の原発性移植片機能不全（ＰＧＤ）の長期化に関連づけられたことを示す。 ＣＤ４４染色を示す：Ａ）気管支上皮および浸潤している単核細胞、Ｂ）肺胞マクロファージ（ＡＭ）および肺胞上皮、ならびにＣ）線維芽細胞。 Ａ）気管支上皮、浸潤している単核細胞、およびＢ）肺胞マクロファージ（ＡＭ）、からのＴＧＦ−β発現を実証する原発性移植片機能不全（ＰＧＤ）生検を示す。Ｃ）肺胞上皮細胞および浸潤している単核細胞、Ｄ）線維芽細胞、ならびにＥ）肺胞マクロファージ（ＡＭ）からのＴＧＦ−βＲ１発現。 Ａ）肺胞上皮および浸潤している単核細胞、Ｂ）ＡＭおよび２型肺細胞、Ｃ）気道周辺および間質で（発生した領域）浸潤する単核細胞から発現された受容体ＣＣＲ２、からのＣＣＬ２を実証する原発性移植片機能不全（ＰＧＤ）生検を示す。 相乗的／同系移植片対照と比較した、異所性気管移植（ＨＴＴ）アロ移植片の１４日目のｑＰＣＲ発現プロファイルを示す。 ５日目のネズミ同所性左片側肺移植（ｍＯＬＴｘ）アロ移植片の組織検査が、対照と比較して抗ＣＤ４４ Ａｂ＋ＭＫ２ｉ療法での拒絶の著しい減少を実証することを示す。ＡおよびＢ）対照治療、ＣおよびＤ）抗ＣＤ４４＋ＭＫ２ｉ。注：血管周辺（Ｖ）の浸潤および気道（Ｂ）の浸潤。 α−平滑筋アクチンヒアルロナンシンターゼ２（ＡＳＭＡ−ＨＡＳ２）ＣＤ４４−／−マウスは、ブレオマイシン後のＡＳＭＡ−ＨＡＳ２＋トランスジェニックマウスと比較して少ないコラーゲンを有したことを示す。 コラーゲン量の減少を示した抗ＣＤ４４ Ａｂでの予防（Ａ）および治療プロトコル（Ｂ）の両方を示す。 特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者からの線維芽細胞がより侵襲性であったことを示す。 抗ＣＤ４４ Ａｂが、ブレオマイシン傷害後のα−平滑筋アクチンヒアルロナンシンターゼ２（ＡＳＭＡ−ＨＡＳ２）マウスにおけるコラーゲンを減少させたことを示す。 抗ＣＤ４４が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）線維芽細胞の侵襲を減少させたことを示す。 ＣＤ４４−／−線維芽細胞が侵襲の減少を示したことを示す（Ａ）。抗ＣＤ４４が線維芽細胞侵襲を減少させた（Ｂ）。 生理食塩水またはブレオマイシン処置後７日目のマウスから単離された原発性肺ＡＥＣ２細胞をトランスウェルの上のチャンバー内に播種し、野生型（ＷＴ）原発性線維芽細胞を下のチャンバーに播種したことを示す。線維芽細胞の活性化を、ウェスタンブロットでのα−平滑筋アクチン（αＳＭＡ）、コラーゲンおよびフィブロネクチンの発現増加により決定した。 ＭＫ２ｉ（ＭＭＩ−０１００：ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））がヒト特発性肺線維症（ＩＰＦ）肺からの線維芽細胞の侵襲能力を低下させたことを示す。 ＭＫ２ｉ（ＭＭＩ−０１００：ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））がヒト特発性肺線維症（ＩＰＦ）肺からの線維芽細胞のＨＡ産生を減少させたことを示す。 ＭＫ２ｉ（ＭＭＩ−０１００：ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））がブレオマイシン処置されたトランスジェニックネズミヒアルロナンシンターゼ２（ｍＨＡＳ２ｔｇ）肺からの線維芽細胞の侵襲能力を低下させたことを示す。 ＭＫ２ｉ（ＭＭＩ−０１００：ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））がブレオマイシン処置されたネズミヒアルロナンシンターゼ２（ｍＨＡＳ２）肺からのヒアルロナン（ＨＡ）産生を減少させたことを示す。 ＭＫ２ｉ（ＭＭＩ−０１００：ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））がブレオマイシン処置された野生型（ＷＴ）マウス肺におけるヒアルロナン（ＨＡ）量を減少させたことを示す。

発明の詳細な説明
記載された本発明は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＭＭＩ−０１００；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を有するポリペプチドまたはその機能的均等物を含む組成物の治療量を投与することを含む、それを必要とする対象における肺線維症を処置するための組成物および方法を提供する。

用語解説
本明細書で用いられる用語「気道」は、それを通して空気が体に侵入し、体を離れる通路を指す。肺の気道は、空気が呼吸時に通過する呼吸管部分を含む。

本明細書で用いられる用語「気道の閉塞」は、気流の何らかの異常な低下を指す。気流に対する抵抗は、上気道から終末気管支までの気道の任意の場所で生じ得る。

本明細書で用いられる用語「気道疾患」は、肺の内外へ酸素および他の気体を運搬する管（気道）を冒す疾患を指す。気道疾患としては、喘息、気腫および慢性気管支炎を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「抗体」は、例として、天然由来抗体および非天然由来抗体の両方を包含する。具体的には用語「抗体」は、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体、ならびにそれらの断片を包含する。さらに用語「抗体」は、キメラ抗体および全合成の抗体、ならびにそれらの断片を包含する。

抗体は、その分子がターゲット上の小さな化学基に相補性がある表面の小さな領域を有する血清タンパク質である。これらの相補性領域（抗体結合部位または抗原結合部位とも称される）は、抗体分子あたり少なくとも２つ、幾つかのタイプの抗体分子では１０、８、または幾つかの種では１２個もあり、抗原上のそれらの対応する相補性領域（抗原決定基またはエピトープ）と反応して多価抗原の複数の分子に連結して、共に格子構造を形成し得る。

抗体分子全体の基本的構造単位は、４つのポリペプチド鎖、２つの同一の軽（Ｌ）鎖（それぞれ約２２０のアミノ酸を含む）と２つの同一の重（Ｈ）鎖（それぞれが通常、約４４０のアミノ酸を含む）とからなる。２つの重鎖と２つの軽鎖とが、非共有結合と共有（ジスルフィド）結合との組み合わせによりまとまっている。この分子は、２つの同一のハーフで構成され、各ハーフが、軽鎖のＮ末端領域と重鎖のＮ末端領域とで構成される同一の抗原結合部位を有する。軽鎖および重鎖の両方は通常、抗原結合表面を形成するように協働する。

ヒト抗体は、２種の軽鎖：κおよびλを示し、免疫グロブリンの個々の分子は、いずれか一方のみである。正常な血清において、この分子の６０％はκ決定基を有し、３０％がλを有することが見出されている。多くの他の種は２種の軽鎖を示すことが見出されているが、その割合は様々である。例えばマウスおよびラットでは、λ鎖が含まれるが合計でわずかな割合であり；イヌおよびネコでは、κ鎖が非常に低く；ウマはいずれのκ鎖をまったく有さないようであり；ウサギは、系統およびｂ遺伝子座のアロタイプに応じて５〜４０％のλを有し；ニワトリの軽鎖は、κよりもλに対して相同がある。

哺乳動物では、抗体には５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、それぞれが固有のクラスの重鎖（α（ＩｇＡ）、δ（ＩｇＤ）、ε（ＩｇＥ）、γ（ＩｇＧ）およびμ（ＩｇＭ））を有する。加えて、ＩｇＧ免疫グロブリンには４つのサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）があり、それぞれがγ１、γ２、γ３およびγ４重鎖を有する。その分泌された形態では、ＩｇＭは５つの四鎖単位で構成され、合計で１０の抗原結合部位をもつ。各五量体が１コピーのＪ鎖を含み、Ｊ鎖は２つの隣接するテール領域の間に共有結合で挿入されている。

５つの免疫グロブリンクラス全てが、電気泳動で広範囲の移動を示し相同性がない、という点で他の血清タンパク質とは異なる。この非相同性（個々のＩｇＧ分子は、例えば、互いに正味の電荷が異なる）は、免疫グロブリンの生来の特性である。

ロックに鍵を適合させることになぞらえることが多い相補性の原理は、比較的弱い結合力（疎水性結合、水素結合、ファンデルワールス力、およびイオン性相互作用）を含み、２つの反応分子が互いに非常に密に接近し得る場合にのみ効果的に作用でき、実際に非常に近いので、一分子の突出する構成原子または原子群が、他の分子内のくぼみまたは凹所に適合できる。抗原−抗体相互作用は高度の特異性を示し、それは多くのレベルで示される。分子レベルに下げると、特異性とは、抗原への抗体の結合部位が、無関係な抗原の抗原決定基に全く似ていない相補性を有する、ということを意味する。２つの異なる抗原の抗原決定基がいくらかの構造類似性を有する場合は必ず、１つの決定基が他のものに対する幾つかの抗体の結合部位にある程度、適合する場合があり、この現象は交差反応を起こす。交差反応は、抗原−抗体反応の相補性または特異性を理解する上で非常に重要である。免疫学的特異性または相補性は、抗原中の少量の不純物／混入の検出を可能にする。

モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、免疫されたドナーからのマウス脾臓細胞をマウス骨髄腫細胞株と融合して、選択培地中で生育する樹立されたマウスハイブリドーマクローンを生成することにより作製され得る。ハイブリドーマ細胞は、抗体分泌Ｂ細胞を骨髄腫細胞とインビトロ融合することによって得られる不死化ハイブリッド細胞である。インビトロ免疫化は、培養中の抗原特異性Ｂ細胞の一次活性化を指し、マウスモノクローナル抗体を作製する別の確立された手段である。

末梢血リンパ球由来の免疫グロブリン重（ＶＨ）鎖および軽（ＶλおよびＶκ）鎖の可変遺伝子の多様なライブラリーを、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅により増幅させることもできる。重鎖および軽鎖可変ドメインがポリペプチドスペーサにより連結されるポリペプチド一本鎖をコードする遺伝子（一本鎖ＦｖまたはｓｃＦｖ）は、ＰＣＲを用いて重鎖と軽鎖のＶ遺伝子を無作為に組み合わせることにより作製できる。その後、繊維状バクテリオファージの先端での微量のコートタンパク質への融合によるこのファージの表面での提示のために、コンビナトリアルライブラリーをクローニングできる。

誘導選択（ｇｕｉｄｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）の技術は、ヒト免疫グロブリンＶ遺伝子をげっ歯類免疫グロブリンＶ遺伝子と共にシャッフルすることに基づく。この方法は、（ｉ）ヒトλ軽鎖のレパートリーを、目的の抗原と反応性のあるマウスモノクローナル抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）ドメインと共にシャッフルすること；（ｉｉ）その抗原上の半ヒトＦａｂを選択すること；（ｉｉｉ）第二のシャッフルにおいて、選択されたλ軽鎖遺伝子をヒト重鎖ライブラリーの「ドッキングドメイン」として使用して、ヒトλ軽鎖遺伝子を有するクローンＦａｂ断片を単離すること；（ｖ）この遺伝子を含む哺乳動物細胞発現ベクターを用いる電気穿孔により、マウス骨髄腫細胞をトランスフェクトすること；および（ｖｉ）抗原と反応性のあるＦａｂのＶ遺伝子を、マウス骨髄腫中で完全なＩｇＧ１のλ抗体分子として発現すること、を必要とする。Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｖ−Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ａｓ Ｆｕｌｌｙ Ａｓｓｅｍｂｌｅｄ Ｈｕｍａｎ ａｎｔｉ−ＴＮＦ Ａｌｐｈａ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｂｙ Ｍａｈｌｅｒ， ＳＭ， Ｍａｒｑｕｉｓ， ＣＰ， Ｂｒｏｗｎ， Ｇ， Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ａ ａｎｄ Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ， ＨＲ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３（１）： ３１−４３ （１９９７）。

本明細書で用いられる用語「肺組織疾患」は、肺組織、例えば肺間質の構造を冒す疾患を指す。肺組織の瘢痕形成または炎症は、肺の完全な拡張を不能にする（「拘束性肺疾患」）。それはまた、肺が酸素を取り込み（酸素付加）、二酸化炭素を放出する能力を低下させる。肺組織疾患の例としては、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、肺の放射線誘発性線維症、肺移植に伴う線維症症状が挙げられるが、これらに限定されない。サルコイドーシスは、腫脹（炎症）がリンパ節、肺、肝、眼、皮膚、または他の組織で生じる疾患である。

用語「肺間質」または「肺の間質」は、本明細書では互換的に用いられ、肺の気腔上皮と胸膜中皮との間に存在する領域を指す。マトリックスタンパク質の線維であるコラーゲンおよびエラスチンは、肺の間質の主要成分である。これらの線維の主要な機能は、換気時に構造的完全性を維持する、機械的な足場を形成することである。

本明細書で用いられる用語「接近可能表面積」または「ＡＳＡ」は、溶媒に暴露される生物分子の表面積を指す。本明細書で用いられる用語「溶媒の接近可能表面または「ＳＡＳ」は、溶媒に接近できる所与の残基の表面積の割合％を指す。それは、残基の三次元構造におけるＡＳＡとその伸展させたペプチド確証（ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ）の最大ＡＳＡとの比率として計算される。

用語「アミノ酸残基」または「アミノ酸」または「残基」は、互換的に用いられ、非限定的に天然由来アミノ酸および天然由来アミノ酸と類似の様式で機能し得る天然のアミノ酸の公知の類似体を含む、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチド中に取り込まれるアミノ酸を指す。アミノ酸は、Ｌ−またはＤ−アミノ酸であり得る。アミノ酸は合成アミノ酸で置換されてよく、ペプチドの半減期を延長させるように、ペプチドの能力を高めるように、またはペプチドの生物学的利用度を高めるように改変できる。

本明細書では主に、アミノ酸の一文字表記を用いる。当業者に周知の通り、そのような一文字表記は、以下の通りである。

Ａはアラニン、Ｃはシステイン、Ｄはアスパラギン酸、Ｅはグルタミン酸、Ｆはフェニルアラニン、Ｇはグリシン、Ｈはヒスチジン、Ｉはイソロイシン、Ｋはリジン、Ｌはロイシン、Ｍはメチオニン、Ｎはアスパラギン、Ｐはプロリン、Ｑはグルタミン、Ｒはアルギニン、Ｓはセリン、Ｔはトレオニン、Ｖはバリン、Ｗはトリプトファン、Ｙはチロシンである。

以下に、互いに保存的置換であるアミノ酸の群を表す：１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）；２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）；５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；および６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）。

本明細書で用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明瞭にその他を示さない限り、複数の対応物を含む。例えば、「ａ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ」は、１つまたは複数のポリペプチドを意味する。

本明細書で用いられる用語「付加」は、ある配列への１つもしくは複数の塩基、または１つもしくは複数のアミノ酸の挿入を指す。

本明細書で用いられる用語「投与する」は、分配、供給、適用、付与、配分または寄与することを指す。用語「投与すること」または「投与」は、本明細書では互換的に用いられ、インビボ投与、およびエクスビボで組織に直接投与することを包含する。一般に組成物は、全身で、経口、口腔、非経口、外用で、吸入もしくは吹送（即ち、口からまたは鼻から）により、または直腸からのいずれかで、従来の非毒性の医薬的に許容し得る担体、アジュバント、およびビヒクルを含む単位投与剤形として投与するか、あるいは局所的に、例えば非限定的に注射、インプラント、移植、局部塗布の手段によって、または非経口的に投与され得る。追加の投与は、例えば静脈内に、心膜内に、経口的に、インプラントにより、経粘膜的に、経皮的に、外用として、筋肉内に、皮下に、腹腔内に、髄腔内に、リンパ内に、病変内に、または硬膜外に実施され得る。投与は、例えば１回、複数回、および／または１つのまたは複数の長い期間にわたって実施され得る。

本明細書で用いられる用語「アレルギー反応」は、免疫系の過敏反応を指す。アレルギー反応は、アレルゲンとして知られる通常は無害な環境物質に対して生じ、これらの反応は、後天的で、予測可能であり、かつ急速である。アレルギー反応は、肥満細胞および好塩基球と称される特定の白血球の、ＩｇＥとして知られる抗体タイプによる過剰な活性化を特徴とし、結果として極度の炎症応答を生じる。一般的なアレルギー反応としては、湿疹、蕁麻疹，枯草熱、喘息発作、食物アレルギー、ならびにスズメバチおよびミツバチなどの刺咬昆虫の毒液に対する反応が挙げられる。

本明細書で用いられる用語「α−平滑筋アクチン」または「α−ＳＭＡ」は、最初に血管平滑筋細胞で単離されたアクチンタンパク質、α−アクチン２（ＡＣＴＡ２；アクチンまたは大動脈平滑筋アクチンとしても公知）を指す。アクチンは、全ての真核細胞で発現される高度に保存されたタンパク質である。アクチンフィラメントは、細胞骨格の一部を形成し、細胞の形状および運動の調節に必須の役割を果たす。６つの別個のアクチンアイソタイプが、哺乳動物細胞で同定されている。各々は、分離された遺伝子によってコードされ、発育により調節される組織特異的な様式で発現される。アルファおよびベータ細胞質アクチンは、非常に様々な細胞で発現されるが、アルファ骨格アクチン、アルファ心アクチン、アルファ血管アクチン、およびガンマ腸管アクチンの発現は、特殊な筋肉細胞型により制限される。アルファ−平滑筋アクチンの遺伝子は、その発現が血管平滑筋細胞に比較的限定されるいくつかの遺伝子の１つであるが、それは現在、筋線維芽細胞形成のマーカーとして最も一般的に用いられている。アルファ平滑筋アクチンの発現はホルモンおよび細胞増殖によって調節され、腫瘍原性形質転換およびアテローム性硬化症を含む病的状態によって変化する。

本明細書で用いられる用語「肺胞」または「肺胞（複数形）」は、中空の形状を有する解剖学的構造を指す。肺胞は、肺で見出され、血液とガス交換する呼吸部位の球状突出である。肺胞は、幾つかのコラーゲンおよび弾性線維を含む。弾性線維は、肺胞が吸気時に空気で満たされると、肺胞を伸展させる。その後、肺胞は、呼気時に反発して、二酸化炭素に富む空気を吐き出す。

本明細書で用いられる用語「ブレオマイシン」は、細菌のストレプトマイセス・ベルチシルスによって産生される糖ペプチド抗生物質を指す。それは、ＤＮＡ鎖の破断を誘発し、ＤＮＡ鎖へのチミジン取り込みを阻害することによって機能する。ブレオマイシンの最も重篤な合併症は、肺線維症および肺機能障害である。

本明細書で用いられる用語「気管支肺胞洗浄」または「ＢＡＬ」は、気管支鏡を口または鼻から肺に通し、液体を肺の小部分に噴出させ、その後、試験のために再回収する医療手順を指す。ＢＡＬは、典型的には肺疾患の診断のために実施される。ＢＡＬは、一般的には免疫系の問題を有する人の感染、換気装置を使用する人の肺炎、幾つかのタイプの肺癌、および肺の瘢痕形成（間質性肺疾患）の診断のために用いられる。ＢＡＬは、上皮基底層液（ＥＬＦ）の成分を採取するための、そして肺気道のタンパク質組成の決定のための最も一般的な手法であり、肺における細胞または病原体レベルの採取手段として免疫学研究で用いられることが多い。

本明細書で用いられる用語「担体」および「医薬担体」は、１つまたは複数の活性物質を対象へ送達するための医薬的に許容される不活性物質またはビヒクルを指し、多くの場合「賦形剤」と称される。この（医薬）担体は、処置される対象への投与に適切であるように、十分に純度が高く、十分に毒性が低くなければならない。この（医薬）担体はさらに、活性物質、例えば記載された本発明のポリペプチドの安定性および生物学的利用度を維持しなければならない。この（医薬）担体は、液体または固体であり得、所与の組成物の活性物質と他の成分を混合する際、所望の容量、粘稠度などを提供するために、投与を念頭に置く計画的な方法で選択される。この（医薬）担体は、結合剤（例えばプレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えばラクトースおよび他の糖類、微晶質セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート、リン酸水素カルシウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸金属、水素添加植物油、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）、崩壊剤（例えばデンプン、グリコール酸ナトリウムデンプンなど）、または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムなど）であり得るが、これらに限定されない。記載された本発明の組成物のための他の適切な（医薬）担体としては、水、食塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。記載された本発明のポリペプチドの非経口投与用組成物は、無菌的水溶液、アルコールなどの一般的溶媒中の非水性溶液、または液状油性基剤中のポリペプチド溶液などの（医薬）担体を含んでよい。

本明細書で用いられる用語「コラーゲン」は、哺乳動物の筋肉および結合組織で見出される天然由来タンパク質の群を指す。それは結合組織の主要成分であり、かつ哺乳動物の最も豊富なタンパク質であり、全身タンパク質含量の約２５％〜３５％を構成する。伸長したフィブリルの形態であるコラーゲンは、ほとんどが線維性組織、例えば腱、靭帯および皮膚中に見出され、角膜、軟骨、骨、血管、腸管、および椎間円板中でも豊富である。これまでのところ、２９タイプのコラーゲンが同定されており、身体のコラーゲンの９０％超が、Ｉ型（皮膚、腱、血管、靭帯、器官、骨）、ＩＩ型（軟骨）、ＩＩＩ型（小網（細網線維の主要成分））、およびＩＶ型（細胞基底膜の土台を形成する）である。

本明細書で用いられる用語「症状」は、様々な健康状態を指し、任意の根底にあるメカニズム、障害、または損傷によって引き起こされる障害または疾患を包含することが意図される。

用語「サイトカイン」は、他の細胞に様々な影響を有する細胞によって分泌される小さな可溶性タンパク質物質を指し、一般的には、非限定的にリンホカイン、インターロイキンおよびケモカインを含む多くのシグナル伝達分子を指すために用いられる。サイトカインは、増殖、発生、創傷治癒および免疫応答を含む多くの重要な生理学的機能を媒介する。サイトカインは、細胞膜に存在するそれらの細胞特異的受容体に結合し、この細胞内で別個のシグナル伝達カスケードを開始させることにより作用し、これは最終的に標的細胞中で生化学的変化および表現型変化をもたらす。一般的には、サイトカインは局所的に作用するが、幾つかは、ホルモンと類似の多形質発現性オートクリン作用、パラクリン作用、および内分泌作用と共に、全身的な免疫調節作用を有することが見出されている。サイトカインには、多くのインターロイキン、および幾つかの造血性増殖因子を含むＩ型サイトカイン；インターフェロンおよびインターロイキン−１０を含むＩＩ型サイトカイン；ＴＮＦ−αおよびリンホトキシンを含む腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）関連分子；インターロイキン−１（ＩＬ−１）を含む免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー；ならびに極めて多様な免疫および炎症機能で重要な役割を果たす分子ファミリーである、ケモカインが含まれる。同じサイトカインが、細胞の状態に応じてこの細胞で異なる作用を有し得る。サイトカインは多くの場合、他のサイトカインの発現を調節しそのカスケードを惹起する。

本明細書で用いられる用語「疾患」または「障害」は、原因にかかわらず（遺伝性、環境性、食事性、感染性、外傷性、またはその他の原因）、健康障害または異常な機能状態を指す。障害としては、例えば炎症性および線維症性疾患、線維症、急性肺損傷、放射線誘発性線維症、移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、内毒素ショック、局所性炎症疾患、アテローム硬化症性心血管疾患、アルツハイマー病、腫瘍疾患、神経虚血、結合組織性および全身性自己免疫障害、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ショーグレン症候群、強皮症、血管炎、内膜過形成、狭窄症、再狭窄症、アテローム性硬化症、平滑筋細胞腫瘍および転移、平滑筋痙攣、狭心症、プリンツメタル狭心症、虚血、卒中、徐脈、高血圧、心肥大、腎不全、卒中、肺高血圧、喘息、妊娠毒血症、早産、子癇前症、子癇、レイノー病またはレイノー現象、溶血性尿毒症、肛門裂傷、アカラシア、勃起不全、偏頭痛、平滑筋痙攣を伴う虚血性筋損傷、血管症、徐脈型不整脈、うっ血性心不全、昏倒下心筋層、肺高血圧、拡張期機能不全、グリオーシス（星状神経膠細胞の増殖、さらに中枢神経系の損傷領域における細胞外マトリックス（ＥＣＭ）沈着を含むことがある）、慢性閉塞性肺疾患（即ち、気流の閉塞または制限を特徴とする呼吸管の疾患、慢性気管支炎、気腫、および慢性喘息を含むが、これらに限定されない）、骨減少症、内皮機能不全、炎症、変形性関節症、強直性脊椎炎、ギランバレー病、感染症、敗血症、内毒素ショック、乾癬、放射線腸炎、肝硬変、腸管線維症、肺線維症（特発性肺線維症を含む）、大腸炎、虫垂炎、胃炎、喉頭炎、髄膜炎、膵炎、耳炎、再灌流傷害、外傷性脳損傷、脊髄損傷、末梢神経症、多発性硬化症、アレルギー、心代謝性疾患、肥満、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、およびＮＡＳＨ／肝硬変を挙げることができるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「ドメイン」は、特徴的な三次元構造および機能を有するタンパク質の一領域を指し、およびその直鎖状ペプチド鎖を折り畳むことによって形成されるその三次元構造を一緒に構成するタンパク質の三次元サブユニットのいずれかを指す。

本明細書で用いられる用語「治療ドメイン」（「ＴＤ」とも称される）は、ペプチドＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、またはそのセグンメントと実質的同一性を有する、ペプチド、ペプチドセグメントもしくは変種、またはそれらの誘導体を指す。治療ドメインは、単独では一般的に哺乳動物細胞の形質膜を貫通できない。治療ドメインは、一旦、細胞内に入ると、キナーゼの特異的群のキナーゼ活性を阻害できる。

本明細書で用いられる用語「細胞貫通ペプチド」（「ＣＰＰ」、「タンパク質形質導入ドメイン」、「ＰＴＤ」、「トロージャンペプチド」、「膜輸送配列」および「細胞透過性タンパク質」とも称される）は、一般的には哺乳動物細胞の形質膜を透過できるペプチドの一クラスを指す。それはまた、ペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、またはその機能的セグメントと実質的同一性を有するペプチド、ペプチドセグメント、もしくは変種またはそれらの誘導体を指し、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１と機能的に均等なペプチド、ペプチドセグメント、もしくは変種またはそれらの誘導体を指す。ＣＰＰは、一般的には１０〜１６アミノ酸長であり、哺乳動物細胞を貫通して多くのタイプおよび分子量の化合物を輸送できる。そのような化合物としては、エフェクター分子、例えばタンパク質、ＤＮＡ、コンジュゲートペプチド、オリゴヌクレオチド、および小分子、例えばリポソームが挙げられるが、これらに限定されない。他のタンパク質に化学的に連結または融合したＣＰＰは、なおも形質膜を貫通して細胞に侵入できる。

本明細書で用いられる用語「細胞外マトリックス」は、それと共に細胞が特異的な細胞表面受容体を介して相互作用する、細胞外環境中の足場を指す。細胞外マトリックスは、線維性タンパク質とグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）とが組み合わされた網状組織を構成する。細胞外マトリックスで見出される線維性タンパク質の例としては、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンが挙げられるが、これらに限定されない。細胞外マトリックスで見出されるＧＡＧの例としては、プロテオグリカン（例えば硫酸ヘパリン）、コンドロイチン硫酸、ケラチン硫酸、および非プロテオグリカン多糖類（例えばヒアルロン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「プロテオグリカン」は、１つまたは複数のグリコサミノグリカンが付着したコアタンパク質を含む糖タンパク質の一群を指す。細胞外マトリックスは、非限定的に、細胞の支持および固定の提供、ある組織と別の組織の隔離、および細胞内連絡の調節を含む多くの機能を提供する。

用語「機能的均等物」または「機能的に均等な」は、本明細書では互換的に用いられ、類似もしくは同一の作用または用途を有する物質、分子、ポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドを指す。ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と機能的に均等なポリペプチドは、例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の発現ポリペプチドと実質的に類似または同一の生物学的活性、例えば阻害活性、動態パラメータ、塩阻害、補因子依存性活性、および／または機能単位のサイズを有し得る。

ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と機能的に均等なポリペプチドの例としては、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のポリペプチド；アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）のポリペプチド；アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）のポリペプチド；アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のポリペプチド；およびアミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）のポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明に記載のアミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））ペプチドは、治療有効性を高めるために、治療ドメイン（ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）に細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ；ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）が動作可能に連結された融合タンパク質を含む。

ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の治療ドメイン（ＴＤ；ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２））と機能的に均等のポリペプチドの例としては、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）のポリペプチド、およびアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）のポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。

ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ；ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）と機能的に均等なポリペプチドの例としては、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）のポリペプチド、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）のポリペプチド、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）のポリペプチド、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）のポリペプチド、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）のポリペプチド、およびアミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）のポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「内因性」は、内部から生育もしくは発生するか、または内部で誘導されることを指す。

本明細書で用いられる用語「内皮」は、血管の内部表面を裏打ちし、管腔内の循環血と血管壁の残りの部分との境界を形成する細胞の薄層を指す。内皮細胞は、心臓から最小の毛細血管まで全循環系を裏打ちする。これらの細胞は、血流の乱れを低下させ、液体をさらに遠くへ押し出す。

本明細書で用いられる用語「好酸球」または「好酸球性顆粒球」は、脊椎動物における多細胞性寄生虫および特定の感染との闘争を担う白血球を指す。それらは、血中に遊走する前の骨髄での造血時に発生する顆粒球である。それらはまた、肥満細胞と共に、アレルギーおよび喘息に関係するメカニズムを制御する。活性化に続いて、好酸球は、（１）陽イオン性顆粒タンパク質の産生および脱顆粒によるそれらの放出、（２）反応性酸素種、例えばスーパーオキシド、過酸化物、および次亜臭素酸塩（次亜臭素酸；好酸球ペルオキシダーゼによって優先的に生成される）の生成、（３）ロイコトリエンおよびプロスタグランジンファミリーからのエイコサノイドなどの、脂質媒介物質の生成、（４）増殖因子、例えば形質転換増殖因子（ＴＧＦ−β）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）の生成、ならびに（５）サイトカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１３、およびＴＮＦ−αの生成、を含む多様な機能を発揮する。

本明細書で用いられる用語「上皮」は、全身体の腔および構造表面に一列に並ぶ細胞で構成される組織を指す。上皮の基底表面は、その下にある結合組織に面し、この２つの層は、基底膜によって分離される。

本明細書で用いられる「血管外遊出」は、毛細血管からそれらを取り巻く組織への血液細胞成分の移動（漏出）を指す。悪性癌転移の場合、それは、毛細血管から出て器官に侵入する癌細胞を指す。

本明細書で用いられる用語「滲出」は、それにより循環系から液体が血管壁を通過して病変または炎症領域中に侵入する過程を指す。血液滲出物は、幾つかまたは全ての血漿タンパク質、白血球、血小板および赤血球を含む。

本明細書で用いられる用語「フィブリン」は、血液凝固に関与する線維性タンパク質を指す。それは、創傷部位を覆う止血の栓または血塊（血小板を組み込む）を形成する「網状組織」を形成するために重合される原線維タンパク質である。フィブリンは、シグナル伝達、血液凝固、血小板活性化、およびタンパク質重合に関与する。

本明細書で用いられる用語「線維芽細胞」は、非限定的にコラーゲンを含む細胞外マトリックスタンパク質を生成および分泌する、結合組織細胞を指す。結合組織で見出される最も一般的な細胞型である線維芽細胞は、創傷治癒に重要な役割を果たす。結合組織の他の細胞と同様に、線維芽細胞は、初期間葉（３つの胚葉層全てから誘導され胚内に存在する粗い結合組織のタイプ）に由来する。特定の状況では、上皮細胞は、線維芽細胞を生じ得る（上皮間葉転換と称される過程）。線維芽細胞および線維細胞は同じ細胞の２つの状態であり、維持および組織代謝に関わり、前者は活性化状態であり、後者は活性がより低い状態であり、両用語は場合により互換的に用いられる。

本明細書で用いられる用語「筋線維芽細胞」は、収縮特性および線維などの平滑筋の幾つかの特徴を有し、一時的にＩＩＩ型コラーゲンを生成すると考えられている、創傷領域中の線維芽細胞を指す。筋線維芽細胞の発達に関しては多くの可能な方法が存在するが、筋線維芽細胞は、それらの分化において線維芽細胞と平滑筋細胞の間にある細胞である。肝臓、肺および腎臓のような多くの器官では、筋線維芽細胞は、主として線維症に関与する。創傷組織では、それらは、創傷の強化（細胞外コラーゲン線維の沈着による）に、続いて創傷の収縮（インテグリンにより媒介されるコラーゲン束への引き寄せによるコラーゲン線維の細胞内収縮および同時アラインメントによる）に関係する。

本明細書で用いられる用語「フィブロネクチン」は、膜貫通細胞表面マトリックス受容体タンパク質（「インテグリン」）に結合し、かつ細胞外マトリックス成分、例えばコラーゲン、フィブリンおよびヘパリン硫酸プロテオグリカン（例えば、シンデカン）に結合する、高分子量（約４４０ｋＤａ）の細胞外マトリックス糖タンパク質を指す。フィブロネクチンは、一対のジスルフィド結合によって連結される２つのほぼ同一のモノマーからなるダイマーとして存在する。フィブロネクチンには、複数のアイソフォームが存在する。血漿フィブロネクチンは、可溶性で血中および他の体液中で循環し、血液凝固、創傷治癒および食作用を強化すると考えられる。他のアイソフォームは、細胞表面に集積し、高度に不溶性のフィブロネクチン原線維として細胞外マトリックス中に沈着する。線維芽細胞の表面または表面近くで生成されるフィブロネクチン原線維は通常、隣接する細胞内アクチンストレス線維と整列して、これが分泌フィブロネクチン分子の原線維への組み立てを促進し、原線維の方向性に影響を与える。フィブロネクチンは、細胞接着、細胞生育、細胞遊走および細胞分化に主要な役割を果たし、創傷治癒および胚の発生などの過程に重要である。

本明細書で用いられる用語「線維症」は、ある部分の損傷もしくは炎症の結果としての、またはその血液供給の妨害の結果としての、器官または組織における過剰な線維性結合組織の形成または発達を指す。線維症は、瘢痕に至る正常な治癒応答の結果であるか、異常な反応過程であるか、または原因が不明もしくは解釈不能であり得る。

本明細書で用いられる用語「吸入」は、医薬が添加された蒸気を呼吸により吸い込む行為を指す。

本明細書で用いられる用語「吹送」は、身体の腔または小室に加圧下で空気、気体、または粉末を送達する行為を指す。例えば鼻吹送は、加圧下で鼻から空気、気体または粉末を送達する行為に関する。

本明細書で用いられる用語「吸入送達装置」は、液体または乾燥粉末エアロゾル配合剤から小滴またはエアロゾルを生成する機械／装置または成分を指し、例えば溶液、粉末などで薬物の肺投与を実現するために経口投与に用いられる。吸入送達装置の例としては、ネブライザー、計量吸入装置、および乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「ネブライザー」は、肺に吸引される霧の形態として液体医薬を投与するために用いられる装置を指す。

本明細書で用いられる用語「計量吸入装置」、「ＭＤＩ」または「パッファー」は、特定量（「計量」）の医薬を患者の肺へ送達するために噴射剤薬を用いる、携帯式の加圧装置を指す。本明細書で用いられる用語「噴射剤」は、先細の分岐ノズルを通じ通常は気体の圧力によって物質を放出するために用いられる材料を指す。圧力は、圧縮気体、または化学反応によって生じる気体から得ることができる。排気材料は、気体、液体、プラズマであるか、または化学反応前では固体、液体もしくはゲルであり得る。加圧計量吸入装置で使用される噴射剤は液化ガスであり、伝統的にはクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）でありヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）が増えつつある。適切な噴射剤としては、例えば、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１とも称される）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２とも称される）、および１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（噴射剤１１４とも称される）などのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロクロロフルオロカーボン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（噴射剤１３４ａ、ＨＦＣ−１３４ａまたはＨＦＡ−１３４ａとも称される）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（噴射剤２２７、ＨＦＣ−２２７またはＨＦＡ−２２７とも称される）などのヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、二酸化炭素、ジメチルエーテル、ブタン、プロパン、またはそれらの混合物が挙げられる。他の実施形態において、噴射剤としては、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、またはそれらの混合物が挙げられる。他の実施形態において、ヒドロフルオロカーボンが噴射剤として用いられる。他の実施形態において、ＨＦＣ−２２７および／またはＨＦＣ−１３４ａが噴射剤として用いられる。

本明細書で用いられる用語「乾燥粉末吸入装置」または「ＤＰＩ」は、計量吸入装置と類似するが、薬物が粉末形態である装置を指す。患者は、完全に息を吐き出し、マウスピースに唇を置き、その後、迅速に粉末を吸い込む。乾燥粉末吸入装置では、ＭＤＩで必要なタイミングおよび調整を必要としない。

本明細書で用いられる用語「粒子」は、その内部または表面に本明細書に記載の組成物が含まれる極めて小さな成分（例えばナノ粒子、微粒子、または幾つかの例ではそれよりも大きい）を指す。

本明細書で用いられる用語「肺線維症」、「特発性肺線維症」、および「原因不明の線維形成性肺胞炎」は、正常な肺組織構造をリモデリングしてその機能を損なう、異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックスタンパク質沈着を特徴とする間質性肺疾患の主要な成分を指す。特発性肺線維症の特質的病変は、線維芽細胞病巣である。これらの部位は、間葉細胞の活発な複製および新しい細胞外マトリックスの多量の沈着を特色とする。

本明細書で互換的に用いられる用語「線維症部位」または「線維症病巣」は、過度の線維性組織によって形成または発達した組織内の特異的位置を指す。

本明細書で用いられる用語「融合タンパク質」は、本来のタンパク質またはポリペプチドの各々に由来する機能的特性を有する１つのポリペプチドまたはタンパク質を作製するために、複数のタンパク質ドメインまたはポリペプチドを結合して構築されるタンパク質またはポリペプチドを指す。融合タンパク質の作製は、組換えＤＮＡ技術を介して各タンパク質ドメインまたはポリペプチドをコードする２つの異なるヌクレオチド配列を動作可能に結合または連結し、それによって所望の融合タンパク質をコードする新規なポリヌクレオチド配列を作製することにより実現され得る。あるいは融合タンパク質は、所望のタンパク質ドメインを化学的に結合させることによって作製され得る。

本明細書で用いられる用語「特発性」は、自然に、または不確実なもしくは未知の原因から生じることを意味する。

本明細書で用いられる用語「炎症」は、それにより、脈管が形成されている組織が損傷に応答する生理学的過程を指す。例えば、参照により本明細書に組み入れられるＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｌｉａｍ Ｅ． Ｐａｕｌ， ｅｄ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ （１９９９） ａｔ １０５１−１０５３を参照されたい。炎症過程の間、解毒および修復に関与する細胞は、炎症媒介物質によって損傷部位に動員される。炎症は多くの場合、炎症部位における白血球、特に好中球（多形核細胞）の強い浸潤を特徴とする。これらの細胞は、血管壁または非損傷組織中で有害物質を放出することによって組織の損傷を促進する。従来、炎症は急性応答と慢性応答に分別されている。

本明細書で用いられる用語「急性炎症」は、急性損傷に対する急速で短期間の（数分から数日）比較的均一な応答を指し、液体、血漿タンパク質、および好中球系白血球の蓄積を特徴とする。急性炎症を引き起こす傷害性物質の例としては、病原体（例えば細菌、ウイルス、寄生虫）、外因性の（例えばアスベスト）または内因性の（例えば尿酸結晶、免疫複合体）供給源に由来する外来物質、および物理的（例えば熱傷）または化学的（例えば腐食性薬剤）因子が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「慢性炎症」は、より長期間の、終結が不明確および不定である炎症を指す。慢性炎症は、最初の炎症物質（例えば、喫煙）の不完全な除去により、または同じ場所で生じた複数の急性事象の結果として、急性炎症が持続する場合に引き継がれる。慢性炎症は、リンパ球およびマクロファージの流入ならびに線維芽細胞の生育を含み、長期化するまたは繰り返される炎症性活性を示す部位で組織の瘢痕形成をもたらし得る。

本明細書で用いられる用語「炎症媒介物質」は、炎症および免疫過程の分子性媒介物質を指す。これらの可溶性で拡散性の分子は、組織損傷および感染部位でおよびより離れた部位の両方で局所的に作用する。幾つかの炎症性媒介物質は炎症過程によって活性化されるが、他の媒介物質は急性炎症に応答して、または他の可溶性炎症媒介物質により細胞性供給源から合成および／または放出され、さらに他の媒介物質は抗炎症特性を示す。炎症応答の炎症媒介物質の例としては、血漿プロテアーゼ、補体、キニン、凝固およびフィブリン溶解性タンパク質、脂質媒介物質、プロスタグランジン、ロイコトリエン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ペプチド、ホルモン（グルココルチコイドなどのステロイドホルモンを含む）、およびアミン、例えば非限定的にヒスタミン、セロトニン、および神経ペプチド、ならびに炎症促進性サイトカイン、例えば非限定的にインターロイキン−１−ベータ（ＩＬ−１β）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）、インターフェロン−ガンマ（ＩＦ−γ）インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、およびインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）が挙げられるが、これらに限定されない。

炎症促進性媒介物質の中で、とりわけＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＴＮＦ−αは、急性期応答において肝細胞を活性化して、補体を活性化する急性期タンパク質を合成することが知られている。補体は、病原体と相互作用し食細胞による破壊のためにそれらを標識する、血漿タンパク質の１つの系である。補体タンパク質は、病原体により直接、または病原体結合抗体によって間接的に活性化され、病原体の表面で生じる反応カスケードをもたらし、様々なエフェクター機能を有する活性成分を生成する。ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＴＮＦ−αはまた骨髄内皮を活性化して好中球を動員し、内因性発熱因子として機能して体温を上昇させ、これが身体からの感染体排除を支援する。サイトカインの主要な作用は、視床下部に作用して体温調節を改変すること、筋肉および脂肪細胞に作用して筋肉および脂肪細胞の異化作用を刺激して体温を上昇させることである。高温では、細菌およびウイルスの複製は低減するが、獲得免疫系はより効率的に作動する。

本明細書で用いられる用語「腫瘍壊死因子」は、抗原または感染に応答して白血球により生成されるサイトカインを指し、それらは腫瘍の壊死（死）を誘発し、広域の炎症促進作用を有する。腫瘍壊死因子はまた、脂質代謝、凝固、インスリン抵抗性、および血管を裏打ちする内皮細胞の機能に及ぼす影響を有する多機能性サイトカインである。

本明細書で用いられる用語「インターロイキン（ＩＬ）」は、白血球によって分泌され白血球上で作用することがまず初めに観察された、相同的に関係するタンパク質を指す。以来、インターロイキンは広範囲の体細胞によって生成されることが見出された。インターロイキンは、細胞生育、分化、および運動性を調節し、炎症などの免疫応答を刺激する。インターロイキンの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、およびインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）が挙げられる。

用語「阻害すること」、「阻害する」または「阻害」は、過程の量または速度の低下、過程の完全な停止、またはその作用もしくは機能の低下、制限、もしくは遮断を指すために本明細書で用いられる。阻害は、物質の量、速度、作用機能、または過程の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の低下または減少を含み得る。

本明細書で用いられる用語「阻害剤」は、第一の分子に結合しそれによって第一の分子の活性を低下させる、第二の分子を指す。酵素阻害剤は、酵素に結合しそれによって酵素活性を低下させる分子である。阻害剤の結合は、基質が酵素の活性部位に侵入するのを停止させ、および／または酵素がその反応を触媒するのを妨げ得る。阻害剤の結合は、可逆的または不可逆的である。不可逆的阻害剤は通常、酵素と反応して、例えば、酵素活性に必要な主要アミノ酸残基を修飾することによって、酵素を化学的に変化させる。これに対し可逆性阻害剤は非共有的に結合して、これらの阻害剤が酵素、酵素−基質複合体、またはその両方を結合するか否かに応じて、異なるタイプの阻害を生じる。酵素阻害剤は多くの場合、それらの特異性および能力によって評価される。

本明細書で互換的に用いられる用語「ＭＫ２阻害性ペプチド」、「ＭＫ２阻害剤」、および「ＭＫ２ｉ」は、ＭＫ２に結合し、それによりＭＫ２の活性を低下させる分子を指す。幾つかの実施形態によれば、記載された本発明のＭＫ２阻害性ペプチド（ＭＫ２阻害剤またはＭＫ２ｉとも称される）としては、ＭＭＩ−０１００：ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＭＭＩ−０２００：ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）、ＭＭＩ−０３００：ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＭＭＩ−０４００：ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）およびＭＭＩ−０５００：ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「損傷」は、外的因子または力（物理的または化学的であり得る）によって引き起こされる、身体の構造または機能に対する傷害または損害を指す。

本明細書で用いられる用語「単離された」は、（１）その天然に起こる環境で見出されるように通常それに付随するかまたはそれと相互作用する成分を実質的にまたは本質的に含まない、非限定的に核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質などの材料を指す。用語「実質的に含まない」または「本質的に含まない」は、そのような成分が相当にもしくは顕著に含まれず、または約９５％よりも多く、または約９９％よりも多く排除されていることを指すために本明細書で用いられる。単離された材料は、その天然環境においてその材料と一緒に見出されない材料を場合により含み、または（２）材料がその天然の環境にある場合に、この材料は、組成物に対する人の意図的な介入によって合成で（非天然に）改変されており、そして／またはその環境で見出される材料にとって天然ではない細胞中のある場所（例えばゲノムまたは細胞内小器官）に配置されている。合成材料を得るための改変は、その天然状態にある材料に実施されるか、またはその天然状態から取り出された材料に実施される。例えば、天然由来の核酸は、それが由来する細胞内で実施される人間の介入手段によって、その核酸が改変されているか、または改変されたＤＮＡから転写されるならば、単離された核酸になる。例えば、それぞれ参照により本明細書に組み入れられるＥｕｋａｒｙｏｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ， Ｋｍｉｅｃ，米国特許第５，５６５，３５０号；Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｎ Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ；Ｚａｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ／ＵＳ９３／０３８６８号を参照されたい。同様に、天然由来の核酸（例えば、プロモーター）は、非天然由来の手段によって、その核酸にとって天然ではないゲノムの遺伝子座に導入されるならば、単離された核酸になる。本明細書に定義される「単離された」核酸はまた、「異種の」核酸と称される。

本明細書で用いられる用語「キナーゼ」は、リン酸基を高エネルギードナー分子から特異的な標的分子または基質へ転移する酵素の一タイプを指す。高エネルギードナー群としては、ＡＴＰが挙げられるが、これに限定されない。

本明細書で用いられる用語「白血球または白血球細胞（ＷＢＣ））」は、免疫細胞の一タイプを指す。ほとんどの白血球は骨髄で作られ、血液およびリンパ組織中に見出される。白血球は、体が感染および他の疾患と戦うのを援助する。顆粒球、単球、およびリンパ球は白血球である。

本明細書で用いられる用語「リンパ球」は、疾患に対する身体の防御において大きな役割を果たす小さな白血球細胞（白血球）を指す。２つの主要なタイプの白血球：Ｂ細胞およびＴ細胞が存在する。Ｂ細胞は細菌および毒素を攻撃する抗体を作るが、Ｔ細胞はそれ自体が、ウイルスに接収された時、または癌性になった時、身体の細胞を攻撃する。リンパ球は、多くの他の型の細胞の機能的活性をモジュレートする生成物（リンホカイン）を産生し、多くの場合、慢性炎症部位に存在する。

本明細書で用いられる用語「マクロファージ」は、微生物を取り囲んで死滅させ、死細胞を除去し、かつ他の免疫系細胞の作用を刺激する、白血球の一タイプを指す。病原体を消化した後、マクロファージは、この病原体の抗原（分子、最も多くは病原体の表面で見出されるタンパク質で、識別のために免疫系で利用される）を対応するヘルパーＴ細胞に提示する。提示は、それを細胞膜中に組み込み、ＭＨＣクラスＩＩ分子に付着させたものを示すことにより行われ、その表面に抗原を有しながらもこのマクロファージが病原体ではないことを他の白血球細胞に示す。最終的に、この抗原提示は、病原体の抗原に付着する抗体の生成をもたらし、マクロファージがそれらの細胞膜および食作用により病原体に接着するのを容易にする。

本明細書で用いられる用語「間葉細胞」または「間葉」は、３つの胚葉の全てから誘導される細胞を指し、それは結合組織、骨、軟骨、リンパ系、および循環器系に発達し得る。

本明細書で用いられる用語「ＭＫ２キナーゼ」または「ＭＫ２」は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（「ＭＡＰＫＡＰＫ２」、「ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２」、「ＭＫ２」とも称される）を指し、それはセリン／トレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）プロテインキナーゼファミリーの１種である。

本明細書で用いられる用語「空気力学的質量中央径」または「ＭＭＡＤ」は、空気力学的直径に関する、風媒粒子の質量分布の中央値を指す。ＭＭＡＤは、通常、幾何学的標準偏差（ｇまたはシグマｇ）を伴い、それは粒度分布の多様性を特徴づける。

本明細書で用いられる用語「モジュレートする」は、特定の測定値または割合に調節する、改変する、順応させる、または適合させることを指す。

本明細書で用いられる用語「単球」は、骨髄中で形成され血液を介して体内の組織へ移動し、そこでマクロファージになる免疫細胞の一タイプを指す。単球は白血球の一タイプおよび食細胞の一タイプである。

本明細書で用いられる用語「好中球」または「多形核好中球（ＰＭＳ）」は、生来の免疫系の本質的部分を形成する、哺乳動物の最も豊富なタイプの白血球細胞を指す。それらは、好塩基球および好酸球と一緒に多形核細胞ファミリー（ＰＭＮ）の部分を形成する。好中球は通常、血流中で見出される。特に細菌感染および幾つかの癌の結果としての、炎症の開始期（急性期）に、好中球は、炎症部位へ向かって遊走する炎症細胞の最初の応答物質の１つである。それらは、走化性（運動性細胞の誘導性移動）と呼ばれる過程でインターロイキン−８（ＩＬ−８）およびＣ５ａなどの化学物質シグナルに従って、または部分的には化学物質の濃度勾配に沿って好ましいとみなされる環球条件に向かい、そして／または忌避物質を見出す周囲環境から遠ざかるように、血管を通り、その後、間質組織を通り遊走する。

本明細書で用いられる用語「正常な健常対照群の対象」は、気道の症状もしくは他の臨床的エビデンスまたは肺組織疾患を有さない対象を指す。

本明細書で用いられる用語「核酸」は、一本鎖または二本鎖形態のいずれかのデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドを指し、他に断りがなければ、天然由来ヌクレオチドと類似の様式で一本鎖核酸にハイブリダイズする、天然ヌクレオチドの本質的性質を有する公知の類似体（例えばペプチド核酸）も包含する。

用語「ヌクレオチド」は、複素環塩基、糖、および１つまたは複数のリン酸基からなる化合物を指すために本明細書で用いられる。最も一般的なヌクレオチドでは、塩基はプリンまたはピリミジンの誘導体であり、糖はペントースデオキシリボースまたはリボースである。ヌクレオチドは核酸のモノマーであり、３つ以上が一緒に結合して核酸を形成する。ヌクレオチドは、ＲＮＡ、ＤＮＡ、および非限定的にＣｏＡ、ＦＡＤ、ＤＭＮ、ＮＡＤ、およびＮＡＤＰを含むいくつかの補因子の構造単位である。プリンはアデニン（Ａ）、およびグアニン（Ｇ）を含み、ピリミジンはシトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）、およびウラシル（Ｕ）を含む。

以下の用語は、２つ以上の核酸またはポリヌクレオチド間の配列関係を記述するために本明細書で用いられる：（ａ）「参照配列」、（ｂ）「比較ウィンドウ」、（ｃ）「配列同一性」、（ｄ）「配列同一性％」、および（ｅ）「実質的同一性」。

（ａ）用語「参照配列」は、配列比較の基準として用いられる配列を指す。参照配列は、例えば、完全長ｃＤＮＡもしくは遺伝子配列のセグメント、または完全なｃＤＮＡもしくは遺伝子配列としての、特定した配列のサブセットまたは全体であり得る。

（ｂ）用語「比較ウィンドウ」は、ポリヌクレオチド配列の連続した特定のセグメントを指し、ここでポリヌクレオチド配列が参照配列と比較されてもよく、比較ウィンドウ内のポリヌクレオチド配列の部分が、この２つの配列の最適なアラインメントのために参照配列（付加または欠失を含まない）と比較して付加または欠失（即ち、ギャップ）を含んでいてもよい。一般的に比較ウィンドウは、少なくとも２０の連続ヌクレオチド長であり、場合によって少なくとも３０連続ヌクレオチド長、少なくとも４０連続ヌクレオチド長、少なくとも５０連続ヌクレオチド長、少なくとも１００連続ヌクレオチド長であるか、またはそれより長くてよい。ポリヌクレオチド配列にギャップを含ませることによる参照配列に対する高度な類似性を回避するために、典型的にはギャップペナルティーが導入されマッチする数から差し引かれることは、当業者に理解されよう。

比較のための配列アラインメントの方法は、当該技術分野で周知である。比較のための配列の最適アラインメントは、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ， Ａｄｖ． Ａｐｐｌ． Ｍａｔｈ． ２：４８２（１９８１）の局所相同性アルゴリズムによって；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ４８：４４３（１９７０）の相同アラインメントアルゴリズムによって；Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８５：２４４４（１９８８）の類似性のための検索方法によって；これらのアルゴリズムのコンピュータ化手段（非限定的にＩｎｔｅｌｌｉｇｅｎｅｔｉｃｓ， Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ， Ｃａｌｉｆ．によるＰＣ／遺伝子プログラム中のＣＬＵＳＴＡＬ；Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ （ＧＣＧ）， ５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．， Ｍａｄｉｓｏｎ， Ｗｉｓ．， ＵＳＡ内のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡなど）によって実施され得、ＣＬＵＳＴＡＬプログラムは、Ｈｉｇｇｉｎｓ ａｎｄ Ｓｈａｒｐ， Ｇｅｎｅ ７３：２３７−２４４ （１９８８）；Ｈｉｇｇｉｎｓ ａｎｄ Ｓｈａｒｐ， ＣＡＢＩＯＳ ５：１５１−１５３ （１９８９）；Ｃｏｒｐｅｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １６：１０８８１−９０ （１９８８）；Ｈｕａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ８：１５５−６５ （１９９２）、およびＰｅａｒｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２４：３０７−３３１（１９９４）によって十分に記載されている。データベースの類似性検索に用いられ得るプログラムのＢＬＡＳＴファミリーとしては、ヌクレオチドデータベース配列に対するヌクレオチド照会配列のためのＢＬＡＳＴＮ；タンパク質データベース配列に対するヌクレオチド照会配列のためのＢＬＡＳＴＸ；タンパク質データベース配列に対するタンパク質照会配列のためのＢＬＡＳＴＰ；ヌクレオチドデータベース配列に対するタンパク質照会配列のためのＴＢＬＡＳＴＮ；およびヌクレオチドデータベース配列に対するヌクレオチド照会配列のためのＴＢＬＡＳＴＸが挙げられる。Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｃｈａｐｔｅｒ １９， Ａｕｓｕｂｅｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９５）を参照されたい。

他に断りがなければ、本明細書で提供される配列同一性／類似性の値は、規定値パラメータを利用するＢＬＡＳＴ２．０一式のプログラムを用いて得られた値を指す。Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２５：３３８９−３４０２（１９９７）。ＢＬＡＳＴ分析を実施するソフトウェアは、例えばＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎから、公的に入手できる。このアルゴリズムは、照会配列内で長さＷの短いワードを同定することにより高スコア配列ペア（ＨＳＰ）を最初に同定することを含み、それらのペアはデータベース内の同じ長さのワードを用いてアラインメントを実施した時に、幾つかの正の値の閾値スコアＴと一致または適合する。Ｔは、近傍ワードスコア閾値と称される（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．上掲書）。これらの最初の近傍ワードヒットは、それらを含むより長いＨＳＰを発見するために検索を開始するためのシードとして作用する。このワードヒットをその後、累積的アラインメントスコアが増加し得る限り、各配列に沿って両方向に伸長する。累積スコアは、ヌクレオチド配列については、パラメータＭ（マッチ残基ペアの報奨スコア；常に＞０）およびＮ（ミスマッチ残基のペナルティースコア；常に＜０）を用いて算出する。アミノ酸残基については、スコアリングマトリックスを用いて、累積スコアを算出する。各方向におけるワードヒットの伸長は、累進アライメントスコアが最大達成値から量Ｘだけ減少した時；累積スコアが、負のスコアを与える１つもしくは複数の残基アラインメントの累積のために０以下になった時；またはいずれかの配列の末端に達した時に、停止される。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、Ｔ、およびＸは、アラインメントの感度および速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列用）は、規定値として１１のワード長（Ｗ）、１０の期待値（Ｅ）、１００のカットオフ、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、および両方の鎖の比較を用いる。アミノ酸配列については、ＢＬＡＳＴＰプログラムは、規定値として３のワード長（Ｗ）、１０の期待値（Ｅ）、およびＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックスを用いる（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ＆ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８９：１０９１５を参照されたい）。

配列同一性％の計算に加えて、ＢＬＡＳＴアルゴリズムはまた、２つの配列間の類似性の統計分析を実施する（例えば、Ｋａｒｌｉｎ Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：５８７３−５７８７， １９９３参照）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって提供される類似性の１つの尺度は最小合計確率（Ｐ（Ｎ））であり、それは２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列の間の一致が偶然によって生じる確率を示す。ＢＬＡＳＴ検索は、タンパク質がランダム配列としてモデル化され得ると仮定する。しかし、多くの現実のタンパク質は、非ランダム配列の領域を含み、それはホモポリマー域、短区間のリピート、または１つもしくは複数のアミノ酸に富む領域であり得る。そのような低複雑性領域は、このタンパク質の他の領域が完全に非類似であったとしても、無関係のタンパク質間でアラインメントされ得る。多くの低複雑性フィルタープログラムを用いて、そのような低複雑性アラインメントを減少させることができる。例えば、ＳＥＧ（Ｗｏｏｔｅｎ ａｎｄ Ｆｅｄｅｒｈｅｎ， Ｃｏｍｐｕｔ． Ｃｈｅｍ．， １７：１４９−１６３（１９９３））およびＸＮＵ（Ｃｌａｖｅｒｉｅ ａｎｄ Ｓｔａｔｅｓ， Ｃｏｍｐｕｔ． Ｃｈｅｍ．， １７：１９１−２０１（１９９３））低複雑性フィルターを、単独でまたは組み合わせて利用してもよい。

（ｃ）２つの核酸またはポリペプチド配列の文脈における用語「配列同一性」または「同一性」は、特定の比較ウィンドウ全体で最大一致のアラインメントを実施した時に同一である２つの配列中の残基を指す。配列同一性％が、タンパク質に対して用いられる場合、同一ではない残基位置は、保存的アミノ酸置換によって、即ち、アミノ酸残基が類似する化学的特性（例えば荷電または疎水性）を有する他のアミノ酸で置換され、したがってその分子の機能的特性が変わらない場合、しばしば異なることが認識される。配列が保存的置換において異なる場合、配列同一性％を上方に調整して、この置換の保存的性質について修正できる。そのような保存的置換により異なる配列は、「配列類似性」または「類似性」を有すると言われる。この調整を実施する手段は、当業者に周知である。典型的にはこれは、保存的置換を完全ミスマッチではなく部分的ミスマッチとして評価し、それによって配列同一性％を高めることを含む。したがって、例えば同一アミノ酸が１のスコアを与えられ、非保存的置換が０のスコアを与えられる場合、保存的置換は、０と１の間のスコアが与えられる。保存的置換の評価は、例えばＰＣ／ＧＥＮＥプログラム（Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｅｔｉｃｓ， Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ， Ｃａｌｉｆ．， ＵＳＡ）で履行されるように、例えばＭｅｙｅｒｓとＭｉｌｌｅｒ，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｐｐｌｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｓｃｉ．， ４：１１−１７（１９８８）のアルゴリズムにしたがって計算される。

（ｄ）用語「配列同一性％」は、最適にアラインメントされた２つの配列を、比較ウィンドウ全体で比較することによって決定される値を意味するために本明細書で用いられ、ここで比較ウィンドウ内のポリヌクレオチド配列の部分は、２つの配列の最適なアラインメントのために参照配列（付加または欠失を含まない）と比較して付加または欠失（即ち、ギャップ）を含み得る。その％値は、同一の核酸塩基またはアミノ酸残基が両配列中に存在する位置の数を決定して一致する位置の数を得て、この一致した位置の数を比較ウィンドウ内の位置の総数で割算し、その結果を１００倍して配列同一性の％値を得ることにより計算される。

（ｅ）ポリヌクレオチド配列の用語「実質的同一性」は、ポリヌクレオチドが、記載されたアラインメントプログラムの１つを用いて標準的なパラメータにより参照配列と比較して、少なくとも７０％の配列同一性、少なくとも８０％の配列同一性、少なくとも９０％の配列同一性および少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含むことを意味する。当業者であれば、これらの値を適宜調整して、２つのヌクレオチド配列によってコードされるタンパク質の対応する同一性を、コドンの縮重、アミノ酸類似性、リーディングフレームの位置などを考慮しながら決定できることを認識するであろう。これらの目的のためのアミノ酸配列の実質的同一性は、少なくとも６０％、または少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の配列同一性を意味する。ヌクレオチド配列が実質的に同一であることのもう１つの指標は、ストリンジェントな条件下で２つの分子が互いにハイブリダイズするか否かということである。しかし、ストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズしない核酸は、それらがコードするポリペプチドが実質的に同一であれば、なお実質的に同一である。このようなことは、例えば核酸のコピーが、遺伝子コードによって許容される最大のコドン縮重を用いて作製された場合に、生じ得る。２つの核酸配列が実質的に同一であることの１つの指標は、第一の核酸がコードするポリペプチドが、第二の核酸によってコードされるポリペプチドと免疫学的に交差反応性であることである。

本明細書で用いられる語句「動作可能に連結される」は、生じた融合タンパク質の各タンパク質ドメインまたはポリペプチドがその本来の機能を保持できるように、２つ以上のタンパク質ドメインまたはポリペプチドが、組換えＤＮＡ技術または化学反応により連結または合体された結合を指す。例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１は、細胞貫通ペプチド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）を治療ドメイン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と動作可能に連結して、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１の細胞貫通機能およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のキナーゼ阻害剤機能の両方を保有する融合ペプチドを作製することによって構築される。

本明細書で用いられる用語「実質」は、結合組織または血管と対比して、器官の本質的部分を構成する動物組織を指す。用語「実質の」は、器官の実質と関係があることを意味する。

本明細書で用いられる用語「非経口的」は、注射によって身体に導入すること（即ち、注射による投与）を指し、例えば皮下（即ち、皮下への注射）、筋肉内（即ち、筋肉内への注射）、静脈内（即ち、静脈内への注射）、硬膜下腔内（即ち、脊髄周囲間質内または脳のクモ膜下への注射）、胸骨内注射または輸液技術が挙げられ、さらに腹腔内注射または体腔（例えば、腹腔）への輸液が挙げられる。非経口的に投与される組成物は、針、例えば手術針、または他の身体アクセス用装置を用いて送達される。本明細書で用いられる用語「手術針」は、液体（即ち、流動できる）組成物を選択された解剖学的構造に送達するように適合させた任意のアクセス用装置を指す。注射可能な調製物、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術にしたがって配合され得る。

本明細書で用いられる用語「微粒子」は、気体または液体中に懸濁された固体または流動物質の微粒子を指す。

本明細書で用いられるように用語「医薬的に許容し得る担体」は、その中において本発明の単離されたポリペプチドが安定で生物学的利用性を保持するような、医薬の投与に従来から使用可能な、実質的に非毒性の任意の担体を指す。医薬的に許容し得る担体は、処置される哺乳動物への投与に適するように十分に高純度でありかつ十分に低毒性でなければならない。さらにそれは、活性物質の安定性および生物学的利用度を維持しなければならない。医薬的に許容し得る担体は、液体または固体であってよく、予定された投与様式を念頭において、所与の組成物の活性物質および他の成分と一緒にされた時に所望の容量、粘稠度などを提供するように選択される。

用語「医薬的に許容し得る塩」は、適切な医学的判定の範囲内で、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触する使用に適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などを有さず、合理的な利益／リスク比に関して釣合いがとれたそれらの塩を意味する。

用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は、アミノ酸残基のポリマーを指すために本明細書で互換的に用いられる。この用語は、天然由来のアミノ酸ポリマーだけでなく、１つまたは複数のアミノ酸残基が対応する天然由来のアミノ酸の人工化学的類似体であるアミノ酸ポリマーにも適用される。天然由来のアミノ酸のそのような類似体の本質的な性質は、タンパク質に取り込まれた場合に、そのタンパク質が、同じタンパク質であるが完全に天然由来アミノ酸からなるタンパク質に対して誘引された抗体に特異的に反応するということである。

用語「ポリペプチド」および「タンパク質」はまた、本明細書ではそれらの最も広い意味で用いられ、サブユニットアミノ酸、アミノ酸類似体、またはペプチド模倣体の配列を指す。サブユニットは、特記される場合を除きペプチド結合によって連結される。本明細書に記載されたポリペプチドは、化学合成されるか、または組換え発現され得る。記載された本発明のポリペプチドはまた、化学合成され得る。周知の固相、液相技術、もしくはペプチド縮合技術、またはそれらの任意の組み合わせを用いて調製される合成ポリペプチドは、天然または非天然アミノ酸を包含し得る。ペプチド合成に用いられるアミノ酸は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６３， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ８５：２１４９−２１５４）の本来の固相手順の標準的脱保護、中和、カップリングおよび洗浄プロトコルを用いる標準的なＢｏｃ（Ｎ−α−保護Ｎ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ酸樹脂、またはＣａｒｐｉｎｏおよびＨａｎ（１９７２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３７：３４０３−３４０９）により最初に記載された塩基不安定性Ｎ−α−アミノ保護９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ酸であり得る。ＦｍｏｃおよびＢｏｃ Ｎ−α−アミノ保護アミノ酸は両方とも、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ、または当業者に熟知された他の化学品会社から入手できる。加えて、ポリペプチドは、当業者に熟知された他のＮ−α−保護基を用いて合成され得る。固相ペプチド合成は、当業者に熟知され、例えばＳｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ， １９８４， Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， Ｉｌｌ．；Ｆｉｅｌｄｓ ａｎｄ Ｎｏｂｌｅ， １９９０， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔ． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． ３５：１６１−２１４で提供される技術により、または自動合成装置を用いて、達成され得る。本発明のポリペプチドは、特殊な特性を伝えるために、Ｄ−アミノ酸（Ｌ−アミノ酸特異的プロテアーゼにインビボで耐性である）、Ｄ−およびＬ−アミノ酸の組み合わせ、および様々な「デザイナー」アミノ酸（例えばβ−メチルアミノ酸、Ｃ−α−メチルアミノ酸、およびＮ−α−メチルアミノ酸など）を含んでよい。合成アミノ酸には、リジンのためのオルニチン、およびロイシンまたはイソロイシンのためのノルロイシンが含まれる。加えて、ポリペプチドは、新規な特性を有するペプチドの調製のためにペプチド模倣結合（例えばエステル結合）を有してよい。例えば、還元ペプチド結合を取り込んだペプチドを作製できる。即ち、Ｒ１−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ２であり、式中Ｒ１およびＲ２はアミノ酸残基または配列である。還元ペプチド結合はジペプチドサブユニットとして導入できる。そのようなポリペプチドはプロテアーゼ活性に耐性であり、インビボで延長半減期を有する。したがって、これらの用語はまた、天然に存在するポリマーだけでなく、１つまたは複数のアミノ酸残基が、対応する天然に存在するアミノ酸の人工の化学的類似体であるアミノ酸ポリマーにも適用される。天然に存在するアミノ酸のそのような類似体の本質的な性質は、タンパク質に取り込まれた時、このタンパク質は、同じタンパク質であるが完全に天然に存在するアミノ酸からなるタンパク質に対して誘引された抗体に対して特異的に反応するということである。

用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」はまた、非限定的にグリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カルボキシル化、ヒドロキシル化、およびＡＤＰ−リボシル化を含む修飾を含む。周知であり先にも特記されているように、ポリペプチドは、完全に直鎖状ではないかもしれないことは理解されよう。例えばポリペプチドは、ユビキチン化の結果として分岐し、それらは一般に、天然のプロセッシング事象および自然には生じない人間の操作による事象など、翻訳後事象の結果として分岐を有する、または有さない環状であり得る。環状、分枝状および分枝環状のポリペプチドを、非翻訳天然過程および完全に合成的な方法によって合成できる。幾つかの実施形態において、ペプチドは、任意の長さまたはサイズである。

本明細書で用いられる用語「前酵素」または「ザイモゲン」は、不活性な酵素前駆体を指す。ザイモゲンは、活性酵素となるために生化学的変化（例えば、活性部位を暴露する加水分解反応、または活性部位暴露のための立体構造の変化）を必要とする。生化学的変化は通常、前駆体酵素の特異的部分を切断して前駆体を活性化するリソゾームで生じる。活性化の際に遊離されるアミノ酸鎖は、活性化ペプチドと呼ばれる。

本明細書で用いられる用語「増殖」は、単一細胞が同一の娘細胞へと持続的に分裂することによる細胞集団の増大を指す。

本明細書で用いられる用語「肺間質」は、肺の気嚢周囲の組織および空間を指す。

本明細書で用いられる用語「肺胞」は、中空の形態を有する解剖学的構造を指す。肺胞は、肺の呼吸帯中で肺胞管および肺胞房の先端に位置し、呼吸管の終末点を形成する。肺胞は、血液とのガス交換を行う呼吸部位の球状露頭部であり、哺乳動物の肺のみで見出される。肺胞膜は、ガス交換表面である。血液は、肺胞に放出するために身体の残りの部分から二酸化炭素を取り込み、肺胞内酸素は、肺胞血管中の血液により取り込まれて、体内の全細胞に輸送される。肺胞は、若干のコラーゲンおよび弾性線維を含む。弾性線維は、肺胞が吸気時に空気で満たされるとそれらを拡張させる。その後、肺胞は、呼気時に急激に復元し、二酸化炭素に富む空気を排出する。肺胞壁には、３つの主要な肺胞細胞型が存在する：（１）肺胞壁の構造を形成する肺胞扁平上皮細胞、（２）水の表面張力を低下させて膜を分離させ、それによってガス交換能力を高めるために、肺界面活性剤を分泌する大肺胞細胞、（３）細菌などの外来病原体を破壊するマクロファージ。

本明細書で用いられる用語「ＲＯＣ曲線」は、偽陽性率に対する真陽性率のプロットである、受信者操作特性曲線を指す。

用語「同様の」は、用語：類似する、匹敵する、または似る、と互換的に用いられ、共通の特質または特徴を有することを意味する。

本明細書で用いられる用語「溶液」は、２つ以上の物質の均質な混合物を指す。それは必ずではないが多くの場合、液体である。溶液中では、溶質分子（または溶解された物質）は、溶媒分子間に均質に分布される。

用語「可溶性の」または「溶解度」は、特定の液体（溶媒）に溶解され易い特性を指す。用語「不溶性の」は、特定の溶媒に最小のまたは限定的な可溶性を有する材料の特性を指す。溶液中では、溶質分子（または溶解された物質）は、溶媒分子間に均質に分布される。

本明細書で用いられる用語「ストレス線維」は、アクチンフィラメント、架橋タンパク質（２つ以上のフィラメントを互いに結合させるタンパク質）、およびミオシンＩＩモーターからなる、細胞内の高次構造を指す。アクチンは球状タンパク質（約４３ｋＤａ）であり、重合して、互いに周囲を包みあう２つのプロトフィラメントを有する秩序だったフィラメント構造を形成し、単一の「アクチンフィラメント」（「ミクロフィラメント」とも称される）を形成する。ストレス線維中のミオシンモーターは移動して、アクチンフィラメントを互いに滑らせ、それにより線維が収縮し得る。収縮が力を発生するには、線維が何かに固着されなければならない。ストレス線維は、細胞膜に固着でき、さらに多くの場合この固着が発生する部位もまた、細胞外構造物（マトリックスまたは他の幾つかの基質）に結合される。これらの結合部位は、巣状接着と称される。多くのタンパク質が、適切な巣状接着の発生および維持に必要となる。これらの固定された外部基質に対する収縮は、ミオシンモーターならびにフィラメント増殖および再編成によって発生した力で細胞を遊走および再形成させるものである。

本明細書で用いられる用語「懸濁物」は、その中で微細に分割された化学種が別の化学種と混和される分散物（混合物）を指し、前者は、非常に微細に分割され混合されるので、それは急速に沈殿しない。日常で最も一般的な懸濁物は、液体中の固体の懸濁物である。

用語「対象」または「個体」または「患者」は、非限定的にマウス、ラット、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ハムスター、フェレット、カモノハシ、ブタ、イヌ、モルモット、ウサギおよび霊長類、例えばサル、類人猿またはヒトを含む、哺乳動物起源の動物種の１種を指すために互換的に用いられる。

本明細書で用いられる語句「そのような処置を必要とする対象」は、疾患、障害、症状、または病理学的過程を受ける患者を指す。幾つかの実施形態において、用語「そのような処置を必要とする対象」はまた、文脈およびこの語句の使用が他に指定されない限り、（ｉ）本発明の少なくとも１つのポリペプチドを今後、投与される患者、（ｉｉ）本発明の少なくとも１つのポリペプチドを投与されている患者、または（ｉｉｉ）本発明の少なくとも１つのポリペプチドを既に投与された患者を指すために用いられる。

用語「置換」は、１つの塩基または複数の塩基がＤＮＡ配列中の別の１つの塩基または複数の塩基と交換される状況を指すために用いられる。置換は、同義的置換または非同義的置換であり得る。本明細書で用いられる「同義的置換」は、生成されるアミノ酸配列が修飾されないような、タンパク質をコードする遺伝子のエクソンにおける１つの塩基と別の塩基との置換を指す。本明細書で用いられる用語「非同義的置換」は、生成されるアミノ酸配列が修飾されるような、タンパク質をコードする遺伝子のエクソンにおける１つの塩基と別の塩基との置換を指す。

活性物質の用語「治療量」、「有効量」、または「医薬的有効量」は、意図する処置利益を提供するのに十分な量を指すために互換的に用いられる。例えば、記載された本発明のキナーゼ阻害組成物の「治療量」は、（１）少なくとも１つの線維症病巣を除去する、もしくはそのサイズを低下させるため；または（２）肺線維症患者の肺間質内のコラーゲンおよびフィブロネクチンを含む細胞外マトリックスの沈着速度を低下させるために十分な量を包含するが、これらに限定されない。この用語はまた、肺線維症患者の少なくとも１つの症状を抑制または軽減するのに十分な量を包含し、ここで症状は、酸素飽和、呼吸困難（呼吸が困難になること）、痰が排出されない咳（おそらく刺激または炎症により誘発され呼吸管から痰を除去しない、肺からの突発的な空気の排出を意味する）、太鼓撥指（指が球根状外観を呈し外観が損なわれること）、およびパチパチ音（吸入時に肺で生じるパチパチという音で、時にラ音または捻髪音と称される）を含む。

記載された本発明にしたがって用いられ得る活性物質の有効量は、一般に約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｇ／ｋｇ体重の範囲内である。しかし投薬レベルは、損傷のタイプ、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、症状の重度、投与経路および頻度、ならびに用いられる特定の活性物質を含む様々な因子に基づく。したがって投薬レジメンは広範囲に変動し得るが、臨床医が標準的な方法を用いて日常的にこれを決定できる。

用語「処置する」または「処置すること」は、疾患、状態または障害の停止、実質的阻害、その進行の緩徐化または逆行、状態の臨床的または美的症状の実質的緩和、疾患、状態、または障害の臨床的または美的症状の出現の実質的予防、および有害または不快な症状の防御を包含する。処置はさらに、以下の１つまたは複数の達成を指す：（ａ）障害の重度の軽減、（ｂ）処置される障害（複数可）に特徴的な症状の発生の制限、（ｃ）処置される障害（複数可）に特徴的な症状の増悪の制限、（ｄ）過去に障害（複数可）を有した患者における障害（複数可）の再発の制限、および（ｅ）過去に障害（複数可）に対して無症状であった患者での症状の再発の制限。

用語「変種」、「変異体」、および「誘導体」は、参照ヌクレオチドまたはポリペプチド配列に対して実質的な同一性を有するヌクレオチドまたはポリペプチド配列を指すために本明細書で用いられる。配列における相違は、配列または構造における、天然のまたは計画的な変化の結果であり得る。天然の変化は、特定の核酸配列に本質的な通常の複製または複写過程で生じ得る。計画的な変化は、特定の目的のために特別に設計され、配列に導入される。そのような特別な変化は、様々な変異誘発技術を用いてインビトロで実施され得る。特別に作製されたそのような配列変種は、本来の配列の「変異体」または「誘導体」と称することができる。

当業者は、１つのまたは複数のアミノ酸置換、欠失、付加または交換（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｓ）を有するが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１と機能的に均等であるポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のポリペプチド変種を生成できる。これらの変種としては、とりわけ：（ａ）１つまたは複数のアミノ酸残基が保存的または非保存的アミノ酸で置換された変種；（ｂ）１つまたは複数のアミノ酸が付加された変種；（ｃ）少なくとも１つのアミノ酸が置換基を含む変種；（ｄ）ある種のアミノ酸残基が保存的または非保存的な位置で別の種の対応する残基と置換された変種；および（ｄ）標的タンパク質が別のペプチドまたはポリペプチド、例えば融合パートナー、タンパク質タグ、または他の化学的成分と融合されて、標的タンパク質に有用な特性（例えば抗体のためのエピトープ）を付与し得る変種、を挙げることができる。非限定的に遺伝的技術（抑制、欠失、変異など）、化学的技術、および酵素的技術を含む、そのような変種を得る技術は、当業者には公知である。本明細書で用いられるように、用語「変異」は、親のタイプには見出されない新規な特徴もしくは特質の創出をもたらす生物の遺伝子もしくは染色体内のＤＮＡ配列の変化、またはそのような変化が、遺伝子をコードするＤＮＡのヌクレオチド配列の改変を介して、もしくは染色体の物理的編成における変化を介して染色体内に生じる過程を指す。変異の３つのメカニズムは、置換（１つの塩基対と別の塩基対との交換）、付加（配列への１つまたは複数の塩基の挿入）、および欠失（１つまたは複数の塩基対の損失）を含む。

本明細書で用いられる用語「ビヒクル」は、薬物の使用を容易にする物質または薬物と混合される他の材料を指す。

本明細書で用いられる用語「創傷治癒」または「創傷修復」は一般に、外傷後に組織を修復する身体の自然な過程を指す。個体が傷ついた場合、傷害を修復するために、止血、炎症、増殖、およびリモデリングを含む、一連の複雑な生化学的事象が起こる。

Ｉ．組成物：異常な線維芽細胞増殖およびコラーゲン沈着を特徴とする疾患を予防または処置するための治療ペプチド
一態様によれば、記載された本発明は、対象の組織における異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックスの沈着を特徴とする疾患、状態、または過程の処置で使用するための医薬組成物であって、
アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のポリペプチドまたはその機能的均等物の治療量と、医薬的に許容し得るその担体と、を含み、
治療量が、対象の組織における線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着を減少させるのに効果的である、
組成物を提供する。

一実施形態によれば、疾患または状態は、急性肺損傷（ＡＬＩ）または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、放射線誘発性線維症である。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、移植片拒絶である。

別の実施形態によれば、組織は、肺組織である。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、間質性肺疾患である。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、肺線維症である。

別の実施形態によれば、肺線維症は、特発性肺線維症である。

別の実施形態によれば、肺線維症は、ブレオマイシンの投与により生じる。

別の実施形態によれば、肺線維症は、アレルギー反応、環境性微粒子の吸入、喫煙、細菌感染、ウイルス感染、対象の肺の機械的損傷、肺移植片拒絶、自己免疫障害、遺伝性疾患、またはそれらの組み合わせから生じる。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、組織の炎症をさらに特徴とする。

別の実施形態によれば、炎症は、急性または慢性炎症である。

別の実施形態によれば、炎症は、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）からなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインによって媒介される。

別の実施形態によれば、肺線維症は、正常な健常対照群の対象と比較して、肺間質における細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着、肺における線維芽細胞増殖の異常な促進、肺における筋線維芽細胞分化の異常な誘発、および筋線維芽細胞の細胞外マトリックスへの付着の異常な促進からなる群から選択される少なくとも１つの病態を特徴とする。

別の実施形態によれば、組織における異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着は、正常な健常対照群の対象の組織における有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の活性と比較して、組織における有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の異常な活性を特徴とする。

別の実施形態によれば、組織における異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着は、正常な健常対照群の対象の組織における活性化有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の量または分布と比較して、組織における活性化（リン酸化）有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の異常な量または分布によって立証される。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、本明細書の表１に列挙された群から選択されるキナーゼのキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、この阻害は、例えば、対象の組織における線維芽細胞増殖、細胞外マトリックス沈着、またはそれらの組み合わせを減少させるのに効果的であり得る。

別の実施形態によれば、この阻害は、例えば、正常な健常対照群の対象と比較して、肺間質における細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着、肺における線維芽細胞増殖の異常な促進、筋線維芽細胞分化の異常な誘発、および筋線維芽細胞の細胞外マトリックスへの付着の異常な促進からなる群から選択される少なくとも１つの病態を減少させるのに効果的であり得る。

別の実施形態によれば、ＭＭＩ阻害剤のインビボにおける阻害プロファイルは、投薬量、投与経路、およびこれらの阻害剤に応答する細胞型に依存する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害する。

幾つかの実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２キナーゼ）のキナーゼ活性を阻害する。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３キナーゼ）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性および有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性およびカルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性、およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性、およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％および有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％およびカルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％、およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２、ＭＫ３、ＣａＭＫＩ、ＴｒｋＢの群から選択される少なくとも１つのキナーゼのキナーゼ活性を阻害し、本明細書の表１に列挙された残りの群からの１つまたは複数の他のキナーゼの活性を実質的に阻害しない。

幾つかの実施形態によれば、ＭＭＩ阻害剤のインビボにおける阻害プロファイルは、投薬量、投与経路、およびこれらの阻害剤に応答する細胞型に依存する。

そのような実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５０％未満を阻害する。そのような実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の６５％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５０％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の４０％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の２０％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の１５％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の１０％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼのキナーゼ活性を上昇させる。

直前の段落の実施形態によれば、実質的に阻害されない１つまたは複数の選択されるその他のキナーゼは、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ、そのサブユニットＣａＭＫＩＩδを含む）、プロトオンコジーンセリン／トレオニンプロテインキナーゼ（ＰＩＭ−１）、細胞性肉腫（ｃ−ＳＲＣ）、脾臓チロシンキナーゼ、（ＳＹＫ）、Ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼ、およびインスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の群から選択される。

幾つかの実施形態によれば、医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる治療薬をさらに含む。

幾つかのそのような実施形態によれば、さらなる治療薬は、精製ウシＶ型コラーゲン（例えばＩＷ−００１；ＩｍｍｕｎｅＷｏｒｋｓ；Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＬ−３受容体拮抗薬（例えばＱＡＸ５７６；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えばイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；Ｃｒａｉｇ Ｄａｎｉｅｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、内皮受容体拮抗薬（例えばＡＣＴ−０６４９９２（マシテンタン）；Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、二重エンドセリン受容体拮抗薬（例えばボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））；Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、プロスタサイクリン類似体（吸入イロプロスト、例えば（Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標））；Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、抗ＣＴＧＦモノクローナル抗体（例えばＦＧ−３０１９）、エンドセリン受容体拮抗薬（Ａ−選択性）（例えばアンブリセタン（Ｌｅｔａｉｒｉｓ（登録商標））、Ｇｉｌｅａｄ）、ＡＢ００２４（Ａｒｒｅｓｔｏ）、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（例えばＧＳ−６６２４（以前はＡＢ００２４）；Ｇｉｌｅａｄ）、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えばＣＣ−９３０；Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ピルフェニドン（例えばＥｓｂｒｉｅｔ（登録商標）（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、Ｐｉｒｅｓｐａ（登録商標）（塩野義））、ＩＦＮ−γ１ｂ（例えばＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）；ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、３つのＴＧＦ−βアイソフォーム全てに対する汎中和ＩｇＧ４ヒト抗体（例えばＧＣ１００８；Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ＴＧＦ−β活性化阻害剤（例えばＳｔｒｏｍｅｄｉｘ（ＳＴＸ−１００））、組換えヒトペントラキシン−２タンパク質（ｒｈＰＴＸ−２）（例えばＰＲＭ１５１；Ｐｒｏｍｅｄｉｏｒ）、二重特異性ＩＬ４／ＩＬ１３抗体（例えばＳＡＲ１５６５９７；Ｓａｎｏｆｉ）、インテグリンαｖβ６を標的とするヒト化モノクローナル抗体（ＢＩＢＦ １１２０；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｎ−アセチルシステイン（Ｚａｍｂｏｎ ＳｐＡ）、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）））、ＴＮＦ拮抗薬（例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））；Ｐｆｉｚｅｒ）、グルココルチコイド（例えばプレドニゾン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、およびフルチカゾンフランカルボン酸エステル）、気管支拡張剤（例えばロイコトリエン変性剤（例えば（モンテルカスト（ＳＩＮＧＵＡＩＲ（登録商標）））、抗コリン作動性気管支拡張剤（例えばイプラトロピウムブロミドおよびチオトロピウム）、短期作用性β２−作動薬（例えばイソエタリンメシレート（Ｂｒｏｎｋｏｍｅｔｅｒ（登録商標））、アドレナリン、サルブタノール／アルブテロール、およびテルブタリン）、長期作用性β２−作動薬（例えばサルメテロール、フォルモテロール、インデカテロール（Ｏｎｂｒｅｚ（登録商標））、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

幾つかの他の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にロイコトリエン変性剤、抗コリン作動性気管支拡張剤、β２−作動薬、またはそれらの組み合わせを含む。

幾つかの他の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にプレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾンまたはそれらの組み合わせを含む、コルチコステロイドを含む。

幾つかの他の実施形態によれば、さらなる治療薬は、抗炎症剤である。

幾つかのそのような実施形態によれば、抗炎症剤は、非ステロイド系抗炎症剤である。本明細書で用いられる用語「非ステロイド系抗炎症剤」は、それらの作用がアスピリン様である大きな薬剤群を指し、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（Ａｌｅｖｅ（登録商標））、およびアセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標））を含むが、これらに限定されない。記載された本発明の文脈において使用可能な非ステロイド系抗炎症剤のさらなる例としては、オキシカム、例えばピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、およびＣＰ−１４，３０４；ジサルシド、ベノリレート、トリリセート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサールおよびフェンドサール；酢酸誘導体、例えばジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザク、ゾメピラク、クリンダナク、オキセピナク、フェルビナク、およびケトロラク；フェナメート、例えばメフェナミク、メクロフェナミク、フルフェナミク、ニフルミク、およびトルフェナム酸；プロピオン酸誘導体、例えばベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、およびチアプロフェニク；ピラゾール、例えばフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、およびトリメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの非ステロイド系抗炎症剤の混合物、ならびにこれらの薬剤の皮膚学的に許容し得る塩およびエステルもまた利用できる。例えば、フルフェナム酸誘導体であるエトフェナメートは、外用での適用に特に有用である。

別の実施形態によれば、非ステロイド系抗炎症剤は、形質転換増殖因子−β３（ＴＧＦ−β３）、抗腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）剤、またはそれらの組み合わせを含む。

別の実施形態によれば、抗炎症剤はステロイド系抗炎症剤である。本明細書で用いられる用語「ステロイド系抗炎症剤」は、１７炭素４環系を含む多数の化合物の任意の１つを指し、ステロール、様々なホルモン（同化作用促進性ステロイドとして）、およびグリコシドを含む。ステロイド系抗炎症薬の代表的な例としては、コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファ−メチルデキサメタゾン、デキサメタゾンホスフェート、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、クロベタゾールバレレート、デソニド、デソキシメタゾン、デソキシコルチコステロンアセテート、デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジフルコルトロンバレレート、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルメタゾンピバレート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセテート、フルルアンドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブチレート、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート、フルルアドレノロン、フルドロコルチゾン、ジフロロゾンジアセテート、フルルアドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アンシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステルのバランス、クロロプレドニゾン、クロロプレドニゾンアセテート、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンバレレート、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、トリアムシノロン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態によれば、ステロイド系抗炎症剤は、プレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのコルチコステロイドを含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、キサンチンまたはキサンチン誘導体、例えばメチルキサンチンを含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、好中球エラスターゼ阻害剤を含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にＩＣＩ ２００３５５、ＯＮＯ−５０４６、ＭＲ−８８９、Ｌ−６９４，４５８、ＣＥ−１０３７、ＧＷ−３１１６１６、ＴＥＩ−８３６２、ＯＮＯ−６８１８、ＡＥ−３７６３、ＦＫ−７０６、ＩＣＩ−２００，８８０、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、およびそれらの組み合わせを含む、少なくとも１つの好中球エステラーゼ阻害剤である。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にホスホジエステラーゼ４阻害剤を含む少なくとも１つのホスホジエステラーゼ阻害剤を含む。ホスホジエステラーゼ４阻害剤の例としては、ロフルミラスト、シロミラストまたはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、鎮痛剤である。幾つかの他の実施形態によれば、鎮痛剤は、意識を撹乱することまたは他の感覚の種類を改変することなく、疼痛閾値を上昇させることによって疼痛を緩和する。幾つかのそのような実施形態によれば、鎮痛剤は、非オピオイド鎮痛剤である。「非オピオイド鎮痛剤」は、疼痛を軽減するがオピオイド鎮痛剤ではない、天然のまたは合成の物質である。非オピオイド鎮痛剤の例としては、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびフェニルブタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの他の実施形態によれば、鎮痛剤は、オピオイド鎮痛剤である。「オピオイド鎮痛剤」、「オピオイド」、または「催眠性鎮痛剤」は、中枢神経系でオピオイド受容体に結合し、アゴニスト作用を生じる天然のまたは合成の物質である。オピオイド鎮痛剤の例としては、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシンが挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、抗感染薬である。別の実施形態によれば、抗感染薬は、抗生物質である。本明細書で用いられる用語「抗生物質」は、主に感染症の処置に用いられる、細菌および他の微生物の生育を阻害するか、またはこれらを破壊する能力を有する一群の化学物質群のいずれかを意味する。抗生物質薬の例としては、ペニシリンＧ、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、チカルシリン、カルベニシリン、メズロシリン、アズロシリン、ピペラシリン、イミペネム、アズトレオナム、セファロチン、セファクロル、セフォキシチン、セフロキシム、セフォニシド、セフメタゾール、セフォテタン、セフプロジル、ロラカルベフ、セフェタメト、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフェピム、セフィキシム、セフポドキシム、デフスロジン、フレロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、シノキサシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネチルミシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンエチルコハク酸エステル、エリスロマイシングルコヘプトン酸塩、エリスロマイシンラクトビオン酸塩、エリスロマイシンステアリン酸塩、バンコマイシン、テイコプラニン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、ニトロフラントイン、リファンピン、ムピロシン、メトロニダゾール、セファレキシン、ロキシスロマイシン、コアモキシクラブアネート（Ｃｏ−ａｍｏｘｉｃｌａｖｕａｎａｔｅ）、ペニシリンとタゾバクタムの組み合わせ、ならびにそれらの様々な塩、酸、塩基、および他の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。抗菌性抗生物質薬としては、ペニシリン、セファロスポリン、カルバセフェム、セファマイシン、カルバペネム、モノバクタム、アミノグリコシド、糖ペプチド、キノロン、テトラサイクリン、マクロライド、およびフルオロキノロンが挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、対象の肺に生じる炎症を阻害する。別の実施形態によれば、炎症は、急性炎症である。別の実施形態によれば、炎症は、慢性炎症である。別の実施形態によれば、炎症は、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）によって媒介される。別の実施形態によれば、炎症は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）によって媒介される。別の実施形態によれば、炎症は、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）によって媒介される。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、対照と比較して肺の腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）の量をモジュレートする。別の実施形態によれば、医薬組成物は、対照と比較して肺のインターロイキン−６（ＩＬ−６）の量をモジュレートする。別の実施形態によれば、医薬組成物は、対照と比較して肺のインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の量をモジュレートする。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、熱ショック２７ｋＤａタンパク質１（ＨＳＰＢ１）の活性を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物によって阻害されるＨＳＰＢ１の活性は、線維芽細胞増殖の異常な誘発である。別の実施形態によれば、医薬組成物によって阻害されるＨＳＰＢ１の活性は、筋線維芽細胞の分化の異常な誘発である。別の実施形態によれば、医薬組成物によって阻害されるＨＳＰＢ１の活性は、肺間質への細胞外マトリックスタンパク質の沈着である。別の実施形態によれば、細胞外マトリックスタンパク質は、コラーゲンである。別の実施形態によれば、医薬組成物によって阻害されるＨＳＰＢ１の活性は、線維症巣形成の促進である。別の実施形態によれば、医薬組成物によって阻害されるＨＳＰＢ１の活性は、筋線維芽細胞の収縮活性の増進である。別の実施形態によれば、医薬組成物によって阻害されるＨＳＰＢ１の活性は、細胞外マトリックスへの筋線維芽細胞付着の促進である。

幾つかの実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と実質的な配列同一性を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも７０％の配列同一性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも８０％の配列同一性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも９０％の配列同一性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも９５％の配列同一性を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のものである。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）のものである。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）のものである。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のものである。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）のものである。

幾つかの他の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、ここで第一のポリペプチドはアミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）のものであり、該第二のポリペプチドは、その配列がアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と実質的同一性を有する治療ドメインを含む。

幾つかのそのような実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と少なくとも７０％の配列同一性を有する。幾つかの他の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と少なくとも８０％の配列同一性を有する。幾つかの他の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と少なくとも９０％の配列同一性を有する。幾つかの他の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と少なくとも９５％の配列同一性を有する。

幾つかの実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）のポリペプチドである。

幾つかの他の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、ここで第一のポリペプチドは、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）と機能的に均等の細胞貫通ペプチドを含み、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）のものである。

別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）のポリペプチドである。別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）のポリペプチドである。別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）のポリペプチドである。別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）のポリペプチドである。別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）のポリペプチドである。別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）のポリペプチドである。別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）のポリペプチドである。

別の態様によれば、記載された本発明はまた、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも７０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質配列をコードする単離された核酸を提供する。幾つかの実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質配列をコードする。幾つかの他の実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質配列をコードする。幾つかの他の実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質配列をコードする。

幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（または１００μｇ／ｋｇ）体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約３ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約４ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約６０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約７０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約８０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約９０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約９０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約７０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。

幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜２５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜２μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、２μｇ／ｋｇ／日〜３μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、３μｇ／ｋｇ／日〜４μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、４μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日〜６μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、６μｇ／ｋｇ／日〜７μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、７μｇ／ｋｇ／日〜８μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、８μｇ／ｋｇ／日〜９μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、９μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１０μｇ／ｋｇ／日〜１５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１５μｇ／ｋｇ／日〜２０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、２５μｇ／ｋｇ／日〜３０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、３０μｇ／ｋｇ／日〜３５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、３５μｇ／ｋｇ／日〜４０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、４０μｇ／ｋｇ／日〜４５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、４５μｇ／ｋｇ／日〜５０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５０μｇ／ｋｇ／日〜５５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５５μｇ／ｋｇ／日〜６０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、６０μｇ／ｋｇ／日〜６５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、６５μｇ／ｋｇ／日〜７０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、７０μｇ／ｋｇ／日〜７５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、８０μｇ／ｋｇ／日〜８５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、８５μｇ／ｋｇ／日〜９０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、９０μｇ／ｋｇ／日〜９５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、９５μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、２μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１０μｇ／ｋｇ／日である。

幾つかの実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、Ｄ−アミノ酸（Ｌ−アミノ酸特異性プロテアーゼに対しインビボで耐性を有する）、Ｄ−アミノ酸とＬ−アミノ酸の組み合わせ、ならびに特殊な特性を伝える様々な「デザイナー」アミノ酸（例えばβ−メチルアミノ酸、Ｃ−α−メチルアミノ酸、およびＮ−α−メチルアミノ酸など）を含む。合成アミノ酸置換の例として、リジンの代わりのオルニチン、およびロイシンまたはイソロイシンの代わりのノルロイシンが挙げられる。

幾つかの実施形態によれば、ポリペプチドを他の化合物、例えばポリエチレングリコールまたはデキストランと連結して、インビボでの半減期の延長を促進し得る。そのような連結は、当業者には理解される通り共有結合または非共有結合であり得る。幾つかの他の実施形態によれば、ポリペプチドは、ミセル、例えばポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ポリプロピレングリコール）、またはポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリラクチドで構成されたミセル中にカプセル化することができる。幾つかの他の実施形態によれば、ポリペプチドは、非限定的にポリ酢酸、ポリグリコリド、およびポリカプロラクトンを含む分解性ポリエステルで構成された分解性ナノ粒子またはミクロ粒子中に被包化され得る。

別の実施形態によれば、ポリペプチドは、固体形態（顆粒、粉末または坐剤を含む）として、または液体形態（例えば、溶液、懸濁液またはエマルジョン）として調製できる。

別の実施形態によれば、記載された本発明の組成物は、吸入または吹送（それぞれ口または鼻を通して）によって送達される分散性乾燥粉末の形態であり得る。乾燥粉末組成物は、開示が参照により本明細書に組み入れられる国際特許公開ＷＯ９１／１６０３８号および米国特許第６，９２１，５２７号に開示される、当該技術分野で公知の過程、例えば凍結乾燥およびジェットミル処理によって調製され得る。記載された本発明の組成物は、単位投与量処置を対象に提供するのに十分な量で適切な投薬容器に入れられる。投薬容器は、適切な吸入装置内にフィットするものであり、乾燥粉末組成物を気流中に分散させてエアロゾルを形成させてエアロゾルを形成させ、その後、そのようにして生成されたエアロゾルを、処置を必要とする対象のその後の吸入のために取り付けられたマウスピースを有するチャンバー内に捕捉させる。そのような投薬容器としては、気体（例えば、空気）の流れが容器に流れ込み乾燥粉末組成物を分散させる、着脱自在の部分を有するゼラチンまたはプラスチックカプセルなど、当該技術分野で公知の組成物を封入する任意の容器が挙げられる。そのような容器は、米国特許第４，２２７，５２２号、米国特許第４，１９２，３０９号、および米国特許第４，１０５，０２７号に示されたものが具体例である。適切な容器としては、Ｇｌａｘｏの商品名Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）Ｒｏｔｏｈａｌｅｒの粉末吸入装置またはＦｉｓｏｎの商品名Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）の粉末吸入装置と共に使用されているものも挙げられる。優れた水分バリアを提供する別の適切な単位用量容器は、アルミホイルプラスチックラミネートから形成される。医薬を基剤とする粉末は、成型可能ホイルのくぼみの中に重量または容量により充填され、カバーホイル−プラスチックラミネートで密閉される。粉末吸入装置と共に使用されるそのような容器は、米国特許第４，７７８，０５４に記載されており、ＧｌａｘｏのＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（米国特許第４，６２７，４３２号、同第４，８１１，７３１号および同第５，０３５，２３７号）と共に使用される。これらの参考文献のいずれも、全体が参照により本明細書に組み入れられる。

別の実施形態によれば、記載された本発明の組成物の担体としては、放出剤、例えば持続放出性または遅延放出性担体が挙げられる。そのような実施形態において、担体は、より効率的な投与、例えばより少ない頻度および／またはポリペプチド投薬量の削減、取り扱いの容易さの改善、および処置、予防または促進される疾患、障害、状態、症候群などに及ぼす影響の延長または遅延を提供するために、ポリペプチドを持続または遅延放出を可能にする任意の材料であり得る。そのような担体の非限定的な例としては、リポソーム、マイクロスポンジ、微小球、または天然ポリマーおよび合成ポリマーのマイクロカプセルなどが挙げられる。リポソームは、非限定的にコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含む様々なリン脂質から形成され得る。

小ペプチドの合成および調製の方法は、当該技術分野で周知であり、例えば米国特許第５，３５２，４６１号、同第５，５０３，８５２号、同第６，０７１，４９７号、同第６，３３１，３１８号、同第６，４２８，７７１号、および米国特許出願公開第２００６００４０９５３号に開示されている。米国特許第６，４４４，２２６号および同第６，６５２，８８５号には、水性懸濁液中のジケトピペラジンの微粒子の調製および提供が記載されており、ここでは活性薬剤を粒子に結合させるために、活性剤の溶液が添加される。これらの特許にはさらに、凍結乾燥により液体媒体を除去して、活性剤を含む微粒子を生成する方法が記載される。粒子への活性薬剤の結合を促進するためのそのような懸濁液の溶媒条件の変更が、米国特許出願第６０／７１７，５２４号、同第１１／５３２，０６３号および同第１１／５３２，０６５号、米国特許第６，４４０，４６３号ならびに米国特許出願第１１／２１０，７０９号および同第１１／２０８，０８７号に開示される。これらの特許および特許出願の各々は、参照により本明細書に組み入れられる。

幾つかの実施形態において、本発明のＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびその機能的均等物は、例えば米国特許出願第Ｎｏ．１１／６７８，０４６号（参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている通り、噴霧乾燥の方法によって乾燥させることができる。

さらに別の実施形態において、本発明のポリペプチドは、様々な溶液中で適用できる。適切な配合剤は、滅菌されており、十分量のポリペプチドを溶解し、提案された適用について有害でない。例えば、記載された本発明の組成物は、有効成分（複数可）が水性懸濁物の製造に適した賦形剤との混合物中に存在する、水性懸濁物として配合され得る。

そのような賦形剤としては、懸濁剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）、天然由来ホシファチドを含む分散剤または湿潤剤（例えばレシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチル−エンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられるが、これらに限定されない。

記載された本発明の組成物はまた、有効成分を植物油（例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油）中にまたは鉱物油（例えば流動パラフィン）中に懸濁させることによって油性懸濁物として配合され得る。油性懸濁物は、増粘剤（例えば蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。

記載された本発明の組成物はまた、水を添加して水性懸濁物を調製するのに適した分散性粉末または顆粒の形態で配合され得る。そのような粉末および顆粒中の有効成分は、分散または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたは複数の防腐剤との混合物として提供される。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に先に挙げられたものが具体例である。さらなる賦形剤もまた、存在し得る。

幾つかの実施形態によれば、乾燥粉末は、噴霧乾燥工程によって製造される。

幾つかの他の実施形態によれば、乾燥粉末は、微粒子化によって製造される。

別の実施形態によれば、乾燥粉末は、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する微粒子を含む。

別の実施形態によれば、乾燥粉末は、約２ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する微粒子を含む。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、例えば非限定的にネブライザー、計量吸入装置（ＭＤＩ）、および乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）を含む吸入装置に包装される。

幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物は、ネブライザーを用いるエアロゾル化送達用液体である。幾つかのそのような実施形態によれば、医薬組成物の流速は、少なくとも０．３ｍＬ／分であり、医薬組成物は、２ｍｍ粒子として送達され最深部肺胞に分配される。

記載された本発明の組成物はまた、エマルジョンの形態として存在し得る。エマルジョンは、２つの非混合性液体担体を組み合わせることによって調製される二相系であり、担体の一方は、他方の全体に均質分配され、最大コロイド粒子以上の直径を有する小球体からなる。小球体のサイズは重要であり、この系が最大の安定性を達成するようなものでなければならない。通常は、この２つの相の分離は、第三の物質（乳化剤）が組み込まれない限り起こらないであろう。したがって、基本的なエマルジョンは、少なくとも３つの成分（２つの非混合性液体担体および乳化剤）を有効成分と共に含む。ほとんどのエマルジョンは、非水相に水相を取り込む（またはその逆もある）。しかし、基本的に非水性であるエマルジョン、例えば非水性で非混合性の系のグリセリンおよびオリーブ油の陰イオン性および陽イオン性界面活性剤を調製することが可能である。したがって、本発明の組成物は、水中油エマルジョンの形態で存在し得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油またはピーナッツ油、または鉱物油、例えば流動パラフィン、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然由来のゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然由来のホスファチド、例えば大豆レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。

幾つかの実施形態によれば、記載された本発明のポリペプチドは、化学的に合成される。周知の固相、液相技術、もしくはペプチド縮合技術、またはそれらの任意の組み合わせを用いて調製されるそのような合成ポリペプチドは、天然または非天然のアミノ酸を含んでよい。ペプチド合成に用いられるアミノ酸は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６３， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ８５：２１４９−２１５４）の最初の固相方法の標準的脱保護、中和、カップリングおよび洗浄プロトコルを用いる標準的なＢｏｃ（Ｎ−α−保護Ｎ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ酸樹脂、またはＣａｒｐｉｎｏとＨａｎ（１９７２， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３７：３４０３−３４０９）により最初に記載された塩基不安定性Ｎ−α−アミノ保護９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ酸であり得る。ＦｍｏｃおよびＢｏｃ Ｎ−α−アミノ保護アミノ酸は両方とも、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ、または当業者に熟知された他の化学品会社から得ることができる。加えて、ポリペプチドは、当業者に周知の他のＮ−α−保護基を用いて合成できる。固相ペプチド合成は、当業者に熟知された技術によって達成でき、例えばそれぞれが全体として本明細書に組み入れられる、Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ， １９８４， Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， Ｉｌｌ．；Ｆｉｅｌｄｓ ａｎｄ Ｎｏｂｌｅ， １９９０， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔ． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． ３５：１６１−２１４において、または自動合成装置を用いて、提供できる。

ＩＩ．異常な線維芽細胞増殖およびコラーゲン沈着を特徴とする疾患を予防または処置する方法
別の態様によれば、記載された本発明は、対象の組織における異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着を特徴とする疾患、状態または過程を処置する方法であって、
アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のポリペプチドまたはその機能的均等物の治療量と、医薬的に許容し得るその担体と、を含む医薬組成物を、対象に投与することを含み、
治療量が、対象の組織における線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着を減少させるのに効果的である、
方法を提供する。

本方法の一実施形態によれば、疾患または状態は、急性肺損傷（ＡＬＩ）または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、放射線誘発性線維症である。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、移植片拒絶である。

別の実施形態によれば、組織は肺組織である。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、間質性肺疾患である。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、肺線維症である。

別の実施形態によれば、肺線維症は、特発性肺線維症である。

別の実施形態によれば、肺線維症は、ブレオマイシンの投与により生じる。

別の実施形態によれば、肺線維症は、アレルギー反応、環境性微粒子の吸入、喫煙、細菌感染、ウイルス感染、対象の肺の機械的損傷、肺移植片拒絶、自己免疫障害、遺伝性疾患、またはそれらの組み合わせから生じる。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、組織の炎症をさらに特徴とする。

別の実施形態によれば、炎症は、急性または慢性炎症である。

別の実施形態によれば、炎症は、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）からなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインによって媒介される。

別の実施形態によれば、肺線維症は、正常な健常対照群の対象と比較して、肺間質における細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着、肺における線維芽細胞増殖の異常な促進、肺における筋線維芽細胞分化の異常な誘発、および筋線維芽細胞の細胞外マトリックスへの付着の異常な促進からなる群から選択される少なくとも１つの病態を特徴とする。

別の実施形態によれば、組織における異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着は、正常な健常対照群の対象の組織における有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の活性と比較して、組織における有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の異常な活性を特徴とする。

別の実施形態によれば、組織における異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着は、正常な健常対照群の対象の組織における活性化有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の量または分布と比較して、組織における活性化（リン酸化）有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の異常な量または分布によって立証される。

別の実施形態によれば、肺線維症は、正常な健常対照群の対象と比較して、肺間質における細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着、肺における線維芽細胞増殖の異常な促進、肺における線維芽細胞集団の筋線維芽細胞集団への異常な分化誘発、および筋線維芽細胞の細胞外マトリックスへの付着の異常な促進からなる群から選択される少なくとも１つの病態を特徴とする。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。別の実施形態によれば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、喫煙によって引き起こされる。別の実施形態によれば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、環境性微粒子によって引き起こされる。別の実施形態によれば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、アルファ−１アンチトリプシン欠乏症によって引き起こされる。別の実施形態によれば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、小児の呼吸器感染によって引き起こされる。

別の実施形態によれば、肺線維症は、正常な健常対照群の対象と比較して、対象の肺の熱ショック２７ｋＤａタンパク質１（ＨＳＰＢ１）の異常な活性を特徴とする。別の実施形態によれば、ＨＳＰＢ１の異常な活性は、正常な健常対照群の対象と比較して、対象の肺間質における細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着である。別の実施形態によれば、細胞外マトリックスタンパク質は、コラーゲンである。別の実施形態によれば、ＨＳＰＢ１の異常な活性は、正常な健常対照群の対象と比較して、肺における線維芽細胞増殖の異常な促進である。別の実施形態によれば、ＨＳＰＢ１の異常な活性は、正常な健常対照群の対象と比較して、肺における筋線維芽細胞分化の異常な誘発である。別の実施形態によれば、ＨＳＰＢ１の異常な活性は、正常な健常対照群の対象と比較して、肺における線維症巣形成の促進である。別の実施形態によれば、ＨＳＰＢ１の異常な活性は、正常な健常対照群の対象と比較して、肺における筋線維芽細胞の収縮活性の増進である。別の実施形態によれば、ＨＳＰＢ１の異常な活性は、正常な健常対照群の対象と比較して、肺における細胞外マトリックスへの筋線維芽細胞付着の異常な促進である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、対象の肺で発生する炎症を阻害する。別の実施形態によれば、炎症は、急性炎症である。別の実施形態によれば、炎症は、慢性炎症である。別の実施形態によれば、炎症は、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）によって媒介される。別の実施形態によれば、炎症は、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）によって媒介される。別の実施形態によれば、炎症は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）によって媒介される。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、未処置の対照と比較して、対象の肺の腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）の量をモジュレートする。別の実施形態によれば、医薬組成物は、対照と比較して、対象の肺のインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の量をモジュレートする。別の実施形態によれば、医薬組成物は、対照と比較して、対象の肺のインターロイキン−６（ＩＬ−６）の量をモジュレートする。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、正常な健常対照群の対象と比較して、対象の肺におけるＨＳＰＢ１の異常な活性を阻害する。別の実施形態によれば、ＨＳＰＢ１の異常な活性は、正常な健常対照群の対象と比較して、肺間質における細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着である。別の実施形態によれば、細胞外マトリックスタンパク質は、コラーゲンである。別の実施形態によれば、ＨＳＰＢ１の異常な活性は、正常な健常対照群の対象と比較して、肺における線維芽細胞増殖の異常な促進である。別の実施形態によれば、ＨＳＰＢ１の異常な活性は、正常な健常対照群の対象と比較して、肺における線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化の異常な誘発である。別の実施形態によれば、ＨＳＰＢ１の異常な活性は、正常な健常対照群の対象と比較して、線維症巣形成の異常な促進である。別の実施形態によれば、ＨＳＰＢ１の異常な活性は、正常な健常対照群の対象と比較して、筋線維芽細胞の収縮活性の異常な増進である。別の実施形態によれば、筋線維芽細胞の収縮活性は、正常な健常対照群の対象と比較して、アルファ平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）のレベル上昇を特徴とする。別の実施形態によれば、筋線維芽細胞の収縮活性は、正常な健常対照群の対象と比較して、ストレス線維形成の増進を特徴とする。別の実施形態によれば、ＨＳＰＢ１の異常な活性は、正常な健常対照群の対象と比較して、細胞外マトリックスへの筋線維芽細胞付着の異常な促進である。

一実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２キナーゼ）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３キナーゼ）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性および有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性およびカルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性、およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性、およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％および有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％およびカルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％、およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２、ＭＫ３、ＣａＭＫＩ、ＴｒｋＢの群から選択される少なくとも１つのキナーゼのキナーゼ活性を阻害し、本明細書の表１に列挙された残りの群からの１つまたは複数の他のキナーゼの活性を実質的に阻害しない。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、本明細書の表１に列挙された群から選択されるキナーゼのキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、この阻害は、例えば対象の組織における線維芽細胞増殖、細胞外マトリックス沈着、またはそれらの組み合わせを減少させるのに効果的であり得る。

別の実施形態によれば、この阻害は、例えば、正常な健常対照群の対象と比較して、肺間質における細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着、肺における線維芽細胞増殖の異常な促進、筋線維芽細胞分化の異常な誘発、および筋線維芽細胞の細胞外マトリックスへの付着の異常な促進からなる群から選択される少なくとも１つの病態を減少させるのに効果的であり得る。

幾つかの実施形態によれば、ＭＭＩ阻害剤のインビボにおける阻害プロファイルは、投薬量、投与経路、およびこれらの阻害剤に応答する細胞型に依存する。

そのような実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５０％未満を阻害する。そのような実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の６５％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５０％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の４０％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の２０％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の１５％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の１０％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼのキナーゼ活性を上昇させる。

直前の段落の実施形態によれば、実質的に阻害されない１つまたは複数の選択されるその他のキナーゼは、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ、そのサブユニットＣａＭＫＩＩδを含む）、プロトオンコジーンセリン／トレオニンプロテインキナーゼ（ＰＩＭ−１）、細胞性肉腫（ｃ−ＳＲＣ）、脾臓チロシンキナーゼ、（ＳＹＫ）、Ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼ（ＣＳＫ）、およびインスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の群から選択される。

幾つかの実施形態によれば、医薬組成物は、さらなる治療薬をさらに含む。

幾つかのそのような実施形態によれば、さらなる治療薬は、精製ウシＶ型コラーゲン（例えばＩＷ−００１；ＩｍｍｕｎｅＷｏｒｋｓ；Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＬ−３受容体拮抗薬（例えばＱＡＸ５７６；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えばイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；Ｃｒａｉｇ Ｄａｎｉｅｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、内皮受容体拮抗薬（例えばＡＣＴ−０６４９９２（マシテンタン）；Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、二重エンドセリン受容体拮抗薬（例えばボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））；Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、プロスタサイクリン類似体（吸入イロプロスト、例えば（Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標））；Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、抗ＣＴＧＦモノクローナル抗体（例えばＦＧ−３０１９）、エンドセリン受容体拮抗薬（Ａ−選択性）（例えばアンブリセタン（Ｌｅｔａｉｒｉｓ（登録商標））、Ｇｉｌｅａｄ）、ＡＢ００２４（Ａｒｒｅｓｔｏ）、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（例えばＧＳ−６６２４（以前はＡＢ００２４）；Ｇｉｌｅａｄ）、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えばＣＣ−９３０；Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ピルフェニドン（例えばＥｓｂｒｉｅｔ（登録商標）（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、Ｐｉｒｅｓｐａ（登録商標）（塩野義））、ＩＦＮ−γ１ｂ（例えばＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）；ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、３つのＴＧＦ−βアイソフォーム全てに対する汎中和ＩｇＧ４ヒト抗体（例えばＧＣ１００８；Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ＴＧＦ−β活性化阻害剤（例えばＳｔｒｏｍｅｄｉｘ（ＳＴＸ−１００））、組換えヒトペントラキシン−２タンパク質（ｒｈＰＴＸ−２）（例えばＰＲＭ１５１；Ｐｒｏｍｅｄｉｏｒ）、二重特異性ＩＬ４／ＩＬ１３抗体（例えばＳＡＲ１５６５９７；Ｓａｎｏｆｉ）、インテグリンαｖβ６を標的とするヒト化モノクローナル抗体（ＢＩＢＦ １１２０；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｎ−アセチルシステイン（Ｚａｍｂｏｎ ＳｐＡ）、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）））、ＴＮＦ拮抗薬（例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））；Ｐｆｉｚｅｒ）、グルココルチコイド（例えばプレドニゾン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステルおよびフルチカゾンフランカルボン酸エステル）、気管支拡張剤（例えばロイコトリエン変性剤（例えば（モンテルカスト（ＳＩＮＧＵＡＩＲ（登録商標）））、抗コリン作動性気管支拡張剤（例えばイプラトロピウムブロミドおよびチオトロピウム）、短期作用性β２−作動薬（例えばイソエタリンメシレート（Ｂｒｏｎｋｏｍｅｔｅｒ（登録商標））、アドレナリン、サルブタノール／アルブテロール、およびテルブタリン）、長期作用性β２−作動薬（例えばサルメテロール、フォルモテロール、インデカテロール（Ｏｎｂｒｅｚ（登録商標））、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

幾つかの他の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にロイコトリエン変性剤、抗コリン作動性気管支拡張剤、β２−作動薬、またはそれらの組み合わせを含む気管支拡張剤を含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にプレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾンまたはそれらの組み合わせを含むコルチコステロイドを含む。

幾つかの他の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にロイコトリエン変性剤、抗コリン作動性気管支拡張剤、β２−作動薬、またはそれらの組み合わせを含む気管支拡張剤を含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にプレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾンまたはそれらの組み合わせを含むコルチコステロイドを含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、抗炎症剤である。

別の実施形態によれば、抗炎症剤は、非ステロイド系抗炎症剤である。非ステロイド系抗炎症剤の混合物、ならびにこれらの薬剤の皮膚学的に許容し得る塩およびエステルもまた利用できる。例えば、エトフェナメート、フルフェナム酸誘導体は、外用での適用に特に有用である。

別の実施形態によれば、非ステロイド系抗炎症剤は、形質転換増殖因子−β３（ＴＧＦ−β３）、抗腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）剤、またはそれらの組み合わせを含む。

別の実施形態によれば、抗炎症剤は、ステロイド系抗炎症剤である。別の実施形態によれば、ステロイド系抗炎症剤は、プレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのコルチコステロイドを含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、メチルキサンチンを含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、好中球エラスターゼ阻害剤を含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にＩＣＩ ２００３５５、ＯＮＯ−５０４６、ＭＲ−８８９、Ｌ−６９４，４５８、ＣＥ−１０３７、ＧＷ−３１１６１６、ＴＥＩ−８３６２、ＯＮＯ−６８１８、ＡＥ−３７６３、ＦＫ−７０６、ＩＣＩ−２００，８８０、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、およびそれらの組み合わせを含む少なくとも１つの好中球エステラーゼ阻害剤である。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にホスホジエステラーゼ４阻害剤を含む少なくとも１つのホスホジエステラーゼ阻害剤を含む。該ホスホジエステラーゼ４阻害剤の例としては、ロフルミラスト、シロミラストまたはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、鎮痛剤である。幾つかのそのような実施形態によれば、鎮痛剤は、非オピオイド鎮痛剤である。幾つかの他の実施形態によれば、鎮痛剤は、オピオイド鎮痛剤である。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、抗感染薬である。別の実施形態によれば、抗感染薬は、抗生物質薬である。

幾つかの実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と実質的な配列同一性を有する。

幾つかのそのような実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも７０％の配列同一性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも８０％の配列同一性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも９０％の配列同一性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも９５％の配列同一性を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のものである。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）のものである。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）のものである。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のものである。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）のものである。

幾つかの他の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、ここで第一のポリペプチドはアミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）のものであり、第二のポリペプチドは、その配列がアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と実質的同一性を有する治療ドメインを含む。

別の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と少なくとも７０％の配列同一性を有する。幾つかの他の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と少なくとも８０％の配列同一性を有する。幾つかの他の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と少なくとも９０％の配列同一性を有する。幾つかの他の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と少なくとも９５％の配列同一性を有する。

別の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）のポリペプチドである。

幾つかの他の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、ここで第一のポリペプチドは、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）と機能的に均等の細胞貫通ペプチドを含み、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）のものであり、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の両方を阻害する。

別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）のポリペプチドである。幾つかのそのような実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）のポリペプチドである。幾つかのそのような実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）のポリペプチドである。

別の態様によれば、記載された本発明はまた、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも７０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質配列をコードする単離された核酸を提供する。

幾つかのそのような実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質配列をコードする。幾つかの他の実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質配列をコードする。幾つかの他の実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質配列をコードする。

別の実施形態によれば、投与ステップは、経口、口腔、非経口、外用として、吸入により、吹送により、または直腸のいずれかにより全身で、あるいは非限定的に注射、インプラント、移植、外用での適用、あるいは非経口的により局所で実施できる。追加の投与は、例えば静脈内に、経粘膜的に、経皮的に、筋肉内に、皮下に、気管内に（肺吸入を含む）、腹腔内に、硬膜下腔内に、リンパ内に、病変内に、または硬膜外に実施され得る。投与は、例えば１回、複数回、および／もしくは１つもしくは複数の長い期間にわたり個々の単位用量として、または複数の薬物および／もしくは物質の反復単位用量を含む治療レジメンの形態で実施され得る。

幾つかの他の実施形態によれば、投与ステップは、単一用量として１回実施される。幾つかの他の実施形態において、投与ステップは、１期間にわたって複数用量として実施される。幾つかのそのような実施形態によれば、１期間は、１日、１週間、１ヶ月、１年、またはその数倍である。幾つかの実施形態によれば、投与ステップは、少なくとも１週間の期間毎日実施される。幾つかの実施形態によれば、投与ステップは、少なくとも１ヶ月の期間毎週実施される。幾つかの実施形態によれば、投与ステップは、少なくとも２ヶ月の期間毎月実施される。別の実施形態によれば、投与ステップは、少なくとも１年の期間にわたって繰り返し実施される。別の実施形態によれば、投与ステップは、少なくとも毎月１回実施される。別の実施形態によれば、投与ステップは、毎週１回実施される。別の実施形態によれば、投与ステップは、１日１回実施される。

幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療量は、吸入装置を介して投与される。医薬組成物の投与に用いることができる吸入装置の例としては、ネブライザー、計量吸入装置（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）、および乾燥粉末ネブライザーが挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態によれば、乾燥粉末は、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する微粒子を含む。別の実施形態によれば、乾燥粉末は、約２ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する微粒子を含む。

幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（または１００μｇ／ｋｇ）体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約３ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約４ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約６０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約７０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約８０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約９０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約９０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約７０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。

幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜２５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜２μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、２μｇ／ｋｇ／日〜３μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、３μｇ／ｋｇ／日〜４μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、４μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日〜６μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、６μｇ／ｋｇ／日〜７μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、７μｇ／ｋｇ／日〜８μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、８μｇ／ｋｇ／日〜９μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、９μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１０μｇ／ｋｇ／日〜１５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１５μｇ／ｋｇ／日〜２０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、２５μｇ／ｋｇ／日〜３０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、３０μｇ／ｋｇ／日〜３５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、３５μｇ／ｋｇ／日〜４０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、４０μｇ／ｋｇ／日〜４５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、４５μｇ／ｋｇ／日〜５０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５０μｇ／ｋｇ／日〜５５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５５μｇ／ｋｇ／日〜６０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、６０μｇ／ｋｇ／日〜６５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、６５μｇ／ｋｇ／日〜７０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、７０μｇ／ｋｇ／日〜７５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、８０μｇ／ｋｇ／日〜８５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、８５μｇ／ｋｇ／日〜９０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、９０μｇ／ｋｇ／日〜９５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、９５μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、２μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１０μｇ／ｋｇ／日である。

ＩＩＩ．異常な線維芽細胞増殖およびコラーゲン沈着を特徴とする疾患を予防または処置する系
別の態様によれば、記載された本発明は、対象の組織における異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着を特徴とする疾患、状態または過程を処置する系であって、
医薬組成物が、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のポリペプチドまたはその機能的均等物の治療量と、医薬的に許容し得るその担体と、を含み、
治療量が、対象の組織における線維芽細胞増殖および細胞外マトリックスの沈着を減少させるのに効果的である、
系を提供する。

方法の一実施形態によれば、疾患または状態は、急性肺損傷（ＡＬＩ）または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、放射線誘発性線維症である。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、移植片拒絶である。

別の実施形態によれば、組織は、肺組織である。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、間質性肺疾患である。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、肺線維症である。

別の実施形態によれば、肺線維症は、特発性肺線維症である。

別の実施形態によれば、肺線維症は、ブレオマイシンの投与により生じる。

別の実施形態によれば、肺線維症は、アレルギー反応、環境性微粒子の吸入、細菌感染、ウイルス感染、対象の肺の機械的損傷、肺移植片拒絶、自己免疫障害、遺伝性疾患、またはそれらの組み合わせから生じる。

別の実施形態によれば、疾患または状態は、組織での炎症をさらに特徴とする。

別の実施形態によれば、炎症は、急性または慢性炎症である。

別の実施形態によれば、炎症は、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）からなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインによって媒介される。

別の実施形態によれば、組織における異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着は、正常な健常対照群の対象の組織における有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の活性と比較して、組織における有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の異常な活性を特徴とする。

別の実施形態によれば、組織における異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着は、正常な健常対照群の対象の組織における活性化有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の量または分布と比較して、組織における活性化（リン酸化）有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の異常な量または分布によって立証される。

別の実施形態によれば、肺線維症は、正常な健常対照群の対象と比較して、肺間質における細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着、肺の線維芽細胞増殖の異常な促進、肺の線維芽細胞集団の筋線維芽細胞集団への分化の異常な誘発、および筋線維芽細胞の細胞外マトリックスとの付着の異常な促進からなる群から選択される少なくとも１つの病態を特徴とする。

別の実施形態によれば、医薬的に許容し得る担体としては、制御放出性担体、遅延放出性担体、持続放出性担体、および長時間放出性担体が挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態によれば、吸入装置は、ネブライザーである。

別の実施形態によれば、吸入装置は、計量吸入装置（ＭＤＩ）である。

別の実施形態によれば、吸入装置は、乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）である。

別の実施形態によれば、吸入装置は、乾燥粉末ネブライザーである。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、乾燥粉末の形態である。

別の実施形態によれば、乾燥粉末は、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する微粒子を含む。

別の実施形態によれば、乾燥粉末は、約２ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する微粒子を含む。

幾つかの実施形態によれば、医薬組成物は、さらなる治療薬をさらに含む。

幾つかのそのような実施形態によれば、さらなる治療薬は、精製ウシＶ型コラーゲン（例えばＩＷ−００１；ＩｍｍｕｎｅＷｏｒｋｓ；Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＬ−３受容体拮抗薬（例えばＱＡＸ５７６；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えばイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；Ｃｒａｉｇ Ｄａｎｉｅｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、内皮受容体拮抗薬（例えばＡＣＴ−０６４９９２（マシテンタン）；Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、二重エンドセリン受容体拮抗薬（例えばボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））；Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、プロスタサイクリン類似体（吸入イロプロスト、例えば（Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標））；Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、抗ＣＴＧＦモノクローナル抗体（例えばＦＧ−３０１９）、エンドセリン受容体拮抗薬（Ａ−選択性）（例えばアンブリセタン（Ｌｅｔａｉｒｉｓ（登録商標））、Ｇｉｌｅａｄ）、ＡＢ００２４（Ａｒｒｅｓｔｏ）、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（例えばＧＳ−６６２４（以前はＡＢ００２４）；Ｇｉｌｅａｄ）、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えばＣＣ−９３０；Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ピルフェニドン（例えばＥｓｂｒｉｅｔ（登録商標）（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、Ｐｉｒｅｓｐａ（登録商標）（塩野義））、ＩＦＮ−γ１ｂ（例えばＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）；ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、３つのＴＧＦ−βアイソフォーム全てに対する汎中和ＩｇＧ４ヒト抗体（例えばＧＣ１００８；Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ＴＧＦ−β活性化阻害剤（例えばＳｔｒｏｍｅｄｉｘ（ＳＴＸ−１００））、組換えヒトペントラキシン−２タンパク質（ｒｈＰＴＸ−２）（例えばＰＲＭ１５１；Ｐｒｏｍｅｄｉｏｒ）、二重特異性ＩＬ４／ＩＬ１３抗体（例えばＳＡＲ１５６５９７；Ｓａｎｏｆｉ）、インテグリンαｖβ６を標的とするヒト化モノクローナル抗体（ＢＩＢＦ １１２０；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｎ−アセチルシステイン（Ｚａｍｂｏｎ ＳｐＡ）、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）））、ＴＮＦ拮抗薬（例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））；Ｐｆｉｚｅｒ）、グルココルチコイド（例えばプレドニゾン、ブデソニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステルおよびフルチカゾンフランカルボン酸エステル）、気管支拡張剤（例えばロイコトリエン変性剤（例えば（モンテルカスト（ＳＩＮＧＵＡＩＲ（登録商標）））、抗コリン作動性気管支拡張剤（例えばイプラトロピウムブロミドおよびチオトロピウム）、短期作用性β２−作動薬（例えばイソエタリンメシレート（Ｂｒｏｎｋｏｍｅｔｅｒ（登録商標））、アドレナリン、サルブタノール／アルブテロール、およびテルブタリン）、長期作用性β２−作動薬（例えばサルメテロール、フォルモテロール、インデカテロール（Ｏｎｂｒｅｚ（登録商標））、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

幾つかの他の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にロイコトリエン変性剤、抗コリン作動性気管支拡張剤、β２−作動薬、またはそれらの組み合わせを含む気管支拡張剤を含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にプレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾン、またはそれらの組み合わせを含むコルチコステロイドを含む。

幾つかのそのような実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にロイコトリエン変性剤、抗コリン作動性気管支拡張剤、β２−作動薬、またはそれらの組み合わせを含む気管支拡張剤を含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にプレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾン、またはそれらの組み合わせを含むコルチコステロイドを含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、抗炎症剤である。

別の実施形態によれば、抗炎症剤は、非ステロイド系抗炎症剤である。非ステロイド系抗炎症剤の混合物、ならびにこれらの薬剤の皮膚学的に許容し得る塩およびエステルもまた利用できる。例えば、エトフェナメート、フルフェナム酸誘導体は、外用での適用に特に有用である。

別の実施形態によれば、非ステロイド系抗炎症剤は、形質転換増殖因子−β３（ＴＧＦ−β３）、抗腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）剤、またはそれらの組み合わせを含む。

別の実施形態によれば、抗炎症剤は、ステロイド系抗炎症剤である。別の実施形態によれば、ステロイド系抗炎症剤は、プレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのコルチコステロイドを含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、メチルキサンチンを含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、好中球エラスターゼ阻害剤を含む。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にＩＣＩ ２００３５５、ＯＮＯ−５０４６、ＭＲ−８８９、Ｌ−６９４，４５８、ＣＥ−１０３７、ＧＷ−３１１６１６、ＴＥＩ−８３６２、ＯＮＯ−６８１８、ＡＥ−３７６３、ＦＫ−７０６、ＩＣＩ−２００，８８０、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、およびそれらの組み合わせを含む少なくとも１つの好中球エステラーゼ阻害剤である。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、非限定的にホスホジエステラーゼ４阻害剤を含む少なくとも１つのホスホジエステラーゼ阻害剤を含む。ホスホジエステラーゼ４阻害剤の例としては、ロフルミラスト、シロミラストまたはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、鎮痛剤である。幾つかのそのような実施形態によれば、鎮痛剤は、非オピオイド鎮痛剤である。幾つかの他の実施形態によれば、鎮痛剤は、オピオイド鎮痛剤である。

別の実施形態によれば、さらなる治療薬は、抗感染薬である。別の実施形態によれば、感染薬は、抗生物質である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は対象の肺に生じる炎症を阻害する。別の実施形態によれば、炎症は、急性炎症である。別の実施形態によれば、炎症は、慢性炎症である。別の実施形態によれば、炎症は、高レベルの腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）によって媒介される。別の実施形態によれば、炎症は、高レベルのインターロイキン−６（ＩＬ−６）によって媒介される。別の実施形態によれば、炎症は、高レベルのインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）によって媒介される。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、対照と比較して、肺の腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）の量をモジュレートする。別の実施形態によれば、医薬組成物は、対照と比較して、肺のインターロイキン−６（ＩＬ−６）の量をモジュレートする。別の実施形態によれば、医薬組成物は、対照と比較して、肺のインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の量をモジュレートする。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＨＳＰＢ１の活性を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物によって阻害されるＨＳＰＢ１の活性は、線維芽細胞増殖の異常な誘発である。別の実施形態によれば、医薬組成物によって阻害されるＨＳＰＢ１の活性は、線維芽細胞集団の筋線維芽細胞集団への分化の異常な誘発である。別の実施形態によれば、医薬組成物によって阻害されるＨＳＰＢ１の活性は、肺間質への細胞外マトリックスタンパク質の沈着である。別の実施形態によれば、細胞外マトリックスタンパク質は、コラーゲンである。別の実施形態によれば、医薬組成物によって阻害されるＨＳＰＢ１の活性は、線維症巣形成の促進である。別の実施形態によれば、医薬組成物によって阻害されるＨＳＰＢ１の活性は、筋線維芽細胞の収縮活性の増進である。別の実施形態によれば、医薬組成物によって阻害されるＨＳＰＢ１の活性は、細胞外マトリックスへの筋線維芽細胞付着の促進である。

別の実施形態によれば、組織における異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着は、正常な健常対照群の対象の組織における活性化有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の量または分布と比較して、組織における活性化（リン酸化）有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の異常な量または分布によって立証される。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、本明細書の表１に列挙された群から選択されるキナーゼのキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害する。

幾つかの実施形態によれば、ＭＭＩ阻害剤のインビボにおける阻害プロファイルは、投薬量、投与経路、およびこれらの阻害剤に応答する細胞型に依存する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２キナーゼ）のキナーゼ活性を阻害する。別の他の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。別の他の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３キナーゼ）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物はさらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性および有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性およびカルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性、およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性、およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％および有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％およびカルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％、およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２、ＭＫ３、ＣａＭＫＩ、ＴｒｋＢの群から選択される少なくとも１つのキナーゼのキナーゼ活性を阻害し、本明細書の表１に列挙された残りの群からの１つまたは複数の他のキナーゼの活性を実質的に阻害しない。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、本明細書の表１に列挙される群から選択されるキナーゼのキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、この阻害は、例えば対象の組織における線維芽細胞増殖、細胞外マトリックス沈着、またはそれらの組み合わせを減少させるのに効果的であり得る。

別の実施形態によれば、この阻害は、例えば、正常な健常対照群の対象と比較して、肺間質における細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着、肺における線維芽細胞増殖の異常な促進、筋線維芽細胞分化の異常な誘発、および筋線維芽細胞の細胞外マトリックスへの付着の異常な促進からなる群から選択される少なくとも１つの病態を減少させるのに効果的であり得る。

幾つかの実施形態によれば、ＭＭＩ阻害剤のインビボにおける阻害プロファイルは、投薬量、投与経路、およびこれらの阻害剤に応答する細胞型に依存する。

そのような実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５０％未満を阻害する。そのような実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の６５％未満を阻害する。そのような実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５０％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の４０％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の２０％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の１５％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の１０％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５％未満を阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、選択されるその他のキナーゼのキナーゼ活性を上昇させる。

直前の段落の実施形態によれば、実質的に阻害されない１つまたは複数の選択されるその他のキナーゼは、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ、そのサブユニットＣａＭＫＩＩδを含む）、プロトオンコジーンセリン／トレオニンプロテインキナーゼ（ＰＩＭ−１）、細胞性肉腫（ｃ−ＳＲＣ）、脾臓チロシンキナーゼ、（ＳＹＫ）、Ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼ、およびインスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の群から選択される。

幾つかの実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と実質的な配列同一性を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも７０％の配列同一性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも８０％の配列同一性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも９０％の配列同一性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも９５％の配列同一性を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のものである。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）のものである。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）のものである。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のものである。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）のものである。

幾つかの他の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、ここで第一のポリペプチドはアミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）のものであり、第二のポリペプチドは、その配列がアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と実質的同一性を有する治療ドメインを含む。

別の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と少なくとも７０％の配列同一性を有する。幾つかの他の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と少なくとも８０％の配列同一性を有する。幾つかの他の実施形態によれば該第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と少なくとも９０％の配列同一性を有する。幾つかの他の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）と少なくとも９５％の配列同一性を有する。

別の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）のポリペプチドである。

幾つかの他の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、ここで第一のポリペプチドはＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）と機能的に均等の細胞貫通ペプチドを含み、第二のポリペプチドはアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）のものである。

さらに別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）のポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）のポリペプチドである。

別の態様によれば、本発明はまた、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも７０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質配列をコードする単離された核酸を提供する。幾つかのそのような実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質配列をコードする。幾つかのそのような実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質配列をコードする。幾つかのそのような実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質配列をコードする。

幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（または１００μｇ／ｋｇ）体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約３ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約４ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約６０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約７０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約８０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害ペプチドの治療量は、約９０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約９０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約７０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。

幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜２５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜２μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、２μｇ／ｋｇ／日〜３μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、３μｇ／ｋｇ／日〜４μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、４μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日〜６μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、６μｇ／ｋｇ／日〜７μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、７μｇ／ｋｇ／日〜８μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、８μｇ／ｋｇ／日〜９μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、９μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１０μｇ／ｋｇ／日〜１５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１５μｇ／ｋｇ／日〜２０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、２５μｇ／ｋｇ／日〜３０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、３０μｇ／ｋｇ／日〜３５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、３５μｇ／ｋｇ／日〜４０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、４０μｇ／ｋｇ／日〜４５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、４５μｇ／ｋｇ／日〜５０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５０μｇ／ｋｇ／日〜５５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５５μｇ／ｋｇ／日〜６０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、６０μｇ／ｋｇ／日〜６５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、６５μｇ／ｋｇ／日〜７０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、７０μｇ／ｋｇ／日〜７５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、８０μｇ／ｋｇ／日〜８５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、８５μｇ／ｋｇ／日〜９０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、９０μｇ／ｋｇ／日〜９５μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。幾つかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、９５μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、２μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療用阻害剤ペプチドの治療用量は、１０μｇ／ｋｇ／日である。

本出願において他に断りがなければ、利用される技術は、分子クローニング： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ （Ｓａｍｂｒｏｏｋ， ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）；遺伝子発現技術（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １８５， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｄ． Ｇｏｅｄｄｅｌ， １９９１． Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙの中の「Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ」（Ｍ．Ｐ． Ｄｅｕｔｓｈｃｅｒ， ｅｄ．， （１９９０） Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．）；ＰＣＲプロトコル：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ （Ｉｎｎｉｓ， ｅｔ ａｌ． １９９０． Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）；動物細胞の培養：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ， ２ｎｄ Ｅｄ． （Ｒ．Ｉ． Ｆｒｅｓｈｎｅｙ． １９８７． Ｌｉｓｓ， Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ）；およびＧｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ， ｐｐ． １０９−１２８， ｅｄ． Ｅ．Ｊ． Ｍｕｒｒａｙ， Ｔｈｅ Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．， Ｃｌｉｆｔｏｎ， Ｎ．Ｊ．など、複数の周知参考資料のいずれかに見出すことができ、それらの文献の全てが、参照により本明細書に組み入れられる。

特に断りがなければ、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書に記載された方法および材料と類似する、または均等ないずれの方法および材料もまた、本発明の実施または試験に用いることができるが、好ましい方法および材料をこれから記載する。本明細書に記載された全ての発行物は、参照により本明細書に組み入れられ、引用された発行物との関係で方法および／または材料を開示および記載する。

ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限と下限の間に介在する各値（文脈が明確に示さない限り下限の１０分の１まで）、および任意の他の表記された値または表記範囲中に介在する値が、本発明に包含されることは理解されよう。これらより小さな範囲に独立して含まれ得るより小さな範囲の上限および下限もまた、本発明に包含されるが、ただし表記範囲中の特に排除された任意の限界を受ける。表記の範囲が一方または両方の限界を含む場合、それらの含まれる限界の一方または両方を排除した範囲もまた、本発明に含まれる。

本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにその他を記載しない限り、複数の対応物を含むこともまた特記されなければならない。本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は同じ意味を有する。

本明細書で議論される発行物は、全体として参照により本明細書に組み入れられ、本出願の出願日前のそれらの開示内容を示すためにのみ提供される。それらのいずれも、記載された本発明が先行発明を理由にそのような発行物に先行しないということを容認するものと解釈されるべきではない。さらに、提供される発行物の日付は、実際の発行日とは異なることが有り、それは独立して確認されるべきであろう。

様々な変更を実施することが可能であり、本発明の真の主旨および範囲から逸脱することなく均等物を代用し得ることは、当業者には理解されるはずである。加えて、具体的な状況、材料、物質の組成、工程、工程ステップまたは複数のステップを、記載された本発明の目的、主旨および範囲に適合させるために、多くの改変が実施され得る。そのような全ての改変は、本明細書に添付された特許請求の範囲内に含まれる。

実施例
以下の実施例は、記載された本発明の実施および使用の方法の完全な開示および記載を当業者に提供するために示されるものであり、本発明者らが本発明者らの発明とみなすものの範囲を制限しようとするものでもなく、また下記の実験が全てであること、あるいは実施された実験に過ぎないことを表すものでもない。使用する数値（例えば数、温度など）に関して正確さを確保するために努力を払ったが、若干の実験誤差および偏差が考慮されなければならない。他に断りがなければ、部および重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧は大気圧または大気圧近辺である。

Ｉ．材料と方法
ＭＭＩ−０１００の創薬
ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の優良医薬品製造基準（ＧＭＰ）による製造のために、機械的撹拌装置を備えた５０Ｌのガラス製固相反応合成容器中に、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ｗａｎｇ樹脂およそ１ｋｇを移す。この樹脂をジメチルホルミド（ＤＭＦ）中で２時間以上（ＮＬＴ）膨潤させた後、ＤＭＦを排出する。その後、樹脂ビーズをＤＭＦの連続すすぎにより洗浄する。Ｎ−末端保護基（即ち、Ｆｍｏｃ）を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンで処置することによって除去し（脱ブロックのステップ）、この樹脂をＤＭＦで洗浄する。配列中の次のアミノ酸を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の存在下でカップリングさせる。一般に、合成スケールに対しＦｍｏｃ−アミノ酸（Ｆｍｏｃ−ＡＡ）２．５〜３．５モル等量を、カップリングに用いる。Ｆｍｏｃ−ＡＡをＤＭＦ中に溶解し、ＨＯＢｔおよびＤＩＣの添加によって活性化させる。各カップリングの終了は、ニンヒドリン試験によってモニタリングする。カップリングが不完全である場合、同じアミノ酸による第二のカップリングを、対称無水物法を用いて実施する。一般に、合成スケールに対しＦｍｏｃ−ＡＡ ３．０〜６．０モル等量をカップリングに用いる。Ｆｍｏｃ−ＡＡをジクロロメタン（ＤＣＭ）および最小容量のＤＭＦ中で溶解し、Ｆｍｏｃ−ＡＡ／ＤＩＣモル比＝１．０／０．５でＤＩＣを添加することにより活性化させる。完全なペプチド配列が完成したら、ペプチド樹脂をＤＭＦおよびＭｅＯＨの連続洗浄で徹底してすすぐ。その後、この樹脂をＮＬＴ３時間、真空乾燥させる。全乾燥ペプチド樹脂の典型的な回収量はおよそ２８００グラムであり、これは約６５％のペプチド樹脂収率を表す。

その後、磁気撹拌棒を備えた適切なサイズを有するガラス瓶中に、ペプチド樹脂およそ３７０〜５００グラムを移す。このペプチド樹脂を入れたフラスコを氷／水浴中または冷蔵庫中で３０分以内で冷却する。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）カクテル（９５ｍＬ：２．５ｍＬ：２．５ｍＬの比のＴＦＡ、ＴＩＳおよび水の混合物）を氷／水浴中で３０分以内で予備冷却する。樹脂１グラムにつきおよそ８〜１２ｍＬのＴＦＡ切断カクテルを、この容器に加える。ペプチド樹脂およびＴＦＡカクテルが混合されたら直ちに、氷／水浴を取り外し、反応混合物を室温で２〜３時間撹拌する。その後、反応混合物を粗いガラスフィルターでろ過し、樹脂を０．５〜１．０ｍＬのＴＦＡ／ｇ樹脂／洗浄で２回洗浄する。ひとまとめにしたろ液を回収し、樹脂を廃棄する。その後、冷蔵庫で３０分未満の時間、予備冷却されたエーテルにろ液を、エーテル１０ｍＬあたりろ液１ｍＬの比率で添加し、切断ペプチドを沈殿させる。ペプチド−エーテル混合物を室温に３０分以内で平衡化する。沈殿ペプチドを中等度ガラスフィルター上に回収する。少なくともフィルター上の全沈殿物を覆うのに十分な低温エーテルを用いて、沈殿物を３回徹底して洗浄する。その後、このエーテルを同じ中等度ガラスフィルターから溶出させる。粗ペプチドをプラスチック瓶に移し、機械式真空ポンプと連結させたデシケーターに入れ、１２時間以内で乾燥させる。乾燥後、粗ペプチドを５±３℃で貯蔵する。全てのペプチド樹脂が切断されるまで、切断手順を繰り返し行う。全乾燥粗ペプチドの典型的なバッチ回収量は、およそ１２５０グラムであり、これはおよそ１１０％の切断収率を表す。

２０ｍｇ／ｍＬの最終粗ペプチド濃度でペプチドをＨＰＬＣ緩衝液中に溶解させることによって、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）精製のために切断からの粗ペプチドを調製する。ペプチド溶液を１μｍのガラスフィルター膜でろ過し、Ｃ１８逆相カラムにロードし、このカラムを分取ＨＰＬＣ系で操作する。カラムを洗浄し平衡化させる。直線勾配を用いて粗ペプチドをカラムから溶出させる。各粗ペプチド精製に続いて、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（５μｍ、１００Å）４．６×２５０ｍｍカラムを用いて分析ＨＰＬＣ系によって分画を分析する。最初の精製から生じた分画を、各分画のＨＰＬＣ純度および不純度プロファイルに基づいてプールする。更なるプロセッシングまで、ペプチドプールを２〜８℃で貯蔵する。粗ペプチドの全てをＨＰＬＣカラムで精製し主なプールの純度基準に適合するまで、この工程を繰り返し行う。酢酸塩への塩交換を、ＨＰＬＣで実施する。最終ペプチド溶液を０．２２μｍのフィルターでろ過し、トレー式凍結乾燥装置に置く。凍結乾燥サイクルを開始する前に、ペプチドを４０℃にて７２０分以内で予備凍結する。凍結乾燥にはおよそ５日を要する。およそ５０〜５５％の最終収率が、精製および凍結乾燥ステップから得られる。

放射能測定によるＩＣ₅₀の決定
ＩＣ₅₀値は、１／２対数稀釈の１０点曲線から推定した。ペプチドをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に供給した。具体的には、ヒト組換えＭＫ２（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、５０ｍＭ ３−グリセロリン酸ナトリウム（ｐＨ＝７．５）、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、３０μＭ 基質ペプチド（ＫＫＬＮＲＴＬＳＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１））、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、および９０μＭ γ−³³Ｐ−ＡＴＰ（最終容量２５μＬ）と共に室温で４０分間インキュベートした。その後、反応を３％リン酸で停止させた。この混合物１０μＬをＰ３０フィルターマットにスポットし、７５ｍＭリン酸で５分間３回、およびメタノールで１回洗浄した。最後にこの膜を乾燥させ、シンチレーションカウンターを用いた。ＡＴＰに対する見かけのＫｍの１５μＭ以内のＡＴＰ濃度を選択したが、それはＨａｙｅｓｓおよびＢｅｎｎｄｏｒｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， １９９７， ５３（９）： １２３９−４７）が、彼らの本来の阻害剤ペプチド（即ち、ペプチドＫＫＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）のメカニズムはＡＴＰ結合と拮抗しないことを示したからである。

ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）に対するＩＣ₅₀値の決定に加えて、２６６のヒトキナーゼに対する阻害活性を、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＩＣ₅₀ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓ ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ， ＭＡ）を用いて試験した。

特異性分析のために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解したＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＭＭＩ−０２００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）、ＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＭＭＩ−０４００（ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、およびＭＭＩ−０５００（ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）の各々１００μＭを用いた。１００μＭの濃度を選択した理由は、この濃度がインビボ試験で接着形成を阻害したからであった（内容が参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願第１２／５８２，５１６号（２００９年１０月２０日出願）に開示される）。各キナーゼ活性測定は、二重測定で実施した。

組織化学および免疫組織化学
マウスの肺線維症モデルを、Ｃ５７ＢＬ／６マウスへの０．０２５Ｕブレオマイシン／ＰＢＳの気管内投与によって作製した。ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）またはＭＭＩ−０２００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）（１日あたり５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、および１００μｇ／ｋｇの投薬量）を、ブレオマイシン傷害後７日目に開始するか（炎症後／線維化前の分析用；予防モデル）、またはブレオマイシン傷害後１４日目に開始し（線維化後の分析用；治療モデル）、腹腔内または霧状化によりブレオマイシン送達後２１日または２８日まで毎日投与した。ブレオマイシン送達後２１日目（予防モデル）または２８日目（治療モデル）に、マウスの群をペントバルビタールナトリウム注射（１２０ｍｇ／ｋｇ）で殺処分し、胸腔を開いた。右の主気管支を結紮し、右肺を取り出した。気管にカニューレを挿入し、４％ホルムアルデヒドを２１ｃｍの水圧で左肺に灌流させた。その後、組織ブロックをパラフィンに包埋し、４ｍｍ切片を染色のために調製した。各動物の切片を細胞の視覚化のためにヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色するか、またはコラーゲン沈着を強調するためにマッソントリクローム染色で染色した。インキュベーション後に、切片を０．２％酢酸で洗浄し、９５％アルコールに浸漬して脱水し、染色皿中でキシレン（３〜４回）により澄明化した。染色された切片を、ラベル付きガラススライドに有機マウント剤でマウントした。

ＩＩ．結果
実施例１．ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のＩＣ₅₀および特異性
ＭＫ２阻害剤ペプチド（ＭＭＩ−０１００；ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））のＩＣ₅₀（１／２最大阻害濃度）値を、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＩＣ₅₀ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓ ｓｅｒｖｉｃｅを用いて決定した。この定量的アッセイは、所与の生物学的過程または過程の成分（即ち、酵素、細胞、または細胞受容体）の５０％を阻害するためにどれほど多くの阻害剤が必要とされるか（［ＩＣ₅₀］）を測定する。具体的には、これらのアッセイでは、キナーゼが阻害剤ペプチドによって阻害されない場合、正電荷の基質がＡＴＰからの放射性標識リン酸基でリン酸化される。その後、正電荷の基質は、負電荷のフィルター膜に引きつけられ、シンチレーションカウンターで定量され、１００％の活性対照と比較される。

ＡＴＰに対して見かけのＫｍが１５μＭ以内のＡＴＰ濃度を選択したが、それは、Ｋｍ近くのＡＴＰ濃度によって、キナーゼが同じ相対量のリン酸化活性を有することができるためである。ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のＩＣ₅₀は、２２μＭと決定された。

化合物のＩＣ₅₀を決定することに加えて、ＭＫ２阻害性ペプチドの特異性を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅのキナーゼプロファイリングサービスの試験で利用可能な２６６のヒトキナーゼ（表１）全ての活性を検査することによって評価した。分析のために、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＭＭＩ−０２００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）、ＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＭＭＩ−０４００（ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、およびＭＭＩ−０５００（ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）によって６５％を超えて阻害されるキナーゼを決定した。

表１に示す通り、１００μＭで、ＭＫ２阻害性ペプチドＭＭＩ−０１００（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＭＭＩ−０２００（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）、ＭＭＩ−０３００（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＭＭＩ−０４００（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、およびＭＭＩ−０５００（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）は特異的なキナーゼ群を阻害し、非常に限定されたオフターゲットキナーゼ阻害を示した。より具体的には、ＭＫ２阻害性ペプチドＭＭＩ−０１００（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＭＭＩ−０２００（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）、ＭＭＩ−０３００（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＭＭＩ−０４００（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、およびＭＭＩ−０５００（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）は、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）、有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ３（ＭＫ３）、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩ（ＣａＭＫＩ、セリン／トレオニン特異的プロテインキナーゼ）、およびＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ、チロシンキナーゼ）のキナーゼ活性を、インビトロで６５％よりも多く阻害した。

実施例２．ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびその機能的均等物の配合剤
幾つかの実施形態によれば、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびその機能的均等物は、噴霧乾燥、微粒子化（例えばジェットミル処理）を介する凍結乾燥粉末として、または霧状化用の液体配合剤として配合される。

噴霧乾燥
幾つかの実施形態において、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびその機能的均等物の調製には、以下の因子を考慮して噴霧乾燥が利用される：
（ａ）タンパク質およびペプチドは変性しやすい（即ち、三次および時には二次構造が破壊されやすい）；
（ｂ）この変性は可逆性または不可逆性である可能性があり、様々な条件、例えば温度上昇、温度低下、極端なｐＨ、溶媒の添加、圧力、および剪断変性（これは微粒子化に適用される）によって引き起こされ得る：
（ｃ）変性タンパク質は、より低い活性であり、治療性がなく、時には完全に不活性である；
（ｄ）噴霧乾燥は、これらの非晶質で大きな分子を特定の粒度分布を有する別個の球状粒子にして、プロセッシングパラメータによって制御でき；
噴霧乾燥粒子は、非常に球状でドーナツ形であり、典型的には中空であり、このことは５μｍを超える粒子は依然として呼吸可能でありながら肺のクリアランスメカニズムに耐性を有し得ることを意味する；さらに
（ｅ）噴霧乾燥は、賦形剤の有無にかかわらず、一般にタンパク質の安定性を改善する。

ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびその機能的均等物の凍結乾燥配合剤を、噴霧乾燥工程との潜在的相乗作用性（例えば最適水分レベル、緩衝液濃度／ｐＨの適合性、賦形剤選択など）について評価し、ペプチド安定性の保護を確認する。

最初の噴霧乾燥運転は、噴霧乾燥操作のための工程パラメータを規定する目的で共通承認許容基準を目標とする。吸入生成物については、粒子サイズは重要な基準と考えられる。該当する領域の肺胞沈着のために（タイプＩＩ）、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が、肺胞間質における末梢沈着に適していると一般に認識される（参照により本明細書に組み入れられるＨｅｙｄｅｒ， Ｊ． Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ， １（４）： ３１５−３２０， ２００４）。他の研究では、１〜３ミクロンのＭＭＡＤが、噴霧乾燥工程に所望の開始目標粒子サイズであることが示唆される。ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の可能性が高い生体間質標的は肺胞領域であるため、約２ミクロンの範囲のＭＭＡＤを最初はターゲットにして、肺胞空間への沈着を確保する。

許容基準としては、（１）粒子サイズ（即ち、Ｄ₉₀が約２μｍ）；（２）水分レベル（即ち、水分は３％ｗ／ｗ未満）；（３）粉末密度；および（４）表面外観（球状、粗面、トロイダル形）が挙げられるが、これらに限定されない。

その後、工程設計実験を実施して、非限定的に（１）入口圧および乾燥温度；（２）原料濃度およびフェデレート（ｆｅｄｅｒａｔｅ）；および（３）ペプチド／賦形剤比（賦形剤は例えば緩衝塩および単糖類である）を含む噴霧乾燥工程のパラメータを最適化する。

実施例３．連続エアロゾル性能評価のためのＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のバッチの製造
先に記載された定義の工程パラメータで２〜３回の噴霧乾燥運転を実施し、エアロゾル性能評価用の材料を製造する。

噴霧乾燥粉末は、吸入装置、例えば非限定的にＭｉｃｒｏＤｏｓｅ吸入装置からの送達に十分に適する。ＭｉｃｒｏＤｏｓｅは、混じりけのないブレンドおよび同時噴霧乾燥ブレンドの両ブレンドに関して、高放出用量、および高微粒子分画ならびにこの配合アプローチによる用量の両方を日常的に達成する。噴霧乾燥インスリンの例示的エアロゾル性能が、図１および２に示される。

乾燥微粒子化は、肺送達用の小分子のための好ましい粉末製造法ではあるが、噴霧乾燥とは対照的に、ストレスの多い方法であり、高い剪断力を用いる。高剪断力の利用はタンパク質およびペプチドの破砕をもたらし得るため、乾燥微粒子化は大きな分子のために日常的には用いられない。加えて、用量サイズが小さい場合、流動性を改善して充填操作時の粉末の正確な測定を可能にするために、充填剤が必要である。主要な賦形剤、およびこの目的のために肺送達用に認可された唯一の賦形剤が、ラクトースであり、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）またはその機能的均等物との化学的適合性について試験する必要があるが、それはラクトースが特定のペプチドと不適合なためである。

微粒子化工程は、かなり単純であり、当該技術分野で周知である。簡潔に述べると、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびその機能的均等物の凍結乾燥粉末を、予め決定した目標の粒度分布に達成するまで（即ち、ＭＭＡＤ、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０）粉砕段階に通す。この混じりけのない微粒子化粉末を、微粒子化後の活性を確保する能力について試験し、吸入装置からの送達のために最適化し、その化学的および物理的安定性を一次（熱封入ブリスター）パッケージで試験する。混じりけのない粉末をその後、目標に対し認可された肺ラクトースグレードの優先的な選択物とブレンドし、ブレンドの均質性について試験し、同じ吸入装置最適化試験および安定性試験を実施する。

ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）
幾つかの実施形態によれば、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびその機能的均等物は、乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）を用いて投与され得る。例えば、ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）は、呼吸により駆動され患者の吸入流速および吸入体積とは無関係に高効率肺送達を達成する、「能動的」な圧駆動エアロゾル発生装置を有する。効率的な肺送達のために４０〜６０リットル／分（ＬＰＭ）の規模の気流による強く効果的な吸入を必要とする「受動的」ＤＰＩとは異なり、ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ ＤＰＩは、わずか１０ＬＰＭから９０ＬＰＭまでの非常に広い範囲の流速にわたり、同等の性能で効率的な送達が可能なため、ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ ＤＰＩでは呼吸術は要求されない（図３および４の性能例を参照されたい）。

幾つかの実施形態によれば、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびその機能的均等物は、「乾燥粉末ネブライザー」（ＤＰＮ）などのタイダル・ブレッシング法を利用して投与できる。ＤＰＮは、わずかに２リットル／分（ＬＰＭ）を引き起こす吸入タイダル・ブレッシングに同調される乾燥粉末用量を送達し、予測されるピーク流は５〜１５ＬＰＭの間でありタイダルボリュームはわずか３０ｍＬであり、これは成人ＩＰＦ患者で予測される条件よりもはるかに困難な条件である。この新規なＤＰＮは、成人での第二次臨床試験が成功のうちに完了し、その第一回目の試験は２０１１年１１月に終了している。これらの結果は以下のＵＲＬ：“ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１４８９３０６？ｓｐｏｎｓ＝Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ ｒａｎｋ＝１．”のワールドワイドウェブ（ｗｗｗ）でインターネットを介してアクセスできる。

ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ電子吸入システムは極めて柔軟性のある構成であり、上記の両配合剤様式を正確かつ効率的に送達でき、噴霧乾燥生成物に関して特に高い効率を有し、３０を超える小分子および大分子に関してこの性能を示した。一次包装の噴霧乾燥インスリンは、例えば、少なくとも１８ヶ月持続可能である。噴霧乾燥ペプチドおよび微粒子化小分子の両方の送達性能の例を、図５〜８に示す。

肺膜に及ぼす乾燥粉末配合剤の影響（例えば感作）に関して、乾燥粉末送達は（特に粉末負荷が低い時（＜４〜５ｍｇ））、それが活性分子の本質的な特性でない限り、肺膜に影響を及ぼしたりまたは過敏化（咳など）を引き起こしたりすることはほとんどないであろう（本発明者らは動物実験ではそれらを観察していない）。既に肺について承認され肺における優れた生体適合性を有する賦形剤が選択され、非常に小量（即ち、低いｍｇ範囲）で存在する。例えば、少量のマンニトールは影響を与えることはほとんどない。

液体の霧状化
あるいは、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびその機能的均等物は、液体の霧状化を介して送達され得る。過去の前臨床試験で、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）が、動物での使用に適合させたＡｅｒｏＧｅｎ（登録商標）ネブライザーシステムを介してげっ歯類に送達され得ることが示された。

送達されて損傷された肺に有益な影響を与えるＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）をの能力に特に対処するために、ブレオマイシン動物モデルの有効性実験において、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の溶液を効果的にエアロゾル化させる。ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の肺局所投与は、Ａｅｒｏｇｅｎ（登録商標）（ｗｗｗ．ａｅｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ）により設計および製造されたげっ歯類用ネブライザー装置により達成される。Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｌａｂ Ｍｉｃｒｏｐｕｍｐ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒは、前臨床エアロゾル研究および吸入試験での使用のための高効率エアロゾル化技術を用い、前臨床と臨床製品開発との間の貴重な連携を提供する。流速は＞０．３ｍｌ／分であり、２ｍｍサイズの粒子を送達して肺胞最深部に分布させるように設計される。霧状化ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の有効性および肺全体での細胞内取り込みが、ブレオマイシン肺線維症のマウスモデルで実証された（図１６参照）。局所的な、臨床的に意義のある吸入投与は、ＭＫ２活性化の低減において従来の全身性注射と同程度に効果的である。

実施例４．活性化ＭＫ２のレベルは特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者の肺の線維症病変で増加する
有糸分裂促進プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）は、ｐ３８ＭＡＰＫ−αおよびβによってストレス時に活性化される。ｐ３８ＭＡＰＫのこれらの２つのアイソフォームがＭＫ２のカルボキシ末端の塩基性ドッキングモチーフに結合し、これが次にその調節部位をリン酸化する。活性化の結果、ＭＫ２は核から細胞質へ移送され、この区画へ活性ｐ３８ＭＡＰＫを同時に輸送する。ＭＫ２はｐ３８ＭＡＰＫの局在化を安定化させ、分化、遊走およびサイトカイン生成に必須である（Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ， Ａ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２２（１３）： ４８２７−４８３５， ２００２）。

それゆえ、ＩＰＦに罹患した肺でｐ３８ＭＡＰＫ−ＭＫ２シグナル伝達経路が活性化されるか否かを調べるために、正常者およびＩＰＦ患者から得た肺切片を、ＭＫ２の活性化型に対するホスホ特異的抗体（抗ホスホ−Ｔｈｒ³³⁴−ＭＡＰＫＡＰＫ２）で染色した。ＤＡＢを用いて正常肺およびＩＰＦ肺の組織を免疫染色し、核をヘマトキシリンで対比染色した。図９に示す通り、正常肺生検組織（左）と比較して、ＩＰＦ患者由来の肺組織外移植片の線維症病巣の細胞で、活性化ＭＫ２の発現増加が観察された。これらの結果から、ＩＰＦ患者の肺の線維症形成はｐ３８ＭＡＰＫ−ＭＫ２シグナル伝達経路の異常な活性化を特徴とすることが示唆される。

実施例５．霧状化して全身投与したＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）はマウスをブレオマイシン誘発性肺線維症から防御する
特発性肺線維症（ＩＰＦ）の診断基準の１つは、間葉細胞の活性化およびマトリックス（特にコラーゲン）の旺盛な沈着である。生じた肺でのコラーゲン蓄積は、組織学的技術および生化学的技術の両方によって、最も顕著にはヒドロキシプロリンの蓄積から測定できるが、ヒドロキシプロリンはほぼ全てが肺中のコラーゲンに由来し、したがって全肺コラーゲン量の代用物となる（Ｕｍｅｚａｗａ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ， ２０（５）：８９１−８９５， １９６７）。

したがって、肺線維症処置におけるＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の治療有効性を、ブレオマイシン誘発性肺線維症マウスモデルを用いて、予防段階または線維化前の段階（即ち、薬剤投与はブレオマイシン傷害後７日目に開始する；図１０参照）中にＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）ペプチドを全身的に（腹腔内）または局所的に（霧状化投薬により）送達することにより、およびブレオマイシンマウス中の線維症インデックスとしてコラーゲンレベルを測定することにより評価した。

簡潔に述べると、マウスの肺線維症病変は、約０．０２５Ｕのブレオマイシン（ＰＢＳに溶解）をＣ５７ＢＬ／６マウスの気管内に送達することによって誘発した。予防／線維化前期でのブレオマイシン傷害肺の処置におけるＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の有効性を試験するために、対照（ＰＢＳ）またはＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、腹腔内または霧状化を介してブレオマイシン送達後７日目（炎症が沈静化し線維症メカニズムが活性化された時）に開始しブレオマイシン送達後２１日目まで（顕著な線維症が観察された時）毎日投与した（図１０）。ブレオマイシン送達後２１日目に、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）または対照（ＰＢＳ）処置ブレオマイシンマウスから肺組織を単離し、固定し、パラフィン包埋し、染色のために切片を作製した。簡潔に述べると、ペントバルビタールナトリウム注射（１２０ｍｇ／ｋｇ）によりマウスを殺処分し、胸腔を開いた。右の主気管支を結紮し右肺を取り出した。気管にカニューレを挿入し、４％ホルムアルデヒドを２１ｃｍの水圧で左肺に灌流させた。その後、組織ブロックをパラフィンに包埋し、４ｍｍ切片を調製し、ヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ、病理学検査用）またはマッソントリクローム（コラーゲン染色用）で染色した。

図１１に示す通り、ＰＢＳ処置マウスからの肺切片は、正常な肺構造（ＮＬ）および気道（ＡＷ）を示した。対照的に、ブレオマイシンマウスからの肺切片（２１日目）では、線維症病巣（ＦＦ）の形成を伴う狭窄気道（ＡＷ）が明瞭で（上のパネル：ヘマトキシリン＆エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色）、肺組織ではコラーゲンの蓄積が増加し（下のパネルの矢印；マッソントリクローム染色）、これらはＩＰＦ患者に見出されるものを想起させた。しかし霧状化または腹腔内を介したＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の投与は、ブレオマイシンマウスの肺で線維症巣形成の進行を有意に低下させ（上のパネル、ＭＭＩ−０１００（ＮＥＢ）およびＭＭＩ−０１００（ＩＰ））、コラーゲン蓄積を低下させた（下のパネル、ＭＭＩ−０１００（ＮＥＢ）およびＭＭＩ−０１００（ＩＰ））。

次に、ブレオマイシン傷害マウスの肺での総コラーゲンレベル（図１２）を、ヒドロキシプロリン濃度からコラーゲンに対する定常変換係数（７．５）を計算することによって定量的に分析した（参照により組み入れられるＮｅｕｍａｎ Ｒ． ａｎｄ Ｌｏｇａｎ Ｍ， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．， １８６（２）：５４９−５６， １９５０）。図１２に示す通り、炎症後／線維化前の段階中のＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の霧状化投与（ＢＬＥＯ＋ＮＥＢＵＬＩＺＥＤ）および全身投与（ＢＬＥＯ＋ＩＰ）は、ブレオマイシン対照と比較して、有意にコラーゲン沈着を低下させた。

実施例６．特発性肺線維症予防モデルにおけるＭＫ２ペプチド阻害剤の用量反応データ
次に、コラーゲン沈着に及ぼすＭＫ２ペプチド阻害剤の増加増加の影響を、特発性肺線維症のブレオマイシンマウスモデル（予防モデル）を用いてインビボで検査した。簡潔に述べると、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを０日目にブレオマイシン傷害に供した。７日目に開始し２１日目まで連続で、２５、５０または７５μｇ／ｋｇのＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）またはＭＭＩ−０２００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）をマウスに、毎日腹腔内（ＩＰ）注射により投与した。図１３に示す通り、マッソン青色トリクローム染色から、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））で処置されたブレオマイシン傷害マウスの肺におけるコラーゲンレベルの低下が明らかになり、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）が、ブレオマイシン傷害による肺線維症を用量依存的様式で防御し得ることが示唆された。これらのデータから、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）はより高用量であっても、線維症防止化合物としてのその能力を保持することが示唆される。

対照的に、ＭＭＩ−０２００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）によるブレオマイシン傷害マウスの処置は、試験された用量では肺のコラーゲン沈着を低下させずむしろ増加させた。しかしこの結果は、全てのＭＫ２活性が失われ、線維症表現型の悪化を示した、ＭＫ２ノックアウトマウスおよびＭＫ２−／−マウス胚線維芽細胞（ＭＥＦ）を含む過去の研究と一致した（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ， ３７： ５０７−５１７， ２００７）。

理論に拘束されるわけではないが、これらの結果から、（１）記載された本発明のＭＫ２阻害ペプチドが特異的なキナーゼ群に対して阻害活性範囲を示し得る；（２）ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびＭＭＩ−０２００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）は、ＭＫ２および他のキナーゼを分別的に阻害でき、このことは、適用される用量に応じて、この阻害活性範囲に寄与する；（３）筋線維芽細胞形成および／または遊走もまた、活性損傷ではなく線維症の修復期の部分であり得る；（４）したがって、特定レベルのＭＫ２活性がその過程を起こすのに必要である（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ， ３７： ５０７−５１７， ２００７）、ということが示唆される。

加えて、記載された本発明のＭＫ２阻害ペプチドは、ＭＫ２の下流の標的ＨＳＰＢ１の基質結合部位から誘導された。したがってそれらは、ＨＳＰＢ１に対するＭＫ２のキナーゼ活性を拮抗的に阻害し得る。理論に拘束されるわけではないが、線維症に及ぼすＭＭＩ−０２００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）の分別的効果は、その配列の相違、ＨＳＰＢ１結合部位に対するその相同性、異なる標的タンパク質結合部位に対するＭＫ２キナーゼ活性の分別的阻害、またはそれらの組み合わせに起因する可能性がある。

実施例７．ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の投与は特発性肺線維症予防モデルで全身的なＴ細胞活性化を効率的に遮断する
近年の研究で、ブレオマイシン誘発性線維症におけるＴリンパ球の重要な役割が強調された（Ｗｉｌｓｏｎ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０７（３）： ５３５−５５２， ２０１０）。それゆえ、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）で処置したブレオマイシン損傷マウスにおける脾臓Ｔ細胞（全Ｔ細胞）の機能的役割を究明するために、自家混成リンパ球反応（ＭＬＲ）を過去に報告された通り実施した（参照により本明細書に組み入れられるＷｉｌｋｅｓ， Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ６４（５）：５７８−５８６， １９９８）。具体的には、Ｃ５７ＢＬ／６精製抗原提示細胞のＣ５７ＢＬ／６−Ｔリンパ球増殖誘発能力を、このアッセイで試験した。

Ｃ５７ＢＬ／６マウスを０日目にブレオマイシン傷害に供した。７日目に、マウスに５０μｇ／ｋｇ／日のＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、腹腔内（ＩＰ）注射またはネブライザー（ＮＥＢ）により２１日目まで毎日投与した。脾臓Ｔ細胞を単離し、単独でもしくは自家抗原提示細胞（Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＡＰＣ）の存在下で培養するか、またはＣＤ３（α−ＣＤ３）に対する抗体で４８時間刺激した。その後、細胞を³Ｈチミジンで１６時間放射性標識し、増殖速度について評価した。

図１４に示す通り、Ｔ細胞単独は、処置にかかわらず非常に低い増殖能力を示した。しかし、Ｔ細胞を自家抗原提示細胞（即ち、Ｃ５７ＢＬ／６マウスから単離されたＡＰＣ）と共培養した場合、増殖能力は対照マウスよりもブレオマイシン傷害マウスで有意に高かった。興味深いことに、抗原提示細胞の存在下で観察された、ブレオマイシン処置マウス由来Ｔ細胞の増殖は、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の全身投与によって有意に減少したが、予測された通り、吸入方式の場合には有意に減少しなかった。これらのデータから、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）による脾臓Ｔ細胞活性化の抑制が示唆され、ＭＫ２阻害ペプチドが線維症を防御することが示される。

Ｔ細胞の生存能力もまた、これらの細胞をα−ＣＤ３（ポリクローナルＴ細胞アクチベーター）に対する抗体で刺激することによって確認された。α−ＣＤ３は、処置群に関係なく安定な細胞増殖を誘発した。ポリクローナルアクチベーターに対する増殖応答は、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）ペプチド阻害剤が脾臓Ｔ細胞の機能的特性に影響を与えないこと、およびこの特別な用量ではＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の投与に関して毒性が存在しないことを示唆している。加えて、霧状化ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）に対する脾臓Ｔ細胞応答がないことから、このペプチド送達方式では全身分布はほとんど生じないことが示唆される。

実施例８．全身性または霧状化ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）処置は線維症後の病期におけるブレオマイシン傷害肺を防御する
図１０に示す通り、従来のブレオマイシンモデルは、文献では任意の介入の有効性を検査するために線維化前の病期で広く用いられてきた。ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の霧状化および全身投与は両方とも、ブレオマイシン誘発性線維症から肺を顕著に防御するため、ブレオマイシン傷害肺の処置におけるＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の全身（腹腔内）または局所（霧状化）投与の影響を、さらに線維症後の病期において、薬剤介入を１４日目（肺が顕著に線維化される時点）に開始して試験した（図１５）（参照により本明細書に組み入れられるＰｏｔｔｉｅｒ， Ｎ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １７６（１１）： １０９８−１１０７， ２００７）。ＩＰＦ患者の肺が診断時点で既に瘢痕化していることを考慮すると、このモデルで示される瘢痕化肺の救済は、臨床的に意義がある。

より具体的には、約０．２５Ｕのブレオマイシン（ＰＢＳに溶解）をＣ５７ＢＬ／６マウスに気管内送達することによって、肺の線維症病変を誘発した。線維症後の病期でのブレオマイシン傷害肺の処置におけるＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の有効性を調べるために、ＰＢＳ（対照）またはＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、マウスにブレオマイシン送達後１４日目に開始してブレオマイシン送達後２８日まで毎日、腹腔内または霧状化を介して投与した。ブレオマイシン送達後２８日目に、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）または対照（ＰＢＳ）で処置されたブレオマイシンマウスの肺組織を単離し、固定し、パラフィン包埋し、染色のために切片を作成した。マウスをペントバルビタールナトリウム注射（１２０ｍｇ／ｋｇ）により殺処分し、胸腔を開いた。右の主気管支を結紮し右肺を取り出した。気管にカニューレを挿入し、４％ホルムアルデヒドを２１ｃｍの水圧で左肺に灌流させた。その後、組織ブロックをパラフィンに包埋し、４ｍｍ切片を調製し、ヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ、病理学試験用）またはマッソントリクローム（コラーゲン染色用）で染色した。

図１６に示す通り、薬剤の投与方式にかかわらず（即ち、腹腔内送達であれ、または肺への局所適用であれ）、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）処置は、重度の瘢痕化肺を「救済」した。組織学評価を用いて、肺構造（ヘマトキシリン＆エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色、上パネル）およびコラーゲン分布（マッソン青色トリクローム染色、下パネル）を検査した。組織化学試験の結果から、ブレオマイシン傷害肺は重度に瘢痕化したが、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）処置マウスはより滑らかな肺実質を有することが示される。

次に、全左肺による標準的なヒドロキシプロリンアッセイを用いて、コラーゲン沈着を定量的に測定した。ブレオマイシン傷害後２８日目にネズミ肺のヒドロキシプロリン濃度を分析することによって、総コラーゲン（可溶性および不溶性）沈着を評価した。ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））は、ブレオマイシン傷害後１４日目に開始して腹腔内注射（ＩＰ）またはネブライザー（ＮＥＢ）によって５０μｇ／ｋｇ／日の用量で投与された。

図１７に示す通り、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）処置は、ブレオマイシン傷害後２８日目およびＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）処置開始時に、ベースラインと比較して、コラーゲン沈着の更なる進行を停止させた。これまでの文献は創薬において効果的予防を提示したが、ＩＰＦ患者が診断された時には既存の線維症が存在するため、上記の事柄は注目に値する。これらの結果はまた、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）が、この疾患の更なる進行を効果的に停止または遅延させて生活の質を改善する能力を有すること、およびＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）ペプチドは、より高用量および／またはより長い処置期間で使用されるならば、肺の組織学および生理学にさらに大きな改善をもたらし、線維症を減少させ得ることを示唆している。

実施例９．ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の全身投与または局所投与は特発性肺線維症のブレオマイシンマウスモデルにおける活性化ＭＫ２の低下と相関する
先に議論された通り、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびその機能的均等物の肺における主要な標的の１つは、ＭＫ２キナーゼであり、それは罹患した肺で炎症および線維化応答を誘発する。それゆえ、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のインビボにおける効果をさらに立証するために、活性化ＭＫ２（ホスホ−Ｔｈｒ³³⁴−ＭＡＰＫＡＰＫ２）のレベルを未処置ブレオマイシン傷害マウスおよびＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）処置マウスで検査した。

手短に述べると、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを０日目にブレオマイシン傷害に供した。１４日目に、マウスに５０μｇ／ｋｇのＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、ブレオマイシン傷害後２８日まで毎日、腹腔内（ＩＰ）注射またはネブライザー（ＮＥＢ）により投与した。ホルマリン固定された肺組織切片を、ホスホ−Ｔｈｒ³³⁴−ＭＫ２に対して免疫染色した。対照染色にはビオチン化二次ＩｇＧ抗体を用いた。ストレプトアビジンコンジュゲート西洋ワサビペルオキシダーゼを、基質としての３，３’−ジアミノベンジデンと共に用い、核をヘマトキシリンで対比染色した。ブレオマイシンマウスは、未処置の場合には、ほとんどが特に顕著なコラーゲン沈着領域中で、活性化ＭＫ２の存在（暗色の結節）の目に見える増加を示したが、ＭＭＩ−０１００処置マウスは正常組織に類似の活性化ＭＫ２の存在を示し、そのような分布は気道周囲および血管領域中に集中していた。

図１８に示す通り、送達方式にかかわらず（即ち、全身投与であれ、または局所投与であれ）、対照と対比して、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の霧状化または腹腔内投与は、ブレオマイシンマウスモデルでホスホ−Ｔｈｒ³³⁴−ＭＡＰＫＡＰＫ２染色の減少と関連した。

実施例１０．ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）は特発性肺線維症治療モデルで炎症性サイトカインをダウンレギュレートする
ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）が肺における線維症形成を阻害し得る１つの潜在的メカニズムは、炎症後サイトカインの局所濃度を低下させ、それによって単球動員充および肺マクロファージによる異常な細胞外リモデリング（例えばコラーゲン沈着の増加、細胞接着および遊走の増加、マトリックス分解の減少）を妨害することによる。この可能性を究明するために、炎症促進性サイトカインの生成を阻害するＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）ペプチドの能力を、腹腔内または液状化によるＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）での処置時にインターロイキン−６（ＩＬ−６）および腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）レベルの変化を測定することによって検査した。

インターロイキン−６（ＩＬ−６）は多機能性サイトカインであり、その主要な作用には、免疫グロブリン合成の増進、Ｔ細胞の活性化、および急性期タンパク質合成のモジュレーションが含まれる。単球、マクロファージ、内皮細胞および線維芽細胞を含む多くの異なるタイプの細胞がＩＬ−６を生成することが知られており、これらの細胞におけるＩＬ−６遺伝子の発現は、様々な誘導物質によって調節される。インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）は、ＩＬ−６遺伝子発現の公知の重要な２つの誘導物質である。他の誘導物質には、プロテインキナーゼＣのアクチベーター、カルシウムイノフォアＡ２３１８７、および細胞内サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルの上昇を引き起こす様々な薬剤が含まれる。

腫瘍壊死因子（ＴＮＦ；ＴＮＦ−αとも称される）は全身性炎症に関与するサイトカインであり、急性期反応を刺激するサイトカイン群の一員である。複数の研究で、ＴＮＦ−αが細胞内の３つの異なるシグナル伝達経路、即ち、１）ＮＦ−κＢ経路、２）ＭＡＰＫ経路および３）死のシグナル伝達経路、を介してＩＬ−６の発現を誘発することが示された。

図２０に示す通り、腹腔内（ＢＬＥＯ＋（ＩＰ））または霧状化（ＢＬＥＯ＋ＭＭＩ−０１００（ＮＥＢ））ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の投与は、特発性肺線維症のブレオマイシンマウスモデルでのＴＮＦ−α（Ａ、上パネル）およびＩＬ−６（Ｂ、下パネル）の両方の血漿レベルを有意に低下させた。

実施例１１．ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の全身または局所投与は、ブレオマイシン傷害により顕著に瘢痕化されたネズミ肺での筋線維芽細胞活性化蓄積を効果的に遮断する
特発性肺線維症（ＩＰＦ）の診断基準は、線維症病変の筋線維芽細胞の蓄積および多量のアルファ−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）（筋線維芽細胞活性化のマーカー）の発現である。さらに、活性化筋線維芽細胞は、肺実質の硬性および肺機能悪化を部分的に担う。

それゆえ、ブレオマイシン傷害肺のα−ＳＭＡの発現レベルを、全身的に（腹腔内投与による）または局所的に（霧状化による）ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）で処置されたブレオマイシン傷害マウスの肺で評価した。図２１に示す通り、α−ＳＭＡのレベルは、未処置ブレオマイシン傷害肺のα−ＳＭＡのレベルと比較して、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）で処置された肺で有意に低減された。

実施例１２．インビトロのＴＧＦ−β１誘発性筋線維芽細胞活性化のモジュレートにおけるＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の用量応答試験
特発性肺線維症（ＩＰＦ）の主要な診断基準は、極めて多量のマトリックスタンパク質（コラーゲン、フィブロネクチンおよびマトリックスメタロプロテイナーゼを含む）を分泌する活性化筋線維芽細胞と共に、非典型でアポトーシス性の上皮細胞の存在である（Ｈｏｒｏｗｉｔｚ， Ｊ ａｎｄ Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ， Ｖ．， Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ５（５）：３２５−４２， ２００６）。正常な創傷治癒過程の下では、一時的足場として臨時のマトリックスが筋線維芽細胞によって形成される。この臨時のマトリックスの収縮が、その後の再上皮形成および最終的な創傷治癒をもたらす。しかし、活性化された筋線維芽細胞がアポトーシスに耐性である場合、生じた極めて多量のコラーゲン沈着は、マトリックスの安定化をもたらす（Ｔｏｍａｓｅｋ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ３（５）： ３４９−６３， ２００２）。抑制されない筋線維芽細胞増殖、活性化およびアポトーシス耐性の最終結果は、コラーゲン沈着のために安定化したマトリックスを有する線維症病変であり、したがって最終的には肺構造のねじれをもたらす（Ｙａｍａｓｈｉｔａ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， １７９（４）： １７３３−４５， ２０１１）。

それゆえ、線維芽細胞は瘢痕形成に関与する重要な細胞であるため、筋線維芽細胞活性化に及ぼすＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の影響を、ＴＧＦ−βで処置されたヒト胎児肺線維芽細胞（ＩＭＲ−９０細胞）培養物中でα−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）およびフィブロネクチンのタンパク質レベルを調べることによって評価した。図２２および２３に示される通り、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）は、ＴＧＦ−βによって誘導された筋線維芽細胞活性化を、α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）（図２２）およびフィブロネクチン（図２３）の両レベルの低下によって示される通り、用量依存的様式で効果的に予防した。

対照的に、ＭＭＩ−０２００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）は、筋線維芽細胞活性化マーカーであるα−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）（図２１）およびフィブロネクチン（図２３）のタンパク質レベルに変化がないことによって示される通り、検査された用量ではＴＧＦ−βを介した筋線維芽細胞活性化に影響を与えなかった。理論に拘束されるわけではないが、これらの結果から、（１）記載された本発明のＭＫ２阻害性ペプチドが特定のキナーゼ群に対して阻害活性範囲を示し得る；（２）ＭＭＩ−０１００（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびＭＭＩ−０２００（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）はＭＫ２および他のキナーゼを分別的に阻害でき、それは、適用される用量に応じて、この阻害活性範囲に寄与する；（３）α−平滑筋アクチンを調節する代償性経路が存在する可能性がある；（４）筋線維芽細胞形成および／または遊走もまた、活性損傷ではなくむしろ線維症の修復期の部分であり得る；さらに（５）したがって特定レベルのＭＫ２活性が、この過程を起こすのに必要である（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ， ３７： ５０７−５１７， ２００７）、ということが示唆される。

加えて、記載された本発明のＭＫ２阻害性ペプチドは、ＭＫ２下流の標的ＨＳＰＢ１の基質結合部位から誘導された。したがって、それらは、ＨＳＰＢ１に対しＭＫ２のキナーゼ活性を拮抗的に阻害できる。理論に拘束されるわけではないが、線維症に対するＭＭＩ−０２００（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）の分別的効果は、その配列相違、ＨＳＰＢ１結合部位に対するその相同性、および異なる標的タンパク質結合部位に対するＭＫ２キナーゼ活性のその分別的阻害に起因する可能性がある。

実施例１３．マウスモデルにおける重度肺線維症（ＳＰＦ）、慢性肺移植片機能不全（ＣＬＡＤ）の発生を調節する際のＣＤ４４およびＭＫ２の個別の、および協調的な役割の測定
重度肺線維症（ＳＰＦ）および慢性肺移植片機能不全（ＣＬＡＤ）は、避け難い肺機能喪失および診断の３〜５年以内の死亡を特徴とする障害である。ＩＰＦは、ＳＦＰのうちで最も一般的かつ最も重度である。ＩＰＦに加えて、ＳＰＦは、結合組織疾患（強皮症、関節リウマチ）または慢性過敏性肺炎との関連性など、他の背景で生じ得る。

肺移植（ＬＴ）は、ＩＰＦにおける生存率を改善する唯一の治療である。ＬＴは、終末期肺障害の治療選択であるが、他の全ての固形臓器移植片を超える発生率および重症度を有する拒絶を合併する（１〜６）。長期生存は、レシピエントがＣＬＡＤに罹患しないか否かに依存する。ＣＬＡＤは、５年以内に５０％を超えるＬＴレシピエント（ＬＴＲ）が罹患し、一旦診断されると、５０％を超える３年死亡率が告げられる（１〜６）。ＣＬＡＤは長期生存の主たる障害であるにもかかわらず、ＣＬＡＤの早期検出、予防、または処置の効果的手段は、現在のところ存在しない（１〜６）。

ＣＬＡＤは、正式には閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）と称され、肺移植後の主たる死亡原因である。ＣＬＡＤの異種性は、拘束性肺移植症候群（ＲＡＳ）の紹介に伴って現在では十分に認識されているが、ＢＯＳは、依然としてＣＬＡＤの最も一般的な形態であるとみなされている。

ＣＬＡＤは、移植片の気道／間質の線維化を起こす炎症から発展すると考えられる。ＳＰＦは、医学療法を施しても呼吸器不全から死に至る障害の群である。ＳＰＦの主因は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。ＩＰＦとＣＬＡＤは、絶え間ない細胞外マトリックス（ＥＣＭ）沈着および免疫抑制療法への応答の欠如という特色を共有する。加えて、ＳＰＦおよびＣＬＡＤにおけるそれぞれ間質および細気管支の進行性の瘢痕化が、肺上皮とその下部の間葉の間のクロストーク異常の結果であるという、説得力のある証拠がある。

細胞外マトリックスのグリコサミノグリカンヒアルロナン（ＨＡ）は、ＳＰＦおよびＣＬＡＤの両方において沈着される（７、８）。ＨＡは、炎症および線維症の重要な調節因子である（９、１０）。ＣＤ４４はＨＡの主要な細胞表面受容体であり、ＨＡエフェクター機能を調節する（７、１１、１２）。

ＣＬＡＤの予防または処置の標準的アプローチは、免疫抑制の増進を含む。不幸にもこれらの方策は、大部分が不成功に終わった（１〜６）。より近年になり、好中球増多症がＣＬＡＤを進行させ得るという観察から、マクロライドでの処置を含む好中球増多症を低減させる方策に導かれた。これらの方策は、大部分が続いてＣＬＡＤを発症する、ほとんどではないが一部のＬＴＲで功を奏し得る。

別の経路が存在するため、これらの経路をモジュレートする新しい方策が、ＬＴＲの転帰を改善する鍵を握る可能性がある。細胞外マトリックス沈着を標的とする抗線維症的アプローチが、ＳＰＦとＣＬＡＤの両方に効果的になり得るか否か、特にそれらが炎症にも影響を及ぼすか否かは、不明である。進展へのさらなる重大な障壁は、臨床において安全な薬物によりＴＧＦ−β下流シグナル伝達経路を標的化できないことであった。これは、宿主防御および抗腫瘍サーベランスに及ぼすＴＧＦ−β中和の有害な影響に起因する可能性が高い。

活性化ＭＫ２はまた、ＳＰＦおよびＣＬＡＤの両方において顕著にアップレギュレートされる。ＭＫ２は、ｐ３８に遠位のＴＧＦ−β経路を標的化する（１３、１４）。加えてＴＧＦ−βはＨＡ生成の強力な刺激因子であり、したがってＭＫ２とＣＤ４４の両方を相乗的様式で標的化する薬物につながるアプローチが、宿主防御に負の影響を及ぼさずに抗線維症効果を実現し得る。

ヒト疾患の重要な態様を再現し、ＥＣＭグリコサミノグリカンヒアルロナン（ＨＡ）の顕著な沈着の特徴を共有するＳＰＦおよびＣＬＡＤのマウスモデルが、開発された。肺線維芽細胞におけるＨＡ発現は、マトリックスを生成して肺構造を破壊する能力を有する、浸潤性表現型の生成を促進する。ＨＡの主要な細胞表面受容体が、接着分子ＣＤ４４である。重度の肺線維症においてＣＤ４４を標的化すると、浸潤性線維芽細胞表現型が不能になり、疾患が抑制される。

ＬＴにおける疫学研究は、多くがＣＬＡＤの危険因子として同定された肺移植片への様々な「傷害」（例えば、急性拒絶（ＡＲ）、感染）に的を絞ったものであった。これらの関連性は重要であるが、現実はより複雑である。多くのＬＴＲは、傷害後に正常な肺機能を回復するが、その他は二度と回復し得ないか、または進行性の機能不全を有し得る。現在、所与の患者で負の転帰を予測する方法はない。さらに、現時点では、この過程を回復に向かわせることは言うまでもなく停止するために利用できる、信頼性のある治療的介入は存在しない。

原発性移植片機能不全（ＰＧＤ）は、ＬＴ後の移植片への最初の傷害である。ＰＧＤは、移植手順そのものの結果として起こり（例えば、虚血再灌流障害（ＩＲＩ））、ＬＴ後７２時間以内に低酸素血症およびＸ線写真での浸潤として臨床発現する。少なくとも軽度のＰＧＤは、ほぼ全体に共通する（９７％）。しかし、中度または重度のＰＧＤは、ＬＴＲの最大３０％に生じる（１０、２０〜２３）。組織病理学的に、ＰＧＤの範囲は、軽度の急性肺傷害（ＡＬＩ）から重度のびまん性肺胞傷害（ＤＡＤ）にまで及ぶ。重度ＰＧＤに直接起因する死亡率は、４０％にも上る場合がある（２０）。ＰＧＤはまた、ＰＧＤの重度の上昇に伴うＣＬＡＤリスクの上昇を含む長期ＬＴ転帰への「間接的」影響を有する（１〜６、２０）。この関連性は、２０００年７月〜２００８年１月に移植されたＬＴコホートで調査された。このコホートには、２７９例のＬＴＲが含まれ、１７４例（６２％）は両側のＬＴＲ、１０５例（３８％）は片側ＬＴＲであった。ＬＴ後７２時間（Ｔ７２）までに、患者は、期間全体を通して０または１級と等級づけられればＰＧＤなし（ｎ＝１５２）；最初の４８時間以内が２級以上であったが７２時間目に０または１級であれば一過性のＰＧＤ（ｎ＝７６）；または７２時間目に２級以上であれば長期ＰＧＤ（ｎ＝４６）と分類された。ＣＬＡＤの非罹患についてのカプラン・マイヤー曲線を作成し、ＰＧＤカテゴリーにより層別した。ＬＴ後５年以内のＣＬＡＤ発症率は、群間で著しく異なっており、長期ＰＧＤは最悪の事態を整えた（ｆａｉｒｉｎｇ）（ｐ＜０．０５）（図示しない）。この知見を、ＣＬＡＤ前の死亡を競合リスクと見なす原因別回帰モデルを利用して拡大解釈した。このモデルでは、長期ＰＧＤは、ＣＬＡＤの強い危険因子であった（原因別ＨＲ４．１９、９５％ＣＩ２．０５〜８．５４、ｐ＜０．０００１）。これらのデータから、ＬＴ後の長期転帰に関する周術期ＰＧＤの間接的結果が確認される。

ＡＬＩは、肺での重度炎症に関連づけられる。本発明者らは、肺移植片中の高度の炎症環境が、任意の傷害による移植片機能不全に関してＬＴＲのリスクを高くすると仮定している。ＬＴＲが遭遇する最初の傷害が虚血再灌流傷害（ＩＲＩ）であり、ドナーの肺と宿主との相互作用により高度の炎症環境を有する患者は、ＰＧＤだけでなくＣＬＡＤのリスクも有することになる。さらに、この高度の炎症環境は、一部には、ＣＤ４４→ＣＣＲ２／リガンド生物学的軸（ｌｉｇａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｘｉｓ）、ＭＭＰ−９、およびＴＧＦ−βを介する特異的炎症促進経路を誘導するＨＡ断片により促進される。これにより、さらにＨＡ断片が蓄積され、慢性炎症サイクルが恒久化されて、ＣＬＡＤ形態の移植片線維増殖症をもたらす。

一実施形態によれば、ヒト疾患（ＵＨ２）の重要な要素を再現するＳＰＦおよびＣＬＡＤのマウスモデルで、ならびにＳＰＦとＣＬＡＤの両方を有する患者から単離された線維芽細胞において、ＣＤ４４およびＭＫ２を標的化することにより、ＳＰＦおよびＣＬＡＤの両方の病理生物学的作用を低減する方法は、炎症および線維症の両方を媒介することが示されているＣＤ４４を標的とする全身性アプローチを、間断のない線維化（ｕｎｒｅｍｉｔｔｉｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）における相乗的な必須経路を標的とする重要なシグナル伝達経路（ＴＧＦ−β）を標的化するＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）を用いる吸入アプローチと組み合わせることを含む。これらの治療ターゲットは、主として単核食細胞、上皮細胞および線維芽細胞経路を含む。加えて、ＣＤ４４およびＭＫ２の両方は、間断のない線維化の極めて重要な特色であり得る、侵襲性線維芽細胞の攻撃的挙動を媒介するようである。

（１）ＨＡの高濃度の気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）はＰＧＤと関連づけられる
ＰＧＤ ＨＡと関連づけられるＨＡの高濃度のＢＡＬＦは、ＥＣＭの主要成分である（１０、２１）。それは、典型的には炎症をダウンレギュレートする正常な生理学的条件下では、高分子量ポリマー（ＨＭＷ−ＨＡ）として存在し得る。しかし、組織の痛苦／傷害の際に、ＨＭＷ−ＨＡは、低分子量種（ＬＭＷ−ＨＡ）を蓄積させる動的変化を受ける場合もあり、それは慢性炎症を恒久化させ得る（１２、２３〜２５）。ＰＧＤの際のこの過程を検証するために、肺移植片機能不全の生物学的メカニズムのＩＲＢ認可試験の下で、本発明者らの研究室に送付された上記のコホートからの、ＬＴ後最初の２４時間以内に回収されたＢＡＬＦ標本を評価した。７８のＢＡＬＦ試料（ＰＧＤなし２０、一過性ＰＧＤ３６、および長期ＰＧＤ１４）を、分析に利用できた。ＬＴ後最初の２４時間以内に測定されたＢＡＬＦ ＨＡ濃度は、長期ＰＧＤと有意に関連づけられた（図２６）。本発明者らは、本明細書で用いられたＥＬＩＳＡがＬＭＷ−ＨＡとＨＭＡ−ＨＡとを識別し得ないことを認識している。しかし今後提案される研究では、濃縮ＢＡＬＦの寒天ゲル電気泳動を利用して、高および低ＭＷ−ＨＡを視覚化および半定量するであろう。それでもなおこれらの知見は、傷害の際にＩＲＩがＰＧＤに至る、高度の炎症環境を誘導するＨＡの潜在的役割を裏づけている。

ＣＤ４４は、ＨＡの主要な細胞表面結合タンパク質であり、このためＰＧＤ生検試料を、免疫組織化学検査（ＩＨＣ）によりＣＤ４４発現について評価した。ＣＤ４４は、気管支および肺胞上皮細胞、浸潤している単核細胞、肺胞マクロファージ（ＡＭ）、ならびに線維芽細胞上で発現される（図２７）。総括すると、これらのデータから、ＨＡとＣＤ４４との相互作用がＰＧＤおよびＣＬＡＤの病原性における重要な経路に相当し得ることが示唆される。

（２）ＢＡＬＦ ＴＧＦ−β濃度はＭＭＰ−９およびプロコラーゲンと相関し、ＣＬＡＤ発症と関連づけられる
ＨＡとＣＤ４４との相互作用は、複数の細胞型による潜在性のＴＧＦ−β発現を増進することが報告されている（１０、２１、２２）。したがって本発明者らは、Ｌｕｍｉｎｅｘにより、酸性化ＢＡＬＦ中の活性ＴＧＦ−βおよびプロコラーゲンのタンパク質濃度を評価し、ＨＡで認められたものと同じ傾向を見出した（図示しない）。重要なことに、ＴＧＦ−βは、プロコラーゲン（図示しない）およびＭＭＰ−９（図示しない）と相関した。ＰＧＤ試料中のＴＧＦ−βの細胞供給源は、気管支上皮細胞、浸潤している単核細胞および肺胞マクロファージ（ＡＭ）であった（ＣＩＰ 図３Ａ＆Ｂ）。受容体ＴＧＦ−β Ｒ１は、主に線維芽細胞、浸潤している単核細胞、ＡＭおよび気管支上皮細胞上で発現された（図２８Ｃ、Ｄ、Ｅ）。術後０日目のＢＡＬＦ試料中のＴＧＦ−βのＲＯＣ分析から、１２２ｐｇ／ｍｌを超えるＴＧＦ−βが、ＣＬＡＤ発症に関して感受性＝０．７０、特異性＝０．７８を有し、ＡＵＣが０．７５であることが実証され、バイオマーカーとしてのＴＧＦ−βの潜在的有用性が示唆された。１２２ｐｇ／ｍｌを超えるＢＡＬＦ ＴＧＦ−βを有し、ＰＧＤを伴う、または伴わない患者のいずれも、３年目にＣＬＡＤを発症する機会が、１２２ｐｇ／ｍｌ未満のＴＧＦ−βを有する患者の４５％と比較して、８０％であった。ＴＧＦ−βは、診断能力に加えて、一実施形態によれば、抗ＣＤ４４および／またはＭＫ２阻害剤処置による利益を最も受けるＬＴＲを同定するバイオマーカーとしても有用であり得る。これらのデータから、ＴＧＦ−β下流のシグナル伝達と拮抗し得る薬物を開発することの重要性が強調される。

（３）ＢＡＬＦ ＣＣＬ２濃度はＣＬＡＤの発症を予測する
末梢血から単離されＬＭＷ−ＨＡで刺激された単球が、ＨＭＷ−ＨＡまたは非刺激と比較して、ＣＣＬ２およびＣＣＲ２発現の著しい上昇を示すことが、予備的インビトロ試験で実証されている（図示しない）。これにより本発明者らは、術後０日目のＢＡＬＦ ＣＣＬ２濃度を評価した。ＨＡと同様に、ＣＣＬ２の増加が、長期ＰＧＤと関連づけられた（図示しない）。ＣＣＬ２の細胞供給源は、気管支上皮細胞、ＡＭおよび浸潤している単核細胞であった（図２９Ａ＆Ｂ）。ＣＣＬ２の主要な受容体はＣＣＲ２であり、それは気道周辺および間質内の浸潤している単核細胞により発現された（図２９Ｃ）。このことから、ＨＡが、ＣＬＡＤが起こる領域である気道周辺および間質内でＣＣＲ２を発現する単核細胞の動員および滞留に重要な、ＣＣＲ２／リガンド生物学的軸をアップレギュレートしていることが示唆される。重要なことに、メジアン（１．７９ｎｇ／ｍｌ）よりも大きなＢＡＬＦ ＣＣＬ２濃度は、メジアン未満のものの５年でのＣＬＡＤ発症の機会４２％に比較して、５年で７８％のＣＬＡＤ発症の機会を有した（図示しない）。まとめると、本発明者らのデータから、ＬＴの２４時間以内のＨＡ、ＴＧＦ−β、ＭＭＰ−９（潜在性のＴＧＦ−βを活性ＴＧＦ−βに変換することにより）、およびＣＣＬ２が、一部には、ＩＲＩの間に増進してＰＧＤをもたらす高度の炎症環境を担うことが、示唆される。この炎症環境は、ＰＧＤからの回復によって「部分的に」解決するが、その持続はＬＴＲをＣＬＡＤのリスクにする。

（４）ｐ−ＭＫ２は、ＰＧＤを有するヒトの上皮、単核細胞および線維芽細胞で発現される
本発明者らは、慢性炎症が、一部には、上皮、単核食細胞および線維芽細胞上でのＨＡとＣＤ４４との相互作用から起こるのではないかと疑っている。しかしＨＡはまた、ＣＤ１６８などの他のＨＡ結合タンパク質と相互作用する（７、２６、２７）。重要なことに、ＣＤ１６８を介するＨＡのシグナル伝達経路は、ＣＤ４４とは異なっており、ｐ−３８経路を含む（２８）。ｐ−３８シグナル伝達の阻害は、線維芽細胞増殖障害への甚大な影響を有するが、そのインビボでの使用は、肝臓毒性により限定される。ＭＫ２はｐ−３８の下流にあり、ＭＫ２阻害剤の使用は、肝毒性と関連づけられていない（２９）。ＭＫ２経路はＴＧＦ−βを調節し、炎症および線維症に関係するとされている（２９）。重要なことに、ヒトＰＧＤの際に、本発明者らは、上皮、ＡＭ、浸潤している単核細胞および線維芽細胞がｐ−ＭＫ２の核および細胞質染色を有し（図示しない）、それがＰＧＤおよびＣＬＡＤの病原性において役割を担う重要な細胞でのこの経路の活性と一致することを見出した。さらに、ヒト生物学の複雑さを前提とすれば、ＣＬＡＤなどの疾患を予防／処置する最も効果的なアプローチは、複数の経路（例えば、ＨＡ−ＣＤ４４および別のＨＡ−ＣＤ１６８→ＭＫ２経路）の標的化を必要とし得る。

（５）前臨床動物試験
動物試験に関しては、本発明者らの予備データの一部は、異所性気管移植片（ＨＴＴ）モデル（Ｃ５７ＢＬ／６（Ｈ−２^b）マウス（アロ移植片）およびＣ５７ＢＬ／６→Ｃ５７ＢＬ／６マウス（イソ移植片）の上背部に皮下移植されたＢＡＬＢ／ｃ（Ｈ−２^d）の気管に見出される、最もストリンジェントなＭＨＣクラスＩ／ＩＩ不同性（ｄｉｓｐａｒａｔｅ）コンビネーションミスマッチを利用する）で作成されている。

ヒト肺アロインジャリー（ａｌｌｏｉｎｊｕｒｙ）の最も入手されるモデルは、ネズミ同所性左片側ＬＴ（ｍＯＬＴ）モデルである。未処置の場合、このモデルは、初期のびまん性肺移植片炎症／拒絶および後期の重度実質性線維症を発症する。終末期の拒絶を起こした肺は、ＢＯＣよりもＣＬＡＤの拘束性肺移植症候群（ＲＡＳ）表現型と非常に類似しているが、いくらかの閉塞性細気管支炎（ＯＢ）病変が生じる。

より顕著なＯＢ病変（３０）およびＲＡＳ様所見を有することが近年に記載されたｍＯＬＴモデル系統の組み合わせ（Ｃ５７ＢＬ／１０→Ｃ５７ＢＬ／６）を用いれば、所見が確証されるであろう。

（ａ）拒絶の際の移植片からのＨＡＳ−２、ＣＤ４４、ＣＤ１６８、ＣＣＬ２、ＣＣＲ２、ＭＭＰ−９、ＴＧＦ−β、およびＭＫ２発現の増加
ヒトのデータに基づき、類似の生物学的作用が存在するか否かを決定するために、拒絶の動物モデルを探索した。ＨＴＴモデルのアロ移植片は最大の炎症および早期線維性閉塞を有し一方で同系対照は正常であるため、ＨＴＴモデルを用いて、１４日目の時点を評価した。全移植片ホモジネートを用いて、ｑＰＣＲにより同系対照に比較して、アロ移植片からのＨＡシンターゼ−２（ＨＡＳ−２）（ＨＡの生成を担う（３１））、ＣＤ４４、ＣＤ１６８、ＭＭＰ−９、ＣＣＬ２、ＣＣＲ２、ＴＧＦ−βおよびＭＫ２の増加が見出された（図３０）。７日目のｍＯＬＴアロ移植片モデルを用いる確証試験で、ＣＤ４４が浸潤している単核細胞およびＡＭにより発現され、ｐ−ＭＫ２がリンパ球、単核食細胞および上皮細胞中で見い出されることが実証された（図示しない）。

（ｂ）抗ＣＤ４４ ＡｂとＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）との組み合わせは完全にミスマッチされたｍＯＬＴモデルにおける拒絶を著しく減少させる
これらの２つの経路がＣＬＡＤに関連づけられることを示唆する本発明者らのヒトおよび動物モデルに基づいて、ドナー（−２、−１日目）およびレシピエント（−２、−１、０、１、２、３、４日目）に与えられる抗ＣＤ４４ ＡｂとＭＫ２ｉとの組み合わせによるインビボ受動免疫を実施して、肺アロ移植片を５日目に、適切な対照処置マウスに比較して評価した。抗ＣＤ４４＋ＭＫ２ｉ処置は、Ａ（３／４）級（重度の血管周辺浸潤）からＡ（１／２）級（軽度の血管周辺浸潤）へと血管拒絶を劇的に減少させ、ならびにＢ２Ｒ級（上皮細胞損傷を有する高度の浸潤）からＢ０級（本質的な拒絶なし）へと気道拒絶を劇的に減少させ、拒絶の際のこれらの経路の重要性が確認された（図３１）。本発明者らが知る限りにおいて、これは、潜在的にヒトで用いられ得る、他の同時使用される免疫抑制薬を用いずにこの攻撃的ネズミモデル系において拒絶を低減する、移行可能な治療を含む最初の試験であろう。

（ｃ）ＣＤ４４欠損マウスにおける肺線維症の減少
疾患の病原性におけるヒアルロナンシンターゼ２（ＨＡＳ２）の役割を特徴づけるために、α−平滑筋アクチン（ＡＳＭＡ）発現細胞へヒトＨＡＳ２発現を標的化するトランスジェニックマウス株を作製した。ＡＳＭＡ−ＨＡＳ２トランスジェニックマウスは正常に発達し、ベースラインにおいて太い気道および血管の周辺のＨＡ増加を示す。ブレオマイシンでの傷害に続いて、これらのマウスは、傷害後の肺間質および肺胞空間の両方において高濃度のＨＡを蓄積させ、死亡率の著しい上昇を示す（７）。

ＡＳＭＡ−ＨＡＳ２トランスジェニックマウスは、ＷＴにおける線維化反応が漸減すると、複数の時点（２８日間）で間断のない線維化および微視的ハニカム形成を示した。これらのトランスジェニックマウスにおける線維症の増加は、ＣＤ４４の存在に依存した。ブレオマイシンモデルにおいてＣＤ４４欠損マウスと交配されたＡＳＭＡ−ＨＡＳ２トランスジェニックマウスでは、肺線維症が減少しており（図３２）、ＣＤ４４が肺線維症において役割を有することが示唆される。

（ｄ）抗ＣＤ４４ ＡｂはＡＳＭＡ−ＨＡＳ２トランスジェニックマウスにおいて肺線維症を減少させた
ＣＤ４４は遍在的に発現される接着分子であり、細胞動員、遊走、および腫瘍細胞転移において重要な役割を有することが示されている（３２）。ＣＤ４４は主要なＨＡ受容体であり、マクロファージが炎症部位からＨＡを浄化するために必要である（１２）。ＣＤ４４は、ブレオマイシンによる肺損傷後にアップレギュレートされた（７）。抗ＣＤ４４中和Ａｂでの２種の処置プロトコルを利用した：予防的に（Ａｂをブレオマイシンの１２時間前および５日後のいずれかに腹腔内に与えた）（図３３Ａ）または治療的に（ブレオマイシン傷害後７、１４、および２１日目）（図３３Ｂ）。肺コラーゲン蓄積は、両方のレジメンでＡＳＭＡ−ＨＡＳ２トランスジェニックマウスにおいて有意に減少した（図３３）。

（ｅ）活性化ＭＫ２はＩＰＦと非ＩＰＦとで差示的に発現される
ＩＰＦにおけるＭＫ２の臨床関連性を確認するために、活性化されたＭＫ２の発現を、活性化ＭＫ２に対する抗体を用いて、ＩＰＦおよび非ＩＰＦ患者生検からの肺組織外移植片における免疫組織化学検査により分析した。ＩＰＦを有さない患者からの生検組織よりも高レベルの活性化ＭＫ２が、ＩＰＦ肺で、具体的には線維芽細胞および上皮において発現された（３３）。

（ｆ）肺線維症のブレオマイシンモデルにおける活性化ＭＫ２発現
先に記載された通り、ブレオマイシン傷害マウスのブレオマイシン損傷後の肺における、活性化ＭＫ２の一過性発現を検証した。ＰＢＳを注入されたマウスに比較して、ブレオマイシン傷害後７および１４日目の活性化ＭＫ２の安定な発現が観察された（３３）。

（ｇ）アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のポリペプチドＭＫ２ｉの治療量は肺線維症を軽減する
先の実施例に記載された通り、肺線維症のこのブレオマイシンモデルを用いて、形成された線維症を処置する、または回復に向かわせることにおけるＭＫ２阻害剤ＭＭＩ−０１００の毎日投与の有効性を検証した。Ｃ５７Ｂ１／６マウスは、気管内ブレオマイシン注入を受け（０．０２５Ｕ；０日目）、その後ＭＭＩ−０１００（３７．５μｇ／ｋｇ）を局所（吸入）または全身（腹腔内）経路のいずれかにより投与された。ＭＭＩ−０１００またはＰＢＳは、ブレオマイシン傷害後１４日目に開始して１４日間毎日投与した。局所送達か全身送達かにかかわらず、線維症の進行は、コラーゲン沈着、筋線維芽細胞分化および活性化ＭＫ２発現により測定されるように、ＭＭＩ−０１００により阻害された（３３）。

実験計画
ネズミＨＴＴモデルを用いて得られたこれらのデータから、気道のアロ移植片がＨＡＳ−２、ＣＤ４４およびＭＫ２、ならびに下流の媒介物質、ＣＣＲ２／リガンド生物学的軸、ＭＭＰ−９およびＴＧＦ−βの発現増加を有することが実証された。ｍＯＬＴモデルは両方の経路（ＣＤ４４およびＭＫ２）の阻害に伴う拒絶の低減を示し、これらのカスケードが拒絶に関与し、ヒトにおけるＣＬＡＤを予防／処置する際の治療選択に変換し得ることが示唆される。

拒絶の際のＨＡ−ＣＤ４４経路の役割：本発明者らは、−２日目から開始して、３、７、１４、および２８日目に肺アロ移植片を採取するまで毎日、レシピエントのみ（後にドナーのみ、その後ドナーおよびレシピエント）において抗ＣＤ４４ Ａｂを用いてインビボ中和試験を実施する。ＬＴ（ドナー、レシピエント、または両方）の１２時間前に薬物を開始することが効果的であり、つまりヒトの臨床領域に容易に転換し得ると期待して、異なる濃度および開始時間を試行する。実験はまた、ＣＤ４４−／−マウス：ＢＡＬＢ／ｃ→ＣＤ４４−／−Ｃ５７ＢＬ／６、ＣＤ４４−／−ＢＡＬＢ／ｃ→Ｃ５７ＢＬ／６、ＣＤ４４−／−ＢＡＬＢ／ｃ→ＣＤ４４−／−Ｃ５７ＢＬ／６で実施し、拒絶過程におけるドナーとレシピエントのＣＤ４４の役割を対比させて測定する（臨床薬送達ターゲットに重要）。肺が、肺の病理学者による病理学スコアリング（Ａ＆Ｂ等級づけ）、ならびに下流の媒介物質（ＨＡ、ＣＤ１６８、ＣＣＬ２、ＣＣＲ２、ＭＭＰ−９、ＴＧＦ−β、ＴＧＦ−βＲ１、ＭＫ２／ｐ−ＭＫ２）に加え、炎症の変化（アロ移植片消化に関するフローサイトメトリー）および線維増殖（コラーゲン、ＨＰおよびαＳＭＡ染色）のために採取される。

拒絶の際のＭＫ２ｉの役割：本発明者らは、吸入またはｉ．ｐ．送達されるＭＫ２ｉおよびＭＫ２−／−マウスを用いて、先に概説されたものと類似の実験を実施する。ｍＯＬＴモデルを用いる本発明者らの免疫組織化学試験ではｐ−ＭＫ２でのリンパ球染色が示されるため、本発明者らは、Ｒａｇ１−／− ｓ／ｐ ＬＴにおいてＴ細胞（およびＴ細胞亜集団）のＡＴ実験（例えば、ＭＫ２ｉ処置されたＴ細胞またはＭＫ２−／−Ｔ細胞および亜集団の使用）を実施する。

拒絶の際の抗ＣＤ４４およびＭＫ２ｉの役割：本発明者らは、併用療法およびノックアウトマウスの組み合わせにより、先に概説されたものと類似の実験を実施する。

ＡＳＭＡ−ＨＡＳ２マウスの線維症表現型を調節することにおける抗ヒト化ＣＤ４４抗体の役割を決定する：本発明者らは、本発明者らの肺線維症マウスモデルにおいてヒト化抗ＣＤ４４抗体の有効性をテストする。ＡＳＭＡ−ＨＡＳ２＋マウスおよびＷＴ同腹子対照（８〜１０週齢）を、１．２５〜５Ｕ／ｋｇのＩＴ ブレオマイシンで処置し、抗ＣＤ４４中和Ａｂまたはアイソタイプ対照を腹腔内投与する。抗体をブレオマイシン傷害時と、２１日目まで７日間隔で投与する。分析を２８日目に実施する。加えて、治療試験を実施し、抗体をブレオマイシン処置後７日目と、２８日目まで７日間隔で投与し、コラーゲン量の分析を３５日目に実施する。測定項目には、トリクローム染色、ヒドロキシプロリン量、およびαＳＭＡ染色が含まれる。

ＡＳＭＡ−ＨＡＳ２マウスの線維症表現型を調節する上でＭＫ２阻害の役割を決定する：

ＡＳＭＡ−ＨＡＳ２マウスおよびＷＴマウス（８〜１０週齢）を、１．２５〜５Ｕ／ｋｇのＩＴ ブレオマイシンで処置し、ＭＫ２ｉをｉｐ投与する。２１日目まで毎日、ブレオマイシン傷害の際にＭＫ２ｉを投与する。分析を２８日目に実施する。加えて、治療試験を実施し、ＭＫ２ｉをブレオマイシン処置後７日目と、２８日目まで毎日で投与し、コラーゲン量の分析を３５日目に実施する。測定項目には、トリクローム染色、ヒドロキシプロリン量、αＳＭＡ染色、ならびにＢＡＬおよび肺組織中のＨＡ量が含まれる。

肺線維症における抗ＣＤ４４およびＭＫ２ｉの役割：ＡＳＭＡ−ＨＡＳ２＋マウスおよびＷＴ対照（８〜１０週齢）を、１．２５〜５Ｕ／ｋｇのＩＴ ブレオマイシンで処置し、抗ＣＤ４４ ＡｂおよびＭＫ２阻害剤の組み合わせを投与する。測定項目には、２１日目および２８日目のトリクローム染色、ヒドロキシプロリン量、およびαＳＭＡ染色が含まれる。

実施例１４．侵襲性線維芽細胞の発達の調節ならびにＩＰＦおよびＣＬＡＤの患者から単離された線維芽細胞中のマトリックス生成の調節におけるＣＤ４４およびＭＫ２の役割の決定
線維芽細胞は、組織のリモデリングを媒介する際の重要なエフェクター細胞である。組織損傷およびリモデリングの部位には、筋線維芽細胞の蓄積も存在する（３４）。線維芽細胞がαＳＭＡを発現し収縮機能を呈するために必須である、ＴＧＦ−β（３５、３６）およびＰＤＧＦ（３７）などの媒介物質を定義するかなり多くの証拠が得られているが、αＳＭＡ発現細胞の制御が組織線維症の慢性化を調節するというインビボでの実証は存在しない。本発明者らは、癌転移モデルに基づき、進行性肺線維症の新規モデルを開発した。ＨＡは、間葉細胞および様々な腫瘍細胞により生成され、その同族細胞表面受容体ＣＤ４４との相互作用を通して腫瘍転移に寄与することが示唆されている（３８、３９）。本発明者らは、線維化した線維芽細胞が、進行性線維形成に必須である侵襲性表現型を獲得すること、およびＣＤ４４がその過程を調節する上で重大な役割を有すること、を仮定した。線維芽細胞が基底膜構成要素との複合体マトリックスであるＭａｔｒｉｇｅｌを自発的に侵襲する能力についてそれらを評価する、アッセイシステムを利用した。このアッセイは、癌細胞の転移能力を分析するために用いられてきた（４０）。

（ａ）侵襲性表現型
本発明者らは、ＩＰＦの本質的特色が、マトリックス侵襲を促進する遺伝子プログラムを発達させた侵襲性線維芽細胞表現型の発生であると仮定した。重度で進行性かつ破壊性の線維症であるＡＳＭＡ−ＨＡＳ２トランスジェニックマウスモデルから得られるデータが、ヒトの肺線維症に関連するか否かを決定するために、本発明者らは、ＩＰＦの患者から原発性肺線維芽細胞を単離して、それらの侵襲能力を分析した。本発明者らは、正常な肺組織から単離された線維芽細胞と比較して、ＩＰＦの線維芽細胞の侵襲能力が著しく高いことを見出した（図３４）。

（ｂ）抗ＣＤ４４ Ａｂは線維症を遮断する
抗ＣＤ４４遮断抗体またはアイソタイプ適合対照を、肺損傷時に全身投与した。本発明者らは、肺コラーゲン蓄積が、抗ＣＤ４４ Ａｂの存在下でＡＳＭＡ−ＨＡＳ２トランスジェニックマウスにおいて有意に減少したことを見出した（図３５）。

（ｃ）抗ＣＤ４４ ＡｂはＩＰＦ線維芽細胞侵襲を阻害する
本発明者らは、ＩＰＦ線維芽細胞を、ヒトＣＤ４４（Ｈｏｆｆｍａｎ ＬａＲｏｃｈｅにより提供）を認識する抗ＣＤ４４ Ａｂで処置して、浸潤の著しい減少を実証した（図３６）。これらのデータは、間断のない肺線維症が、ＨＡおよびＣＤ４４によって調節されるマトリックス侵襲線維芽細胞表現型に依存することを示唆する。

（ｄ）抗ＣＤ４４ Ａｂはマウス線維芽細胞侵襲を阻害する
線維芽細胞侵襲におけるＣＤ４４の役割を決定するために、本発明者らは、ブレオマイシン処置後のＣＤ４４ヌルマウスから単離された線維芽細胞の侵襲能力を調べ、侵襲能力の損傷を見出した（図示しない）。類似の結果が、ＡＳＭＡ−ＨＡＳ２＋／ＣＤ４４−／−マウスから単離された線維芽細胞から見出された（図３７Ａ）。さらにブレオマイシンでチャレンジされた野生型Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスから単離された線維芽細胞を抗ＣＤ４４ Ａｂで処置すると、線維芽細胞浸潤が鈍化した（図３７Ｂ）。

（ｅ）ＭＫ２ｉはマウス線維芽細胞浸潤を阻害する
線維芽細胞侵襲におけるＭＫ２の役割を決定するために、本発明者らは、ＷＴまたはＡＳＭＡ−ＨＡＳ２のいずれかからの線維芽細胞をＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉまたはＭＭＩ−０１００）で処置した。ＭＫ２ｉは、８μｍで線維芽細胞侵襲を有意に減少させた（図４１）。

（ｆ）ＭＫ２ｉはヒトＩＰＦ線維芽細胞侵襲を阻害する
ＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）は、ＩＰＦ線維芽細胞の侵襲能力を阻害できた（図３９）。

実験計画
Ａ）浸潤性表現型におけるＣＤ４４の役割を決定する：ヒト線維芽細胞を、ＩＰＦおよびＣＬＡＤの患者から単離し、Ｍａｔｒｉｇｅｌ侵襲アッセイを実施する。ＩＰＦ線維芽細胞は、本発明者らが既に所有しており（７、４１）、より多くを、外科的肺生検時、または移植の際の肺外移植片のいずれかから得られる。ＣＬＡＤ患者からの線維芽細胞は、過去に記載された通り（４２）ＢＡＬＦから得られ、およびＣＬＡＤの再移植の際に肺外移植片から得られる。ヒト化抗ＣＤ４４ Ａｂおよびアイソタイプ対照Ａｂを培養物に添加し（上のチャンバー）、線維芽細胞の侵襲を評価する。Ａｂの様々な用量および処置のタイミングをテストして、最適なＡｂ用量および期間を見出す。

Ｂ）侵襲性表現型におけるＭＫ２の役割を決定する：ＩＰＦおよびＣＬＡＤの患者から単離された線維芽細胞を、Ｍａｔｒｉｇｅｌ侵襲アッセイに供する。ＭＫ２ｉを培養物に添加し（上のチャンバー）、線維芽細胞の侵襲を評価する。阻害剤の様々な濃度および処置のタイミングをテストして、最適な用量および期間を見出す。

Ｃ）線維芽細胞侵襲における抗ＣＤ４４およびＭＫ２ｉ：ＩＰＦおよびＣＬＡＤの患者から単離された線維芽細胞を、Ｍａｔｒｉｇｅｌ浸潤アッセイに供する。抗ＣＤ４４ ＡｂおよびＭＫ２ｉの組み合わせを、線維芽細胞侵襲能力についてテストする。

Ｄ）マトリックス生成におけるＣＤ４４の役割を決定する：ＩＰＦおよびＣＬＡＤの患者から単離された線維芽細胞を、ヒト化抗ＣＤ４４ Ａｂおよびアイソタイプ対照Ａｂで処置する。上清および細胞ペレットを回収して、ＨＡ ＥＬＩＳＡによるＨＡ生成、ＥＬＩＳＡによるコラーゲン放出を測定し、コラーゲンおよびフィブロネクチンのタンパク質発現を、ウェスタンブロットによりアッセイする。

Ｅ）マトリックス生成におけるＭＫ２の役割を決定する：ＩＰＦおよびＣＬＡＤの患者から単離された線維芽細胞を、ＭＫ２ｉで処置する。上清および細胞ペレットを回収して、ＨＡ ＥＬＩＳＡによるＨＡ生成、ＥＬＩＳＡによるコラーゲン放出を測定し、コラーゲンおよびフィブロネクチンのタンパク質発現を、ウェスタンブロットによりアッセイする。

Ｆ）線維芽細胞侵襲における抗ＣＤ４４およびＭＫ２ｉ：ＩＰＦおよびＣＬＡＤの患者から単離された線維芽細胞を、抗ＣＤ４４およびＭＫ２ｉの組み合わせで処置する。上清および細胞ペレットを回収して、ＨＡ ＥＬＩＳＡによるＨＡ生成、ＥＬＩＳＡによるコラーゲン放出、ならびにウェスタンブロットによるコラーゲンおよびフィブロネクチンのタンパク質発現を測定する。

実施例１５．重度肺線維症およびＣＬＡＤの両マウスモデルから単離されたＡＴ２細胞、ならびにＩＰＦ患者からの原発性ＡＴ２細胞、ならびにＣＬＡＤ患者からの気管支上皮細胞により、線維芽細胞の活性化を阻害する上でのＭＫ２の役割を決定する
肺線維症が上皮間葉障害であることは、現在の定説で示唆されている（１８）。上皮細胞が損傷されるとサイトカインおよび他の物質がＢＡＬ液に放出されることは、公知である。しかし、損傷された上皮細胞が線維芽細胞および筋線維芽細胞をどのようにして活性化するかについては、ほとんど知られていない。近年の研究から、損傷した上皮細胞が、線維芽細胞を活性化してマトリックスを生成する因子を産生し、進行性肺線維症に寄与し得る破壊的エフェクター機能を潜在的に生じることが示唆された（４５）。損傷された腎臓上皮細胞は、ＴＧＦ−βを含むエキソソームも放出して、線維芽細胞活性化を誘導し得る（４６）。電子顕微鏡による初期の古典的な研究から、ＡＥＣ１細胞は線維芽細胞との接触を有さないが、ＡＥＣ２細胞は足突起を通して線維芽細胞と相互作用することが明らかとなった（４７）。肺が損傷されると、より断続的な基底膜と関連して、上皮−間質細胞接触が増加したことから（４７）、一過性の細胞接触の増加がＡＥＣ２の完全性および分化に関与する直接的な細胞間シグナルを反映すること、そしてこれが線維芽細胞の活性化のための一手段も提供し得ることが示唆された。損傷された上皮を「和らげること」または「滑らかにすること」ができる薬物を同定することが、この分野における大きな躍進となろう。

ＭＫ２は、ＴＧＦ−β刺激により線維芽細胞において、そしてブレオマイシン傷害により肺において活性化され得る（３３）。局所および全身のＭＫ２阻害は、ブレオマイシン誘発性線維症を予防し、阻害性ＳＭＡＤおよびＩＬ−１βのモジュレーションを通して、形成された線維症を軽減する（３３）。ＭＫ２ｉは、筋線維芽細胞の分化および炎症促進性サイトカインの産生も阻害する（３３）。

本発明者らは、ＭＫ２が損傷された上皮細胞による線維芽細胞の活性化に参加し得ると仮定し、マウスおよびヒトの両方においてこれを評価するためのツールを開発した。このことは、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）が中皮細胞により取り込まれ、ＴＦＧ−βにより誘導されるサイトカイン放出を阻害する、という近年のデータにより裏づけられる（１６）。

（ａ）損傷された原発性ＡＥＣ２細胞は間葉細胞を活性化する
損傷された原発性ＡＥＣ２細胞が線維芽細胞を活性化し得るか否かを決定するために、共培養系が近年になり開発された。最初の実験は、トランスウェルアッセイシステムを用いて実施され、そこでは原発性ＡＥＣ２細胞をブレオマイシン処置された／処置されていないマウスから単離して（７日目）トランスウェルの上のチャンバーに播種し、ＷＴマウス由来の原発性肺線維芽細胞を下のチャンバーに播種した。損傷されたＡＥＣ２は、α−ＳＭＡ、コラーゲンＩ、およびフィブロネクチンタンパク質の発現増加により測定されるように、線維芽細胞を活性化できた（図１５）。これらのデータは、損傷された腎上皮細胞が、線維芽細胞を活性化するＴＧＦ−β含有エキソソームの生成数を増加させる、という近年の報告と一致する（４６）。この活性化因子は、未知であるが、このアッセイシステムは、着実である。

（ｂ）ヒトＡＥＣ２細胞の単離
マウスにおいてＡＥＣ２細胞が幹細胞であることが近年になり実証され、ヒトＡＥＣ２細胞を単離するフローソーティングアプローチが開発されており、それが利用されるであろう（４６）。

実験計画
トランスウェル共培養実験では、ＡＥＣ２細胞を下のチャンバーの線維芽細胞を含むトランスウェル挿入物に播種する。ＭＫ２ｉを、上皮細胞と線維芽細胞の共培養の２４時間後に、下のチャンバーに添加する。実験の終了時に、上のチャンバーを取り出し、上清および線維芽細胞を分析用に採取する。マトリックス分子（Ｃｏｌ１、ヒアルロナンおよびＦＮ）は、ウェスタンブロットおよび／またはＥＬＩＳＡで測定し、筋線維芽細胞分化は、α−ＳＭＡ免疫蛍光染色およびウェスタンブロットで評価する。

Ａ）ブレオマイシン傷害のＡＥＣ２細胞：初代ＡＥＣ２細胞を、ブレオマイシン処置の７日後に、ブレオマイシンで損傷されたマウスの肺から単離し（４８）、初代マウス肺線維芽細胞を、未処置の健常マウスから単離する。ＭＫ２ｉを、共培養の２４時間後に下のチャンバーへ様々な濃度で添加する。線維芽細胞活性化に対するＭＫ２ｉの阻害効果を、マトリックスタンパク質発現および筋線維芽細胞分化により評価する。

Ｂ）ＣＬＡＤからの細気管支上皮細胞：初代細気管支上皮細胞を、同所性左片側ＬＴ（ｍＯＬＴ）モデルから精製し（４８）、初代マウス肺線維芽細胞を、未処置の健常マウスから単離する。ＭＫ２ｉを共培養の２４時間後に下のチャンバーに添加する。線維芽細胞活性化に対するＭＫ２ｉの阻害効果を、マトリックスタンパク質発現および筋線維芽細胞分化により評価する。

Ｃ）ＩＰＦ ＡＥＣ２：初代ヒトＡＥＣ２細胞を、ＬＴの際にＩＰＦ外移植の肺から単離する（４８）。ＭＫ２ｉを、共培養の２４時間後に下のチャンバーに添加する。線維芽細胞活性化に対するＭＫ２ｉの阻害効果を、マトリックスタンパク質発現および筋線維芽細胞分化により評価する。

Ｄ）ＣＬＡＤからの細気管支上皮細胞：初代細気管支上皮細胞を精製し、トランスウェル挿入物に播種し、初代ヒト肺線維芽細胞を下のチャンバーに播種する。ＭＫ２ｉを、共培養の２４時間後に下のチャンバーに添加する。線維芽細胞活性化に対するＭＫ２ｉの阻害効果を、マトリックスタンパク質発現および筋線維芽細胞分化により評価する。
＊＊＊

記載された本発明は、その具体的な実施形態を参照しながら記載されたが、本発明の真の主旨および範囲を逸脱することなく様々な変更を実施し得ること、および均等物で代用し得ることは、当業者には理解されるはずである。加えて、記載された本発明の目的とする主旨および範囲に対して、多くの改変を実施して、個々の状況、材料、物質組成、工程、工程ステップまたは複数のステップを採用することが可能である。そのような改変の全てが、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕ａ．抗ＣＤ４４抗体の治療量を含む抗体成分と、
ｂ．アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）ポリペプチド、またはアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）のポリペプチドおよびアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のポリペプチドから選択される、その治療ドメインと機能的に等しい少なくとも１つのペプチド、またはその機能的均等物の治療量、および薬学的に許容し得る担体を含むＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）成分と、
を含む組成物を投与することを含む、肺移植後の肺移植片機能不全を低減する方法であって、
前記組成物が、前記肺移植片機能不全の少なくとも１つの病理生物学的作用を相乗的に減少させるのに効果的である、方法。
〔２〕前記肺移植片機能不全が、正常な健常対照の対象の組織中の有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の活性と比較して、組織中の有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の異常な活性を特徴とする、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記肺移植片機能不全が、原発性の移植片機能不全である、前記〔１〕に記載の方法。
〔４〕前記肺移植片機能不全が、慢性の肺移植片機能不全である、前記〔１〕に記載の方法。
〔５〕前記組成物の抗ＣＤ４４抗体成分の前記投与が、全身性である、前記〔１〕に記載の方法。
〔６〕前記ＭＫ２ｉ成分の前記投与が、全身性であるか吸入による、前記〔１〕に記載の方法。
〔７〕前記移植片機能不全が、炎症を特徴とする、前記〔１〕に記載の方法。
〔８〕前記組成物が、（ｉ）ＴＧＦβ、ＣＣＬ２、ヒアルロン酸、およびＭＭＰ９のうちの少なくとも１つをモジュレートすること；（ｉｉ）ＴＮＦα、ＩＬ６またはそれらの組み合わせの血漿レベルを低下させること；（ｉｉｉ）α平滑筋アクチンの発現を低減すること；（ｉｉｖ）ＴＧＦβ誘導性の筋線維芽細胞活性化を予防すること；（ｖ）線維芽細胞侵襲を阻害すること、またはそれらの組み合わせを行うことにおいて、対照と比較して効果的である、前記〔１〕に記載の方法。
〔９〕ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物が、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のものである、前記〔１〕に記載の方法。
〔１０〕ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物が、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）のものである、前記〔１〕に記載の方法。
〔１１〕ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物が、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）のものである、前記〔１〕に記載の方法。
〔１２〕ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物が、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のものである、前記〔１〕に記載の方法。
〔１３〕ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物が、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）のものである、前記〔１〕に記載の方法。
〔１４〕前記担体が、制御放出性担体、遅延放出性担体、持続放出性担体、および長期放出性担体からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の方法。
〔１５〕前記医薬組成物のＭＫ２ｉ成分が、乾燥粉末の形態である、前記〔１〕に記載の方法。
〔１６〕前記乾燥粉末が、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する微粒子を含む、前記〔１５〕に記載の方法。
〔１７〕前記医薬組成物のＭＫ２ｉ成分の治療量の前記投与が、吸入装置による、前記〔１〕に記載の方法。
〔１８〕前記吸入装置が、ネブライザーである、前記〔１７〕に記載の方法。
〔１９〕前記吸入装置が、計量吸入装置（ＭＤＩ）である、前記〔１７〕に記載の方法。
〔２０〕前記吸入装置が、乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）である、前記〔１７〕に記載の方法。
〔２１〕前記吸入装置が、乾燥粉末ネブライザーである、前記〔１７〕に記載の方法。
〔２２〕対象の組織中の異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着を特徴とする重度の肺線維症を処置するための方法であって、
ａ．抗ＣＤ４４抗体の治療量を含む抗体成分と、
ｂ．アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）ポリペプチド、またはアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）のポリペプチドおよびアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のポリペプチドから選択される、その治療ドメインと機能的に等しい少なくとも１つのペプチド、またはその機能的均等物の治療量、および薬学的に許容し得る担体を含むＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）成分と、
を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含み、
前記組成物が、前記対象の組織中の線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着を相乗的に減少させるのに効果的である、方法。
〔２３〕前記重度の肺線維症が、特発性肺線維症である、前記〔２２〕に記載の方法。
〔２４〕前記重度の肺線維症が、ブレオマイシンの投与によって引き起こされる、前記〔２２〕に記載の方法。
〔２５〕前記重度の肺線維症が、前記組織の炎症をさらに特徴とする、前記〔２２〕に記載の方法。
〔２６〕前記炎症が、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）からなる群から選択される少なくとも１種のサイトカインにより媒介される、前記〔２５〕に記載の方法。
〔２７〕前記組織中の前記異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着が、正常な健常対照の対象の組織中の有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の活性と比較して、組織中の有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の異常な活性を特徴とする、前記〔２２〕に記載の方法。
〔２８〕前記重度の肺線維症が、正常な健常対照の対象と比較して、肺間質における細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着、肺の線維芽細胞増殖の異常な促進、筋線維芽細胞分化の異常な誘発、および筋線維芽細胞の細胞外マトリックスへの付着の異常な促進からなる群から選択される少なくとも１つの病態を特徴とする、前記〔２２〕に記載の方法。
〔２９〕前記組成物の抗ＣＤ４４抗体成分の前記投与が、全身性である、前記〔２２〕に記載の方法。
〔３０〕前記ＭＫ２ｉ成分の前記投与が、全身性または吸入による、前記〔２２〕に記載の方法。
〔３１〕ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物が、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のものである、前記〔２２〕に記載の方法。
〔３２〕ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物が、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）のものである、前記〔２２〕に記載の方法。
〔３３〕ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物が、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）のものである、前記〔２２〕に記載の方法。
〔３４〕ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物が、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のものである、前記〔２２〕に記載の方法。
〔３５〕ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の機能的均等物が、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）のものである、前記〔２２〕に記載の方法。
〔３６〕前記担体が、制御放出性担体、遅延放出性担体、持続放出性担体、および長期放出性担体からなる群から選択される、前記〔２２〕に記載の方法。
〔３７〕前記医薬組成物のＭＫ２ｉ成分が、乾燥粉末の形態である、前記〔１１〕に記載の方法。
〔３８〕前記乾燥粉末が、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する微粒子を含む、前記〔３７〕に記載の方法。
〔３９〕前記医薬組成物のＭＫ２ｉ成分の治療量の前記投与が、吸入装置による、前記〔２２〕に記載の方法。
〔４０〕前記吸入装置が、ネブライザーである、前記〔３９〕に記載の方法。
〔４１〕前記吸入装置が、計量吸入装置（ＭＤＩ）である、前記〔３９〕に記載の方法。
〔４２〕前記吸入装置が、乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）である、前記〔３９〕に記載の方法。
〔４３〕前記吸入装置が、乾燥粉末ネブライザーである、前記〔３９〕に記載の方法。
＊＊＊

実施例１３〜１５で引用された参考資料：
１． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ， Ｊ． Ａ．， ａｎｄ Ｊ． Ｂ． Ｏｒｅｎｓ． ２０１０． Ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ． Ｓｅｍｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ３１： ９７−９８．
２． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ， Ｊ． Ａ．， Ｓ． Ｓ． Ｗｅｉｇｔ， Ｍ． Ｃ． Ｆｉｓｈｂｅｉｎ， ａｎｄ Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ． ２００９． Ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｕｎｇ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ ６： １０８−１２１．
３． Ｌｙｎｃｈ， Ｊ． Ｐ．， ３ｒｄ， Ｒ． Ｓａｇｇａｒ， Ｓ． Ｓ． Ｗｅｉｇｔ， Ｄ． Ｊ． Ｒｏｓｓ， ａｎｄ Ｊ． Ａ． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ． ２００６． Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ． Ｓｅｍｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２７： ４４１−４６９．
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８． Ｔｅｓａｒ， Ｂ． Ｍ．， Ｄ． Ｊｉａｎｇ， Ｊ． Ｌｉａｎｇ， Ｓ． Ｍ． Ｐａｌｍｅｒ， Ｐ． Ｗ． Ｎｏｂｌｅ， ａｎｄ Ｄ． Ｒ． Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ． ２００６． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｓ ｉｎｎａｔｅ ａｌｌｏｉｍｍｕｎｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ． Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ６： ２６２２−２６３５．
９． Ｊｉａｎｇ， Ｄ．， Ｊ． Ｌｉａｎｇ， ａｎｄ Ｐ． Ｎｏｂｌｅ． ２０１１． Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ａｓ ａｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ９１： ２２１−２６４．
１０． Ｊｉａｎｇ， Ｄ．， Ｊ． Ｌｉａｎｇ， ａｎｄ Ｐ． Ｗ． Ｎｏｂｌｅ． ２００７． Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ２３： ４３５−４６１．
１１． ＤｅＧｒｅｎｄｅｌｅ， Ｈ． Ｃ．， Ｐ． Ｅｓｔｅｓｓ， ａｎｄ Ｍ． Ｈ． Ｓｉｅｇｅｌｍａｎ． １９９７． Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ＣＤ４４ ｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ａｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｉｔｅ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８： ６７２−６７５．
１２． Ｔｅｄｅｒ， Ｐ．， Ｒ． Ｗ． Ｖａｎｄｉｖｉｅｒ， Ｄ． Ｊｉａｎｇ， Ｊ． Ｌｉａｎｇ， Ｌ． Ｃｏｈｎ， Ｅ． Ｐｕｒｅ， Ｐ． Ｍ． Ｈｅｎｓｏｎ， ａｎｄ Ｐ． Ｗ． Ｎｏｂｌｅ． ２００２． Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｌｕｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ＣＤ４４． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６： １５５−１５８．
１３． Ｒａｎｅ， Ｍ． Ｊ．， Ｐ． Ｙ． Ｃｏｘｏｎ， Ｄ． Ｗ． Ｐｏｗｅｌｌ， Ｒ． Ｗｅｂｓｔｅｒ， Ｊ． Ｂ． Ｋｌｅｉｎ， Ｗ． Ｐｉｅｒｃｅ， Ｐ． Ｐｉｎｇ， ａｎｄ Ｋ． Ｒ． ＭｃＬｅｓｈ． ２００１． ｐ３８ Ｋｉｎａｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＭＡＰＫＡＰＫ−２ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ３−ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ−２ ｆｏｒ Ａｋｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６： ３５１７−３５２３．
１４． Ｒｏｎｋｉｎａ， Ｎ．， Ａ． Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ， ａｎｄ Ｍ． Ｇａｅｓｔｅｌ． ２００８． ＭＫ２ ａｎｄ ＭＫ３−−ａ ｐａｉｒ ｏｆ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ？ Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ １３： ５５１１−５５２１．
１５． Ｍｕｔｏ， Ａ．， Ａ． Ｐａｎｉｔｃｈ， Ｎ． Ｋｉｍ， Ｋ． Ｐａｒｋ， Ｐ． Ｋｏｍａｌａｖｉｌａｓ， Ｃ． Ｍ． Ｂｒｏｐｈｙ， ａｎｄ Ａ． Ｄａｒｄｉｋ． ２０１２． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｔｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ＩＩ ｗｉｔｈ ＭＭＩ−０１００ ｒｅｄｕｃｅｓ ｉｎｔｉｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｅｘ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５６： ４７−５５．
１６． Ｗａｒｄ， Ｂ． Ｃ．， Ｓ． Ｋａｖａｌｕｋａｓ， Ｊ． Ｂｒｕｇｎａｎｏ， Ａ． Ｂａｒｂｕｌ， ａｎｄ Ａ． Ｐａｎｉｔｃｈ． ２０１１． Ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＭＫ２ ｓｈｏｗ ｐｒｏｍｉｓｅ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ １６９： ｅ２７−３６．
１７． Ｌｏｐｅｓ， Ｌ． Ｂ．， Ｅ． Ｊ． Ｆｕｒｎｉｓｈ， Ｐ． Ｋｏｍａｌａｖｉｌａｓ， Ｃ． Ｒ． Ｆｌｙｎｎ， Ｐ． Ａｓｈｂｙ， Ａ． Ｈａｎｓｅｎ， Ｄ． Ｐ． Ｌｙ， Ｇ． Ｐ． Ｙａｎｇ， Ｍ． Ｔ． Ｌｏｎｇａｋｅｒ， Ａ． Ｐａｎｉｔｃｈ， ａｎｄ Ｃ． Ｍ． Ｂｒｏｐｈｙ． ２００９． Ｃｅｌｌ ｐｅｒｍｅａｎｔ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ， ＨＳＰ２０， ｒｅｄｕｃｅ ＴＧＦ−ｂｅｔａ１−ｉｎｄｕｃｅｄ ＣＴＧＦ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｋｅｌｏｉｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ． Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２９： ５９０−５９８．
１８． Ｓｅｌｍａｎ， Ｍ．， Ｖ． Ｊ． Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ， Ａ． Ｐａｒｄｏ， Ｄ． Ａ． Ｚｉｓｍａｎ， Ｆ． Ｊ． Ｍａｒｔｉｎｅｚ， ａｎｄ Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ． ２００４． Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ： ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ． Ｄｒｕｇｓ ６４： ４０５−４３０．
１９． Ｎｏｂｌｅ， Ｐ． Ｗ．， Ｃ． Ｅ． Ｂａｒｋａｕｓｋａｓ， ａｎｄ Ｄ． Ｊｉａｎｇ． ２０１２． Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ： ｐａｔｔｅｒｎｓ ａｎｄ ｐｅｒｐｅｔｒａｔｏｒｓ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２２： ２７５６−２７６２．
２０． Ｈｕａｎｇ， Ｈ． Ｊ．， Ｒ． Ｄ． Ｙｕｓｅｎ， Ｂ． Ｆ． Ｍｅｙｅｒｓ， Ｍ． Ｊ． Ｗａｌｔｅｒ， Ｔ． Ｍｏｈａｎａｋｕｍａｒ， Ｇ． Ａ． Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ， Ｅ． Ｐ． Ｔｒｕｌｏｃｋ， ａｎｄ Ｒ． Ｒ． Ｈａｃｈｅｍ． ２００８． Ｌａｔｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｇｒａｆｔ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ８： ２４５４−２４６２．
２１． Ｊｉａｎｇ， Ｄ．， Ｊ． Ｌｉａｎｇ， ａｎｄ Ｐ． Ｗ． Ｎｏｂｌｅ． ２０１１． Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ａｓ ａｎ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ９１： ２２１−２６４．
２２． Ｊｉａｎｇ， Ｄ．， Ｊ． Ｌｉａｎｇ， ａｎｄ Ｐ． Ｗ． Ｎｏｂｌｅ． ２０１０． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ−ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ， ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ ｂｙ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ． Ａｎａｔ Ｒｅｃ （Ｈｏｂｏｋｅｎ） ２９３： ９８２−９８５．
２３． Ａｙｔｅｋｉｎ， Ｍ．， Ｓ． Ａ． Ｃｏｍｈａｉｒ， Ｃ． ｄｅ ｌａ Ｍｏｔｔｅ， Ｓ． Ｋ． Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ， Ｃ． Ｆ． Ｆａｒｖｅｒ， Ｖ． Ｃ． Ｈａｓｃａｌｌ， Ｓ． Ｃ． Ｅｒｚｕｒｕｍ， ａｎｄ Ｒ． Ａ． Ｄｗｅｉｋ． ２００８． Ｈｉｇｈ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９５： Ｌ７８９−７９９．
２４． Ｎｏｂｌｅ， Ｐ． Ｗ． ２００２． Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃａｔａｂｏｌｉｃ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ． Ｍａｔｒｉｘ Ｂｉｏｌ ２１： ２５−２９．
２５． Ｎｏｂｌｅ， Ｐ． Ｗ．， ａｎｄ Ｄ． Ｊｉａｎｇ． ２００６． Ｍａｔｒｉｘ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ， ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ： ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ． Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ ３： ４０１−４０４．
２６． Ｇａｒａｎｔｚｉｏｔｉｓ， Ｓ．， Ｚ． Ｌｉ， Ｅ． Ｎ． Ｐｏｔｔｓ， Ｋ． Ｋｉｍａｔａ， Ｌ． Ｚｈｕｏ， Ｄ． Ｌ． Ｍｏｒｇａｎ， Ｒ． Ｃ． Ｓａｖａｎｉ， Ｐ． Ｗ． Ｎｏｂｌｅ， Ｗ． Ｍ． Ｆｏｓｔｅｒ， Ｄ． Ａ． Ｓｃｈｗａｒｔｚ， ａｎｄ Ｊ． Ｗ． Ｈｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ． ２００９． Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｚｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８４： １１３０９−１１３１７．
２７． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ， Ｊ． Ａ．， Ｍ． Ｄ． Ｂｕｒｄｉｃｋ， Ｍ． Ｐ． Ｋｅａｎｅ， Ｙ． Ｙ． Ｘｕｅ， Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ， Ｂ． Ｌ． Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ， Ｓ． Ｌ． Ｋｕｎｋｅｌ， ａｎｄ Ｒ． Ｍ． Ｓｔｒｉｅｔｅｒ． ２０００． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ， ＲＡＮＴＥＳ， ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６５： ４６１−４７２．
２８． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ， Ｊ． Ａ．， Ｂ． ＤｉＧｉｏｖｉｎｅ， Ｍ． Ｐ． Ｋｅａｎｅ， Ｍ． Ｄ． Ｂｕｒｄｉｃｋ， Ｙ． Ｙｉｎｇ Ｘｕｅ， Ｄ． Ｊ． Ｒｏｓｓ， Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ， Ｓ． Ｌ． Ｋｕｎｋｅｌ， ａｎｄ Ｒ． Ｍ． Ｓｔｒｉｅｔｅｒ． ２００２． Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ． Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ７３： ５９１−５９９．
２９． Ｆｙｈｒｑｕｉｓｔ， Ｎ．， Ｓ． Ｍａｔｉｋａｉｎｅｎ， ａｎｄ Ａ． Ｌａｕｅｒｍａ． ２０１０． ＭＫ２ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｌｅｓｓｏｎｓ ｏｎ ｔｉｓｓｕｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １３０： ３４２−３４４．
３０． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ， Ｊ． Ａ．， Ｍ． Ｐ． Ｋｅａｎｅ， Ｍ． Ｄ． Ｂｕｒｄｉｃｋ， Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ， Ｙ． Ｙ． Ｘｕｅ， Ａ． Ｂｅｒｌｉｎ， Ｄ． Ｊ． Ｒｏｓｓ， Ｓ． Ｌ． Ｋｕｎｋｅｌ， Ｉ． Ｆ． Ｃｈａｒｏ， ａｎｄ Ｒ． Ｍ． Ｓｔｒｉｅｔｅｒ． ２００１． Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０８： ５４７−５５６．
３１． Ｃａｌｖｅ， Ｓ．， Ｊ． Ｉｓａａｃ， Ｊ． Ｐ． Ｇｕｍｕｃｉｏ， ａｎｄ Ｃ． Ｌ． Ｍｅｎｄｉａｓ． ２０１２． Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ， ＨＡＳ１， ａｎｄ ＨＡＳ２ ａｒｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｍｕｓｃｌｅ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０３： Ｃ５７７−５８８．
３２． Ａｒｃｈ， Ｒ．， Ｋ． Ｗｉｒｔｈ， Ｍ． Ｈｏｆｍａｎｎ， Ｈ． Ｐｏｎｔａ， Ｓ． Ｍａｔｚｋｕ， Ｐ． Ｈｅｒｒｌｉｃｈ， ａｎｄ Ｍ． Ｚｏｌｌｅｒ． １９９２． Ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ａ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ ＣＤ４４． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７： ６８２−６８５．
３３． Ｖｉｔｔａｌ， Ｒ．， Ａ． Ｆｉｓｈｅｒ， Ｈ． Ｇｕ， Ｅ． Ａ． Ｍｉｃｋｌｅｒ， Ａ． Ｐａｎｉｔｃｈ， Ｃ． Ｌａｎｄｅｒ， Ｏ． Ｗ． Ｃｕｍｍｉｎｇｓ， Ｇ． Ｅ． Ｓａｎｄｕｓｋｙ， ａｎｄ Ｄ． Ｓ． Ｗｉｌｋｅｓ． ２０１３． Ｐｅｐｔｉｄｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＭＫ２ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４９： ４７−５７．
３４． Ｈｉｎｚ， Ｂ．， Ｓ． Ｈ． Ｐｈａｎ， Ｖ． Ｊ． Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ， Ａ． Ｇａｌｌｉ， Ｍ． Ｌ． Ｂｏｃｈａｔｏｎ−Ｐｉａｌｌａｔ， ａｎｄ Ｇ． Ｇａｂｂｉａｎｉ． ２００７． Ｔｈｅ ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ： ｏｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｒｉｇｉｎｓ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １７０： １８０７−１８１６．
３５． Ｌｉｕ， Ｘ．， Ｒ． Ｊ． Ｋｅｌｍ， Ｊｒ．， ａｎｄ Ａ． Ｒ． Ｓｔｒａｕｃｈ． ２００９． ＴＧＦ｛ｂｅｔａ｝１−ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ ｛ａｌｐｈａ｝−Ａｃｔｉｎ Ｇｅｎｅ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ Ｉｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ＴＮＦ｛ａｌｐｈａ｝ ｖｉａ ＭＥＫ１−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｇｒ−１ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ． Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ ２０： ２１７４−２１８５．
３６． Ｗｉｃｋｓ， Ｊ．， Ｈ． Ｍ． Ｈａｉｔｃｈｉ， Ｓ． Ｔ． Ｈｏｌｇａｔｅ， Ｄ． Ｅ． Ｄａｖｉｅｓ， ａｎｄ Ｒ． Ｍ． Ｐｏｗｅｌｌ． ２００６． Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ ｂｙ ＴＧＦ ｂｅｔａ２ ｉｎ ａｓｔｈｍａｔｉｃ （ｍｙｏ）ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ． Ｔｈｏｒａｘ ６１： ３１３−３１９．
３７． Ｂｏｓｔｒｏｍ， Ｈ．， Ｋ． Ｗｉｌｌｅｔｔｓ， Ｍ． Ｐｅｋｎｙ， Ｐ． Ｌｅｖｅｅｎ， Ｐ． Ｌｉｎｄａｈｌ， Ｈ． Ｈｅｄｓｔｒａｎｄ， Ｍ． Ｐｅｋｎａ， Ｍ． Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ， Ｓ． Ｇｅｂｒｅ−Ｍｅｄｈｉｎ， Ｍ． Ｓｃｈａｌｌｉｎｇ， Ｍ． Ｎｉｌｓｓｏｎ， Ｓ． Ｋｕｒｌａｎｄ， Ｊ． Ｔｏｒｎｅｌｌ， Ｊ． Ｋ． Ｈｅａｔｈ， ａｎｄ Ｃ． Ｂｅｔｓｈｏｌｔｚ． １９９６． ＰＤＧＦ−Ａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｓ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｌｖｅｏｌａｒ ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ａｌｖｅｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｃｅｌｌ ８５： ８６３−８７３．
３８． Ａｚｉｚ， Ｋ． Ａ．， Ｋ． Ｊ． Ｔｉｌｌ， Ｍ． Ｚｕｚｅｌ， ａｎｄ Ｊ． Ｃ． Ｃａｗｌｅｙ． ２０００． Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＤ４４−ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｃｅｌｌ ｈｏｍｉｎｇ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈａｉｒｙ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｂｌｏｏｄ ９６： ３１６１−３１６７．
３９． Ｔｏｏｌｅ， Ｂ． Ｐ． ２００４． Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ： ｆｒｏｍ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｇｌｕｅ ｔｏ ｐｅｒｉｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｕｅ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ４： ５２８−５３９．
４０． Ｑｉａｎ， Ｆ．， Ｄ． Ｌ． Ｖａｕｘ， ａｎｄ Ｉ． Ｌ． Ｗｅｉｓｓｍａｎ． １９９４． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｌｐｈａ ４ ｂｅｔａ １ ｏｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｃａｎ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｓｔａｇｅ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ ７７： ３３５−３４７．
４１． Ｍｅｌｔｚｅｒ， Ｅ． Ｂ．， Ｗ． Ｔ． Ｂａｒｒｙ， Ｔ． Ａ． Ｄ’Ａｍｉｃｏ， Ｒ． Ｄ． Ｄａｖｉｓ， Ｓ． Ｓ． Ｌｉｎ， Ｍ． Ｗ． Ｏｎａｉｔｉｓ， Ｌ． Ｄ． Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｔ． Ａ． Ｓｐｏｒｎ， Ｍ． Ｐ． Ｓｔｅｅｌｅ， ａｎｄ Ｐ． Ｗ． Ｎｏｂｌｅ． ２０１１． Ｂａｙｅｓｉａｎ ｐｒｏｂｉｔ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ： ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ． ＢＭＣ Ｍｅｄ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４： ７０．
４２． Ｐｏｌｌｏｃｋ， Ｋ．， Ｌ． Ａｌｂａｒｅｓ， Ｃ． Ｗｅｎｄｔ， ａｎｄ Ａ． Ｈｕｂｅｌ． ２０１３． Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ａｎｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ （ＢＡＬ）． Ｅｘｐ Ｌｕｎｇ Ｒｅｓ ３９： １４６−１５４．
４３． Ｔｒｕｊｉｌｌｏ， Ｇ．， Ａ． Ｍｅｎｅｇｈｉｎ， Ｋ． Ｒ． Ｆｌａｈｅｒｔｙ， Ｌ． Ｍ． Ｓｈｏｌｌ， Ｊ． Ｌ． Ｍｙｅｒｓ， Ｅ． Ａ． Ｋａｚｅｒｏｏｎｉ， Ｂ． Ｈ． Ｇｒｏｓｓ， Ｓ． Ｒ． Ｏａｋ， Ａ． Ｌ． Ｃｏｅｌｈｏ， Ｈ． Ｅｖａｎｏｆｆ， Ｅ． Ｄａｙ， Ｇ． Ｂ． Ｔｏｅｗｓ， Ａ． Ｄ． Ｊｏｓｈｉ， Ｍ． Ａ． Ｓｃｈａｌｌｅｒ， Ｂ． Ｗａｔｅｒｓ， Ｇ． Ｊａｒａｉ， Ｊ． Ｗｅｓｔｗｉｃｋ， Ｓ． Ｌ． Ｋｕｎｋｅｌ， Ｆ． Ｊ． Ｍａｒｔｉｎｅｚ， ａｎｄ Ｃ． Ｍ． Ｈｏｇａｂｏａｍ． ２０１０． ＴＬＲ９ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ ｒａｐｉｄｌｙ ｆｒｏｍ ｓｌｏｗｌｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｇ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２： ５７ｒａ８２．
４４． Ｐｉｅｒｃｅ， Ｅ． Ｍ．， Ｋ． Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ， Ｃ． Ｊａｋｕｂｚｉｃｋ， Ｓ． Ｌ． Ｋｕｎｋｅｌ， Ｋ． Ｒ． Ｆｌａｈｅｒｔｙ， Ｆ． Ｊ． Ｍａｒｔｉｎｅｚ， ａｎｄ Ｃ． Ｍ． Ｈｏｇａｂｏａｍ． ２００７． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＣＣ ｌｉｇａｎｄ ２１ ｏｒ ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ７ ａｂｒｏｇａｔｅｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｔｏ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １７０： １１５２−１１６４．
４５． Ｙａｎｇ， Ｊ．， Ｓ． Ｅ． Ｗｈｅｅｌｅｒ， Ｍ． Ｖｅｌｉｋｏｆｆ， Ｋ． Ｒ． Ｋｌｅａｖｅｌ ａｎｄ， Ｍ． Ｊ． Ｌａｆｅｍｉｎａ， Ｊ． Ａ． Ｆｒａｎｋ， Ｈ． Ａ． Ｃｈａｐｍａｎ， Ｐ． Ｊ． Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ， ａｎｄ Ｋ． Ｋ． Ｋｉｍ． ２０１３． Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ａｌｖｅｏｌａｒ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌｓ Ｉｎｉｔｉａｔｅ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．
４６． Ｂｏｒｇｅｓ， Ｆ． Ｔ．， Ｓ． Ａ． Ｍｅｌｏ， Ｂ． Ｃ． Ｏｚｄｅｍｉｒ， Ｎ． Ｋａｔｏ， Ｉ． Ｒｅｖｕｅｌｔａ， Ｃ． Ａ． Ｍｉｌｌｅｒ， Ｖ． Ｈ． Ｇａｔｔｏｎｅ， ２ｎｄ， Ｖ． Ｓ． Ｌｅｂｌｅｕ， ａｎｄ Ｒ． Ｋａｌｌｕｒｉ． ２０１３． ＴＧＦ−ｂｅｔａ１−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｅｘｏｓｏｍｅｓ ｆｒｏｍ Ｉｎｊｕｒｅｄ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌｓ Ａｃｔｉｖａｔｅ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｔｏ Ｉｎｉｔｉａｔｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ． Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２４： ３８５−３９２．
４７． Ａｄａｍｓｏｎ， Ｉ． Ｙ．， Ｃ． Ｈｅｄｇｅｃｏｃｋ， ａｎｄ Ｄ． Ｈ． Ｂｏｗｄｅｎ． １９９０． Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ−ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １３７： ３８５−３９２．
４８． Ｃｈｅｎ， Ｈ．， Ｋ． Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ， Ｂ． Ｌ． Ｂｒｏｃｋｗａｙ， Ｃ． Ｒ． Ｒａｃｋｌｅｙ， Ｊ． Ｌｉａｎｇ， Ｊ． Ｈ． Ｌｅｅ， Ｄ． Ｊｉａｎｇ， Ｐ． Ｗ． Ｎｏｂｌｅ， Ｓ． Ｈ． Ｒａｎｄｅｌｌ， Ｃ． Ｆ． Ｋｉｍ， ａｎｄ Ｂ． Ｒ． Ｓｔｒｉｐｐ． ２０１２． Ａｉｒｗａｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ａｒｅ ｒｅｇｉｏｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ｓｈｏｗ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ． Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ３０： １９４８−１９６０．
４９． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ， Ｊ． Ａ．， Ｍ． Ｐ． Ｋｅａｎｅ， Ｍ． Ｄ． Ｂｕｒｄｉｃｋ， Ｂ． Ｇｏｍｐｅｒｔｓ， Ｙ． Ｙ． Ｘｕｅ， Ｋ． Ｈｏｎｇ， Ｊ． Ｍｅｓｔａｓ， Ａ． Ａｒｄｅｈａｌｉ， Ｂ． Ｍｅｈｒａｄ， Ｒ． Ｓａｇｇａｒ， Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， Ｄ． Ｊ． Ｒｏｓｓ， ａｎｄ Ｒ． Ｍ． Ｓｔｒｉｅｔｅｒ． ２００５． Ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣＲ２／ＣＸＣＲ２ ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１５： １１５０−１１６２．
５０． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ， Ｊ． Ａ．， Ｍ． Ｐ． Ｋｅａｎｅ， Ｍ． Ｄ． Ｂｕｒｄｉｃｋ， Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ， Ｙ． Ｙ． Ｘｕｅ， Ｋ． Ｌｉ， Ｄ． Ｊ． Ｒｏｓｓ， ａｎｄ Ｒ． Ｍ． Ｓｔｒｉｅｔｅｒ． ２００２． Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＣＸＣＲ３ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６９： １０３７−１０４９．
５１． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ， Ｊ． Ａ．， Ｍ． Ｐ． Ｋｅａｎｅ， Ｍ． Ｄ． Ｂｕｒｄｉｃｋ， Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ， Ｄ． Ａ． Ｚｉｓｍａｎ， Ｙ． Ｙ． Ｘｕｅ， Ｋ． Ｌｉ， Ａ． Ａｒｄｅｈａｌｉ， Ｄ． Ｊ． Ｒｏｓｓ， ａｎｄ Ｒ． Ｍ． Ｓｔｒｉｅｔｅｒ． ２００３． Ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣＬ９／ＣＸＣＲ３ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ｄｕｒｉｎｇ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７１： ４８４４−４８５２．
５２． Ｇｒｅｇｓｏｎ， Ａ． Ｌ．， Ａ． Ｈｏｊｉ， Ｖ． Ｐａｌｃｈｅｖｓｋｉｙ， Ｓ． Ｈｕ， Ｓ． Ｓ． Ｗｅｉｇｔ， Ｅ． Ｌｉａｏ， Ａ． Ｄｅｒｈｏｖａｎｅｓｓｉａｎ， Ｒ． Ｓａｇｇａｒ， Ｓ． Ｓｏｎｇ， Ｒ． Ｅｌａｓｈｏｆｆ， Ｏ． Ｏ． Ｙａｎｇ， ａｎｄ Ｊ． Ａ． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ＣＣＲ７＋ ＣＤ４５ＲＡ− Ｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｃｅｌｌｓ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５： ｅ１１３５４．
５３． Ｇｒｅｇｓｏｎ， Ａ． Ｌ．， Ａ． Ｈｏｊｉ， Ｒ． Ｓａｇｇａｒ， Ｄ． Ｊ． Ｒｏｓｓ， Ｂ． Ｍ． Ｋｕｂａｋ， Ｂ． Ｄ． Ｊａｍｉｅｓｏｎ， Ｓ． Ｓ． Ｗｅｉｇｔ， Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ， Ａ． Ａｒｄｅｈａｌｉ， Ｊ． Ａ． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ， ａｎｄ Ｏ． Ｏ． Ｙａｎｇ． ２００８． Ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ． Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ８５： １０５６−１０５９．
５４． Ｇｒｅｇｓｏｎ， Ａ． Ｌ．， Ｘ． Ｗａｎｇ， Ｓ． Ｓ． Ｗｅｉｇｔ， Ｖ． Ｐａｌｃｈｅｖｓｋｉｙ， Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ， Ｄ． Ｊ． Ｒｏｓｓ， Ｂ． Ｍ． Ｋｕｂａｋ， Ｒ． Ｓａｇｇａｒ， Ｍ． Ｃ． Ｆｉｓｈｂｅｉｎ， Ａ． Ａｒｄｅｈａｌｉ， Ｇ． Ｌｉ， Ｒ． Ｅｌａｓｈｏｆｆ， ａｎｄ Ｊ． Ａ． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ． Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｎｄ ＣＸＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｒｉｓｋ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １８７： ５１８−５２６．
５５． Ｋｅａｎｅ， Ｍ． Ｐ．， Ｂ． Ｎ． Ｇｏｍｐｅｒｔｓ， Ｓ． Ｗｅｉｇｔ， Ｙ． Ｙ． Ｘｕｅ， Ｍ． Ｄ． Ｂｕｒｄｉｃｋ， Ｈ． Ｎａｋａｍｕｒａ， Ｄ． Ａ． Ｚｉｓｍａｎ， Ａ． Ａｒｄｅｈａｌｉ， Ｒ． Ｓａｇｇａｒ， Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ， Ｃ． Ｈｏｇａｂｏａｍ， Ｓ． Ｌ． Ｋｕｎｋｅｌ， Ｎ． Ｗ． Ｌｕｋａｃｓ， Ｄ． Ｊ． Ｒｏｓｓ， Ｍ． Ｊ． Ｇｒｕｓｂｙ， Ｒ． Ｍ． Ｓｔｒｉｅｔｅｒ， ａｎｄ Ｊ． Ａ． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ． ２００７． ＩＬ−１３ ｉｓ ｐｉｖｏｔａｌ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｂｒｏ−ｏｂｌｉｔｅｒａｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７８： ５１１−５１９．
５６． Ｓｈｉｎｏ， Ｍ． Ｙ．， Ｓ． Ｓ． Ｗｅｉｇｔ， Ｎ． Ｌｉ， Ｖ． Ｐａｌｃｈｅｖｓｋｉｙ， Ａ． Ｄｅｒｈｏｖａｎｅｓｓｉａｎ， Ｒ． Ｓａｇｇａｒ， Ｄ． Ｍ． Ｓａｙａｈ， Ａ． Ｌ． Ｇｒｅｇｓｏｎ， Ｍ． Ｃ． Ｆｉｓｈｂｅｉｎ， Ａ． Ａｒｄｅｈａｌｉ， Ｄ． Ｊ． Ｒｏｓｓ， Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ， Ｒ． Ｍ． Ｅｌａｓｈｏｆｆ， ａｎｄ Ｊ． Ａ． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ． ＣＸＣＲ３ Ｌｉｇａｎｄｓ Ａｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ ｏｆ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ａｌｖｅｏｌａｒ Ｄａｍａｇｅ ｔｏ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｕｎｇ Ａｌｌｏｇｒａｆｔ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．
５７． Ｗｅｉｇｔ， Ｓ． Ｓ．， Ｃ． Ａ． Ｃｏｐｅｌａｎｄ， Ａ． Ｄｅｒｈｏｖａｎｅｓｓｉａｎ， Ｍ． Ｙ． Ｓｈｉｎｏ， Ｗ． Ａ． Ｄａｖｉｓ， Ｌ． Ｄ． Ｓｎｙｄｅｒ， Ａ． Ｌ． Ｇｒｅｇｓｏｎ， Ｒ． Ｓａｇｇａｒ， Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ， Ｄ． Ｊ． Ｒｏｓｓ， Ａ． Ａｒｄｅｈａｌｉ， Ｒ． Ｍ． Ｅｌａｓｈｏｆｆ， Ｓ． Ｍ． Ｐａｌｍｅｒ， ａｎｄ Ｊ． Ａ． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ． Ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｍａｌｌ ｃｏｎｉｄｉａ Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ： ａ ｔｗｏ−ｃｅｎｔｅｒ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ． Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １３： ９１９−９２７．
５８． Ｗｅｉｇｔ， Ｓ． Ｓ．， Ａ． Ｄｅｒｈｏｖａｎｅｓｓｉａｎ， Ｅ． Ｌｉａｏ， Ｓ． Ｈｕ， Ａ． Ｌ． Ｇｒｅｇｓｏｎ， Ｂ． Ｍ． Ｋｕｂａｋ， Ｒ． Ｓａｇｇａｒ， Ｖ． Ｐｌａｃｈｅｖｓｋｉｙ， Ｍ． Ｃ． Ｆｉｓｈｂｅｉｎ， Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ， Ａ． Ａｒｄｅｈａｌｉ， Ｄ． Ｊ． Ｒｏｓｓ， Ｈ． Ｊ． Ｗａｎｇ， Ｒ． Ｍ． Ｅｌａｓｈｏｆｆ， ａｎｄ Ｊ． Ａ． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ． ＣＸＣＲ３ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｌｉｇａｎｄｓ ｄｕｒｉｎｇ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｐｒｅｄｉｃｔ ｌｕｎｇ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １２： ４７７−４８４．
５９． Ｗｅｉｇｔ， Ｓ． Ｓ．， Ｒ． Ｍ． Ｅｌａｓｈｏｆｆ， Ｃ． Ｈｕａｎｇ， Ａ． Ａｒｄｅｈａｌｉ， Ａ． Ｌ． Ｇｒｅｇｓｏｎ， Ｂ． Ｋｕｂａｋ， Ｍ． Ｃ． Ｆｉｓｈｂｅｉｎ， Ｒ． Ｓａｇｇａｒ， Ｍ． Ｐ． Ｋｅａｎｅ， Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ， Ｄ． Ａ． Ｚｉｓｍａｎ， Ｄ． Ｊ． Ｒｏｓｓ， ａｎｄ Ｊ． Ａ． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ． ２００９． Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｌｕｎｇ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｉｓ ａ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ９： １９０３−１９１１．
６０． Ｗｅｉｇｔ， Ｓ． Ｓ．， Ｒ． Ｍ． Ｅｌａｓｈｏｆｆ， Ｍ． Ｐ． Ｋｅａｎｅ， Ｒ． Ｍ． Ｓｔｒｉｅｔｅｒ， Ｂ． Ｎ． Ｇｏｍｐｅｒｔｓ， Ｙ． Ｙ． Ｘｕｅ， Ａ． Ａｒｄｅｈａｌｉ， Ａ． Ｌ． Ｇｒｅｇｓｏｎ， Ｂ． Ｋｕｂａｋ， Ｍ． Ｃ． Ｆｉｓｈｂｅｉｎ， Ｒ． Ｓａｇｇａｒ， Ｄ． Ｊ． Ｒｏｓｓ， Ｊ． Ｐ． Ｌｙｎｃｈ， ３ｒｄ， Ｄ． Ａ． Ｚｉｓｍａｎ， ａｎｄ Ｊ． Ａ． Ｂｅｌｐｅｒｉｏ． ２００８． Ａｌｔｅｒｅｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ＣＭＶ ｐｒｅｄｉｃｔ ＢＯＳ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｐｏｓｔ−ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ８： １５１２−１５２２．
６１． Ｖｉｔｔａｌ， Ｒ．， Ｊ． Ｃ． Ｈｏｒｏｗｉｔｚ， Ｂ． Ｂ． Ｍｏｏｒｅ， Ｈ． Ｚｈａｎｇ， Ｆ． Ｊ． Ｍａｒｔｉｎｅｚ， Ｇ． Ｂ． Ｔｏｅｗｓ， Ｔ． Ｊ． Ｓｔａｎｄｉｆｏｒｄ， ａｎｄ Ｖ． Ｊ． Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ． ２００５． Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｕｒｖｉｖａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｂｙ ａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｊｕｒｙ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １６６： ３６７−３７５．
６２． Ｖｉｔｔａｌ， Ｒ．， Ｈ． Ｚｈａｎｇ， Ｍ． Ｋ． Ｈａｎ， Ｂ． Ｂ． Ｍｏｏｒｅ， Ｊ． Ｃ． Ｈｏｒｏｗｉｔｚ， ａｎｄ Ｖ． Ｊ． Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ． ２００７． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ， ｏｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ／ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３２１： ３５−４４．
６３． Ｈｅｃｋｅｒ， Ｌ．， Ｒ． Ｖｉｔｔａｌ， Ｔ． Ｊｏｎｅｓ， Ｒ． Ｊａｇｉｒｄａｒ， Ｔ． Ｒ． Ｌｕｃｋｈａｒｄｔ， Ｊ． Ｃ． Ｈｏｒｏｗｉｔｚ， Ｓ． Ｐｅｎｎａｔｈｕｒ， Ｆ． Ｊ． Ｍａｒｔｉｎｅｚ， ａｎｄ Ｖ． Ｊ． Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ． ２００９． ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ−４ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ． Ｎａｔ Ｍｅｄ １５： １０７７−１０８１．
６４． Ｈａｙａｓｈｉ， Ｈ．， Ｓ． Ａｂｄｏｌｌａｈ， Ｙ． Ｑｉｕ， Ｊ． Ｃａｉ， Ｙ． Ｙ． Ｘｕ， Ｂ． Ｗ． Ｇｒｉｎｎｅｌｌ， Ｍ． Ａ． Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ， Ｊ． Ｎ． Ｔｏｐｐｅｒ， Ｍ． Ａ． Ｇｉｍｂｒｏｎｅ， Ｊｒ．， Ｊ． Ｌ． Ｗｒａｎａ， ａｎｄ Ｄ． Ｆａｌｂ． １９９７． Ｔｈｅ ＭＡＤ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｍａｄ７ ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＴＧＦｂｅｔａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ＴＧＦｂｅｔａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ． Ｃｅｌｌ ８９： １１６５−１１７３．
６５． Ｗａｒｓｈａｍａｎａ， Ｇ． Ｓ．， Ｄ． Ａ． Ｐｏｃｉａｓｋ， Ｋ． Ｊ． Ｆｉｓｈｅｒ， Ｊ． Ｙ． Ｌｉｕ， Ｐ． Ｊ． Ｓｉｍｅ， ａｎｄ Ａ． Ｒ． Ｂｒｏｄｙ． ２００２． Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ−ｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ａｓ ａ ｖｅｃｔｏｒ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｄｕｃｉｎｇ ａｃｔｉｖｅ ＴＧＦ−ｂｅｔａ１ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃａｕｓｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｕｎｇｓ ｏｆ Ｃ５７ＢＬ／６ ｍｉｃｅ． Ｉｎｔ Ｊ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ８３： １８３−２０１．
６６． Ｓａｎｄｒｉｎｉ， Ａ．， ａｎｄ Ａ． Ｒ． Ｇｌａｎｖｉｌｌｅ． ２００９． Ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ｂｒｏｎｃｈｏｓｃｏｐｙ ａｆｔｅｒ ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １４： ４９４−４９８．

Claims (14)

1. ａ．抗ＣＤ４４抗体の治療量を含む抗体成分と、
   ｂ．アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）ポリペプチドの治療量、および薬学的に許容し得る担体を含むＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）成分と、
   を含む、肺移植後の肺移植片機能不全の処置に使用するための医薬の製造における医薬組成物の使用であって、
   前記組成物が、前記肺移植片機能不全の少なくとも１つの病理生物学的作用を他の同時使用される免疫抑制薬なしに減少させるのに効果的である、使用。
2. 前記肺移植片機能不全が、(a)正常な健常対照の対象の組織中の有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の活性と比較して、組織中の有糸分裂促進プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＫ２）の異常な活性、又は(b)炎症、を特徴とする、請求項１に記載の使用。
3. 前記肺移植片機能不全が、(a) 原発性の移植片機能不全である、または、(b) 慢性の肺移植片機能不全である、請求項１に記載の使用。
4. 前記組成物が、（ｉ）ＴＧＦβ、ＣＣＬ２、ヒアルロン酸、およびＭＭＰ９のうちの少なくとも１つをモジュレートすること；（ｉｉ）ＴＮＦα、ＩＬ６またはそれらの組み合わせの血漿レベルを低下させること；（ｉｉｉ）α平滑筋アクチンの発現を低減すること；（ｉｖ）ＴＧＦβ誘導性の筋線維芽細胞活性化を予防すること；（ｖ）線維芽細胞侵襲を阻害すること、またはそれらの組み合わせを行うことにおいて、対照と比較して効果的である、請求項１に記載の使用。
5. 前記医薬組成物が、局所的に送達するよう処方される、請求項１に記載の使用。
6. 前記医薬組成物が、全身性または吸入によって送達するよう処方される、請求項１に記載の使用。
7. 前記担体が、制御放出性担体、遅延放出性担体、持続放出性担体、および長期放出性担体からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
8. 前記医薬組成物が、乾燥粉末の形態である、請求項１に記載の使用。
9. 前記乾燥粉末が、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する微粒子を含む、請求項８に記載の使用。
10. 前記乾燥粉末が、吸入装置によって送達するように処方される、請求項８に記載の使用。
11. 前記吸入装置が、乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）、または、乾燥粉末ネブライザーである、請求項１０に記載の使用。
12. 前記医薬組成物が、吸入装置を介して投与される、請求項１に記載の使用。
13. 前記吸入装置が、ネブライザーまたは計量吸入装置（ＭＤＩ）である、請求項１２に記載の使用。
14. ａ．抗ＣＤ４４抗体の治療量を含む抗体成分と、
    ｂ．アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）ポリペプチドの治療量、および薬学的に許容し得る担体を含むＭＫ２阻害剤（ＭＫ２ｉ）成分と、
    を含む、肺移植後の肺移植片機能不全の処置に使用するための医薬組成物であって、
    前記組成物が、前記肺移植片機能不全の少なくとも１つの病理生物学的作用を他の同時使用される免疫抑制薬なしに減少させるのに効果的である、医薬組成物。

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