JP6634495B1

JP6634495B1 - エストラジオール産生促進用医薬組成物及び食品組成物

Info

Publication number: JP6634495B1
Application number: JP2018201681A
Authority: JP
Inventors: 顕橋本
Original assignee: Towa Corp
Current assignee: Towa Corp
Priority date: 2018-10-26
Filing date: 2018-10-26
Publication date: 2020-01-22
Anticipated expiration: 2038-10-26
Also published as: JP2020066610A

Abstract

【課題】エストラジオール産生促進用医薬組成物及び食品組成物の提供。【解決手段】本発明はピログルタミン酸を有効成分として含有してなるエストラジオール産生促進用医薬組成物及びエストラジオール産生促進用食品組成物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、エストラジオール（Estradiol）産生促進用の医薬組成物及び食品組成物に関する。

本発明に係る医薬組成物及び食品組成物の有効成分たるピログルタミン酸は、グルタミン酸のカルボキシル基とアミノ基が分子内縮合反応を起こしてラクタムを形成したアミノ酸である。

従来、下記特許文献１に示すように、このピログルタミン酸に相当するピロリドンカルボン酸が、一酸化窒素（ＮＯ：Nitric Oxid）の合成酵素（ＮＯＳ：Nitric Oxid Syntase）の産生促進作用を有することが知られている。

すなわち、下記特許文献１においては、ピログルタミン酸（ピロリドンカルボン酸）を有効成分として含有してなるＮＯＳ産生促進剤が開示されており、当該剤は、ｉＮＯＳとｃＮＯＳの二種類のＮＯＳの内、ｃＮＯＳの産生のみを促進して適度にＮＯを産生することが開示されている。

特開２００２−２２０３３５号公報

上記特許文献１においては、既述のように、ピログルタミン酸を有効成分とするＮＯＳ産生促進剤がｃＮＯＳの産生のみを促進することが開示されており、加えて「ｃＮＯＳが生成する場合のようにＮＯ量が少ない場合はサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）を介し、生体に対する種々の保護的作用、すなわち、血管拡張作用、血行改善、抗血小板凝集作用、抗菌作用、抗がん作用、消化管吸収促進、腎臓能調節、神経伝達作用、勃起（生殖）、学習、食欲などを担うと考えられている。」ことが開示されている（特許文献１：段落０００３）。

よって、上記特許文献１には、ピログルタミン酸がｃＮＯＳの産生促進作用を通じて最終的にｃＧＭＰを介する作用を生起し得ることが開示されているが、卵巣から分泌されるステロイドホルモン、すなわち女性ホルモンとも呼ばれるエストロゲン（Estrogen）の一種であるエストラジオールの産生を促進する作用については、開示も示唆もされていない。

本発明者は、鋭意研究の結果、エストラジオールの産生を促進する作用をピログルタミン酸が有していることを見出し、本発明を完成するに至ったものである。

すなわち、本発明は、ピログルタミン酸から成るエストラジオール産生促進用医薬組成物またはエストラジオール産生促進用食品組成物に関する。

本発明のエストラジオール産生促進用医薬組成物及び食品組成物は、エストラジオールの不足による更年期障害（気分の落ち込み、イライラなどの心理的症状、のぼせ・ほてり、冷え、不眠、汗をかきやすい、息切れ・動悸、頭痛、めまい、吐き気、疲れやすい、肩こり、腰痛、手足の痛みなどの身体的症状）、不妊、骨粗しょう症、肌や髪の乾燥、コレステロール値上昇、高脂血症、動脈硬化等の予防、治療又は改善に貢献することができる。

本発明は、ピログルタミン酸を有効成分として含有する、エストラジオールの不足による更年期障害、不妊、骨粗しょう症、肌や髪の乾燥、コレステロール値上昇、高脂血症、動脈硬化等の予防及び／又は治療のためのエストラジオール産生促進用医薬組成物に関する。また、ピログルタミン酸に加えて、さらに５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンを有効成分として含有するエストラジオール産生促進用医薬組成物に関する。

ピログルタミン酸は、グルタミン酸のカルボキシル基とアミノ基が分子内縮合反応を起こしてラクタムを形成したアミノ酸であり、Ｄ体、Ｌ体およびラセミ体がある。

また、５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンは、ピロリジンの５位に位置する炭素にアセチル基がついており、１位に位置する窒素にベンジル基がついており、２位に位置する炭素に酸素の二重結合がついている化合物であり、構造式は下記化２のとおりである。また、分子式はＣ_１３Ｈ_１５ＮＯ_２である。

エストラジオールは、既述の如く、エストロゲンの一種であり、他のエストロゲンたるエストロン、エストリオールに比して、最も含有比率が高く、最も活性が高いことが知られている。そして、エストラジオールが基準値よりも不足すると、更年期障害、不妊、骨粗しょう症、肌や髪の乾燥、コレステロール値上昇、高脂血症、動脈硬化等の状態となることが知られており、本発明に係る医薬組成物はこれらの状態の予防及び／又は治療に貢献する。

本発明に係る医薬組成物は、医薬品又は医薬部外品として使用することができる。これら医薬品又は医薬部外品は、例えば、散剤、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤、又は懸濁剤の形態で経口的に投与できる。その他、例えば、坐剤の形態で直腸的に；例えば、注射剤又は輸液の形態で；例えば軟膏、クリーム剤、ゲル剤、又は液剤の形態で局部的又は経皮的に；例えば、点眼液及び洗眼液の形態で眼局所的に；非経口的に投与することもできる。好ましくは経口投与である。

本発明の医薬組成物を錠剤、顆粒剤，カプセル剤の形態で用いる場合には、打錠加工助剤、顆粒加工助剤、カプセル加工助剤などが用いられ得る。

前記の打錠加工助剤は、本発明の効果を損なわない限り、特に制限されず、グラニュー糖、上白糖、粉糖、還元麦芽糖水飴粉末、乳糖、ブドウ糖、プルラン、エリスリトール、デンプン、デキストリンなどあらゆる糖類、結晶セルロース、アラビアガム、おからなどの食物繊維類、トウモロコシタンパク、リン酸カルシウムなどの食品カルシウム、食品エキス類、食品乾燥粉末類、天然果汁末類、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤、粉末油脂類、グリセリン、脂肪酸エステルなどの油脂類、又はチュワブル錠（食べる錠剤）に使用する各種甘味料、各種酸味料、各種香料などの味付け素材、コーティング素材としてのシェラック、トウモロコシタンパク、酵母細胞壁、デンプン、還元麦芽糖水飴、シュガーレス糖衣、マルチトール、グリセリン、ソルビトール、ＨＰＭＣ、ＨＰＣなどが例示される。

前記の顆粒加工助剤は、本発明の効果を損なわない限り、特に制限されず、グラニュー糖、上白糖、粉糖、還元麦芽糖水飴粉末、乳糖、ブドウ糖、プルラン、エリスリトール、デンプン、デキストリンなどあらゆる糖類、結晶セルロース、アラビアガムなどの食物繊維類、トウモロコシタンパク、リン酸カルシウムなどの食品カルシウム、食品エキス類、食品乾燥粉末類、天然果汁末類などが例示される。

前記のカプセル加工助剤は、本発明の効果を損なわない限り、特に制限されずに、ハードカプセルタイプのカプセルを調製するための、グラニュー糖、上白糖、粉糖、還元麦芽糖水飴粉末、乳糖、ブドウ糖、プルラン、エリスリトール、デンプン、デキストリンなどあらゆる糖類、結晶セルロース、アラビアガムなどの食物繊維類、トウモロコシタンパク、リン酸カルシウムなどの食品カルシウム、食品エキス類、食品乾燥粉末類、天然果汁末類などが、ソフトカプセルタイプのカプセルを調製するための、食品油脂、ミツロウ、グリセリン脂肪酸エステルなどの内容物粘度調整剤などが、それぞれ例示される。

錠剤は、通常、打錠機を使用して調製され得るが、錠剤に味付け素材をブレンドしてチュワブル錠にしたり、錠剤表面を、自動コーティング機、噴霧顆粒機、又は手掛けパンを用いてコーティングしたりしてもよい。顆粒剤の成形には、噴霧顆粒機タイプ、練りだし（押し出し）タイプ、又は高速撹拌顆粒機タイプの各種顆粒機が使用され得る。カプセル剤の調製には、カプセル助剤を混合してカプセル充填機（ハードタイプおよびソフトタイプ）が使用され得る。

また、本発明は、ピログルタミン酸を有効成分として含有してなる、エストラジオールの不足による更年期障害、不妊、骨粗しょう症、肌や髪の乾燥、コレステロール値上昇、高脂血症、動脈硬化等の状態の予防及び／又は改善のためのエストラジオール産生促進用食品組成物に関する。また、ピログルタミン酸に加えて、さらに５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンを有効成分として含有するエストラジオール産生促進用食品組成物に関する。

本発明のエストラジオール産生促進用食品組成物は、食品、飲料または動物用飼料として、例えば、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、美容食品、又は栄養補助食品（サプリメント）として使用することができる。これら食品及び動物用飼料は、例えば、お茶及びジュースなどの飲料水；並びにアイスクリーム、ゼリー、あめ、チョコレート、及びチューインガムなどの形態であってもよい。また、液剤、粉剤、粒剤、カプセル剤、又は錠剤の形態であってもよい。

本発明に係るエストラジオール産生促進用医薬組成物及びエストラジオール産生促進用食品組成物の摂取量は、特に制限されないが、剤型、ならびに使用者若しくは患者などの摂取者又は摂取動物の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択することができる。また、摂取期間は、摂取者又は摂取動物の年齢、症状に応じて任意に定めることができる。

次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。

〈卵巣由来細胞を用いたエストラジオール産生促進試験〉
エストラジオールは、既述のように、卵巣から分泌されるステロイドホルモンであり、その分泌は卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ：Follicle Stimulating Hormone）による刺激に起因することが知られている。本試験では、卵巣由来細胞を用いて、ピログルタミン酸及び５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンにエストラジオールの産生促進作用があるかを確認した。

〈卵巣由来細胞〉
ＫＧＮ細胞株（卵巣顆粒膜がん細胞株）
細胞No. RCB1154
理化学研究所バイオリソースセンターより入手。
なお、このＫＧＮ細胞株においては、培地中のエストラジオール前駆体（4-Androsten-11β-ol-3,17-dione）がＦＳＨによる刺激を受けてエストラジオールに変換されることが判明している。

〈試験区〉
・陰性コントロール：無血清培地のみ（4-Androsten-11β-ol-3,17-dione添加）
・陽性コントロール：ＦＳＨ添加（100ng/ml）（4-Androsten-11β-ol-3,17-dione添加）
・ピログルタミン酸 1μｇ／ｍｌ：（無血清培地に溶解したため無血清培地で希釈調製）
・５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オン 10μｇ／ｍｌ：（無血清培地に溶解したため無血清培地で希釈調製）
・５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オン 100μｇ／ｍｌ：（無血清培地に溶解したため無血清培地で希釈調製）

〈使用装置〉
マイクロプレートリーダー：Molecular Devices社製 SpectraMax i3

〈方法〉
１）２４ウェル培養プレートにＫＧＮ細胞を播種し、コンフルエントになるまで培養。
２）培養したＫＧＮ細胞を各試験区の培地に交換した。
３）３日後に培養上清を採取し、各ウェルの細胞数を計数した。
４）培養上清についてELISA法を用いてエストラジオールの量を定量した。使用ELISAキットはEstradiol ELISA Kit（Cayman Chemical社製品番：582251、Lot. 0524875）。
５）有意差の検定はMicrosoft社のExcelを用いてＦ検定を行い、結果に応じてさらにｔ検定を実施した。

〈結果〉
各試験区のエストラジオール産生量は以下の表のとおりとなった。
〈表１〉

どの試験区においても大きな細胞数低下などの変化は認められず、細胞への強い毒性は認められなかった。ピログルタミン酸 1μｇ／ｍｌについては、陰性コントロールと比較してＰ＜０．０５の有意水準で有意にエストラジオール産生促進効果が認められた。また、５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オン 10μｇ／ｍｌと100μｇ／ｍｌについては、陰性コントロールと比較してＰ＜０．０５の有意水準で有意にエストラジオール産生促進効果が認められ、特に100μｇ／ｍｌでは陽性コントロールと匹敵する促進効果であった。

Claims

ピログルタミン酸から成るエストラジオール産生促進用医薬組成物。
ピログルタミン酸から成るエストラジオール産生促進用食品組成物。