JP6642835B2 - 熱帯熱マラリア原虫のエノラーゼタンパク質の部分配列を用いた人工抗原とその製造方法 - Google Patents
熱帯熱マラリア原虫のエノラーゼタンパク質の部分配列を用いた人工抗原とその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6642835B2 JP6642835B2 JP2016561961A JP2016561961A JP6642835B2 JP 6642835 B2 JP6642835 B2 JP 6642835B2 JP 2016561961 A JP2016561961 A JP 2016561961A JP 2016561961 A JP2016561961 A JP 2016561961A JP 6642835 B2 JP6642835 B2 JP 6642835B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- malaria
- peptide
- antigen
- vaccine
- enolase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims description 111
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims description 111
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims description 111
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 25
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 title description 15
- 101900260139 Plasmodium falciparum Enolase Proteins 0.000 title description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 162
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 120
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 claims description 44
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 claims description 44
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 43
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims description 40
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 40
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 claims description 36
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 claims description 35
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 34
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 claims description 31
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 25
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 20
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 18
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims description 4
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims description 4
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 claims description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 4
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 244000293889 Bombax malabaricum Species 0.000 claims description 2
- 235000004480 Bombax malabaricum Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 claims 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 22
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 20
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 19
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000003936 merozoite Anatomy 0.000 description 19
- 238000011161 development Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 13
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 12
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 10
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 10
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- 230000034994 death Effects 0.000 description 9
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- -1 acetamidomethyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 6
- 206010035503 Plasmodium vivax infection Diseases 0.000 description 6
- 201000009976 Plasmodium vivax malaria Diseases 0.000 description 6
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 6
- 208000005469 Vivax Malaria Diseases 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 5
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 5
- 229940124735 malaria vaccine Drugs 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 210000003046 sporozoite Anatomy 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 4
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 4
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000882335 Homo sapiens Alpha-enolase Proteins 0.000 description 3
- 101000605403 Homo sapiens Plasminogen Proteins 0.000 description 3
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 3
- INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N primaquine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001563 schizont Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002476 Falciparum Malaria Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical group [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 206010035500 Plasmodium falciparum infection Diseases 0.000 description 2
- 201000011336 Plasmodium falciparum malaria Diseases 0.000 description 2
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 230000024241 parasitism Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 210000003812 trophozoite Anatomy 0.000 description 2
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101710203310 Apical membrane antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000522213 Dichilus lebeckioides Species 0.000 description 1
- 101710191461 F420-dependent glucose-6-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 208000025499 G6PD deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 101710155861 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100035172 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 101710174622 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101710137456 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase, cytoplasmic isoform Proteins 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 206010022822 Intravascular haemolysis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- WESWYMRNZNDGBX-YLCXCWDSSA-N Mefloquine hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 WESWYMRNZNDGBX-YLCXCWDSSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700005084 Multigene Family Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 241000337007 Oceania Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 241000224021 Plasmodium berghei ANKA Species 0.000 description 1
- 241000223801 Plasmodium knowlesi Species 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 206010035501 Plasmodium malariae infection Diseases 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- 206010035502 Plasmodium ovale infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QNZLIVROMORQFH-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Cys Chemical group C1C[C@H](NC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O QNZLIVROMORQFH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 101150016533 SERA5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101900294732 Streptococcus pneumoniae Enolase Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 101000980463 Treponema pallidum (strain Nichols) Chaperonin GroEL Proteins 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002788 anti-peptide Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000005058 diapause Effects 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000010556 emulsion polymerization method Methods 0.000 description 1
- 230000026502 entry into host cell Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000973 gametocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000008605 glucosephosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical group OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001254 matrix assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- 229960005329 mefloquine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005486 microgravity Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940023867 prime-boost vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004528 spin coating Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000010558 suspension polymerization method Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/002—Protozoa antigens
- A61K39/015—Hemosporidia antigens, e.g. Plasmodium antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/44—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from protozoa
- C07K14/445—Plasmodium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/88—Lyases (4.)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y402/00—Carbon-oxygen lyases (4.2)
- C12Y402/01—Hydro-lyases (4.2.1)
- C12Y402/01011—Phosphopyruvate hydratase (4.2.1.11), i.e. enolase
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56905—Protozoa
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/44—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from protozoa
- G01N2333/445—Plasmodium
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/988—Lyases (4.), e.g. aldolases, heparinase, enolases, fumarase
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
Description
(1)感染症としてのマラリアの現況:
WHO世界保健機関は最新の報告の中で、マラリアは世界103ヶ国で流行し、2012年に2億700万人の罹患者と62万7千人の死亡者数が推定されている[非特許文献1]。ほとんどの症例(80%)と死亡者(90%)がアフリカ地域からの報告である。さらに死亡者の77%は5歳未満の子どもたちである。近年の地球規模での対策が進むことで、2000年と2012年を比較すると罹患者数(29%)や死亡者数(45%)は大きく減少した。これはWHOやGlobal Fundなどの国際機関、日本を始めとする政府組織や非政府組織が、有効な薬や蚊帳を配布するなどの積極的な活動の成果であると評価されている。しかし経済成長の続いているインド、ブラジル、タイ、マレーシア、中国などの国々でも未だに流行地域を抱えている。さらに薬剤耐性マラリア原虫の出現と拡散という課題に世界は直面している。従って現在でもマラリアは最も主要な感染症の一つとなっている。
マラリアは、マラリア原虫属(Plasmodium属)が原因の寄生虫感染症であり、ヒトに感染するマラリア原虫には熱帯熱マラリア原虫(P. falciparum)、三日熱マラリア原虫(P. vivax)、四日熱マラリア原虫(P. malariae)、卵形マラリア原虫(P. ovale)の4種類である。なかでも、熱帯熱マラリア原虫は最も病原性が高く、重い貧血および脳性マラリアなどの重症化症状を引き起し、患者を死に至らせることもある。
マラリアは、メスのハマダラカの刺咬により、マラリア原虫が体内に侵入して罹患する。マラリア原虫の生活環は蚊体内およびヒト体内の2段階に分けられる。マラリア原虫を保有する蚊にヒトが吸血されると、蚊の唾液腺に存在する感染性のスポロゾイト(肝内型)がヒト血中に侵入し、速やかに肝臓に移行する。スポロゾイトは肝細胞内で急速に分裂し、多核のシゾントが生じる。成熟したシゾントから多数のメロゾイド(赤内型)が血中に放出され、赤血球に侵入する。メロゾイトは赤血球内でリング(輪状体)、トロフォゾイト(成熟栄養体)、シゾント(分裂体)へと形態を変えながら分裂し、原虫の種類により48〜72時間で1個のメロゾイトから8〜32個の新たなメロゾイトが生じる。この段階で、成熟すると、赤血球を破壊して、血中に放出され、新たな赤血球に侵入する。以後この赤血球期サイクルを繰り返す。感染者は、赤血球破壊およびメロゾイト放出が刺激となり発熱、悪寒などのマラリアの症状を呈する。また、放出されたメロゾイトの一部は雌雄異株のガメトサイト(生殖母体)に分化し、血中で長期にわたり生存する。
この感染者が蚊に吸血されると、ガメトサイトが蚊の体内に侵入し、その中腸内で雌雄の生殖体(ガメト)に変態し、雌雄で接合した後、オーキネートからオーシストに分化する。そして、オーシスト内で急速に増殖した数千個のスポロゾイトは、オーシストの破壊により蚊の中腸壁から放出されて唾液腺に移動し、蚊が吸血することで新たにヒトに感染することで感染サイクルが続いてゆく。三日熱マラリアと卵形マラリアではヒトの肝臓内でヒプノゾイト(休眠体)が形成され、1〜数ヵ月、ときには1年以上経過してから再発することも特徴である。
既存の抗マラリア薬のほとんどは血中期に作用する。クロロキンは第二次世界大戦をはさんで戦中戦後と長くマラリア特効薬として投与されてきた。しかし1950年代後半以降クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫が世界中へ広がり、薬剤としての有用性は大きく低下した。特に、タイとその周辺諸国、オセアニア、ブラジルのアマゾン川流域、東アフリカでは高度耐性の熱帯熱マラリア原虫が検出されている。また、ピリメタミンはスルファドキシンとの合剤として使用されるが、アマゾン川流域、東南アジアで高度耐性例が検出されている。メフロキン耐性はタイとカンボジアやミャンマーとの国境地帯に多く、アマゾン川流域、アフリカでも報告されている。従来、多剤耐性マラリア治療にキニーネが有効であったが、感受性低下が東南アジアやブラジルから報告されている。三日熱マラリアでもクロロキン耐性が出現している。さらに三日熱マラリアの肝内での休眠原虫ヒプノゾイトを殺滅する医薬品プリマキンに対しても治療抵抗性の症例が報告されている[非特許文献7]。
熱帯熱マラリアでは治療が遅れると重症化するため(流行地住民をのぞく)、迅速かつ適切な抗マラリア薬による治療が必須である。標準的治療法では、末梢血中の赤血球に寄生したマラリア原虫を殺滅し、急性期の発熱を抑止して臨床症状を改善することを目的とする治療が行われる。しかしわが国で承認されている抗マラリア薬は4種類のみである。すなわち現在入手可能で使いやすい(1)塩酸メフロキン、(2)アトバコン/プログアニル塩酸塩の合剤、現在流通していない(3)スルファドキシン/ピリメサミンの合剤、処方のプロトコールが煩雑な(4)キニーネ経口薬、の4種類である。上記に説明した薬剤耐性マラリア原虫の報告された地域で罹患したと考えられる熱帯熱マラリア患者では、(5)アーテメター/ルメファントリンの合剤、(2)アトバコン/プログアニルの合剤、が投与される。
上記のように新規マラリア治療薬には薬剤耐性原虫の発生と拡散が絶えずつきまとうことが問題である。そこでマラリア感染を予防する切り札としてワクチンの開発が望まれている。特に重症化すると死に至る恐れのある熱帯熱マラリアのワクチン開発研究が世界中で進められてきた。開発は1980年代から始まったが、未だ実用化に至った成果は達成されていない。この原因の一つに、マラリア原虫はヒトの防御免疫を回避する寄生適応メカニズムが発達していることが明らかとなり、ワクチン投与や一度の感染既往で人が防御免疫を獲得できる“二度なし感染症”である麻疹や天然痘とは大きな違いがあることが分かってきた。免疫機構を回避するメカニズムには、様々な形態変化(標的抗原も変化)を起こす複雑な原虫の生活史に加え、多重遺伝子族の形成や遺伝子多型提示などが明らかにされている[非特許文献8]。
原虫を媒介するハマダラカの刺咬により体内に入った“スポロゾイト”は、血中から速やかに肝細胞に侵入し、そこでまず分裂・増殖する(肝内ステージ)。その後血中に放出された“メロゾイト”が赤血球内に侵入して分裂増殖を繰り返し(赤血球内ステージ)、増殖した原虫の一部は雌雄の“ガメトサイト”となり、他のヒトへハマダラカの吸血によって伝搬されてゆく(蚊ステージ)。このマラリア原虫の生活史における各ステージをターゲットとして、ワクチン開発研究が進んでいる[非特許文献13,14]。
マラリアの疫学調査によると死亡者の多くは「流行地の乳幼児」と「日本人など非流行地からの渡航者」であることが知られている。一方「流行地の大人」はマラリアに感染しても回復しやすい。これは、流行地の住民は「絶えずマラリアに感染することでマラリアへの免疫を獲得、維持している」ためと考えられている。従ってワクチン開発には、免疫状態の個人差を考慮しなくてはいけないことが明らかである。
原虫エノラーゼの部分構造であるAD22配列およびその類似体をヒトへ投与できる医薬品とするためには、医薬品に求められるGMP製造時の規格設定に対応した分子構造や製造法であることや、特に化学合成品の原薬のガイドラインに沿った品質規格(質量分析、HPLC分析、不純物や類縁体の分析など)を設定することが、要求されている。
エノラーゼは解糖系における9番目の酵素であり、細胞内でのエネルギー産生を担っている。一方、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)などの病原微生物では、細胞表面においてヒトの線溶系タンパク質(プラスミノーゲン、組織プラスミノーゲン活性化因子tPA)と結合することで宿主細胞への感染を促進していることが注目されている[非特許文献24]。
[1](i)A01-Ala-Ser-Glu-Phe-Tyr-Asn-Ser-Glu-Asn-Lys-Thr-Tyr-Asp-Leu-Asp-Phe-Lys-Thr-Pro-Asn-Asn-Asp-A02(配列番号1)または(ii)A03-Ala-Ser-Glu-Phe-Tyr-Asn-Ser-Glu-Asn-Lys-Thr-Tyr-Asp-Leu-Asp-Phe-Lys-Thr-Pro-Asn-Asn-Asp-Lys-Ser-Leu-Val-Lys-Thr-A04(配列番号2)のアミノ酸配列を有するペプチド2つが、それぞれのカルボキシ末端と、下記(iii)で表されるリンカーペプチドのLysの2つのアミノ基とのアミド結合により2分岐状に並べられた構造を有するペプチド。
(iii)Lys-A05-Cys-A06
((i)、(ii)、(iii)において、A01からA06は0を含む任意の数のアミノ酸残基を示す。)
[2]下記(I)または(II)で示される[1]に記載のペプチド。
[4]下記(I’)または(II’)で示される[3]に記載のペプチド。
[6]マラリアに起因するエノラーゼとプラスミノーゲンとの相互作用を阻止または阻害する免疫学的応答を誘発させるための、[5]に記載のワクチン。
[7]マラリアがヒトまたはサルマラリア原虫の感染に起因するマラリアである、[5]または[6]に記載のワクチン。
[8]マラリアが熱帯熱マラリア原虫の感染に起因するマラリアである、[5]または[6]に記載のワクチン。
[9]マラリアが熱帯熱マラリア原虫および他のヒトまたはサルマラリア原虫の混合感染に起因するマラリアである、[5]または[6]に記載のワクチン。
[10][1]〜[4]のいずれかに記載のペプチドの溶液を、生分解性高分子を含む揮発性有機溶媒と混合してエマルジョンを作製し、得られたエマルジョンを負電荷を呈するポリマー水溶液と混合する工程によって製造された、抗原含有微粒子。
[11]生分解性高分子がポリ乳酸−グリコール酸共重合体であることを特徴とする、[10]に記載の抗原含有微粒子。
[12]生分解性高分子がポリデプシペプチドであることを特徴とする、[10]に記載の抗原含有微粒子。
[13][10]〜[12]のいずれかに記載の抗原含有微粒子と、医薬的に許容可能な担体を含む、マラリア原虫感染症の予防または治療のための医薬組成物。
[14][1]〜[4]のいずれかに記載のペプチドを、フィルム、ラテックス粒子、金属超微粒子又はプラスチックプレートの固相表面に結合させてなる物質。
[15][14]に記載の物質を用いて血清または血漿中のマラリア抗体価を検査する工程を含む、血清または血漿中のマラリア抗体価の検査方法。
[16][14]に記載の物質を用いて[1]〜[4]のいずれかに記載のペプチドに対する抗体を測定する工程を含む、[1]〜[4]のいずれかに記載のペプチドの免疫学的応答の解析方法。
[17][14]に記載の物質を用いて[1]〜[4]のいずれかに記載のペプチドに対する抗体を測定する工程を含む、[1]〜[4]のいずれかに記載のペプチドが投与された個体の抗体価測定方法。
[19]生分解性高分子がポリ乳酸−グリコール酸共重合体であることを特徴とする、[18]に記載の抗原含有微粒子の製造方法。
[20]生分解性高分子がポリデプシペプチドであることを特徴とする、[18]に記載の抗原含有微粒子の製造方法。
[21][18]〜[20]のいずれかに記載の製造方法により抗原含有微粒子を製造する工程、および、該抗原含有微粒子と医薬的に許容可能な担体を配合し医薬組成物を調製する工程を含む、マラリア原虫感染症の予防または治療のための医薬組成物の製造方法。
本発明は、マラリア原虫由来のタンパク質の部分配列をもとにした以下のペプチドに関する。
(i)A01-Ala-Ser-Glu-Phe-Tyr-Asn-Ser-Glu-Asn-Lys-Thr-Tyr-Asp-Leu-Asp-Phe-Lys-Thr-Pro-Asn-Asn-Asp-A02(配列番号1)または(ii)A03-Ala-Ser-Glu-Phe-Tyr-Asn-Ser-Glu-Asn-Lys-Thr-Tyr-Asp-Leu-Asp-Phe-Lys-Thr-Pro-Asn-Asn-Asp-Lys-Ser-Leu-Val-Lys-Thr-A04(配列番号2)のアミノ酸配列を有するペプチド2つが、それぞれのカルボキシ末端と、下記(iii)で表されるリンカーペプチドのLysの2つのアミノ基とのアミド結合により2分岐状に並べられた構造を有するペプチド。
(iii)Lys-A05-Cys-A06
((i)、(ii)、(iii)において、A01からA06は0を含む任意の数のアミノ酸残基を示す。)
配列表に配列番号1として示すペプチドは、(i)の配列において、A01及びA02が0の場合である。
配列表に配列番号2として示すペプチドは、(ii)の配列において、A03及びA04が0の場合である。
A02およびA04は0〜10個のアミノ酸残基であることが好ましく、1〜5個のアミノ酸残基であることがより好ましく、その配列は抗原ペプチドの免疫応答性に影響を与えない限り特に制限されないが、エノラーゼペプチドとリンカーの結合の自由度を確保できる配列であることが好ましく、例えば、Pro-YaaまたはLys-Yaa(YaaはGlyやProなど自由度の高いアミノ酸残基)が挙げられる。Pro-Yaa-CysまたはLys-Yaa-Cysであってもよい。
A05は0〜10個のアミノ酸残基であることが好ましく、その配列は抗原ペプチドの免疫応答性に影響を与えない限り特に制限されないが、ペプチドの溶解性を高めるために3〜10個の連続した酸性アミノ酸残基または塩基性アミノ酸残基であることがより好ましい。
A06は0〜10個のアミノ酸残基であることが好ましく、その配列は抗原ペプチドの免疫応答性に影響を与えない限り特に制限されないが、樹脂上で固相合成をする場合には、立体障害の低い第1アミノ酸としてβA(β−アラニン)をカルボキシ末端に含むアミノ酸残基であることが好ましい。A06はβAのみでもよい。しかし、ペプチド合成反応の進行に差し支えないならば他の残基に代替することが可能である。また、A06の一部のアミノ酸にパルミトイル基などの脂溶性を向上させるための修飾基が付加されていてもよい。例えば、A06をLys-βAとし、Lysの側鎖アミノ基に修飾基が付加されてもよい。脂溶性の修飾基が付加されることによる利点は、製剤時に用いる非イオン性界面活性剤(TweenやSpanなど)との相溶性の向上や自己集合による抗原性の向上などが期待されるためである。パルミトイル基の代わりになる他に適している修飾基としては、脂溶性の高いカルボン酸をアミド結合させることで修飾基として用いることができる。これには例えばステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、コール酸、などを例示することができる。
具体例としては、以下の2種類のペプチド構造体が挙げられる。
微粒子としては、特開2009-256324に開示されているような、生理活性物質と生分解性高分子を含む微粒子であって、生理活性物質を含む揮発性有機酸水溶液または生理活性物質の揮発性有機酸溶液を、生分解性高分子を含む揮発性有機溶媒と混合してエマルジョンを作製する工程、および得られたエマルジョンを負電荷を有するポリマーの水溶液と混合する工程によって作製された微粒子が例示される。ここで、微粒子作成に用いる生分解性高分子としては、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体やポリデプシペプチドが好ましく使用できる。揮発性有機酸としては常温で液体のカルボン酸基を有する有機化合物から選択することができる。酢酸やギ酸が例示され、その他にも、カルボン酸以外の官能基として水酸基を有する乳酸、カルボン酸基を複数有するフマル酸、マロン酸、リンゴ酸などが挙げられる。揮発性有機溶媒としては、生分解性高分子を溶解することのできる、揮発性で水と混ざりにくい有機溶媒が用いられるが、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテルなどが好ましく用いられる。負電荷を有するポリマーとしては、酸素原子を含むポリマーが挙げられ、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールが好ましく用いられる。上記製造方法により製造される微粒子の一例としては、最外層が負電荷を有するポリマーを含み、中間層が生分解性高分子を含み、内層が本発明のペプチドを含むW/O/W型エマルジョン又は該エマルジョンの乾燥微粒子;あるいは、外層が負電荷を有するポリマーを含み、内層が生分解性高分子及び本発明のペプチドを含むW/O型エマルジョン又は該エマルジョンの乾燥微粒子が挙げられる。
また、特開2012-240940に開示されているような、重合体の表面にペプチドを提示させる微粒子も挙げられる。
マラリア症としては、熱帯熱マラリア原虫の単独感染に起因するマラリアやヒトまたはサルマラリア原虫の感染に起因するマラリア、さらには、それらの混合感染に起因するマラリアが例示される。
投与回数は特に制限されず、一定期間をおいての複数回の投与はブースト効果による抗体価の上昇と維持が期待できる。一定期間とは2週間から6ヶ月が好ましく、3週間から3ヶ月がより好ましい。複数回とは2回から20回が好ましく、2回から4回がより好ましい。
例えば特開2009-256324に開示された方法に従うと、微粒子作成時の抗原含有量(抗原重量/微粒子重量)としておよそ0.1μg/mgから100μg/mgの間で作成が可能である。実際には、抗体価の持続性や微粒子から抗原が一定に放出される(0次放出)理想的な微粒子を考えると、1μg/mgから50μg/mgの間が好ましく、さらには1μg/mgから30μg/mgの間がより好ましい。
また、このキットの構成には例えば、微粒子や生理食塩水を2本の別々のバイアル瓶またはアンプル瓶に密封した製剤キットとして構成されてもよく、投与時の安全性や保存料(チメロサールなど)を使用しないことを目的としてプレフィルドシリンジとして一体型に構成されてもよいが、これらの限りではない。
(a) 製剤の概要
本剤は、マラリア流行地と日本国内での疫学調査から快復期に関与する抗原として報告された、熱帯熱マラリア原虫由来の解糖系酵素エノラーゼの22残基部分配列を抗原として用いたものである。また一般に流行地住民はマラリアの持続感染によって免疫を維持していることから、これを模倣すべくPLGA(ポリ乳酸−グリコール酸共重合体)微粒子中からの抗原を徐放するインテリジェント材料が用いられている。抗原はPLGA(ポリ乳酸−グリコール酸共重合体)ミクロスフェア中に封じ込められている。
本剤は、1キットに(5.0mgの微粒子、0.5 mLの生理食塩水)中に次の成分を含有する。
有効成分: AD22合成ペプチド抗原(I’)50μg。
添加物: 微粒子はほとんどがポリ乳酸−グリコール酸共重合体(およそ5.0 mg)であり、表面に被覆された微量のポリビニルアルコールを含有する。その他に微粒子を懸濁させるために生理食塩水0.50 mL中に塩化ナトリウム 4.25 mgを含有する。
外観・性状: 無色の微粉末、無臭。
溶解性: 生理食塩水や精製水に容易に分散する。(通常は1〜10mg/0.1mLにて使用。)
吸湿性: 外部をポリビニルアルコールで被覆しているため潮解性は無い。
融点など: 高分子材料のため、およそ60℃以上で軟化する。
その他の示性値: 電子顕微鏡観察によって0.1 〜40μmの球状微粒子として観察された。
有効成分の定量法: 微粒子中の抗原含有量(抗原重量/微粒子重量)は溶媒抽出法(塩化メチレン−水系溶媒)または元素分析によるCHN組成比から定量される。(本剤の含有量は10±1μg/mg。)
本剤は、使用時に微粒子5 mgを生理食塩水0.5 mLに懸濁して用いる液剤である。懸濁して振り混ぜるとき、均等に白濁する液剤である。
pH: 5.5〜8.0
浸透圧比(生理食塩液に対する比): 約1
[効能又は効果]
(e) 効能又は効果/用法及び用量
マラリア感染における重症化の予防: 通常、0.5 mLずつを4週間隔で2回、更に、20〜24週を経過した後に1回0.5 mLを皮下又は筋肉内に注射する。ただし、10歳未満の者には、0.25 mLずつを同様の投与間隔で皮下に注射する。
ただし、能動的AD22抗体が獲得されていない場合には追加注射する。
**本剤の3回目接種1〜2箇月後を目途に抗体検査を行い、AD22抗体が獲得されていない被接種者には追加接種を考慮すること。
マラリア感染における重症化の予防: AD22抗原、熱帯熱マラリア原虫由来エノラーゼ
抗体が陰性の成人、小児を対象に本剤0.5 mL(10歳未満0.25 mL)の3回接種を行うとほ
とんどの被験者がAD22抗体陽性となることが予想される。さらにマラリア流行地にてマラリア感染を受けた場合に重症化の遅延が期待され、治療開始の遅れによる死亡が阻止できるものと期待される。
一般的な事例から考えて、接種を受けた被験者のおよそ10%位に副反応が予想される。主な副反応は局所における疼痛、腫脹、熱感、倦怠感、頭痛・頭重感、発熱、などが考えられる。構成成分の違いから本剤は、既存のワクチンに多用されているアラムアジュバントに多く見られる硬結は起こりにくいと考えられる。
原虫を媒介する蚊の刺咬により体内に入ったマラリア原虫は血中から速やかに肝細胞に侵入し、肝細胞内で潜伏期間を経た後に肝細胞内で分裂・増殖してメロゾイトという原虫の一形態として血中に放出され、赤血球内に侵入する。赤血球内では分裂・増殖して再びメロゾイトとして血中に放出された後に、赤血球中へ再侵入することで分裂増殖を繰り返す。マラリアによる発熱の症状は赤血球内サイクルによって引き起こされる。熱帯熱マラリアは他の3種に比較して治療が遅れると重症化と死亡の危険をもたらす。特に免疫のない流行地の乳幼児や非流行地からの旅行者などは重症化しやすいことが知られている。
近年、マラリア原虫はヒト血液中のプラスミノーゲンと原虫表面のエノラーゼを介して結合することで宿主への進入していることが報告され始めてきた[Ghosh AK, Coppens I, Gardsvoll H, Ploug M, Jacobs-Lorena M. Plasmodium ookinetes coopt mammalian plasminogen to invade the mosquito midgut. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011, vol.108, pp. 17153-17158.; Bergmann S, Wild D, Diekmann O, Frank R, Bracht D, Chhatwal GS, Hammerschmidt S. Identification of a novel plasmin(ogen)-binding motif in surface displayed alpha-enolase of Streptococcus pneumoniae. Mol Microbiol. 49(2): 411-423, 2003.; Ghosh AK, Jacobs-Lorena M. Surface-expressed enolases of Plasmodium and other pathogens. Mem Inst Oswaldo Cruz. 106(Suppl 1): 85-90, 2011.]。すなわち原虫表面でのプラスミン活性つまりタンパク質分解活性が宿主細胞への侵入を促進していると推定されている。詳細に報告されているのは蚊の中腸へ原虫オーキネートが侵入する場合のみであり、その他に予想される肝臓細胞や赤血球への侵入時には直接確認されていない。
プラスミノーゲンは通常、血漿中に含まれており、レセプタータンパク質と結合することで活性化される。プラスミノーゲンは791残基からなるタンパク質であり、一つのプラスミノーゲンは5つのクリングルドメインとセリンプロテアーゼ領域から構成されている。クリングルドメインは約80個のアミノ酸から構成され、3組の S-S 架橋による特徴的な2次構造をもつ。このクリングルドメインにレセプタータンパク質が結合することにより、プラスミノーゲンアクチベーター部位の加水分解が起きることで、プラスミン活性が発現し、オーキネート蚊の中腸への侵入を果たしていることが報告された。[Ghosh AK, Coppens I, Gardsvoll H, Ploug M, Jacobs-Lorena M. Plasmodium ookinetes coopt mammalian plasminogen to invade the mosquito midgut. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011, vol.108, pp. 17153-17158.; Bergmann S, Wild D, Diekmann O, Frank R, Bracht D, Chhatwal GS, Hammerschmidt S. Identification of a novel plasmin(ogen)-binding motif in surface displayed alpha-enolase of Streptococcus pneumoniae. Mol Microbiol. 2003, 49, 411-423.; Ghosh AK, Jacobs-Lorena M. Surface-expressed enolases of Plasmodium and other pathogens. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2011, 106(Suppl 1), 85-90.]
原虫エノラーゼのアミノ酸配列のうち254番目から288番目の35残基配列(図2)を分割したペプチドライブラリー ペプチド1〜8(配列番号10〜17)を用いて、Dot-Blot法とELISA法によりプラスミノーゲンと反応させることでプラスミノーゲンが認識するアミノ酸配列の探索を行った。
8種類のペプチド1-ペプチド8の10%アセトニトリル溶液を、(a)ニトロセルロース膜(ポアサイズ0.45μm)に固定化、(b)次にプラスミノーゲン溶液中で反応、(c)HRP標識された抗プラスミノーゲン抗体との反応、(d)DAB発色、の順にDot-Blot測定を行った。DAB発色後のニトロセルロース膜の写真を図11、12に示した。この測定結果より、ペプチド2,3,7,8に対してペプチド鎖とプラスミノーゲンの結合が観察された。
次にペプチドライブラリーとプラスミノーゲンの反応の様子を、数値化・定量化することを目的として、次にELISA法による結合検出を行うこととした。その結果を図13に示した。この結果より、10残基ペプチド配列ではペプチド3,5に対して比較的強い反応が見られた。また、25残基ペプチド配列であるペプチド7、35残基ペプチド配列であるペプチド8に対しても強い反応が見られた。10残基ライブラリーの中でペプチド3は最もプラスミノーゲンとの強い反応を示すことがわかった。
ELISA測定より、10残基ライブラリーのうちペプチド3に対して最も強い反応があることがわかった。これまでの研究で報告されているプラスミノーゲン結合を阻害するまたは結合する配列と比較をしてみると、ペプチド3配列の後半部分、YDLDFKT配列は他の種と相同性が比較的高く、共通のプラスミノーゲン結合部位と考えられる。一方、ペプチド3の始め部分、NKT配列は他の種では欠失しており、マラリア原虫に固有のプラスミノーゲン結合部位と考えられる(図14)。
外観: 白色凍結乾燥体
アミノ酸分析値: (加水分解条件: 6M HClaq. (with Phenol) 110℃,22hrs)
Asp(28)28.00, Thr (8) 7.78, Ser (8) 7.21, Glu(36) 35. 62,Gly (4) 4.02, Ala (4) 4.00, Cys (2) 1.36, Leu (4) 4.03,Tyr (8) 8.00, Lys(10)10.07, NH3(16) 18. 08, Pro (8) 8.18,Phe (8) + β-Ala (2) 10.01.
分析条件:Column, Zorbax 300SB-C18 (4.6x150mm); Eluant, 10-60% MeCN/0.1%TFA (25min); Temp. 50℃ Flow rate: 1.0 ml/min; Detector, 220 nm; Load, 4μL (0.28mg/0.560mL 50%AcOH).
測定条件装置:Agilent Technologies社製 HP 1100 series LC/MSD
サンプル濃度:1 nmol / 5 micro-L
希釈溶媒 :50% MeCN/H2O: 1N NH3 aq. = 95 : 5
外観: 白色凍結乾燥体
アミノ酸分析値: (加水分解条件: 6M HClaq. (with Phenol) 110℃,22hrs)
Asp(28) 27.96, Thr (8) 7.75, Ser (8) 7.21, Glu(36)35.70,Gly (4) 4.01, Ala (4) 4.00, Cys (2) 1.90, Leu (4) 4.04,Tyr (8) 7.81, Lys(12)11.99, NH3(16) 17.
21, Pro (8) 8.20,Phe (8) + β-Ala (2) 9. 98
分析条件:Column, Zorbax 300SB-C18 (4.6x150mm); Eluant, 30-80% MeCN/0.1%TFA (25min); Temp. 50℃; Flow rate, 1.0 ml/min; Detector: 220 nm; Load, 8μL (0.32mg/0.320mL 50%AcOH).
測定条件装置:Agilent Technologies社製 HP 1100 series LC/MSD
サンプル濃度:1 nmol / 5 micro-L
希釈溶媒 :50% MeCN/H2O: 1N NH3 aq. = 95 : 5
この実験において、抗原には抗原ペプチド(I’)(AD22map2-SS)を用い、抗原を含有した微粒子は特開2009-256324に開示された方法、すなわち、抗原物質を含む溶液または抗原物質を含む懸濁液を生分解性高分子を含む揮発性有機溶媒と混合し、さらにこの混合液を負電荷を有するポリマーの水溶液と混合する工程によって製造した(図7)。このうち生分解性高分子には平均分子量2万のポリ(乳酸−グリコール酸)共重合体(乳酸−グリコール酸組成比75:25、和光純薬製PLGA7520)を、負電荷を有するポリマーの水溶液には0.5%ポリビニルアルコール水溶液を用いた。微粒子の単位重量あたりの抗原量は元素分析法によるCHN重量比から算出し24 micro-g/mgと決定した。
ここではBalb/cマウスに対して抗原含有微粒子を免疫投与した場合の効果を詳細に記載する。すなわちマウス10匹(Balb/cマウス、メス)を用いた1回の免疫投与を行い、投与後3週目6週目9週目に各マウスから採血した血清について抗体価の測定を行った。
[実験区2]1匹あたり生理食塩水溶液200μLのみを投与(非免疫群)。
Claims (16)
- 下記(I)または(II)で示されるペプチド。
- 請求項1に記載のペプチドが、該ペプチド内のK-En-C-βA又はK-En-C-K-βAで表されるリンカーペプチド配列のCys残基間のS-S結合によって2量化された構造を有するペプチド。
- 下記(I’)または(II’)で示される請求項2に記載のペプチド。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドを含む、マラリアに対して免疫学的応答を誘発させるためのワクチン。
- マラリアに起因するエノラーゼとプラスミノーゲンとの相互作用を阻止または阻害する免疫学的応答を誘発させるための、請求項4に記載のワクチン。
- マラリアがヒトまたはサルマラリア原虫の感染に起因するマラリアである、請求項4または5に記載のワクチン。
- マラリアが熱帯熱マラリア原虫の感染に起因するマラリアである、請求項4または5に記載のワクチン。
- マラリアが熱帯熱マラリア原虫および他のヒトまたはサルマラリア原虫の混合感染に起因するマラリアである、請求項4または5に記載のワクチン。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチド、生分解性高分子及び負電荷を呈するポリマーを含む、抗原含有微粒子。
- 生分解性高分子がポリ乳酸−グリコール酸共重合体であることを特徴とする、請求項9に記載の抗原含有微粒子。
- 生分解性高分子がポリデプシペプチドであることを特徴とする、請求項9に記載の抗原含有微粒子。
- 請求項9〜11のいずれか一項に記載の抗原含有微粒子と、医薬的に許容可能な担体を
含む、マラリア原虫感染症の予防または治療のための医薬組成物。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドを、フィルム、ラテックス粒子、金属超微粒子又はプラスチックプレートの固相表面に結合させてなる物質。
- 請求項13に記載の物質を用いて血清または血漿中のマラリア抗体価を検査する工程を含む、血清または血漿中のマラリア抗体価の検査方法。
- 請求項13に記載の物質を用いて請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドに対する抗体をin vitroで測定する工程を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドの免疫学的応答の解析方法。
- 請求項13に記載の物質を用いて請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドに対する抗体をin vitroで測定する工程を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドが投与された個体の抗体価測定方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014241420 | 2014-11-28 | ||
JP2014241420 | 2014-11-28 | ||
PCT/JP2015/083437 WO2016084944A1 (ja) | 2014-11-28 | 2015-11-27 | 熱帯熱マラリア原虫のエノラーゼタンパク質の部分配列を用いた人工抗原とその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2016084944A1 JPWO2016084944A1 (ja) | 2017-10-12 |
JP6642835B2 true JP6642835B2 (ja) | 2020-02-12 |
Family
ID=56074489
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016561961A Active JP6642835B2 (ja) | 2014-11-28 | 2015-11-27 | 熱帯熱マラリア原虫のエノラーゼタンパク質の部分配列を用いた人工抗原とその製造方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10583184B2 (ja) |
EP (1) | EP3225629B1 (ja) |
JP (1) | JP6642835B2 (ja) |
CN (1) | CN107001435A (ja) |
WO (1) | WO2016084944A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110687289B (zh) * | 2019-10-17 | 2023-04-18 | 中国人民解放军陆军军医大学 | Fgl2蛋白作为疟疾感染标志物的应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1241395B (it) * | 1990-04-02 | 1994-01-10 | Eniricerche Spa | Composti immunogenici,il procedimento per la loro sintesi e loro impiego per la preparazione di vaccini antimalaria |
JPH08231423A (ja) | 1995-02-27 | 1996-09-10 | Terumo Corp | エイズワクチン |
JP2002371098A (ja) * | 2001-06-11 | 2002-12-26 | Japan Atom Energy Res Inst | マラリア感染診断材及びマラリア原虫の増殖を抑える免疫用抗原 |
EP1544211A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-22 | Institut Pasteur | LSA-5 pre-erythrocytic stage antigen of plasmodium falciparum, immunogenic composition comprising said antigen, and vaccines against malaria |
US7713926B2 (en) | 2004-09-28 | 2010-05-11 | National University Corporation Gunma University | Method of producing partial peptide of enolase protein from Plasmodium falciparum |
JP5429707B2 (ja) | 2008-03-27 | 2014-02-26 | 国立大学法人群馬大学 | 微粒子およびその製造方法 |
JP5899548B2 (ja) | 2011-05-17 | 2016-04-06 | 国立大学法人群馬大学 | ペプチド提示微粒子の製造方法 |
GB201120109D0 (en) * | 2011-11-22 | 2012-01-04 | Univ Edinburgh | Malaria vaccine |
US20150285796A1 (en) | 2012-11-06 | 2015-10-08 | National Center For Global Health And Medicine | Peptide and Antibody Test Material for Detecting Both Vivax Malaria and Falciparum Malaria |
-
2015
- 2015-11-27 JP JP2016561961A patent/JP6642835B2/ja active Active
- 2015-11-27 CN CN201580065253.XA patent/CN107001435A/zh active Pending
- 2015-11-27 EP EP15862466.8A patent/EP3225629B1/en not_active Not-in-force
- 2015-11-27 WO PCT/JP2015/083437 patent/WO2016084944A1/ja active Application Filing
- 2015-11-27 US US15/531,122 patent/US10583184B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107001435A (zh) | 2017-08-01 |
US20170312353A1 (en) | 2017-11-02 |
EP3225629A4 (en) | 2018-06-27 |
WO2016084944A1 (ja) | 2016-06-02 |
EP3225629B1 (en) | 2019-09-04 |
EP3225629A1 (en) | 2017-10-04 |
US10583184B2 (en) | 2020-03-10 |
JPWO2016084944A1 (ja) | 2017-10-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Beeson et al. | Merozoite surface proteins in red blood cell invasion, immunity and vaccines against malaria | |
Malkin et al. | Phase 1 vaccine trial of Pvs25H: a transmission blocking vaccine for Plasmodium vivax malaria | |
Malkin et al. | Phase 1 study of two merozoite surface protein 1 (MSP142) vaccines for Plasmodium falciparum malaria | |
Sagara et al. | A randomized and controlled Phase 1 study of the safety and immunogenicity of the AMA1-C1/Alhydrogel®+ CPG 7909 vaccine for Plasmodium falciparum malaria in semi-immune Malian adults | |
Thera et al. | Safety and allele-specific immunogenicity of a malaria vaccine in Malian adults: results of a phase I randomized trial | |
JP5738199B2 (ja) | 精製されたPlasmodiumおよびワクチン組成物 | |
Schwenk et al. | Immunization with the RTS, S/AS malaria vaccine induces IFN-γ+ CD4 T cells that recognize only discrete regions of the circumsporozoite protein and these specificities are maintained following booster immunizations and challenge | |
US11554165B2 (en) | Vaccine for falciparum malaria | |
Arévalo-Herrera et al. | Antibody-mediated and cellular immune responses induced in naive volunteers by vaccination with long synthetic peptides derived from the Plasmodium vivax circumsporozoite protein | |
Ntege et al. | Blood-stage malaria vaccines: post-genome strategies for the identification of novel vaccine candidates | |
Cheong et al. | Immunogenicity of bacterial-expressed recombinant Plasmodium knowlesi merozoite surface protein-1 42 (MSP-1 42) | |
JP5429707B2 (ja) | 微粒子およびその製造方法 | |
Caro-Aguilar et al. | Chimeric epitopes delivered by polymeric synthetic linear peptides induce protective immunity to malaria | |
JP6642835B2 (ja) | 熱帯熱マラリア原虫のエノラーゼタンパク質の部分配列を用いた人工抗原とその製造方法 | |
Lopes et al. | Sm21. 6 a novel EF-hand family protein member located on the surface of Schistosoma mansoni adult worm that failed to induce protection against challenge infection but reduced liver pathology | |
Meraldi et al. | OM-174, a new adjuvant with a potential for human use, induces a protective response when administered with the synthetic C-terminal fragment 242–310 from the circumsporozoite protein of Plasmodium berghei | |
US7749519B2 (en) | Unique DNA and polypeptide sequences based on the circumsporozoite protein of Plasmodium vivax | |
JP2002537310A (ja) | マラリアワクチン | |
Martin et al. | Malaria vaccines in clinical development: Introduction and recombinant/subunit approaches | |
US20220072115A1 (en) | Malaria antigens on the surface of erythrocytes and merozoites and protective antibodies | |
Pluschke et al. | Development of a virosomal malaria vaccine candidate: from synthetic peptide design to clinical concept validation | |
Taddese | Status in Malaria Vaccine Development: Basic aspects of Vaccine, Mechanism of actions, Vaccine pipelines, Stage oriented immune response ‘Challenges and Opportunities’ | |
Szuster-Ciesielska et al. | Research Article Immunogenic Evaluation of Ribosomal P-Protein Antigen P0, P1, and P2 and Pentameric Protein Complex P0-(P1-P2) | |
Dumoulin | STUDIES ON EXOERYTHROCYTIC DEVELOPMENT OF PLASMODIUM FALCIPARUM IN VITRO: DETECTION AND ISOLATION OF PLASMODIUM LIVER STAGES AND ANALYSIS OF CIRCUMSPOROZOITE PROTEIN ANTIGEN PROCESSING | |
Ofori | Impact of Allelic Polymorphisms in Pfama1 on the Induction of T-Cell Responses in Malaria Endemic Communities in Ghana |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170526 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20180718 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180718 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181127 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190903 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191105 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191203 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191218 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6642835 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |