JP6634444B2 - ヘリコバクター治療 - Google Patents
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Description
本発明者は、患者を、HtrAポリペプチドで免疫化することは、ワクチン接種後の細菌感染の持続性にもかかわらず、細菌により誘導される、炎症および疾患の発症を減少又は阻止することを見出した。
配列番号1−ヘリコバクター・ピロリ菌のHtrAポリペプチドのアミノ酸配列(ジェンバンク(Genbank)登録(accession):DAA34967)。
配列番号2−ヘリコバクター・ピロリ菌のHtrAポリペプチドのアミノ酸配列(ジェンバンク(Genbank)登録(accession):EJC53274)。
配列番号3−ヘリコバクター・ピロリ菌のHtrAポリペプチドのアミノ酸配列(ジェンバンク(Genbank)登録(accession):EJC13564)。
配列番号4−ヘリコバクター・ピロリ菌のHtrAポリペプチドのアミノ酸配列(ジェンバンク(Genbank)登録(accession):EJC10337)。
配列番号5−ヘリコバクター・ピロリ菌のHtrAポリペプチドのアミノ酸配列(ジェンバンク(Genbank)登録(accession):EJC09766)。
配列番号6−ヘリコバクター・ピロリ菌のHtrAポリペプチドのアミノ酸配列(ジェンバンク(Genbank)登録(accession):EJC07480)。
配列番号7〜30−ヘリコバクター・ピロリ菌のHtrAポリペプチドのフラグメントのアミノ酸配列。
配列番号31−ヘリコバクター・ピロリ菌のHtrAポリペプチドのトリプシン ドメインのアミノ酸配列。
配列番号32〜35−ヘリコバクター・ピロリ菌のHtrAポリペプチド PDZ1ドメインのアミノ酸配列。
配列番号36−ヘリコバクター・ピロリ菌のHtrAポリペプチド PDZ2ドメインのアミノ酸配列。
配列番号37〜40−オリゴヌクレオチドのプライマー。
特に、他に定義がない限り、ここで使用される、全ての技術的および科学的用語は、当業者(例えば、免疫学、微生物学および生化学における)に一般的に理解されているのと同じ意味を持つものとしなければならない。
J、Perbal、分子クローニングの実用的なガイド、John Wiley and Sons(1984年)、
J.SambrookおよびRussell、分子クローニング:実験室マニュアル3版、Cold Spring Harbour Laboratory Press(2001年)、
R.Scopes、蛋白質の精製−プリンシパルと実践、3版、Springer(1994年)、
T.A.Brown(編者)、本質的な分子生物学:実用的なアプローチ、1および2巻、IRL プレス(1991年)、
D.M.GloverおよびB.D.Hames(編者)、DNAのクローニング:実用的なアプローチ、1−4巻、IRL プレス(1995および1996年)、および、F.M.Ausubelら(編者)、分子生物学の現在のプロトコル、Greene Pub. Associates and Wiley−Interscience(1988年、現在までのすべての更新を含む)、
Ed HarlowおよびDavid Lane(編者)、抗体:実験室マニュアル、Cold Spring Harbour Laboratory(1988年)、および、
J.E.Coliganら(編者)免疫学の現在のプロトコル、John Wiley & Sons(現在までのすべての更新を含む)、のようなソースにおける文献の全体において記載および説明されている。
HtrAは、ヘリコバクター・ピロリ菌(Helicobacter pylori,)、大腸菌、赤痢菌(Shigella flexneri)、および、カンピロバクター ジェジュニ(Campylobacter jejuni.)を含む、多くの腸管病原細菌種における、セリンプロテアーゼおよび細胞周辺腔シャペロン(periplasmic chaperone)である。したがって、「HtrAポリペプチド」または「HtrAポリヌクレオチド」という用語は、Genbank(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/)またはEMBL(http://www.ebi.ac.uk/)などの、遺伝子またはタンパク質の配列のデータベースにおいて、HtrAとしてアサインされ、または、識別され、または、予言されてきた、細菌のポリペプドまたはポリヌクレオチドを意味する。一実施形態において、前記HtrAポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、シーケンス データベース上で、ヘリコバクター・ピロリ菌(Helicobacter pylori,)、大腸菌、赤痢菌(Shigella flexneri)、および、カンピロバクター ジェジュニ(Campylobacter jejuni.)のいずれか1つのゲノムに属する配列である。好ましい実施形態では、前記HtrAポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、ヘリコバクター・ピロリ菌のHtrAポリペプチドまたはポリヌクレオチドである(すなわち、シーケンス データベースにおいて、ヘリコバクター・ピロリ菌のゲノムにおいて、HtrA配列として識別されている、ポリペプチドもしくはそのフラグメント、または、ポリヌクレオチドもしくはそのフラグメント)。
ヘリコバクター・ピロリ菌は、炎症および胃および十二指腸潰瘍の発症と、強力にリンクし、そして、ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌は、潰瘍の形成を阻止することができることが示されている。既存の潰瘍を持つ患者における、ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌は、潰瘍を治療し、そして、ほとんどの再発を防ぐことができるので、実際、潰瘍を呈する患者は、ヘリコバクター・ピロリ菌のテストがされ、そして、治療する必要がある。胃腺癌は、世界の癌死の3番目の主要な原因であり、そして、ヘリコバクター・ピロリ菌は、胃癌の発症に関与するという、強力な証拠がある。少ない果物/野菜のダイエット、喫煙、年齢および高い塩分摂取量のような他の要因も、また、胃癌のリスクを増加させるが、ヘリコバクター・ピロリ菌の感染は、胃がんと最も密接に関連する。ヘリコバクター・ピロリ菌の感染は、また、胃がんの1種である、MALTリンパ腫として知られている状態の発症に繋がる。ヘリコバクター・ピロリ菌の感染の治療と除菌は、事案の75%まで、この後者の悪性腫瘍からの軽減(regression)を齎すことができる。
サイトカイン、増殖因子、ケモカイン、リンパ球の細胞培養からの上清、単球、リンパ器官からの細胞、植物、細菌または寄生虫(黄色ブドウ球菌またはリポ多糖体の調製物((Staphylococcus aureus or lipopolysaccharide preparations))からの細胞調製物および/または抽出物、またはマイトジェン(mitogen)、を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、HtrAポリペプチドまたは少なくとも、10のアミノ酸のそのフラグメントは、弱毒細菌(たとえば、サルモネラ属)またはウイルス ワクチン キャリア(たとえば、MVA)によって発現される。病原性細菌の病原性を減衰させる方法は、本分野で知られている。通常、毒素の発現を阻止または減少するために、細菌のゲノム、または、遺伝子を削除または不活性化するために、他の病原性遺伝子に、突然変異が導入される。いくつかの場合、前記遺伝子の前記機能は、完全にノックアウトされる。これは、前記遺伝子から、いかなるポリペプチドの合成を完全に廃止、または、機能のないポリペプチドの合成を齎す突然変異を作成することによって達成される。ポリペプチドの合成を廃止するために、全体の遺伝子または、その一部、たとえば、5’末端のいずれかが、削除される。遺伝子のコーディング シーケンス内の欠失または挿入は、機能のないポリペプチド(たとえば、野生型タンパク質のN末端配列のみを含むポリペプチド)のみを合成する遺伝子を、作成するために使用される。毒素遺伝子の場合、突然変異は、遺伝子産物を、非毒性にする。
予防および治療のワクチン接種に加えて、本発明はまた、細菌により誘導された炎症および/または疾患を持っているまたはそれが疑われる、患者の治療のための抗体療法を含む。本明細書で使用されるとき、「抗体療法」という用語は、患者に、抗体を投与することを含む、治療プロトコルまたは治療レジメの意味を含む。本分野において理解されているように、「抗体療法」という用語は、受動免疫療法および受動免疫予防の両方を含む。
DNAワクチン接種は、患者の組織細胞による、抗原の発現のために、抗原をコードするDNAを、患者の細胞および/または組織に、直接in vivoで導入することを含む。このようなワクチンは、ここでは、「DNAワクチン」または「核酸ベースのワクチン」と呼ばれる。DNAワクチンの例は、米国特許5,939,400、米国特許6,110,898、WO95/20660およびWO93/19183に記載されている。直接注射された、抗原をコードするDNAの、保護免疫反応を引き出す能力は、多数の実験システムで実証されている。
本発明者は、ここに記載された、HtrAポリペプチドまたは、少なくとも、10のアミノ酸のそのフラグメント、HtrAポリペプチドまたは少なくとも、10のアミノ酸のそのフラグメントをコードするポリヌクレオチド、免疫原性組成物、医薬組成物、および/またはワクチンは、HtrAポリペプチドを発現する細菌による感染に起因する、細菌で誘導された、炎症および/または疾病を、治療または阻止するために、患者、好適には、ヒトの患者に投与することができることを決定した。本発明は、この治療が、細菌による感染を根絶または阻止しない治療にもかかわらず、HtrAポリペプチドを発現する細菌による感染によって起こる、炎症および/または疾患の、兆候または症状の発症を、減少または遅延することを見出した。
1) 肉芽腫性炎症: 肉芽腫の形成によって特徴付けられ、とりわけ、結核、ハンセン病、サルコイドーシスおよび梅毒を含む、限られるが、多様な疾患の結果である。
2) フィブリン炎症: 血管透過性の大幅な増加の原因の炎症は、フィブリンが血管を通過するのを許容する。がん細胞などの、適切な凝結促進性の(procoagulative)刺激が存在する場合、フィブリン浸出液が堆積される。これは、漿膜腔(serous cavities)においてよく見られ、そこでは、その機能を制限する、フィブリン浸出液の傷跡(scar)への変換が、漿膜の間(between serous membranes)において、生じる。当該堆積物(deposit)は、時々、偽膜シート(pseudomembrane sheet)を形成する。腸の炎症(偽膜性大腸炎)において、偽膜の管を形成することができる。
3) 化膿性炎症: 好中球、死んだ細胞および体液から成る膿の大きな量を齎す、炎症。ブドウ球菌などの化膿菌による感染症は、このような炎症の特徴である。周囲の組織によって囲まれた膿の大きな、ローカライズされた堆積は、膿瘍と呼ばれる。
4) 漿液性炎症: 漿膜中皮細胞によって通常作られる、非粘性の漿液の多量の胸水によって特徴付けられるが、血漿に由来する可能性がある。皮膚の水疱は、炎症のこのパターンを例である。
5) 潰瘍性炎症: 上皮の近くに起こる炎症は、下位層を暴露する表面から、組織の壊死の損失につながることができる。上皮における、それに続く掘削は、潰瘍として知られている。
[HtrA抗原の調製およびワクチン接種]
組換えHtrA(変異を含む)は、Lowerら(2008年)の説明に従って、製造された。遺伝子hp1018は、ヘリコバクター・ピロリ菌の26695株のゲノムDNAから、Pfx DNAポリメラーゼ(インビトロジェン社、カールスルーエ、ドイツ)を使用して、標準のPCRによって増幅された。次のプライマーが使用された。
hp1018:5’−GGC TAT GGA TAA GGA TCA ACG C−3’(配列番号37)について
hp1018rev:5’−CCA CCG CCT TAA TAG AGT CCT T−3’(配列番号38)。
ヘリコバクター・ピロリ菌の培養およびマウスへの抗原投与
ヘリコバクター・ピロリ菌株SS1は、5%馬血清(JRH Biosciences社、米国)、0.02%アムホテリシンBおよびスキローの選択的サプリメント(Skirrow’s Selective Supplements)を含む、ブレイン ハート インフュージョン培地(BHI;Oxoid、ベイジングストーク、イギリス)で、微好気性条件下で、37℃で培養された。
コロニー形成アッセイ
抗原投与後、4週間で、胃は、内側の曲率に沿って開かれ、そして、2つの半分に分割された。半分の1つは、BHI培地(broth)に置かれ、そして、均質にされた(GmbH Polytron(登録商標) homogeniser, Kinematica社、スイス連邦共和国)。BHI培地(broth)に、10倍の連続希釈(serial dilution)を調製し、そして、分割量を、Glaxo selective supplement agar plates(馬血液5%、3.75μg/mlのアムホスタットB、12μg/mLのバンコマイシン、0.4μg/mLのポリミキシンB、20μg/mlのバシトラシンおよび1.3μg/mLのナリジクス酸を含む、血液寒天培地ベース((Blood Agar Base)番号2)に、広げた。5日間の培養後、コロニーを計測し、そして、胃当たりの、コロニー形成単位の数が計算された。
胃病理学
胃炎は、前述したように、組織学的に、評価された(サットンら、2001年)。各胃の2番目の半分は、10%の中性緩衝ホルマリン(neutral buffered formalin)で固定され、パラフィンに埋め込まれ、そして、4μmの厚さの切片にカット(sections cut)された。胃炎の評価のために、切片は、H&Eで染色され、そして、光学顕微鏡下、盲検で(blinded)、計測された。炎症は、3つのパラメーターを使用して、各動物について、2つの独立した組織切片において評価された。
(1)細胞浸潤(cellular infiltration)(リンパ球および好中球の基底膜(lamina propria)への移行)。0乃至6で評価され(grade)、0は、なし;1は、軽度の多発性(multifocal);2は、軽度の蔓延(widespread);3は、軽度の蔓延および中等度の多発性;4は、中等度の蔓延;5は、中程度の蔓延および重度の多発性;ならびに、6は、重度の蔓延を示す。
(2)「粘液腺化生」(胃体(corpus)における、大きい、薄い、球状細胞(large, pale, globular cells))ならびに、
(3)「萎縮(atrophy)」(傍細胞及び主細胞(parietal and chief cells)の損失)。
「粘液腺化生」および「萎縮(atrophy)」は、0乃至3で評価された(0は、なし;1は、軽度;2は、中等度;3は、重度)。
胃のサイトカイン
細胞の残骸(Cell debris)は、遠心分離により、胃のホモジネートから除去され、そして、上清のタンパク質の濃度は、ELISAに先立ち、BCA タンパク質 アッセイ キット(Pierce社、ロックフォード、イリノイ州、米国)を使用して定量した。サイトカイン濃度は、96ウェルのMaxisorp プレート(Nunc社、ロスキデ、デンマーク) を、精製された抗マウスIL−13(50ng/ウェル;eBioscience社、サンディエゴ、カリフォルニア、米国)、IL−10(100ng/ウェル;BD バイオサイエンス社、サンノゼ、カリフォルニア、米国)、IFNγ(100ng/ウェル;BD バイオサイエンス社)またはIL−17A(50ng/ウェル;eBioscience社)で、重炭酸塩コーティング バッファーにおいて、pH9.6で、一晩、コーティングすることにより決定された。重複して(in duplicate)、サンプルを追加するのに先立ち、1時間、その後、室温で、3時間、または、4℃で一晩かけて、プレートは、1%のBSA(シグマ社)を含むPBS(ブロッカー)で、ブロック(block)された。補足された(Captured)サイトカインは、その後、ビオチン標識抗マウスIL−13(25ng/ウェル;eBioscience社)、IL−10(50ng/ウェル;BD Bio−sciences社)、IFNγ(50ng/ウェル;BD バイオサイエンス社)、または、IL−17A(25ng/ウェル;eBioscience社)を含むブロッカーを使用して、50μLの西洋ワサビペルオキシダーゼでコンジュゲートされた(conjugated)ストレプトアビジン(Pierce社)1/5000を含むブロッカーを加える前に、1時間、その後30分で、標識化された。発色は、10mg/mLのTMB(シグマ)の0.1%DMSO溶液、および、0.006%の過酸化水素を含むpH5.0のリン酸クエン酸バッファーとして、調製されたTMB溶液の100μLを使用し、その反応は、450nmで吸光度を読む前に、2M硫酸(sulphuric acid)の等量を用いて停止した。サンプル濃度は、組換え、IL−10、IFNγ(BD バイオサイエンス社)、IL−13およびIL−17A(eBioscience社)の標準曲線に対して、測定した。
HtrA血清阻害アッセイ
EnzChek(登録商標)ペプチダーゼ/プロテアーゼ アッセイ キット(E33758)は、上記ワクチン接種マウスの血清の、HtrAのタンパク質分解の活性をブロックする能力を測定するために使用した。ワクチン接種を受けた/感染したマウスからの血清(抗原投与後、4週間で収集された)は、ペプチダーゼ キットのコンポーネントB(消化バッファー(digestion buffer))を使用した、HtrAまたはPBS(コントロール)のいずれかで、1:5に希釈され、そして、30分間、混合された。HtrAのタンパク質分解活性は、その後、60分間のインキュベーションに続く、基質の開裂を測定することにより、評価された(キットの推奨のとおり)。吸光度は、502/528nmで、TECAN Infinite M200Pro readerを使用して、読み、そして、データは、Magellan 7.1 SPI softwareを使用して分析した。
感染症に対する抗体反応の定量化
心臓穿刺(cardiac puncture)によって血清を採取した。腸粘液擦過(Intestinal mucus scraping)は、外科用メス刃を使用して縦に開いた小腸の下部10cmから、採集し、重さを測定し、その後、完全な、ミニ−EDTAフリーのプロテアーゼ阻害剤カクテル(mini−EDTA−free proteinase inhibitor cocktail)(ロシュ・ダイアグノスティックス社,マンハイム,ドイツ)を含むPBSの等量と混合した。抗ヘリコバクター抗体のレベルは、直接ELISA法により決定した。Maxisorp immunoplates(Nunc社、デンマーク)は、一晩、ヘリコバクター・ピロリ菌の溶解物の、pH9.6の炭酸水素バッファーの50μg/ウェルでコーティングした。プレートは、1時間、室温で、ブロックされた。1時間、室温で、インキュベーションする前に、サンプルは、連続して、ブロッカーで、1/10に希釈され、そして、50μLが、ウェルを複製(duplicate)するために、加えられた。捕捉された抗体は、西洋わさびペルオキシダーゼでコンジュゲートされた、ヤギ−抗−マウス IgG(4ng/ウェル;Pierce社)、ヤギ抗マウス IgG1(8ng/ウェル、Southern Biotech社、バーミンガム、AL、米国)またはIgA(10ng/ウェル、Southern Biotech社)を含む、ブロッカーで、室温で、1時間、標識化された。上記のように、発色され、そして、解読され、そして、エンド・ポイントの力価(titres)が、計算された。
ウェスタン ブロティング
ヘリコバクター・ピロリ菌の溶解物(20μg/レーン)は、8%SDSページ ゲルにおいて分離され、その後、硝酸セルロースの膜(Amersham Biosciences社)に移された。当該膜は、5%のスキムミルクで、ブロックされ、1/1000に希釈された、腸内擦過でプローブ化された。結合した一次抗体は、西洋わさびペルオキシダーゼでコンジュゲートされた抗マウス抗体(Dako)で検出された。標識化されたタンパク質は、ECL Prime reagent(アマシャム バイオサイエンス社)で、膜を培養し ImageQuant LAS 4000(GE ヘルスケア社)を使用して、視覚化された。すべてのゲルが、10秒間暴露された。
統計
Social Sciences software, version 21.0の統計パッケージを使用して、統計分析を行った。
結果
HtrAを用いた、予防的なワクチンの接種は、最小限の保護を誘導する。
マウスのグループは、殺されたヘリコバクター・ピロリ菌とコレラ毒素(CT)アジュバント(ポジティブ コントロール)、または、HtrAとCTを用いて、鼻ルートを介して、2回、ワクチン接種された。ネガティブ コントロールは、PBSで、偽投与がされた。最終投与後、4週間、すべてのマウスは、生きているヘリコバクター・ピロリ菌SSI株で抗原投与された。マウスの胃の中に細菌負荷(Bacterial burdens)は、コロニー形成アッセイによって、4週間後に評価された。ワクチン接種は、ネガティブ コントロール グループと比較して、細菌のコロニー形成を減少した(図1;**p<0.01、***p<0.0001;分散分析(ANOVA))。
図1において示される、マウスの胃は、組織学的に、胃炎の評価がされた。予想通り、抗原投与の前に、殺されたヘリコバクター・ピロリ菌とCTでワクチン接種された、マウスは、ネガティブ コントロール グループ(*マン−ホイットニー;図2)と比較して、胃炎の重症度が顕著に増加した(増加した萎縮および化生、重要な(key)胃炎読出し(gastritis readouts)。しかし、HtrAとCTでワクチン接種された、マウスの胃炎は、ネガティブ コントロール グループと区別できなかった。言い換えれば、図1に示される、防御免疫にもかかわらず、これらのマウスは、免疫後の胃炎を発症しなかった。
ヘリコバクター・ピロリ菌の感染は、マウスおよびヒトの両方の胃の組織において、Th1とTh17の混合する、応答を誘導する。IL−10は、ヘリコバクター・ピロリ菌で誘導される胃炎の重要な抑制として知られている。IL−13は、Th2型反応を測定するために使用されるメインのマーカーである。この減少した胃炎をさらに探索するために、上記のマウスの胃のホモジネートにおけるサイトカインは、ELISA法により、定量した。
本発明者は、ワクチンが、HtrA活性を中和する抗体を誘導することによって、胃炎や胃のサイトカイン レベルを抑制していることを仮説とした。これをテストするために、HtrA活性のためのin vitroアッセイを、上記のマウスの血清の阻害能力を評価するために、開発した。図4の結果は、HtrAでワクチン接種され、その後、ヘリコバクター・ピロリ菌で抗原投与された、マウスの血清は、実際、ターゲットの基質を分解する、HtrAプロテアーゼの機能を阻害した(***分散分析(ANOVA))。これは他のグループからの血清とは対照的であった。
マウスのグループは、鼻のルート経由で rHtrA+CTで、3回、ワクチン接種された。ネガティブ コントロールは、PBSで偽投与された。ワクチン接種されたマウスの血清は、特異的に、HtrAを検出した抗体を含んだ(図5)。
マウスのグループは、ミョウバン アジュバントのみ(ネガティブ コントロール)、rHtrA とミョウバン、または、rHtrasaとミョウバン(酵素を非活性にする、セリンをアラニンに代える、単一のアミノ酸置換を除いて、rHtrasaは、rHtrAと同一である。)のいずれかで、皮下に注射される前に、ヘリコバクター・ピロリ菌に感染していた。最後のワクチン接種後、4週間で、胃は除去され、そして、細菌のコロニー形成を、コロニー形成アッセイによって定量した。いかなるグループの間で、ヘリコバクター・ピロリ菌のコロニー形成レベルに、差はなかった(図6)。
図6で説明した、治療的に、ワクチン接種された、マウスの胃の胃炎の重症度を、組織学的に、定量された。コロニー形成に効果はなかったにもかかわらず(図6)、活性なrHtraまたは非活性なrHtrAsaのいずれを用いた、ワクチン接種は、ヘリコバクター・ピロリ菌で誘導された、萎縮性胃炎の発症に対して、保護を齎した(図7)。
図6で説明されている、マウスの胃のホモジネートにおける、サイトカイン レベルは、ELISA法により、定量された。いずれかのrHtrAにより、ワクチン接種されたグループは、特に、ミョウバン単独でワクチン接種された、主のネガティブ コントロール グループと比較して、重要な胃のサイトカインにおいて、顕著な増加を生成しなかった(図8)。
図6で説明された、マウスから腸内擦過(Intestinal scrapings)は、HtrAに対する抗体の存在についてのテストがされた。ヘリコバクター・ピロリ菌の溶解物に対する、腸内擦過のウエスタンブロット分析は、rHtrAで治療的にワクチン接種された、感染したマウスのみが、HtrAに対する検出可能な抗体を有することを示した(図9)。重要なことは、これも、また、遺伝子組換えHtrAを用いた、ワクチン接種は、ネイティブのヘリコバクター・ピロリ菌に対する粘膜抗体を誘導した。ことを実証する。
ジョーンズら(Jones)(1986年)Nature 321:522−525
レヴィット(Levitt)(1983年)J.Mol.Biol. 168:595−620
ローワーら(Lower)(2008年)PLos One;3:e3510
ニードルマン(Needleman)およびウンシュ(Wunsch)(1970年):J.Mol.Biol.48(3):443−453
クイーンら(Queen)(1991年)Proc.Natl.Acad.Sci. 88:2869
サットンら(Sutton)(2001年)Gut、49:467−473
Claims (16)
- 患者(subject)における、ヘリコバクター・ピロリ菌により誘導された(induced)炎症を、治療または阻止するための医薬品を製造するための、細菌のHtrAポリペプチド、および/または、細菌のHtrAに結合する抗体の使用であって、ここで、
HtrAポリペプチドは、配列番号1〜6のいずれか1つと、少なくても90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。 - 請求項1に記載の使用であって、ここで、
前記HtrAポリペプチドが、配列番号1〜6のいずれか1つと、少なくても95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。 - 請求項1または2に記載の使用であって、ここで、
ヘリコバクター・ピロリ菌により誘導された(induced)炎症が、胃炎(gastritis)および/または十二指腸炎(duodenitis)である。 - 細菌のHtrAポリペプチドを含む、免疫原性組成物(immunogenic composition)であって、免疫原性組成物が、患者(subject)における、ヘリコバクター・ピロリ菌により誘導された(induced)炎症の、治療または阻止において使用するための免疫原性組成物であって、ここで、
前記HtrAポリペプチドが、配列番号1〜6のいずれか1つと、少なくても90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。 - 細菌のHtrAポリペプチドを含む、免疫原性組成物(immunogenic composition)を構成する、ワクチン、および/または治療用ワクチンであって、ここで、
前記HtrAポリペプチドが、配列番号1〜6のいずれか1つと、少なくても90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。 - 薬学的に許容される賦形剤および/またはアジュバントを含む、請求項5に記載されたワクチン。
- ワクチン、および/または治療用ワクチンである、請求項4に記載の免疫原性組成物(immunogenic composition)。
- HtrAポリペプチドが、配列番号1〜6のいずれか1つからなる、請求項4〜7のいずれか1項に記載の免疫原性組成物(immunogenic composition)またはワクチン。
- 細菌のHtrAポリペプチドに結合する抗体を含む、医薬組成物であって、ここで、
前記HtrAポリペプチドが、配列番号1〜6のいずれか1つと、少なくても90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。 - 前記抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、Fab、F(ab’)2、またはscFvである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記HtrAポリペプチドが、配列番号1〜6のいずれか1つからなる、請求項9または
10に記載の医薬組成物。 - ヘリコバクター・ピロリ菌で誘導された炎症が、胃炎および/または十二指腸炎である、請求項4,7または8のいずれかに記載された免疫原性組成物。
- ワクチンおよび/または治療用ワクチンを製造する方法であって、前記方法が、HtrAポリペプチドと、薬学的に許容される賦形剤および/またはアジュバントとを混合することを含む、方法であって、ここで、
前記HtrAポリペプチドが、配列番号1〜6のいずれか1つと、少なくても90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。 - 患者において、ヘリコバクター・ピロリ菌の感染によって引き起こされる疾患の、治療または阻止のための医薬品の製造のためのHtrAポリペプチドの使用であって、ここで、
前記HtrAポリペプチドは、配列番号1〜6のいずれか1つと、少なくても90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。 - 請求項14に規定された使用であって、
ここで、前記HtrAポリペプチドは、配列番号1乃至6のいずれか1つと、少なくとも、95%の同一性のある、アミノ酸配列を含む。 - 請求項14または15に記載された使用であって、
ここで、前記HtrAポリペプチドは、配列番号1乃至6のいずれか1つからなる。
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