JP6615753B2 - 細胞療法のためのバイオマーカー - Google Patents
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Description
本明細書において使用されるSVFは、間質性血管画分(stromal vascular fraction)に対する略称である。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、担体、希釈剤、凍結保存剤等の本発明に関連する種々の成分の文脈では、ヒト対象への投与に好適である成分だけでなく、非ヒト哺乳動物対象への投与に好適であるものも包含することが意図される。特定の実施形態では、薬学的に許容される成分は、非ヒト哺乳動物対象への投与のために好適である。特定の実施形態では、薬学的に許容される成分は、ヒト対象への投与のために好適である。特定の実施形態では、薬学的に許容される成分は、非ヒト哺乳動物対象へ及びヒト対象への投与のために好適である。
神経変性疾患、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、クローン病及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患並びに他の慢性炎症性状態等の炎症性状態の、MSCを含む自己又は同種細胞懸濁液の投与による処置のための公知の方法では、治療医は、疼痛、神経学的機能、可動性、内視鏡検査、生検の組織学的検査及び画像等の種々の要因に基づいて治療量を投与する適切な時期の評価を行う。しかし、これらの方法のそれぞれは、欠点を有し、多くの場合、目に見えるほどの症状の変化の前に顕著な組織傷害が生じる。いくつかの場合では、内視鏡及び生検の組織学的検査等の評価ツールは、侵襲性である。他の場合では、患者は、治療医を導くような症状の的確な評価を提供できない場合がある。バイオマーカーは、傷害の程度を分子レベルで定量することによって、画像化及び他の評価ツールに強力な補助を提供できる。本発明者は、画像化及び他の評価技術がそれを的確に反映できるようになる前にバイオマーカー分析が疾患状況の初期段階診断を可能にすることを期待している。
その内容が参照により本明細書に組み込まれる同時係属オーストラリア特許出願第2013204930号、表題「Therapeutics using multiple injections of cells」に記載のとおり、対象にある期間にわたって投与される脂肪組織由来非脂肪細胞を含む自己脂肪組織由来細胞懸濁液の多重投与を使用する変形性関節症の一連の処置は、以前から公知の処置と比較して、対象に結果の改善を提供できる。このように、脂肪組織由来非脂肪細胞を含む自己脂肪組織由来細胞懸濁液は、典型的には患者からの単一の脂肪組織抽出物から調製され、有用なポーション又はアリコートに分割され、第1の用量は、細胞懸濁液の調製後すぐに投与され、他のポーションは第2の、及び適切な場合は第3の、第4の、第5の用量等のために必要とされるまで適切な条件下で保存され、その時点で必要とされる用量は保存から回復され、対象に投与されるものである。
本明細書に記載の方法は、対象における炎症性障害の処置に、及び/又は炎症性障害に伴う疼痛の緩和のために適用される。炎症性障害及び炎症性状態という用語は、文脈がそうでないことを示す場合を除いて、本明細書において互換的に使用されうることが理解される。
くは手根骨の喪失又は骨折発症、閉経後骨量減少、腫瘤(mass)、骨折発症又は骨量減少の割合を含む関連する疾患及び状態、中耳炎(成人又は小児)、膵炎若しくは膵臓細葉炎、歯周疾患並びに成人、早発性及び糖尿病性を含む関連する疾患及び状態;慢性肺疾患、慢性副鼻腔炎、ヒアリン膜症、SIDSにおける低酸素症及び肺疾患を含む肺疾患;冠状動脈又は他の血管移植片の再狭窄;関節リウマチ、リウマチ性アショフ体、リウマチ性疾患及びリウマチ性心筋炎を含むリウマチ;慢性リンパ球性甲状腺炎を含む甲状腺炎;慢性前立腺炎、慢性骨盤痛症候群並びに尿路結石症を含む尿路感染、自己免疫疾患、円形脱毛症、自己免疫性心筋炎、グレーブス疾患、グレーブス眼疾患、硬化性苔癬、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症等を含む免疫学的障害、甲状腺疾患(例えば甲状腺腫(goitre)及びリンパ性甲状腺腫(struma lymphomatosa)(橋本甲状腺炎、リンパ節様甲状腺腫(lymphadenoid goitre))、睡眠障害及び慢性疲労症候群及び肥満(非糖尿病性又は糖尿病に伴う)、細菌、ウイルス(例えばサイトメガロウイルス、脳炎、エプスタイン・バーウイルス(Epstein-Barr Virus)、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス)又は原虫(例えば、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、トリパノソーマ)によって引き起こされるリーシュマニア症、ハンセン病、ライム疾患、ライム心炎、マラリア、脳性マラリア、髄膜炎、尿細管間質性腎炎(マラリアに伴う)等の感染性疾患への抵抗性、脳外傷(脳卒中及び虚血、脳炎、脳症、てんかん、周産期脳損傷、遷延性熱性痙攣、SIDS及びくも膜下出血を含む)を含む外傷への応答、低出生体重(例えば脳性麻痺)、肺損傷(急性出血性肺損傷、グットパスチャー症候群、急性虚血性再灌流)、心筋機能障害、職業性及び環境汚染物質によって引き起こされるもの(例えば有毒油症候群、珪肺症への易罹患性)、放射線外傷、並びに創傷治癒応答の効率(例えば熱傷又は熱性創傷、慢性創傷、外科的創傷及び脊髄損傷)、敗血症、甲状腺機能低下症、酸素依存症、頭蓋異常、早発閉経、移植片への対象の応答(拒絶又は許容)、急性期応答(例えば熱性応答)、一般的炎症性応答、急性呼吸促迫応答、急性全身性炎症性応答、創傷治癒、癒着、免疫炎症性応答、神経内分泌応答、発熱発症及び耐性、急性期応答、ストレス応答、疾患易罹患性、反復運動ストレス、テニス肘、靱帯及び腱の問題、並びに疼痛管理及び応答を含む多くの障害において生じることが公知である。
本発明の処置方法において使用される細胞懸濁液は、自己脂肪組織由来細胞懸濁液又は同種脂肪組織由来細胞懸濁液である。脂肪組織は、処置の対象に応じて及び自己又は同種細胞懸濁液のどちらが使用されるかに応じて、ヒト脂肪組織又は哺乳動物脂肪組織であってよい。脂肪組織は、「白色」脂肪組織又は「褐色」脂肪組織を含んでよい。
本明細書で使用される用語「脂肪組織由来細胞懸濁液」は、脂肪組織から単離された細胞又は脂肪組織の小さな凝集体若しくは小片、又は、単離された細胞、脂肪組織の小さな凝集体及び小片の2種以上の混合物を包含する。脂肪組織由来細胞懸濁液は、脂肪組織由来非脂肪細胞を含む。細胞懸濁液は、当技術分野において容易に入手可能である技術を使用して脂肪組織を機械的に分離することによって得ることができる。脂肪組織の機械的分離のための任意の好適な方法、例えば、ブレードで若しくはハサミで脂肪組織をミンチにすることによる、又は組織を単離された細胞又は脂肪組織の小片に壊すために十分なポアサイズを有するふるい又は網に脂肪組織を通すことによる、又はこれらの技術の組合せを使用することができる。脂肪組織の小さな凝集体は、分離された脂肪由来細胞が、例えば培地中でより大きな会合物に再会合する場合に形成しうる。脂肪組織の小片又は凝集体は、直径10ミリメートル未満、直径5ミリメートル未満、直径1ミリメートル未満、直径500μm未満又は直径250μm未満である場合がある。
間葉系幹細胞(MSC)は、本発明のいずれかの方法において使用されうる。MSCは、身体における任意の組織から得ることができる。供給源は、骨髄、脂肪組織及び臍帯血を含む。骨髄(BM)は、MSC及び造血幹細胞(HSC)の両方を含有する。BMでは、MSCはHSCよりも少ない数、BM細胞百万個あたりそれぞれ細胞10個及び100個で存在する。BMは、jamshidi等の吸入針を使用して採取される。容量10mLのBMは、有核細胞およそ6x107個を含有し、その600から6000個は幹細胞である。有核細胞を赤血球から分離するために、Ficoll-paque等の密度勾配遠心分離手順が実施される。生理食塩水中での穏やかな遠心分離による洗浄後、細胞は直ちに投与されうる又は組織培養若しくは免疫学的分離方法によって更に精製若しくは濃縮されうる。実施形態では、MSCは、同種であってよく又は自己であってよい。実施形態では、MSCは、培養増殖MSCであってよい。
本発明の方法の実施形態では、脂肪組織由来非脂肪細胞を含む自己脂肪組織由来細胞懸濁液の第1の用量が細胞懸濁液の調製後すぐに対象に投与される、変形性関節症、関節リウマチ又は軟骨損傷等の軟骨傷害又は変性によって特徴付けられる状態を有する対象に一連の処置が提供される。この文脈では、第1の用量は、新鮮調製細胞懸濁液として対象に投与されるとして記載されてよい。この文脈では、新鮮調製という用語及び本明細書において使用される類似語は、そのように投与される細胞懸濁液は、それが調製された同日に、対象に投与されることを意味する。本明細書に記載の脂肪組織由来細胞懸濁液は、一連の過程が与られる対象から得られた脂肪組織から調製され、それにより生じた細胞懸濁液は、自己細胞懸濁液である。典型的には、対象からの脂肪組織の単離から、調製された細胞懸濁液の投与の準備ができるまでにかかる時間は、約2から3時間までである。新たに調製された試料は、したがって対象からの脂肪組織の除去の約2から3時間以内に対象への投与のための準備するものである。
生物学的試料は、所望のバイオマーカーが検出されうる任意の好適な試料であってよい。典型的には試料は、血液又は血漿若しくは血清等のその画分である。方法は、対象からの血液の回収について及び検査目的のための血液の所望の画分の分離について当技術分野において公知である。一実施形態では、生物学的試料は滑液である。一実施形態では、生物学的試料は尿である。一実施形態では、バイオマーカーCTX-IIは尿試料中で判定される。一実施形態では、バイオマーカーCTX-IIは血清試料中で判定される。一実施形態では、バイオマーカーMIFは血清試料中で判定される。一実施形態では、バイオマーカーMIFは血液又は滑液等の液中で判定される。一実施形態では、バイオマーカーCOMPは血清試料中で判定される。一実施形態では、バイオマーカーCOMPは尿試料中で判定される。
本明細書で述べたもの等のバイオマーカーの存在について生物学的試料を検査するための方法は、当技術分野において公知である。例えば、目的のバイオマーカーを含む可能性がある試料は、バイオマーカーポリペプチド又はその断片に特異的に結合する抗体に接触されうる。任意選択で抗体は、複合体の洗浄及びその後の単離を促進するために、抗体を試料に接触させるより前に固体支持体に固定されてよい。固体支持体の例は、例えば、マイクロタイタープレート、ビーズ、チック又はマイクロビーズを含む。抗体は、当技術分野において公知のタンパク質チップアレイ又はプローブ基質に付着されてもよい。
本発明は、本発明の方法の実施において有用な1つ又は複数の成分を含むキットも提供する。例えばMSCを含む等の医薬組成物又は脂肪組織由来細胞懸濁液は、例えば書面による説明書等の目的の処置において有用な追加的成分を含むキットの一部として提供されてよく、又は単一のバイアル若しくは組成物のアリコート等の単一物品として提供されてよい。
変形性関節症幹細胞先進調査研究
変形性関節症幹細胞先進調査研究(OSCARS)は、OA処置のための自己脂肪由来細胞療法の安全性及び有効性を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照治験である。患者合計40名を、彼らの検査膝に自己脂肪由来細胞又はプラセボの単回の関節内注射を受けるように無作為化(20:20)した。参加者らは、自己報告疼痛質問票(間欠的及び継続的変形性関節症疼痛[ICOAP]指標)を完了させた。軟骨劣化の程度は、MRI T2マッピングを使用してベースライン及び処置後6ヵ月で評価し、軟骨劣化は、尿中の軟骨特異的コラーゲン断片(CTX-II)及び血清中の48個のサイトカインのパネルを使用して測定した。
OSCARは、Royal North Shore Hospital、シドニー、オーストラリアで実施された倫理的に承認された第II相、二重盲検、プラセボ対照治験であった。患者年齢>40歳は、彼らが内側若しくは外側のいずれかのコンパートメントについて国際変形性関節症研究学会(OARSI)等級1又は2のX線検査関節腔狭窄として等級付けられて、又は関節腔狭窄を伴わない内側若しくは外側のコンパートメントについて骨棘等級2若しくは3と等級付けられて診断された膝変形性関節症、及び数値評価スケール(NRS)で少なくとも4の症候性膝変形性関節症疼痛を有する場合に治験に参加することに適格であった。患者合計40名を彼らの検査膝への自己脂肪由来細胞又はプラセボの単回の関節内注射を受けることに無作為に割り当てた(1:1)。
すべての参加者は、脂肪組織およそ200gを採取するために通例の脂肪吸引手順を受けた。組織を以前記載のとおり処理した(Blaber SP、Webster RA、Hill CJら Analysis of in vitro secretion profiles from adipose-derived cell populations. J Transl Med 2012;10:172〜88頁;その内容は参照により本明細書に組み込まれる)。簡潔には脂肪組織をコラーゲナーゼで消化し、沈殿細胞(SVF)及び脂肪細胞を得るために遠心分離した。SVF及び脂肪細胞懸濁液を生理食塩水で2回洗浄した。得られた混合細胞集団を生理食塩水中最終容量5mLに再懸濁した。処置群は、彼らの検査膝にこの細胞懸濁液の関節内注射を独立した放射線科医によって受け、一方プラセボ群は生理食塩水の関節内注射を受けた。参加者及び調査者は、治験全体を通じて処置割り当てについて盲検のままであった。患者を研究全体を通じて有害事象(AE)及び併用薬物療法についてモニターした。
この研究は、自己脂肪由来細胞処置が安全で臨床的に可能であることを実証した。処置は、患者によって十分許容され、主要な中期の安全への懸念及び関節感染は無かった。
MSCでの神経変性疾患の処置
神経変性疾患(モノカルボン酸輸送体8[MCT8]欠損)を有する2名の4歳児を2010年に一度及び2011年に一度培養増殖同種臍帯血由来MSCで処置した。細胞は静脈内に投与した。
自己脂肪由来細胞での筋骨格状態の処置
本実施例で言及するデータセットは、HiQCell Joint Registryからの変形性関節症患者を含む。登録プロトコールはBellberry Human Research Ethics Committeeによって認可され、オーストラリア及びニュージーランド臨床試験登録で登録された。HiQCell Treating Practitioners (TMP)は、研究の共同研究者であり、筋骨格状態の診断及び処置について訓練された整形外科医及びスポーツ医を含む。これは、無制限の患者募集での観察的レジストリである。無作為化、対照臨床治験とは異なり、組み入れ又は排除基準はなく、それによりRegeneus公認のTMPでHiQCell処置を受けているすべての患者は、組み入れの対象であり、不均一な集団を生じる。血清及び尿試料は、HiQCell Joint Registry以外のHiQCell患者からも回収した。
すべての参加者は、脂肪組織およそ100〜200gを採取するために通例の脂肪吸引手順を受けた。組織を以前記載のとおり処理した(Blaber SP、Webster RA、Hill CJら Analysis of in vitro secretion profiles from adipose-derived cell populations. J Transl Med 2012;10:172〜88頁;その内容は参照により本明細書に組み込まれる)。簡潔には脂肪組織をコラーゲナーゼで消化し、沈殿細胞(SVF)及び脂肪細胞を得るために遠心分離した。SVF及び脂肪細胞懸濁液を生理食塩水で2回洗浄した。得られた混合細胞集団を注射される関節の数に応じて生理食塩水中最終容量5mL〜10mLの間に再懸濁した。混合細胞集団の一部を罹患した関節それぞれ注射した。
2014年7月に、HiQCellで処置した患者総数494名の78%を表す患者合計386名をJoint Registryに含めた。処置したすべての関節についての平均疼痛スコアは、すべての処置後時点で低減した:処置後2週間で24%、6ヵ月で46%、1年で49%及び2年で51%。
MSCでの潰瘍性大腸炎の処置
潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患(IBD)の形態を有する成人2名を、臍帯MSCで処置した。潰瘍性大腸炎は炎症及び大腸の多重潰瘍によって特徴付けられる。個体は、それぞれ2013年に静脈内に投与された培養増殖同種臍帯血由来MSCの単一用量で処置された。図11は、処置後6週間及び12週間で評価した際の測定可能なMIFにおける低減を示している。細胞療法は、炎症を低減すること(血清中の検出可能なMIFによって測定される)及び疾患の症状を低減することに有効であった。
Claims (13)
- 炎症性状態に対する間葉系幹細胞療法を有する患者における疾患進行をモニタリングするための方法であって、前記患者からの少なくとも第1の及び第2の生物学的試料においてバイオマーカーMIFのレベルを判定する工程を含み、前記第1の生物学的試料と比較した前記第2の生物学的試料における前記バイオマーカーのレベルの変化が疾患進行の指標であり、a)前記第1の生物学的試料が、前記状態に対する療法の開始前に、前記患者から得たベースライン試料であり、前記第2の生物学的試料が、前記状態に対する療法の開始後に、前記患者から得た試料であり、またはb)前記第1の生物学的試料が、前記状態に対する療法の開始後に、前記患者から得た試料であり、前記第2の生物学的試料が、前記第1の生物学的試料の後に、前記患者から得た試料であり、(i)第1の生物学的試料と比較した第2の生物学的試料における前記バイオマーカーの検出可能なレベルの増加が炎症性状態の病理学的進行又は悪化の指標であり、または(ii)第1の生物学的試料と比較した第2の生物学的試料における前記バイオマーカーの検出可能なレベルの減少が炎症性状態の安定化又は改善の指標であり、前記療法が、(i)間葉系幹細胞(MSC)を含む細胞懸濁液の経時的多重用量を含む一連の処置、または(ii)脂肪組織由来非脂肪細胞を含む自己脂肪組織由来細胞懸濁液の経時的多重用量を含む一連の処置であって、最初の用量が新鮮調製細胞懸濁液の一部を含み、その後の1つ又は複数の用量が凍結保存されていた前記細胞懸濁液の一部を含む処置、または(iii)脂肪組織由来非脂肪細胞を含む同種脂肪組織由来細胞懸濁液の経時的多重用量を含む一連の処置であって、すべての用量が凍結保存されていた細胞懸濁液を含む処置を含む、方法。
- (i)第1の生物学的試料は前記療法の開始前の前記患者からのベースライン試料であり、第2の生物学的試料は最初の用量の間葉系幹細胞後の前記患者からの試料であり、バイオマーカーMIFのレベルが第1の試料と比較して第2の試料においておよそ同じである場合、間葉系幹細胞のさらなる用量を投与し、または(ii)第1の及び第2の両方の生物学的試料は最初の用量の間葉系幹細胞後の前記患者からであり、第1の試料と比較して第2の試料においてバイオマーカーMIFのレベルの増加が判定された場合、間葉系幹細胞のさらなる用量を投与する、請求項1に記載の方法。
- MSCが、自己細胞、同種細胞、臍帯血細胞、及び増殖臍帯血細胞、又はこれらの混合物から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)炎症性状態が、軟骨傷害又は変性によって特徴付けられる又は関連する状態である、または(ii)炎症性状態が、変形性関節症、関節リウマチ及び潰瘍性大腸炎といった炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症性状態が、OA又は軟骨傷害若しくは変性によって特徴付けられる若しくは関連する状態から選択され、1つ又は複数の前記生物学的試料におけるCTX-II及びCOMPから選択される少なくとも第2のバイオマーカーのレベルを判定する工程を更に含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 軟骨傷害又は変性といった炎症及び組織劣化によって特徴付けられる状態に対する間葉系幹細胞療法を有する患者における疾患進行をモニタリングするための方法であって、前記患者からの少なくとも第1の及び第2の生物学的試料における、i)バイオマーカーMIF、またはii) バイオマーカーMIF並びにCOMP及びCTX-IIから選択される少なくとも1つの追加のバイオマーカーのレベルを判定する工程を含み、前記第1の生物学的試料と比較した前記第2の生物学的試料における前記バイオマーカーのレベルの変化が疾患進行の指標であり、a)前記第1の生物学的試料が、前記状態に対する療法の開始前に、前記患者から得たベースライン試料であり、前記第2の生物学的試料が、前記状態に対する療法の開始後に、前記患者から得た試料であり、またはb)前記第1の生物学的試料が、前記状態に対する療法の開始後に、前記患者から得た試料であり、前記第2の生物学的試料が、前記第1の生物学的試料の後に、前記患者から得た試料であり、前記療法が、(i)間葉系幹細胞(MSC)を含む細胞懸濁液の経時的多重用量を含む一連の処置、または(ii)脂肪組織由来非脂肪細胞を含む自己脂肪組織由来細胞懸濁液の経時的多重用量を含む一連の処置であって、最初の用量が新鮮調製細胞懸濁液の一部を含み、その後の1つ又は複数の用量が凍結保存されていた前記細胞懸濁液の一部を含む処置、または(iii)脂肪組織由来非脂肪細胞を含む同種脂肪組織由来細胞懸濁液の経時的多重用量を含む一連の処置であって、すべての用量が凍結保存されていた細胞懸濁液を含む処置を含み、(i)第1の生物学的試料と比較した第2の生物学的試料における前記バイオマーカーの検出可能なレベルの増加が炎症性状態の病理学的進行又は悪化の指標であり、または(ii)第1の生物学的試料と比較した第2の生物学的試料における前記バイオマーカーの検出可能なレベルの減少が炎症性状態の安定化又は改善の指標である、方法。
- (i)軟骨傷害又は変性によって特徴付けられる状態が、慢性状態である、または(ii)軟骨傷害又は変性によって特徴付けられる状態が、変形性関節症(OA)又は関節リウマチ(RA)といった関節炎である、または(iii)軟骨傷害又は変性によって特徴付けられる状態が、軟骨への損傷又は外傷といった急性状態である、請求項6に記載の方法。
- (i)前記患者からの少なくとも第1の及び第2の生物学的試料におけるCOMP、CTX-II及びMIFの2つ以上のレベルを判定する工程を含む、または(ii)前記患者からの少なくとも第1の及び第2の生物学的試料におけるCOMP、CTX-II及びMIFのレベルを判定する工程を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の生物学的試料が、前記療法の開始前の前記患者からのベースライン試料である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- (i)第2の生物学的試料が、状態の処置の開始後の前記患者からの試料である、または(ii)第2の生物学的試料が、状態の処置の開始1週間から12ヵ月後の前記患者からの試料である、または(iii)第2の生物学的試料が、MSC投与の少なくとも1ヵ月後の前記患者からの試料である、または(iv)第2の生物学的試料が、MSC投与の少なくとも3ヵ月後の前記患者からの試料である、または(v)第1の及び第2の両方の生物学的試料が、前記療法の開始後の患者からの試料である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の生物学的試料が、前記状態の処置の開始前の前記患者からの試料であり、第2の生物学的試料が、処置の開始後の前記患者からの試料であり、前記第1の及び前記第2の試料における前記少なくとも1つのバイオマーカーの判定されたレベルがおよそ同じである場合、間葉系幹細胞のさらなる用量を投与する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者からの第3の、第4の、第5のといった生物学的試料といった追加的生物学的試料における前記バイオマーカーのレベルを判定する工程を更に含み、前記生物学的試料のそれぞれが、状態の療法の開始前及び又は後の異なる時期に前記患者から得られたものである、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 生物学的試料が、循環血液試料又はその画分である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
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