JP6622384B2 - プロテーゼ構成部品 - Google Patents

Description

本発明は、骨結合の度合を高めることによって骨への固定の度合を高めるために生体活性層を形成することができるプロテーゼ構成部品およびその製造方法に関する。

人工股関節置換術は、たとえば骨関節炎などの何らかの変性疾患または外傷のいずれかによって損傷した股関節に置き換わるように考案された手術である。股関節部は、寛骨の空洞に位置し完全に適合する、大腿骨の近位端である大腿骨頭部に位置する丸い骨から成る関節である。股関節プロテーゼは、大腿骨頭部および／または寛骨臼に置き換わることを備えてよい。大腿骨頭部が置換される場合、プロテーゼは、大腿骨内に挿入されるステムを更に備える。

現在、移植される股関節プロテーゼの全体系のほとんどにおいて、移植された上記構成部品によって支持されなければならない高い機械的応力に主に起因して、ステムは金属製（クロムコバルト、ステンレス鋼、またはチタン）である。大腿骨頭部は、クロムコバルトまたは何らかの種類のセラミック材料で作られ得る。寛骨臼カップとしても知られており骨盤に直接載置される、股関節プロテーゼの寛骨臼構成部品に関して、昨今最も広く用いられている案は、概して寛骨との固着性を高めるために粗仕上げされたコバルトクロムまたはチタン合金で作られた金属シース内に埋め込まれた超高分子量ポリエチレン体（ＵＨＭＷＰＥ）から成るものである。

ＵＨＭＷＰＥは、特定の調製および／または処理技術の適用後、たとえばチタンなど他の材料の骨結合能力を持たないため、寛骨臼カップにＵＨＭＷＰＥを用いることは、この構成部品を骨に固定させるために金属シースの使用を必要とする。何があろうとも、場合によってはこのシースは、チタンカップへの骨固定の欠如の結果、緩むことがある。これは、この種の構成部品における不具合の主な原因の１つであり、交換のために使用できる十分な骨がある限り、カップの交換が必要となる。

骨組織置換に用いられるプロテーゼまたは移植片の医療的成功は、骨結合、すなわち、正しく並んだ生体骨と移植片の表面との間に直接的な構造的および機能的結合の実現に基づく。短期間および長期間骨結合の改善には複数の要因が作用するが、とりわけ、（物理化学的およびトポグラフィックな）移植片の表面品質が非常に重要である。実際、移植片と周辺組織との間に生じる生物学的および機械的相互作用は全て、上記組織と移植材料の表面との間に生じる境界面を通したものである。

特許文献ＵＳ６５９６２２５は、ＰＶＤ技術によって堆積されたダイアモンドセラミック表面の使用を説明し、その主な目的は、摩耗を軽減するために間接表面の表面硬度を増すことである。この文献で説明されるダイアモンドコーティングのセラミック特性は、コーティング表面に生体活性特性を提供して寛骨との骨結合および固着を確実にする本出願の寛骨臼構成部品とは異なり、コーティング表面に生体不活性特性を提供する。

一方、特許文献ＥＰ０６０８９９７は、ＰＶＤ技術によって堆積された酸化ジルコニウムセラミック表面コーティングを説明し、その主な目的は、摩耗を軽減するために間接表面の表面硬度を増すとともに、これらのコーティングからのイオン放出に対する障壁を設けることによってアセンブリの耐腐食性を高めることである。

したがって、本発明の目的は、骨結合の度合を高めることによって骨への固定度を高めるために生体活性層の形成に基づいて固定度を改善するプロテーゼ構成部品を提供することである。

本発明のプロテーゼ構成部品および方法は、上述した欠点を解決し、以下で説明する他の利点を有するものである。

第１の態様によると、本発明は、ポリマ材料の基材および表面コーティングを備え、上記コーティングがチタンを備えることを特徴とするプロテーゼ構成部品に関する。

「プロテーゼ構成部品」という表現は、たとえば硬質組織置換用ポリマ、間接プロテーゼ（特に股関節、膝関節、足関節、肩、手首、肘）のポリマ部材、および中でもとりわけ腰椎での用途が意図された移植片など、整形外科医療におけるあらゆる種類のプロテーゼ構成部品を包含することが意図される。

好適な実施形態によると、上記コーティングはクロムも含み、有利には上記コーティングは、基材と接する固着層およびチタンを含む外表面層を備える。

更に、上記コーティングは好適には、固着層と外表面層との間に配置された移行層も備え、これはクロムチタン合金で作られてよい。

たとえば上記固着層は、１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の厚さを有し、上記外表面層は、４００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲の厚さを有し、上記移行層は、１０ｎｍ〜５０ｎｍの範囲の厚さを有する。

有利には、上記コーティングは３．５〜４μｍの範囲の外面粗さを有し、上記コーティングは、物理蒸着（ＰＶＤ）スパッタリングによって基材に堆積される。

好適には、上記ポリマ基材は、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、高架橋ポリエチレン（ＨＸＬＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）および／またはポリエチレン（ＰＥ）、またはそれらの組み合わせを備え、またビタミンＥも備えてよい。

第２の態様によると、本発明は、上述したようなプロテーゼ構成部品を製造する方法に関連し、方法は、
表面における今後の骨結合を促進するために適した設計および特殊加工表面仕上げを有するポリマ基材を形成すること、および物理蒸着（ＰＶＤ）スパッタリングによって、上記ポリマ基材にチタンを備えるコーティングを堆積することのステージを備える。

本発明に係る方法は、好適には、上記コーティングの堆積後に表面生体活性化処理ステージも備える。

好適な実施形態によると、上記表面生体活性化熱化学処理ステージは、コーティングの外表面にチタン酸ナトリウムゲルの層を生成するための寛骨臼構成部品の化学処理、制御された条件下での乾燥による上記チタン酸ナトリウムゲル層の脱水、および寛骨臼構成部品の熱処理を備える。

たとえば、上記化学処理は、６時間〜７２時間の範囲の期間にわたり４０℃〜１４０℃の範囲の温度のＮａＯＨ溶液に寛骨臼構成部品を浸漬することを備え、上記化学処理は、ＮａＯＨ溶液に寛骨臼構成部品を浸漬した後、超純水に寛骨臼構成部品を浸漬することを更に備える。

また、乾燥は、２４時間〜４８時間の範囲の期間にわたり４０℃〜１４０℃の範囲の温度で実行されてよく、熱処理は、４０℃〜１４０℃の範囲の温度で６０〜１８０分の範囲の期間にわたり実行されてよい。

このように、骨結合の度合を高めることによって骨への固定度を高めるために生体活性層の形成に基づいて固定度を改善するプロテーゼ構成部品が提供される。

上記説明をより容易に理解できるようにするために、限定的ではなく例示的に実施形態を模式的に表す図面のセットが添付される。
本発明に係る寛骨臼構成部品を備える股関節プロテーゼの斜視図である。 本発明に係る寛骨臼構成部品のコーティングを構成する層の詳細の断面概略図である。

第１に、本説明は、簡潔性のために股関節プロテーゼを参照することに留意すべきである。ただし、本発明に係るプロテーゼ構成部品は、上述したように任意の種類の適当なプロテーゼに適用可能である。

図１は、ステム１および全体として参照番号１０で示される寛骨臼構成要素を備える股関節プロテーゼを示す。

図２は、ポリマ基材１１、および後述するように固着層１３と、移行層１４と、外表面層とを備えるコーティング１２の断面を示す。

明確性のために、コーティングを構成する層は模式的にしか表現されないことを指摘すべきである。すなわち、後述するように、層の厚さの差が大きく、層は図に表すような互いに滑らかな接触面を有さないため、この断面図は正確な縮尺で描かれていない。また、図面の理解を妨げないように、コーティングの粗さは表現されない。

本発明の製造方法によると、まず、骨盤腔と接する寛骨臼構成要素の外表面における物理蒸着スパッタリング（ＰＶＤスパッタリング）によって、チタンを備えるコーティング１２が寛骨臼構成要素１０のＵＨＭＷＰＥ基材１１上に搬入される。

この目的のため、寛骨臼構成要素の特定の技術的特性が定義される。
・造骨細胞活動を刺激するために適した表面の微小粗さ、
・寛骨臼腔内におけるカップの圧入組立て、
・８ｍｍ以上の耐疲労性（サイクル荷重）を確実にするＵＨＭＷＰＥ寛骨臼の厚さ。

更に、コーティングは、現在の股関節プロテーゼ寛骨臼の代替物と見なされるために、以下の特性を有さなければならない。
・コーティングとポリマ基材との良好な接着性、
・骨結合を刺激する生体活性表面、
・造骨細胞活動を刺激するために適した粗さ。

この目的のため、本発明に係る寛骨臼は、層間の接着および摩耗の問題を取り除くとともに、応力遮断によって起こり得る骨吸収現象の働きを最小限にするために、単一片（一体鋳造）で製造される。

好適な実施形態によると、コーティングは、基材（ＵＨＭＷＰＥ）上の金属層の接着に有利に働くように、チタンの外層および他の材料の金属層のグラデーションを備える。外層に関して考えられる他の生体適合性材料は、純チタンまたはＴｉ６Ａｌ４Ｖなどのチタン合金、タンタルおよびその合金、Ｃｒ‐Ｃｏ合金、ジルコニア、およびニオブから成ってよい。これらの層は、ＰＶＤによって堆積される。

金属層の技術的特性を以下で説明する。
・固着層１３
このコーティングエリアの目的は、金属性のコーティングの下側エリアとポリマ性の構成部品基材表面との良好な接着および強力な固着を確実にすることである。コーティングのこの第１層は、１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の厚さ、および均一な組成の金属クロム（Ｃｒ）から成る。

コーティングのこの第１層の厚さは、ＵＨＭＷＰＥポリマ基材と残りのコーティングとの優れた固着を確実にし、ＵＨＭＷＰＥ寛骨臼構成部品の基材を射出形成する間に生じる表面トポグラフィおよび粗さのレベルを常に維持する。

チタンと基材との間の中間層のコーティングは、機械的のみならず物理的および化学的に層間の結合をもたらすことによって接着性を増すために機能する。
・中間移行層１４
コーティングのこの移行エリアは、ＵＨＭＷＰＥポリマ基材の表面と直接接するコーティングの第１固着層のすぐ次に位置する。移行層は、基材の表面と直接接する固着層と、股関節の骨組織と直接接するコーティングの表面層との間に設けられる。

この移行層の目的は、固着層と表面層との間に存在する機械的特性の段階的かつ均一な移行を確実にすることである。この移行層は、クロムおよびチタンの混合物から成る、おおよその厚さが１０ｎｍ〜５０ｎｍの範囲の可変の組成を有する。移行層の組成は、１００％クロムベースの組成から、最終的には１００％チタンの組成まで段階的に変化する。

ＰＶＤ技術の使用によって、段階的組成の形成が可能になり、その主な利点は以下のとおりである。
・コーティングにおける内部応力の発生に関するあらゆる問題を防止する、層の厚さに沿った機械的特性の段階的移行、
・コーティング内部の層間に境界がないことにより、コーティングの構造安定性および耐疲労性を大幅に高めること、
・単層構造内の様々なコーティング組成の相乗効果の利点を得ることが可能であり、生物学的および骨結合の観点において最適な表面層に加えて、コーティングの最適な接着および固定を確実にする組成を固着層に存在させることが可能であること。

コーティングの固着層と同様、コーティングの移行層の厚さもまた、寛骨臼構成部品のＵＨＭＷＰＥ基材の射出形成中に生じる表面トポグラフィおよび粗さのレベルを維持する。
・外表面層１５
コーティングの外表面層は、中間移行層の上面に接して位置する。表面層は、移行層と、股関節の骨組織表面との間に位置する。

この表面層の組成は純チタン（Ｔｉ ｇｐ２）をベースとし、これは、股関節の骨組織と直接接するため、コーティングの生体適合性を確実にし、異物の付着に対して起こり得る身体の反応によって表面に有害な繊維組織が生成されることを防止する。

純チタン（Ｔｉ ｇｐ２）のみから成る表面層の存在は数多くの利点を提供するものであり、最も重要なものを以下に概説する。
・コーティングの生体適合性を確実にすることにより、プロテーゼシステムの不具合を招く繊維被包形成を防止する、
・後述するコーティング表面の生体活性を確実にするとともにコーティングの骨結合を確実にする、後続の熱化学処理を実行することを可能にする、
・チタン層によって生成されるイオンの放出に対する障壁の効果とともにコーティングの優れた耐腐食性をもたらす。

コーティングのこの表面層の目的は、コーティングの生体適合性を確実にし、後続する熱化学生体活性化処理の実行を可能にすることである。コーティングのこの第３かつ最後の層は、おおよその厚さが４００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲のチタン合金、たとえば金属チタン（Ｔｉ ｇｐ２）を有する。

コーティングの固着層と同様、移行層の厚さもまた、寛骨臼構成部品のＵＨＭＷＰＥ基材の射出形成中に生じる表面トポグラフィおよび粗さのレベルを維持する。

トポグラフィは、骨結合に関する重要な要因である。改善された骨結合特性は、より迅速で有効な骨結合をもたらすことにより、患者の回復過程を促進する。本出願の発明者によって行われた調査によると、コーティングの表面に造骨細胞を固定させるために最も適したレベルの粗さは、２〜６μｍ（Ｒａ）の範囲である。

移植片の外面トポグラフィは、金属コーティングが適用されると、ポリマ部材の表面に存在する初期の粗さを再現しなければならず、または骨結合に好都合な制御された粗さを有さなければならない。更に、コーティングを全く傷付けずに後続の熱化学生体活性化処理の実行を可能にするために十分な厚さを有さなければならない。

ＰＶＤプロセスの使用によって、得られた金属コーティングが、ポリマ基材の表面に存在する平均粗さを再現することが実現される。

寛骨臼構成部品の表面コーティングが行われると、上記表面における自然の骨の生成を刺激および促進する骨誘導特性をコーティングに提供するために、表面生体活性化処理が実行される。その結果、生理的流体に接触する生体活性化表面層は、処理された表面における生体内アパタイト層の堆積をもたらす。

生体活性処理は、熱化学処理から成る。上記処理は、３つの主な段階を備える。

第１段階は、チタンコーティングにチタン酸ナトリウムハイドロゲルを生成するための表面の化学処理から成り、これは、６時間〜７２時間の範囲の期間にわたり４０℃〜１４０℃の範囲の温度のＮａＯＨ溶液に部品を浸漬することによって得られる。

第２段階は、６時間〜７２時間の範囲の期間にわたる４０℃〜１４０℃の範囲の温度での乾燥から成る。

第３段階は、およそ６０〜３００分の範囲の期間にわたり４０℃〜１４０℃の範囲の温度で熱処理を実行することから成り、これは、形成されたハイドロゲルに安定性をもたらす。

この乾燥工程の目的は、上記層を脱水および高密度化し、基材への接着性を高めるために、チタン酸ナトリウムハイドロゲルの形態の上記層を脱水することである。熱処理の結果、生体活性を促進し、表面特性を改善する、安定した部分結晶性Ｎａ２ＴｉＯ３層が得られる。

上記生体活性化処理が実行されると、チタン外層および固着層の両方が、化学処理中にコーティングに穴を開けることなく、またはコーティングを構成する様々な層間の接着／接合に影響を及ぼすことなく、化学処理をサポートすることが検証された。

コーティングの同質性および厚さは、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）および集束イオンビーム（ＦＩＢ）によって評価された。基材に対するコーティングの接着は、スクラッチ試験によって評価された。

コーティング構成部品への生体活性化処理の実行は、以下で説明するいくつかの重要な要件を満たさなければならない。
・システムの構造安定性および生体活性を確実にすること、
・移植時に生体内条件下で有害になり得るいかなる種類の表面汚染も持ち込まれていないことを確実にすること、
・コーティングの表面に骨を固定させるために最も適切なレベルの粗さを確実にするために、処理の実行前に処理されるサンプルの初期状態の表面粗さレベルを維持すること。

一方、ＵＨＭＷＰＥ移植片は６００℃では安定しないので、ポリマ基材を損傷または金属層を分離させることなくチタン酸ナトリウムハイドロゲルが安定した温度範囲を用いて、熱処理が最適化された。

コーティングの同質性および厚さは、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）および集束イオンビーム（ＦＩＢ）によって評価された。

処理されたコーティングの生体活性特質の予測は、ＩＳＯ規格２３３１７の仕様書に示されるように、模擬体液（ＳＢＦ）にサンプルを浸漬することによって実現された。この研究の結果である最適条件を用いて処理されたサンプルは、ＳＢＦへの浸漬後、アパタイト組成を有する混合物を示す。金属コーティングの同質性および表面化学組成は、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）およびエネルギー分散分光法（ＥＤＳ）によって評価された。

コーティングの断面のＦＩＢ顕微鏡解析は、層／基材アセンブリの構造的一体性における生体活性化処理の効果を観察することを可能にした。ＳＥＭ顕微鏡写真は、生体活性化処理の侵入深度を観察することを可能にし、これはチタン表面層に形成されたチタン酸ナトリウム層の最終的な厚さに変換され、３００〜８００ｎｍの範囲であった。研究のこの段階を実行することによって、コーティングの構造的一体性を確実にするための最適最小厚さを決定することが可能になり、これは５００ｎｍの近似値に設定された。

成長したコーティングの例として、コーティングのＰＶＤ堆積が厚さ５０ｎｍの固着層を用いて実行され、次に厚さ５０ｎｍのＣｒ‐Ｔｉ組成勾配層があり、最終的に厚さ８００ｎｍのチタン表面層が生成される。生体活性化処理の実行は、４８時間の期間にわたり８０℃で２．５Ｍ ＮａＯＨ溶液に浸漬することによるアルカリ攻撃の第１段階に含まれ、その後、水で流された後、１２時間にわたり１００℃で乾燥された。乾燥後、３００分にわたり１２０℃で熱処理が実行された。アルカリ攻撃の深度は５００ｎｍの厚さに達し、層基材システムの構造的安定性を確実にした。

サンプルの生体適合性は、細胞毒性を評価するための方法として間接的暴露を用いる国際ＵＮＥ‐ＥＮ ＩＳＯ規格１０９９３（医療機器の生体評価）によって制定された仕様書に従って、体外細胞毒性試験を実行することによって評価された。

その結果の解析は、ＳＡＯＳ‐２細胞への間接的暴露によって解析されたサンプルの細胞毒性効果に関連性がないことを示し、移植時に人間の体内における材料の良好な作用を保証するとともにそれらの生体適合性が保証される。

サンプルにおいて経験される細胞増殖のレベルは様々な期間で解析され、細胞培養の７日後、１４日後、および２１日後の細胞増殖が測定された。その結果の解析は、研究された日数の中での細胞増殖の増加を観察することを可能にし、細胞培養の１４〜２１日後に最も高い値の細胞増殖が示された。

その結果の解析は、７日〜２１日間のアルカリホスタファーゼ（ＡＬＰ）遺伝子活性の表れにおける明白な累進的増加を観察することを可能にし、これは、細胞分化過程の明白な兆候である。アルカリ性ホスファターゼ遺伝子の活性および表れは、造骨表現型の分化マーカおよび骨形成および骨置換のインジケータとして用いられる骨基質のミネラル化に直接的に関連する。データに至るまで科学的水準で収集および公表された証拠は、人体における骨組織の正常発生とＡＬＰの存在との直接的な関係性の確立を可能にする。

最終的に、得られた結果は、サンプルの表面と接触している細胞増殖の明らかな増加を示すのみならず、プロテーゼと周囲の骨との間の良好な固着および良好な応力伝達を確実にするために最も重要な種類の細胞である骨細胞の形成に至る細胞分化（特殊化）を観察することも可能にする。

本発明の特定の実施形態が参照されたという事実にかかわらず、当業者には、説明された寛骨臼構成部品およびその製造方法に数多の変形および変更がなされること、および、上述した全ての詳細は、以下の特許請求の範囲によって定義される保護範囲から逸脱することなく他の技術的に同等のものと置換されてよいことが明らかである。

Claims (10)

1. ポリマ材料で作られた基材（１１）およびコーティング（１２）を備え、
   前記コーティング（１２）は、前記基材（１１）と接する固着層（１３）およびチタンを含む外表面層（１５）を備え、
   前記コーティング（１２）は、前記固着層（１３）と前記外表面層（１５）との間に配置された移行層（１４）を更に備え、
   前記移行層（１４）はクロムおよびチタンの混合物で作られることを特徴とする、プロテーゼ構成部品（１０）。
2. 前記構成部品はクロムも含むことを特徴とする、請求項１に記載のプロテーゼ構成部品（１０）。
3. 前記コーティング（１２）の前記固着層（１３）はクロムで作られることを特徴とする、請求項１に記載のプロテーゼ構成部品（１０）。
4. 前記固着層（１３）は、１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の厚さを有することを特徴とする、請求項１に記載のプロテーゼ構成部品（１０）。
5. 前記外表面層（１５）は、４００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲の厚さを有することを特徴とする、請求項１に記載のプロテーゼ構成部品（１０）。
6. 前記移行層（１４）は、１０ｎｍ〜５０ｎｍの範囲の厚さを有することを特徴とする、請求項１に記載のプロテーゼ構成部品（１０）。
7. 前記コーティング（１２）は、２〜６μｍの範囲の外面粗さを有することを特徴とする、請求項１に記載のプロテーゼ構成部品（１０）。
8. 前記コーティング（１２）は、物理蒸着（ＰＶＤ）スパッタリングによって前記基材（１１）に堆積されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロテーゼ構成部品（１０）。
9. 前記ポリマ基材（１１）は、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、高架橋ポリエチレン（ＨＸＬＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）および／またはポリエチレン（ＰＥ）、またはそれらの組み合わせを備えることを特徴とする、請求項１に記載のプロテーゼ構成部品（１０）。
10. 前記ポリマ基材（１１）は、ビタミンＥを更に含むことを特徴とする、請求項１に記載のプロテーゼ構成部品（１０）。

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