JP6592468B2 - 抗erbb3抗体に対する腫瘍応答の推定 - Google Patents
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Description
本願は、2012年4月20日に出願された米国仮出願第61/636,183号および2011年10月6日に出願した米国仮出願第61/544,206号の利益およびそれらの出願の優先権を主張する。各出願の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
本発明の分野は、分子生物学、腫瘍学、および臨床診断である。
大部分の癌薬物は、ある患者には有効であるが、他の患者には有効ではない。このことは、腫瘍間の遺伝的バリエーションから生じ、同じ患者内の腫瘍間ですら認められ得る。変わることができる患者応答は、標的治療に関して特に判断がなされる。従って、上記標的治療の完全な潜在能力は、どの患者がどの薬物から利益を得るかを決定するための適切な試験なくしては、実現できない。国立衛生研究所(NIH)によれば、用語「バイオマーカー」は、「通常の生物学的もしくは病的プロセスまたは治療的介入への薬理学的応答のインジケーターとして、客観的に測定かつ評価される特徴」として定義される(非特許文献1(Biomarkers Definitions Working Group, 2001, Clin. Pharmacol. Ther. 69:89−95))。
癌の診断および処置を改善するためのバイオマーカーおよびそれらの使用の迅速な開発が決定的に必要である(非特許文献2(Cho, 2007, Molecular Cancer 6:25))。
癌バイオマーカーに関する別の最近の総説記事は、以下のコメントを含む:
癌バイオマーカーを発見することは難題である。いくつかの腫瘍タイプ(例えば、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、肺癌および多形性膠芽腫)の分子的に規定されたサブセットを、分子標的化薬剤を使用して標的とするにあたって臨床的な成功があったものの、より広い状況においてこのような成功を応用できる能力は、患者において標的化薬剤を評価するための効率的ストラテジーがないことによって厳しく制限されている。問題は主に、臨床試験のために分子的に規定された癌を有する患者を選択して、これら刺激に満ちた新薬を評価するということができない、ということにある。その解決策には、特定の薬剤から利益を得る可能性が最も高い患者を信頼性高く同定するバイオマーカーが必要である(非特許文献3(Sawyers, 2008, Nature 452:548−552)の548頁))。
前述のようなコメントは、臨床的に有用なバイオマーカーおよびこのようなバイオマーカーに基づく診断法の発見が必要であるという認識を例示する。
本発明は、一部、哺乳動物腫瘍(例えば、ヒト腫瘍)に由来する組織サンプル中のニューレグリン−1(NRG1)発現が、ERBB3インヒビター(例えば、抗ERBB3抗体)での処置に対する上記腫瘍の感受性と相関するという知見に基づく。驚くべきことに、NRG1発現単独の測定は、ERBB3インヒビターでの処置に感受性であるかもしくは耐性であるかの腫瘍の有用な分類のために十分であるために相関が十分に強いことが見出された。よって、本発明は、ERBB3インヒビターでの処置に対して感受性である腫瘍を同定する方法を提供する。上記方法は、以下を包含する:(a)上記腫瘍に由来する組織サンプル中のNRG1遺伝子発現を測定し、それによって、NRG1スコアを決定する工程;および(b)上記NRG1スコアを、閾値決定分析によって規定される閾値スコアに対して比較する工程。上記閾値スコアに等しいかもしくはそれより高いNRG1スコアは、上記腫瘍がERBB3インヒビター(例えば、抗ERBB3抗体)での処置に感受性である可能性が高いことを示す。あるいは、上記閾値を下回るNRG1スコアは、上記腫瘍が、ERBB3インヒビター(例えば、抗ERBB3抗体)での処置に耐性である可能性が高いことを示す。特定の実施形態において、上記方法は、NRG1以外のいかなる遺伝子の発現にも基づかない。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
抗ERBB3抗体での処置に感受性である可能性が高いかもしくは耐性である可能性が高いかに関して腫瘍を同定する方法であって、該方法は、
(a)該腫瘍に由来する組織サンプル中のNRG1遺伝子発現を測定し、それによって、NRG1スコアを決定する工程;および
(b)該NRG1スコアを、閾値決定分析によって規定される閾値スコアに対して比較する工程であって、ここで該閾値スコアに等しいかもしくはそれより高いNRG1スコアは、該腫瘍が抗ERBB3抗体での処置に対して応答性である可能性が高いことを示す、工程、
を包含する、方法。
(項目2)
前記抗ERBB3抗体は、ERBB3へのNRG1の結合を阻害するかもしくは妨げる、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記抗ERBB3抗体は、ERBB3へのNRG1の結合を阻害することなく、ERBB3のダイマー化を阻害するかもしくは妨げる、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記抗ERBB3抗体は、以下:
(a)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号3のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに
(ii)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(b)(i)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号12のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに
(ii)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(c)(i)配列番号40のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号41のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号42のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに
(ii)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(d)(i)配列番号47のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号48のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号49のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに
(ii)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号51のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号52のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域;ならびに
(e)(i)配列番号57のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号58のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号42のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに
(ii)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(f)配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(g)配列番号9のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、および配列番号10のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(h)配列番号17のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および配列番号18のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(i)配列番号43のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(j)配列番号53のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および配列番号54のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;ならびに
(k)配列番号59のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および配列番号60のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
からなる群より選択される、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記抗ERBB3抗体は、以下:
(a)(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号23のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに
(ii)配列番号24のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号25のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号26のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(b)(i)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号32のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号33のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに
(ii)配列番号34のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号35のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(c)配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および配列番号28のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;ならびに
(d)配列番号36のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに配列番号37のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
からなる群より選択される、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記抗ERBB3抗体は、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号3のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに(ii)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDRL3、を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、を含む、項目2に記載の方法。
(項目7)
前記抗ERBB3抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、項目2に記載の方法。
(項目8)
前記抗ERBB3抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、および配列番号10のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む、項目2に記載の方法。
(項目9)
前記NRG1遺伝子発現を測定する工程は、NRG1タンパク質のレベルを測定することによって行われる、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記NRG1遺伝子発現を測定する工程は、NRG1タンパク質をコードするmRNAのレベルを測定することによって行われる、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記閾値決定分析は、受信者動作特性曲線分析を含む、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記腫瘍は、固形腫瘍である、項目1に記載の方法。
(定義)
本明細書で使用される場合、「AV−203」とは、全長重鎖アミノ酸配列が配列番号9であり、かつ全長軽鎖アミノ酸配列が配列番号10であるヒト化抗ヒトERBB3モノクローナル抗体を意味する。
偽陰性率: FNR=1−TPR
真陽性率: TPR=真陽性/(真陽性+偽陰性)
偽陽性率: FPR=偽陽性/(偽陽性+真陰性)
本明細書で開示される方法は、ERBB3インヒビター(例えば、抗ERBB3抗体、または抗ERBB3抗体の抗原結合フラグメント)での処置に対する腫瘍応答を推定するために使用され得る。いくつかの実施形態において、腫瘍は、NRG1(例えば、NRG1−β1)のERBB3への結合を阻害するかもしくはNRG1がERBB3に結合しないようにし、それによって、ERBB3のリガンド誘導性ダイマー化を間接的に阻害するかもしくは妨げるERBB3抗体(もしくはその抗原結合フラグメント)(例えば、抗ERBB3抗体AV−203、04D01、12A07、18H02および22A02)に対して感受性もしくは耐性であると分類される。他の実施形態において、腫瘍は、ERBB3へのNRG1の結合を妨げることなしに、ERBB3ダイマー化を阻害するかもしくは妨げる抗体(もしくはその抗原結合フラグメント)(例えば、抗ERBB3抗体09D03および11G01)に対して感受性もしくは耐性であると分類される。
ヒト患者における腫瘍からの組織サンプル(例えば、ヒト患者(例えば、ERBB3インヒビターでの処置が考慮されているヒト患者)から得られた腫瘍からの組織サンプル)は、上記サンプル中のNRG1のレベルが、開示される方法を実施するにあたって決定され得るように、RNA供給源、タンパク質供給源、もしくは免疫組織化学(IHC)のための薄切片の供給源として使用され得る。上記組織サンプルは、従来の腫瘍生検機器および手順を使用することによって得られ得る。内視鏡下生検、切除による生検(excisional biopsy)、切開による生検(incisional biopsy)、細針生検、パンチ生検、薄片生検および皮膚生検は、腫瘍サンプルを得るために当業者によって使用され得る認識された医学的手順の例である。上記腫瘍組織サンプルは、NRG1およびERBB3遺伝子発現を測定するために十分なRNA、タンパク質、もしくは薄片を提供するために十分大きいべきである。
本明細書中で記載される場合、腫瘍からの組織サンプル中のNRG1遺伝子発現のレベルを決定もしくは測定することは、任意の適切な方法によって行われ得る。いくつかのこのような方法は、当該分野で公知である。例えば、NRG1遺伝子発現を決定することは、サンプル中で、NRG1タンパク質のレベルもしくは量を測定するか、またはNRG1 RNAのレベルもしくは量を測定することによって、行われ得る。
従来のマイクロアレイ分析および定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)は、mRNAレベルにおいてNRG1遺伝子発現のレベルを決定するための方法の例である。いくつかの実施形態において、RNAは、標準的プロトコルを使用して、目的の細胞、腫瘍もしくは組織から抽出される。他の実施形態において、RNA分析は、RNA単離を要しない技術を使用して行われる。
NRG1のmRNA発現レベルは、従来のDNAマイクロアレイ発現プロファイリング技術を使用して測定され得る。DNAマイクロアレイは、固体表面もしくは基材(例えば、ガラス、プラスチックもしくはシリコン)に付着させられ、各特定のDNAセグメントが上記アレイ中の既知の位置を占めている、特定のDNAセグメントもしくはプローブの集まりである。標識されたRNAのサンプルとの、通常は、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でのハイブリダイゼーションは、上記アレイ中の各プローブに対応するRNA分子の検出および定量を可能にする。非特異的に結合したサンプル材料を除去するためのストリンジェントな洗浄の後に、上記マイクロアレイは、共焦点レーザー顕微鏡法もしくは他の適切な検出法によってスキャンされる。現代の市販のDNAマイクロアレイ(しばしば、DNAチップとして公知)は、代表的には、何万個ものプローブを含み、従って、何万種もの遺伝子の発現を同時に測定し得る。このようなマイクロアレイは、本発明を実施するにあたって使用され得る。あるいは、NRG1を測定するために必要なプローブと同程度に少ないプローブと、必要なコントロールもしくは標準を(例えば、データ正規化のために)含むカスタムチップは、開示される方法を実施するにあたって使用され得る。
NRG1をコードするmRNAのレベルは、従来の定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCR)技術を使用して測定され得る。qRT−PCRの利点としては、感度、融通性、定量的正確性、および密接に関連したmRNA間を識別できることが挙げられる。定量的PCRのための組織サンプルの処理に関するガイダンスは、種々の供給源(qRT−PCRのための市販の機器および試薬の製造業者および販売者(例えば、Qiagen(Valencia, CA)およびAmbion(Austin, TX))が挙げられる)から入手可能である。qRT−PCRの自動化された実施のための機器およびシステムは、市販されており、多くの研究室において慣用的に使用されている。周知の市販のシステムの例は、Applied Biosystems 7900HT Fast Real−Time PCR System(Applied Biosystems, Foster City, CA)である。
いくつかの実施形態において、RNA分析は、RNA抽出も単離も要さない技術を使用して行われる。1つのこのような技術は、定量的ヌクレアーゼ保護アッセイであり、このアッセイは、名称qNPATM(High Throughput Genomics, Inc., Tucson, AZ)の下で市販されている。この技術は、上記分析される腫瘍組織サンプルがFFPE材料の形態にある場合に、有利であり得る。例えば、Roberts et al., 2007, Laboratory Investigation 87:979−997を参照のこと。
他の実施形態において、NRG1およびERBB3の遺伝子発現は、タンパク質レベルにおいて検出され得る。NRG1もしくはERBB3の遺伝子発現のレベルをタンパク質レベルにおいて測定するための方法の例としては、酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)およびIHC分析が挙げられる。
NRG1 ELISAの実施は、NRG1に対する少なくとも1種の抗体(すなわち、検出抗体)を必要とする。分析されるサンプルからのNRG1タンパク質は、固体支持体(例えば、ポリスチレンマイクロタイタープレート)上に固定化される。この固定化は、非特異的結合によるもの(すなわち、その表面への吸着を介する)であり得る。あるいは、固定化は、「サンドイッチ」ELISAにおいて、特異的結合によるもの、すなわち、捕捉抗体(上記検出抗体とは異なる抗NRG1抗体)による上記サンプルからのNRG1の結合を介するものであり得る。上記NRG1が固定化された後、上記検出抗体が添加され、上記検出抗体は、上記結合したNRG1と複合体を形成する。上記検出抗体は、酵素に、直接的もしくは間接的のいずれかで、例えば、上記検出抗体を特異的に認識する二次抗体を介して連結される。代表的には、各工程の間に、NRG1が結合している上記プレートは、温和な界面活性剤溶液で洗浄される。代表的なELISAプロトコルはまた、1回もしくはそれより多くのブロッキング工程を含み、これら工程は、上記プレートへのタンパク質試薬の望ましくない非特異的結合をブロックするために非特異的結合タンパク質(例えば、ウシ血清アルブミン)の使用を伴う。最終の洗浄工程の後に、上記プレートは、上記サンプル中のNRG1の量を示す目に見えるシグナルを生じるように、適切な酵素基質の添加によって発色させられる。上記基質は、例えば、色素生成基質もしくは蛍光生成基質であり得る。ELISA法、試薬および装置は、当該分野で周知であり、市販されている。
腫瘍組織サンプルもしくは臨床標本におけるNRG1の存在およびレベルは、免疫組織化学(IHC)もしくは免疫蛍光(IF)によって決定(例えば、可視化)され得る。臨床標本はしばしば、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)ブロックとして保存されるので、IHCおよびIFは、臨床標本中のNRG1タンパク質を測定するために特に有用である。IHCもしくはIFによるNRG1のアッセイは、NRG1に対する少なくとも1種の抗体を要する。IHCおよびIFに適した抗NRG1抗体は、市販されている。例えば、適切な抗体は、R&D Systems(Minneapolis, MN)、abcam(Cambridge, MA)、Santa Cruz Biotechnology, Inc.(Santa Cruz, CA)、もしくはNovus Biologicals(Littleton, CO)から購入され得る。標準的技術を使用すると、上記抗NRG1抗体は、腫瘍(FFPE切片および凍結腫瘍切片を含む)から得られた薄片(例えば、5ミクロン切片)中のNRG1タンパク質の存在を検出するために使用され得る。代表的には、上記腫瘍切片は、上記腫瘍材料を集めて保存する最初のプロセスにおいて固定されたタンパク質の抗原性構造を回復させるような方法において最初に処理される。次いで、スライドは、上記抗NRG1検出抗体による非特異的結合を妨げるためにブロックされる。次いで、NRG1タンパク質の存在は、上記NRG1タンパク質への上記抗NRG1抗体(一次抗体)の結合によって検出される。上記一次抗体を認識しかつ結合する検出抗体(二次抗体)は、検出可能な酵素もしくは発蛍光団に結合される。代表的には、上記腫瘍切片は、工程の間に洗浄され、非特異的タンパク質(例えば、ウシ血清アルブミン)でブロックされる。上記検出抗体が検出可能な酵素に連結される場合、上記スライドは、目に見えるシグナルを生じるように、適切な酵素基質を使用して発色させられる。上記検出抗体が発蛍光団に連結される場合、上記スライドは、蛍光顕微鏡を使用して調べられる。上記サンプルは、ヘマトキシリンで対比染色され得る。
腫瘍に関するNRG1スコアは、閾値スコアに関連して解釈され得る。上記閾値スコアに等しいかもしくはそれより高いNRG1スコアは、上記腫瘍がERBB3インヒビター(例えば、ERBB3抗体)での処置に対して感受性(応答性)であるという予測と解釈され得る。あるいは、上記閾値スコアに等しいかもしくはそれより低いNRG1スコアは、腫瘍がERBB3インヒビターでの処置に耐性(非応答性)であるという予測と解釈され得る。
C=(1−p)α×x + p×β(1−y)
ここで:
α=偽陽性のコスト、
β=陽性をみのがす(偽陰性)コスト、および
p=陽性の症例の割合。
C’=(1−p)×x + p×(1−y)。
最小のC’は、偽陽性および偽陰性(x,y)の全ての対を使用した後に計算され得る。至適スコア閾値は、C’における(x,y)のスコアとして計算される。
本発明の方法を行うための特定の成分を含む診断試験キットもまた、開示される。診断試験キットは、診断アッセイの実施において便宜性、速度および再現性を高める。例えば、例示的qRT−PCRベースの実施形態において、基本的な診断試験キットは、NRG1の発現を分析するためのPCRプライマーを含む。他の実施形態において、より精巧な試験キットは、PCRプライマーのみならず、PCR技術を使用してNRG1発現レベルを測定するための緩衝液、試薬および詳細な指示書をも含む。いくつかの実施形態において、上記キットは、RNAサンプル以外の、上記試験に必要とされる試験プロトコルおよび消費され得る構成要素全てを含む。
AV−203に対する腫瘍応答の評価を、以下のように行った。異種移植片腫瘍を確立するために、最初に腫瘍細胞を、37℃において、5% CO2を含む雰囲気中、10% ウシ胎仔血清を含む培地を使用して培養で増殖させた。細胞を、8週齢の雌性NCRヌードマウスもしくはCB.17 SCIDマウス(Taconic Labs)の側腹部へと、50% マトリゲル(BD Biosciences, Cat No. 356237)中2〜10×106細胞/マウスで皮下接種した。腫瘍測定を、ノギスを使用して1週間に2回行った。腫瘍体積を、以下の式を使用して計算した:幅×幅×長さ/2。腫瘍が約200mm3に達したとき、上記マウスを各10匹のマウスの2群(PBSビヒクルコントロールもしくは1週間に2回20mg/kgでAV−203腹腔内(IP)投与)へとランダム化した。いくつかの研究において、第2のコントロール群を使用し、この群には、1週間に2回20mg/kg IPで投与されるヒトIgGを与えた。
評価した上記25の腫瘍に関して、RNAを、未処置の元気な腫瘍(untreated healthy tumor)から調製した。瞬間凍結腫瘍サンプルを、Covaris CryoPrepTMシステム(Covaris Inc. Model CP−02)を使用して粉砕した。粉砕した腫瘍材料のうちの約30mgを、2mL SafeLockTMチューブ(Eppendorf,カタログ番号02236652)へと移した。1mLのTRIzol(Invitrogen,カタログ番号15596−026)および1(5mm)ステンレス鋼シェイカービーズ(Qiagen,カタログ番号69989)を、各チューブに添加した。次いで、上記チューブを、細胞溶解のためにTissue Lyser IITM(Qiagen,カタログ番号85300)中で、ラックに置いた。上記サンプルを、2回の30秒間サイクルにわたって振盪した。次いで、上記ラックを回転し、さらに2回のサイクルにわたって再び振盪した。
Mini QIAcube Kit(Qiagen,カタログ番号74116)での自動化RNA単離のために、QIAcubeTM Automated Purification Instrument(Qiagen, Cat. No.9001292)に配置した。DNase I処理工程は、上記RNA単離に含めた。単離した全RNA濃度を、NanoDropTM(Thermo Scientific, Model 1000)で測定し、RNA完全性を、18Sバンドの位置および任意のRNA分解の検出を確認するために、電気泳動によって決定した。上記RNAを2つの1.7mL マイクロチューブ(Axygenカタログ番号MCT−175−C)の中にアリコートに分け、−80℃で貯蔵した。
NRG1に関して記載されるように、ERBB3レベルもまた、これら25の腫瘍モデルからの定量的RT−PCRによって決定した。次いで、これら25の腫瘍におけるAV−203腫瘍増殖阻害を、各腫瘍に関するERBB3発現レベル(Ct値として表される)に対してプロットした。図13に示されるように、ERBB3がAV−203の標的であるとしても、腫瘍増殖阻害は増大したERBB3発現と相関しなかった。
上記AV−203応答(感受性)および非応答(耐性)異種移植片腫瘍モデルに由来するNRG1のCt値を使用して、受信者動作特性(ROC)曲線を作成して、AV−203腫瘍応答を推定するために有用なNRG1発現閾値を決定した(図14)。一般に、ROC曲線は、試験結果(例えば、NRG1バイオマーカー試験結果)がランダム事象とは有意に異なるか否かを決定するために、および至適閾値スコア(例えば、至適閾値NRG1スコア)を決定するために使用される。例えば、上記試験結果がランダムである場合、対角線は、ROC空間を分割する。この実施例において、上記ROC曲線が対角線より上にあることは、応答者と非応答者との間での高い程度の分離を上記試験が達成していることを示す(図14)。図14に示されるように、上記至適閾値は、Ct=22.9であり、これは、偽陽性率 0.13、および偽陰性率 0.2を生じる。上記ROC分析の結果は、AV−203腫瘍応答が、Ct値 22.9におけるカットオフを使用して高NRG1発現レベルによって推定され得ることを示す。表1に列挙された異種移植片腫瘍モデルを使用したところ、上記Ct値カットオフ 22.9(例えば、22.9に等しいかもしくはそれ未満)から、統計的有意性のあるAV−203応答が推定された(図15)。図15に示されるように、増大したTGIは、低Ct値(これは、高NRG1発現および高NRG1スコアを示す)を有する腫瘍におけるAV−203での処置の後に観察された。
AV−203に対する応答に関するこの推定法を確認するために、原発性ヒト腫瘍モデルを、上記原発性ヒト腫瘍のマイクロアレイ分析に基づいて、高NRG1発現もしくは低NRG1発現を有すると分類した。次いで、これらモデルを、AV−203処置に対する応答に関して試験した。
2つのさらなる異種移植片腫瘍(すなわち、CAL−27頭頸部腫瘍異種移植片およびKYSE 150食道腫瘍異種移植片)を、実施例4に概説されたCt値カットオフ 22.9(例えば、22.9に等しいかもしくはそれ未満)に基づいて高NRG1発現について選択し、従って、AV−203に応答すると推定された。さらに、H520非小細胞肺癌(NSCLC)異種移植片腫瘍を、実施例4に概説された同じCt値カットオフ 22.9に基づいて、低NRG1発現について選択し、従って、AV−203に応答しないと推定された。3つ全ての腫瘍モデルを、20mg/kgの抗体AV−203で処置した。抗体AV−203に対する応答は、上記感受性腫瘍(すなわち、CAL−27およびKYSE 150)に関して75.2〜79.9%腫瘍増殖阻害の範囲であり(TGI,表3および図20〜21を参照のこと)、上記耐性腫瘍(すなわち、H520)に関して−8.0% TGIであった(表3および図22を参照のこと)。
他の抗ERBB3抗体に対する応答に関する推定法を検証するために、高NRG1レベルを発現する腫瘍モデルを、AV−203とは異なる作用機構を有する抗ERBB3抗体で処置した。上記で考察されるように、AV−203は、ERBB3へのNRG1の結合を阻害するので、以下の実験を、ERBB3へのNRG1の結合を阻害することなしにERBB3のダイマー化をブロックする抗体(すなわち、抗体11G01)を使用して行った。抗体11G01に対する腫瘍応答の評価を、実施例1に記載されるように行った。
本明細書中で引用される特許文書および科学論文の各々の開示全体は、全ての目的で参考として援用される。
本発明は、その本質的特徴から離れた他の具体的形態において具現化され得る。従って、前述の実施形態は、本明細書に記載される発明の限定ではなく、例示であるとみなされるべきである。本発明の範囲は、前述の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の等価物の意味およびその範囲内に入る全ての変更が、そこに包含されると解釈される。
Claims (14)
- NRG1遺伝子発現を、腫瘍が抗ERBB3抗体での処置に感受性であるかもしくは耐性であるかの可能性の指標とする方法であって、該方法は、
(a)該腫瘍に由来する組織サンプル中のNRG1遺伝子発現を測定し、それによって、NRG1スコアを決定する工程;および
(b)該NRG1スコアを、閾値決定分析によって規定される閾値スコアに対して比較する工程であって、ここで該閾値スコアに等しいかもしくはそれより高いNRG1スコアが、該腫瘍が抗ERBB3抗体での処置に対して応答性である可能性が高いことを示す、工程、
を包含し、
ここで、NRG1に加えて1種もしくはそれより多くの遺伝子が測定され、該1種もしくはそれより多くの遺伝子は、ErbB1、ErbB2、ErbB3、およびβ−セルリン(BTC)を含まない、方法。 - 前記抗ERBB3抗体は、ERBB3へのNRG1の結合を阻害するかもしくは妨げる、請求項1に記載の方法。
- 前記抗ERBB3抗体は、ERBB3へのNRG1の結合を阻害することなく、ERBB3のダイマー化を阻害するかもしくは妨げる、請求項1に記載の方法。
- 前記抗ERBB3抗体は、以下:
(a)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR H1 、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR H2 、および配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR H3 を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに
(ii)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR L1 、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR L2 、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR L3 を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(b)(i)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR H1 、配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR H2 、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR H3 を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに
(ii)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR L1 、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR L2 、および配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR L3 を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(c)(i)配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR H1 、配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR H2 、および配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR H3 を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに
(ii)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR L1 、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR L2 、および配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR L3 を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(d)(i)配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR H1 、配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR H2 、および配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR H3 を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに
(ii)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR L1 、配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR L2 、および配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR L3 を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域;ならびに
(e)(i)配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR H1 、配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR H2 、および配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR H3 を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに
(ii)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR L1 、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR L2 、および配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR L3 を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(f)配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(g)配列番号9のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、および配列番号10のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(h)配列番号17のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および配列番号18のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(i)配列番号43のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(j)配列番号53のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および配列番号54のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;ならびに
(k)配列番号59のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および配列番号60のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。 - 前記抗ERBB3抗体は、以下:
(a)(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR H1 、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR H2 、および配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR H3 を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに
(ii)配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR L1 、配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR L2 、および配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR L3 を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(b)(i)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR H1 、配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR H2 、および配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR H3 を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに
(ii)配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR L1 、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR L2 、および配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR L3 を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(c)配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および配列番号28のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;ならびに
(d)配列番号36のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに配列番号37のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
からなる群より選択される、請求項3に記載の方法。 - 前記抗ERBB3抗体は、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR H1 、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR H2 、および配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR H3 を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域;ならびに(ii)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR L1 、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR L2 、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR L3 、を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記抗ERBB3抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記抗ERBB3抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、および配列番号10のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記NRG1遺伝子発現を測定する工程は、NRG1タンパク質のレベルを測定することによって行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記NRG1遺伝子発現を測定する工程は、NRG1タンパク質をコードするmRNAのレベルを測定することによって行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記閾値決定分析は、受信者動作特性曲線分析を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍は、固形腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- NRG1に加えて測定された1種もしくはそれより多くの遺伝子の発現が、データの正規化のためのコントロールもしくは標準として働く、請求項1に記載の方法。
- NRG1に加えて測定された1種もしくはそれより多くの遺伝子の発現が、抗ERBB3抗体による処置に対して応答性である可能性がある可能性が高いとして腫瘍を分類するために使用される、請求項1に記載の方法。
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