JP6527508B2 - αVβ6を過剰発現する癌を治療及び診断する方法 - Google Patents
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Description
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤;及び
b.任意選択で、併用療法薬
を治療有効用量で投与するステップを含む。
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤;及び
b.任意選択で、併用療法薬
を治療有効用量で投与するステップを含む。
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤;及び
b.HER2に特異的に結合して、HER2へのリガンドの結合を阻害するHER2標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップを含む。
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む。
a.HER2に特異的に結合して、HER2へのリガンドの結合を阻害するHER2標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む。
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤;及び
b.HER2に特異的に結合して、HER2へのリガンドの結合を阻害するHER2標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む。
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む。
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤;及び
b.HER2に特異的に結合して、HER2へのリガンドの結合を阻害するHER2標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む。
a.対象からの生体試料を取得するステップ;
b.試料に、αVβ6に特異的に結合するαVβ6標的化結合剤を適用するステップであって、αVβ6の存在によって、αVβ6標的化結合剤−αVβ6複合体が形成されるステップ;
c.ステップb)の複合体が、αVβ6過剰発現を示すレベルで検出される場合、侵襲性形態の乳癌を診断するステップ
を含む。
a.対象からの生体試料を取得するステップ;
b.試料に、αVβ6に特異的に結合するαVβ6標的化結合剤を適用するステップであって、αVβ6の存在によって、αVβ6標的化結合剤−αVβ6複合体が形成されるステップ;
c.任意選択で、試料に、HER2に特異的に結合するHER2標的化結合剤を適用するステップであって、HER2の存在によって、HER2結合剤−HER2複合体が形成されるステップ;並びに
d.ステップb)及びc)の複合体が、αVβ6及びHER2過剰発現を示すレベルで検出される場合、侵襲性形態の乳癌を診断するステップ
を含む。
本発明はまた、以下に関する。
[項目1]
動物における悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする前記動物に、以下:
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤;及び
b.任意選択で、併用療法薬
を治療有効用量で投与するステップを含む方法。
[項目2]
腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、前記腫瘍細胞に、以下:
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤;及び
b.任意選択で、併用療法薬
を治療有効用量で投与するステップを含む方法。
[項目3]
αVβ6が過剰発現される、項目1又は2に記載の方法。
[項目4]
前記併用療法薬が投与される、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
[項目5]
前記αVβ6標的化結合剤及び前記併用療法薬が、同時に投与される、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
[項目6]
前記αVβ6標的化結合剤及び前記併用療法薬が、順次投与される、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
[項目7]
前記悪性腫瘍が、乳癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、肺癌細胞、大腸癌細胞、頭頸部癌細胞、食道癌細胞、胃癌細胞、及び肝細胞癌細胞から選択される腫瘍細胞を含む、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
[項目8]
前記動物が、ヒトである、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
[項目9]
前記併用療法薬が、HER2に特異的に結合して、HER2へのリガンドの結合を阻害するHER2標的化結合剤である、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
[項目10]
前記併用療法薬が、トラスツズマブ、HER−2阻害剤、トラスツズマブ、Herceptin(登録商標)、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、EGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、ゲフィチニブ、AZD9291、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、TNFα変換酵素阻害剤、放射線照射、5−フルオロウラシル、セツキシマブ、PI3K阻害剤、ATK阻害剤、AZD5363、MK2206、ラパログ、エベロリムスAZD2014、PI3Kα阻害剤、PI3Kβ阻害剤、AZD8186、GSK2636771、SAR260301、PanPI3K阻害剤、GDC0941、GDC0942、MEK/RAF阻害剤、ベムラファニブ、RAF阻害剤、セルエメチニブ、MEK阻害剤、トラメチニブ、MEK阻害剤、PD−1阻害剤、PDL1阻害剤、又はCTLA4阻害剤から選択される、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
[項目11]
前記腫瘍細胞が、乳癌細胞である、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
[項目12]
前記併用療法薬が、トラスツズマブ、HER−2阻害剤、トラスツズマブ、Herceptin(登録商標)、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、EGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、ゲフィチニブ、AZD9291、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、TNFα変換酵素阻害剤、放射線照射、5−フルオロウラシル、セツキシマブ、PI3K阻害剤、ATK阻害剤、AZD5363、MK2206、ラパログ、エベロリムスAZD2014、PI3Kα阻害剤、PI3Kβ阻害剤、AZD8186、GSK2636771、SAR260301、PanPI3K阻害剤、GDC0941、GDC0942、MEK/RAF阻害剤、ベムラファニブ、RAF阻害剤、セルエメチニブ、MEK阻害剤、トラメチニブ、MEK阻害剤、PD−1阻害剤、PDL1阻害剤、又はCTLA4阻害剤から選択される、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。
[項目13]
前記腫瘍細胞が、卵巣癌細胞である、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
[項目14]
前記併用療法薬が、トラスツズマブ、HER−2阻害剤、トラスツズマブ、Herceptin(登録商標)、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、EGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、ゲフィチニブ、AZD9291、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、TNFα変換酵素阻害剤、放射線照射、5−フルオロウラシル、セツキシマブ、PI3K阻害剤、ATK阻害剤、AZD5363、MK2206、ラパログ、エベロリムスAZD2014、PI3Kα阻害剤、PI3Kβ阻害剤、AZD8186、GSK2636771、SAR260301、PanPI3K阻害剤、GDC0941、GDC0942、MEK/RAF阻害剤、ベムラファニブ、RAF阻害剤、セルエメチニブ、MEK阻害剤、トラメチニブ、MEK阻害剤、PD−1阻害剤、PDL1阻害剤、又はCTLA4阻害剤から選択される、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
[項目15]
前記乳癌細胞が、トラスツズマブ治療に対して耐性である、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
[項目16]
前記卵巣癌細胞が、トラスツズマブ治療に対して耐性である、項目1〜10、13又は14のいずれか一項に記載の方法。
[項目17]
前記HER2標的化結合剤が、トラスツズマブである、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
[項目18]
前記αVβ6標的化結合剤が、sc264RADである、項目1〜17のいずれか一項に記載の方法。
[項目19]
αVβ6及びHER2を阻害する、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
[項目20]
αVβ6、HER2、HER3、及びB6の少なくとも1つのレベルが下方制御される、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
[項目21]
αVβ6及び/又はHER2の少なくとも1つの下流標的のレベルが下方制御される、項目1〜20のいずれか一項に記載の方法。
[項目22]
Akt2及びSmad2の少なくとも1つのレベルが下方制御される、項目1〜21のいずれか一項に記載の方法。
[項目23]
前記標的の全レベルが下方制御される、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
[項目24]
前記標的のホスホレベルが下方制御される、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
[項目25]
2種以上のαVβ6標的化結合剤が使用される、項目1〜24のいずれか一項に記載の方法。
[項目26]
2種以上の併用療法薬が使用される、項目1〜25のいずれか一項に記載の方法。
[項目27]
前記腫瘍細胞が、膵臓癌細胞である、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
[項目28]
前記併用療法薬が、トラスツズマブ、HER−2阻害剤、トラスツズマブ、Herceptin(登録商標)、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、EGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、ゲフィチニブ、AZD9291、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、TNFα変換酵素阻害剤、放射線照射、5−フルオロウラシル、セツキシマブ、PI3K阻害剤、ATK阻害剤、AZD5363、MK2206、ラパログ、エベロリムスAZD2014、PI3Kα阻害剤、PI3Kβ阻害剤、AZD8186、GSK2636771、SAR260301、PanPI3K阻害剤、GDC0941、GDC0942、MEK/RAF阻害剤、ベムラファニブ、RAF阻害剤、セルエメチニブ、MEK阻害剤、トラメチニブ、MEK阻害剤、PD−1阻害剤、PDL1阻害剤、又はCTLA4阻害剤から選択される、項目1〜27のいずれか一項に記載の方法。
[項目29]
前記腫瘍細胞が、肺癌細胞である、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
[項目30]
前記肺癌細胞が、腺癌細胞、扁平上皮癌細胞、又は小細胞肺癌細胞である、項目1〜26又は29のいずれか一項に記載の方法。
[項目31]
前記併用療法薬が、トラスツズマブ、HER−2阻害剤、トラスツズマブ、Herceptin(登録商標)、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、EGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、ゲフィチニブ、AZD9291、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、TNFα変換酵素阻害剤、放射線照射、5−フルオロウラシル、セツキシマブ、PI3K阻害剤、ATK阻害剤、AZD5363、MK2206、ラパログ、エベロリムスAZD2014、PI3Kα阻害剤、PI3Kβ阻害剤、AZD8186、GSK2636771、SAR260301、PanPI3K阻害剤、GDC0941、GDC0942、MEK/RAF阻害剤、ベムラファニブ、RAF阻害剤、セルエメチニブ、MEK阻害剤、トラメチニブ、MEK阻害剤、PD−1阻害剤、PDL1阻害剤、又はCTLA4阻害剤から選択される、項目1〜26、29又は30のいずれか一項に記載の方法。
[項目32]
前記腫瘍細胞が、大腸癌細胞である、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
[項目33]
前記併用療法薬が、トラスツズマブ、HER−2阻害剤、トラスツズマブ、Herceptin(登録商標)、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、EGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、ゲフィチニブ、AZD9291、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、TNFα変換酵素阻害剤、放射線照射、5−フルオロウラシル、セツキシマブ、PI3K阻害剤、ATK阻害剤、AZD5363、MK2206、ラパログ、エベロリムスAZD2014、PI3Kα阻害剤、PI3Kβ阻害剤、AZD8186、GSK2636771、SAR260301、PanPI3K阻害剤、GDC0941、GDC0942、MEK/RAF阻害剤、ベムラファニブ、RAF阻害剤、セルエメチニブ、MEK阻害剤、トラメチニブ、MEK阻害剤、PD−1阻害剤、PDL1阻害剤、又はCTLA4阻害剤から選択される、項目1〜26又は32のいずれか一項に記載の方法。
[項目34]
前記腫瘍細胞が、頭頸部癌細胞である、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
[項目35]
前記併用療法薬が、トラスツズマブ、HER−2阻害剤、トラスツズマブ、Herceptin(登録商標)、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、EGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、ゲフィチニブ、AZD9291、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、TNFα変換酵素阻害剤、放射線照射、5−フルオロウラシル、セツキシマブ、PI3K阻害剤、ATK阻害剤、AZD5363、MK2206、ラパログ、エベロリムスAZD2014、PI3Kα阻害剤、PI3Kβ阻害剤、AZD8186、GSK2636771、SAR260301、PanPI3K阻害剤、GDC0941、GDC0942、MEK/RAF阻害剤、ベムラファニブ、RAF阻害剤、セルエメチニブ、MEK阻害剤、トラメチニブ、MEK阻害剤、PD−1阻害剤、PDL1阻害剤、又はCTLA4阻害剤から選択される、項目1〜26又は34のいずれか一項に記載の方法。
[項目36]
前記腫瘍細胞が、食道癌細胞である、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
[項目37]
前記併用療法薬が、放射線照射又は化学療法薬から選択される、項目1〜26又は36のいずれか一項に記載の方法。
[項目38]
前記腫瘍細胞が、胃癌細胞である、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
[項目39]
前記併用療法薬が、トリプレット化学療法薬である、項目1〜26又は38のいずれか一項に記載の方法。
[項目40]
前記腫瘍細胞が、肝細胞癌細胞である、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
[項目41]
前記併用療法薬が、ソラファニブ及びTACE(TNFα変換酵素)阻害剤から選択される、項目1〜26又は40のいずれか一項に記載の方法。
[項目42]
トラスツズマブ耐性腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であって、前記細胞に、以下:
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤;及び
b.HER2に特異的に結合して、HER2へのリガンドの結合を阻害するHER2標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップを含む方法。
[項目43]
前記HER2標的化結合剤が、トラスツズマブである、項目42に記載の方法。
[項目44]
前記αVβ6標的化結合剤が、sc264RADである、項目1〜43のいずれか一項に記載の方法。
[項目45]
前記αVβ6標的化結合剤が、モノクローナル抗体である、項目1〜44のいずれか一項に記載の方法。
[項目46]
前記αVβ6標的化結合剤が、完全ヒトモノクローナル抗体である、項目1〜45のいずれか一項に記載の方法。
[項目47]
前記αVβ6標的化結合剤が、HT29細胞のTGFβ−LAP媒介性接着の99%超を阻害する、項目1〜46のいずれか一項に記載の方法。
[項目48]
前記αVβ6標的化結合剤が、0.070μg/ml未満のIC50で、HT29細胞のTGFβ−LAP媒介性接着を阻害する、項目1〜47のいずれか一項に記載の方法。
[項目49]
前記αVβ6標的化結合剤が、35ナノモル(nM)未満のKdで、αVβ6に結合する、項目1〜48のいずれか一項に記載の方法。
[項目50]
前記αVβ6標的化結合剤が、25ナノモル(nM)未満のKdで、αVβ6に結合する、項目1〜49のいずれか一項に記載の方法。
[項目51]
前記αVβ6標的化結合剤が、10ナノモル(nM)未満のKdで、αVβ6に結合する、項目1〜50のいずれか一項に記載の方法。
[項目52]
前記αVβ6標的化結合剤が、60ピコモル(pM)未満のKdで、αVβ6に結合する、項目1〜51のいずれか一項に記載の方法。
[項目53]
前記αVβ6標的化結合剤が、モノクローナル抗体sc264RAD、sc264RAD/ADY、sc188SDM、sc133、sc133TMT、sc133WDS、sc133TMT/WDS、sc188、sc254、sc264又はsc298である、項目1〜52のいずれか一項に記載の方法。
[項目54]
前記αVβ6標的化結合剤が、配列番号14のアミノ酸98〜102を有する少なくともVH CDR3を含む、項目1〜53のいずれか一項に記載の方法。
[項目55]
前記αVβ6標的化結合剤が、配列番号22のアミノ酸99〜113を有する少なくともVH CDR3を含む、項目1〜54のいずれか一項に記載の方法。
[項目56]
前記αVβ6標的化結合剤が、配列番号26のアミノ酸99〜117を有する少なくともVH CDR3を含む、項目1〜55のいずれか一項に記載の方法。
[項目57]
前記αVβ6標的化結合剤が、配列番号30のアミノ酸99〜114を有する少なくともVH CDR3を含む、項目1〜56のいずれか一項に記載の方法。
[項目58]
前記αVβ6標的化結合剤が、配列番号38のアミノ酸97〜113を有する少なくともVH CDR3を含む、項目1〜57のいずれか一項に記載の方法。
[項目59]
前記αVβ6標的化結合剤が、配列番号14の配列を有する重鎖ポリペプチドを含む、項目1〜58のいずれか一項に記載の方法。
[項目60]
前記αVβ6標的化結合剤が、配列番号22の配列を有する重鎖ポリペプチドを含む、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
[項目61]
前記αVβ6標的化結合剤が、配列番号26の配列を有する重鎖ポリペプチドを含む、項目1〜60のいずれか一項に記載の方法。
[項目62]
前記αVβ6標的化結合剤が、配列番号30の配列を有する重鎖ポリペプチドを含む、項目1〜61のいずれか一項に記載の方法。
[項目63]
前記αVβ6標的化結合剤が、配列番号38の配列を有する重鎖ポリペプチドを含む、項目1〜62のいずれか一項に記載の方法。
[項目64]
前記αVβ6標的化結合剤が、配列番号71の配列を有する重鎖ポリペプチドを含む、項目1〜63のいずれか一項に記載の方法。
[項目65]
前記αVβ6標的化結合剤が、配列番号75の配列を有する重鎖ポリペプチドを含む、項目1〜64のいずれか一項に記載の方法。
[項目66]
前記αVβ6標的化結合剤が、以下:
a.CDR1、CDR2、及びCDR3配列を含む重鎖可変領域と;
b.CDR1、CDR2、及びCDR3配列を含む軽鎖可変領域と
を含む単離されたヒトモノクローナル抗体を含み、
前記重鎖可変領域CDR3配列は、配列番号14、配列番号22、配列番号26、配列番号30又は配列番号38、配列番号71、配列番号76、配列番号79及びこれらの保存的配列修飾物から選択されるアミノ酸配列を含み、
前記軽鎖可変領域CDR3配列は、配列番号16、配列番号24、配列番号28、配列番号32又は配列番号40、配列番号85、配列番号93、及びこれらの保存的配列修飾物から選択されるアミノ酸配列を含む、項目1〜65のいずれか一項に記載の方法。
[項目67]
前記αVβ6標的化結合剤が、αVβ6に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、以下:
a.配列番号77の配列を含む軽鎖配列、
b.配列番号24の配列を含む軽鎖配列、
c.配列番号40の配列を含む軽鎖配列;及び
d.配列番号28の配列を含む軽鎖配列
から選択される軽鎖可変領域を含む、項目1〜66のいずれか一項に記載の方法。
[項目68]
前記αVβ6標的化結合剤が、αVβ6に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、配列番号77を含む前記軽鎖配列を含む、項目1〜67のいずれか一項に記載の方法。
[項目69]
前記αVβ6標的化結合剤が、αVβ6に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、配列番号24を含む前記軽鎖配列を含む、項目1〜68のいずれか一項に記載の方法。
[項目70]
前記αVβ6標的化結合剤が、αVβ6に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、以下:
a.配列番号75の配列を含む重鎖配列、
b.配列番号22の配列を含む重鎖配列、
c.配列番号38の配列を含む重鎖配列;及び
d.配列番号26の配列を含む重鎖配列
から選択される重鎖可変領域を含む、項目1〜69のいずれか一項に記載の方法。
[項目71]
前記αVβ6標的化結合剤が、αVβ6に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、配列番号75を含む軽鎖配列を含む、項目1〜70のいずれか一項に記載の方法。
[項目72]
前記αVβ6標的化結合剤が、αVβ6に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、配列番号22を含む軽鎖配列を含む、項目1〜71のいずれか一項に記載の方法。
[項目73]
前記αVβ6標的化結合剤が、αVβ6に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、以下:
a.配列番号77の配列を含む軽鎖配列及び配列番号75の配列を含む重鎖配列、
b.配列番号24の配列を含む軽鎖配列及び配列番号22の配列を含む重鎖配列、
c.配列番号40の配列を含む軽鎖配列及び配列番号38の配列を含む重鎖配列;並びに
d.配列番号28の配列を含む軽鎖配列及び配列番号26の配列を含む重鎖配列
から選択される重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む、項目1〜72のいずれか一項に記載の方法。
[項目74]
前記αVβ6標的化結合剤が、αVβ6に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、以下:
a.配列番号75の重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3配列と;
b.配列番号77の軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3配列と
を含む、項目1〜73のいずれか一項に記載の方法。
[項目75]
患者におけるαVβ6及びHER2阻害に対して感受性の乳癌を診断する方法であって、αVβ6及びHER2の発現レベルを測定することにより、αVβ6及びHER2を過剰発現する腫瘍細胞の存在又は非存在について、患者試料を分析するステップを含み、αVβ6及びHER2がいずれも過剰発現されていれば、前記患者は、αVβ6及びHER2阻害に対して感受性の乳癌を有すると診断される方法。
[項目76]
患者におけるαVβ6阻害に対して感受性の癌を診断及び治療する方法であって、αVβ6のレベルを測定することにより、αVβ6を過剰発現する癌細胞の存在又は非存在について、患者試料を分析するステップであって、αVβ6が過剰発現されていれば、前記患者は、αVβ6阻害に対して感受性の癌を有すると診断されるステップと、前記診断された患者に、以下:
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む方法。
[項目77]
HER2のレベルを測定するステップも含み、HER2が過剰発現されていれば、前記患者は、HER2阻害に対して感受性の癌を有すると診断される、項目76に記載の方法。
[項目78]
患者におけるHER2阻害に対して感受性の乳癌を診断及び治療する方法であって、αVβ6及びHER2のレベルを測定することにより、αVβ6及びHER2を過剰発現する乳癌細胞の存在又は非存在について、患者試料を分析するステップであって、αVβ6及びHER2がいずれも過剰発現されていれば、前記患者は、αVβ6及びHER2阻害に対して感受性の乳癌を有すると診断されるステップと、前記診断された患者に、以下: a.HER2に特異的に結合して、HER2へのリガンドの結合を阻害するHER2標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む方法。
[項目79]
患者におけるαVβ6及びHER2阻害に対して感受性の乳癌を診断及び治療する方法であって、αVβ6及びHER2のレベルを測定することにより、αVβ6及びHER2を過剰発現する乳癌細胞の存在又は非存在について、患者試料を分析するステップであって、αVβ6及びHER2がいずれも過剰発現されていれば、前記患者は、αVβ6及びHER2阻害に対して感受性の乳癌を有すると診断されるステップと、前記診断された患者に、以下:
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤;及び
b.HER2に特異的に結合して、HER2へのリガンドの結合を阻害するHER2標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む方法。
[項目80]
患者試料におけるαVβ6阻害に対して感受性の癌を治療する方法であって、患者試料が、αVβ6を過剰発現する癌細胞を含有するか否かを決定するための試験を要請するステップと、前記患者試料が、αVβ6を過剰発現する癌細胞を含有していれば、以下:
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む方法。
[項目81]
患者試料におけるαVβ6及びHER2阻害に対して感受性の乳癌を治療する方法であって、患者試料が、αVβ6及びHER2を過剰発現する癌細胞を含有するか否かを決定するための試験を要請するステップと、前記患者試料が、αVβ6及びHER2を過剰発現する癌細胞を含有していれば、以下:
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤;及び
b.HER2に特異的に結合して、HER2へのリガンドの結合を阻害するHER2標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む方法。
[項目82]
前記発現レベルが、タンパク質発現を測定することにより測定される、項目75〜81のいずれか一項に記載の方法。
[項目83]
前記発現レベルが、mRNA発現を測定することにより測定される、項目75〜82のいずれか一項に記載の方法。
[項目84]
前記αVβ6発現レベルが、ITGB6のmRNA発現を測定することにより測定される、項目83に記載の方法。
[項目85]
前記αVβ6発現レベルが増大する、項目83又は84に記載の方法。
[項目86]
αVβ6を阻害することにより治療することができる患者において、αVβ6阻害に対して感受性の癌を診断する方法であって、以下:
a.対象からの生体試料を取得するステップ;
b.前記試料に、αVβ6に特異的に結合するαVβ6標的化結合剤を適用するステップであって、αVβ6の存在によって、αVβ6標的化結合剤−αVβ6複合体が形成されるステップ;
c.ステップb)の前記複合体が、αVβ6過剰発現を示すレベルで検出される場合、侵襲性形態の乳癌を診断するステップ
を含む方法。
[項目87]
αVβ6及びHER2を阻害することによって治療することができる患者において、αVβ6及びHER2阻害に対して感受性の乳癌を診断する方法であって、以下:
a.対象からの生体試料を取得するステップ;
b.前記試料に、αVβ6に特異的に結合するαVβ6標的化結合剤を適用するステップであって、αVβ6の存在によって、αVβ6標的化結合剤−αVβ6複合体が形成されるステップ;
c.任意選択で、前記試料に、HER2に特異的に結合するHER2標的化結合剤を適用するステップであって、HER2の存在によって、HER2結合剤−HER2複合体が形成されるステップ;並びに
d.ステップb)及びc)の前記複合体が、αVβ6及びHER2過剰発現を示すレベルで検出される場合、侵襲性形態の乳癌を診断するステップ
を含む方法。
[項目88]
αVβ6及び/又はHER2が、腫瘍細胞染色の程度及び/又は腫瘍細胞染色の強度により検出される、項目75〜87のいずれか一項に記載の方法。
[項目89]
αVβ6及び/又はHER2が、0=0%、1=<25%、2=25〜50%、3=>50%〜75%、及び4=>75%であるスコアリングシステムを用いて、前記腫瘍細胞染色の程度により検出される、項目75〜88のいずれか一項に記載の方法。
[項目90]
αVβ6及び/又はHER2が、0=陰性、1=弱、2=中、3=強の腫瘍細胞染色スコアの強度により検出される、項目75〜89のいずれか一項に記載の方法。
[項目91]
スコアリングにおいて、前記腫瘍細胞染色の程度のスコアと前記染色の強度のスコアとが合計されるとき、前記αVβ6は、それが≧5の最終スコアを有する場合に、過剰発現されると判定される、項目75〜90のいずれか一項に記載の方法。
[項目92]
スコアリングにおいて、前記腫瘍細胞染色の程度のスコアと前記染色の強度のスコアとが合計されるとき、前記HER2は、それが≧5の最終スコアを有する場合に、過剰発現されると判定される、項目75〜91のいずれか一項に記載の方法。
[項目93]
各サンプルが、2人以上の病理学者によってスコアリングされ、且つ前記スコアが平均される、項目75〜92のいずれか一項に記載の方法。
実施形態は、表1に列挙する具体的抗αVβ6抗体を包含する。この表は、対応する重鎖及び軽鎖遺伝子の可変ドメインの配列番号と共に、各抗αVβ6抗体の識別番号を記載する。各抗体には、識別番号が付与され、これは、「sc」の文字と、これに続く数字を含む。
別に定義されない限り、本明細書で使用する科学及び技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除いて、単数形の用語は、複数形を包含し、複数形の用語は、単数形を包含するものとする。一般に、本明細書に記載する細胞組織培養、分子生物学、タンパク質及びオリゴ若しくはポリヌクレオチド化学及びハイブリダイゼーションに関して、並びにそれらの技術において使用される名称は、当該技術分野において公知であり、且つ一般に用いられるものである。
A.αVβ6過剰発現癌細胞の治療方法の概略
特定の癌におけるαVβ6の役割が理解されているため、αVβ6は、αVβ6標的化結合剤を患者又は癌細胞に投与することによって、αVβ6を阻害することが可能になり、これは、癌を治療するために、又は腫瘍細胞(限定はされないが、αVβ6を過剰発現する癌細胞など)の増殖を阻害するために用いることができる。
悪性腫瘍を治療するために、又は腫瘍細胞の増殖を阻害するために、αVβ6阻害剤を用いる場合、αVβ6標的化結合剤は、単独療法として投与してもよく、或いは、従来の外科手術又は放射線療法若しくは化学療法との併用療法において投与してもよい。かかる併用治療は、治療の個々の要素の同時、連続的、又は個別の投与方法により達成することができる。投与が連続的又は個別である場合、第2要素を投与する時間差は、併用の有益な効果を喪失しないようにすべきである。
併用療法は、乳癌腫瘍の治療において、又は乳癌腫瘍細胞の増殖を阻害するために使用することができる。
併用療法は、卵巣癌腫瘍の治療において、又は卵巣癌腫瘍細胞の増殖を阻害するために使用することができる。
併用療法は、膵臓癌腫瘍の治療において、又は膵臓癌細胞の増殖を阻害するために使用することができる。
併用療法は、肺癌腫瘍の治療において、又は肺癌細胞の増殖を阻害するために使用することができる。一実施形態では、癌は、腺癌、扁平上皮癌、又は小細胞肺癌であってよい。
併用療法は、大腸癌腫瘍の治療において、又は大腸癌細胞の増殖を阻害するために使用することができる。
併用療法は、頭頸部癌の治療において、又は頭頸部癌細胞の増殖を阻害するために使用することができる。
併用療法は、食道癌の治療において、又は食道癌細胞の増殖を阻害するために使用することができる。
併用療法は、胃癌の治療において、又は胃癌細胞の増殖を阻害するために使用することができる。
併用療法は、肝細胞癌の治療において、又は肝細胞癌細胞の増殖を阻害するために使用することができる。
本明細書に定義する抗腫瘍治療は、単独療法として適用してもよく、或いは、本明細書に記載する化合物に加えて、従来の外科手術又は放射線療法若しくは化学療法を含んでもよい。
(i)電磁放射を用いた外照射療法、及び電磁放射を用いた術中放射線療法;
(ii)内部照射療法若しくは小線源治療;例えば、組織内放射線療法若しくは管腔内放射線療法;又は
(iii)限定はされないが、ヨウ素131及びストロンチウム89を含む、全身照射療法。
a)第1単位用量形態でのαVβ6標的化結合剤;
b)第2単位用量形態の前述したものから選択される抗腫瘍薬;及び
c)前記第1及び第2用量形態を含有する容器手段
を含むキットが提供される。
一実施形態では、患者において、αVβ6及びHER2阻害に感受性の乳癌を診断する方法は、αVβ6及びHER2の発現レベルを測定することにより、αVβ6及びHER2を過剰発現する腫瘍細胞の存在又は非存在について、患者試料を分析するステップを含み、αVβ6及びHER2がいずれも過剰発現されていれば、患者は、αVβ6及びHER2阻害に対して感受性の乳癌を有すると診断される。阻害に対して感受性とは、腫瘍又は癌細胞進行の任意のパラメータの少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、若しくは100%の改善を包含し、これは、限定はされないが、患者及び/若しくは実験室での実験のいずれかにおける腫瘍増殖、腫瘍サイズ、腫瘍侵襲、若しくは腫瘍浸潤の低減、並びに/又は患者及び/若しくは実験モデルのいずれかにおける生存の延長;並びに/又は下流分子メッセンジャーからのシグナル伝達の減少を含む。
a.αVβ6に特異的に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害するαVβ6標的化結合剤;及び
b.HER2に特異的に結合して、HER2へのリガンドの結合を阻害するHER2標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む。
a.対象からの生体試料を取得するステップ;
b.試料に、αVβ6に特異的に結合するαVβ6標的化結合剤を適用するステップであって、αVβ6の存在によって、αVβ6標的化結合剤−αVβ6複合体が形成されるステップ;
c.ステップb)の複合体が、αVβ6過剰発現を示すレベルで検出される場合、侵襲性形態の乳癌を診断するステップ
を含む方法。
a.対象からの生体試料を取得するステップ;
b.試料に、αVβ6に特異的に結合するαVβ6標的化結合剤を適用するステップであって、αVβ6の存在によって、αVβ6標的化結合剤−αVβ6複合体が形成されるステップ;
c.任意選択で、試料に、HER2に特異的に結合するHER2標的化結合剤を適用するステップであって、HER2の存在によって、HER2標的化結合剤−HER2複合体が形成されるステップ;並びに
d.ステップb)及びc)の複合体が、αVβ6及びHER2過剰発現を示すレベルで検出される場合、侵襲性形態の乳癌を診断するステップ
を含む方法。
いくつかの実施形態は、αVβ6インテグリン(αVβ6)に結合する標的化結合剤に関する。一部の実施形態では、結合剤は、αVβ6に結合して、αVβ6へのリガンドの結合を阻害する。一実施形態では、標的化結合剤は、モノクローナル抗体、又はその結合断片である。別の実施形態では、抗体は、β6鎖にのみ結合し、しかも、αVβ6へのリガンドの結合を阻害することができる。
i)β6のみ;
ii)αVβ6;若しくは
iii)αVβ6/リガンド複合体、
又はこれらの組み合わせに結合し得る。一実施形態では、抗体は、インビトロ及びインビボでαVβ6の生物活性に拮抗することができる。抗体は、完全ヒトモノクローナル抗体、例えば、sc264RAD、sc264RAD/ADY、sc188SDM、sc133、sc133TMT、sc133WDS、sc133TMT/WDS、sc188、sc254、sc264若しくはsc298又はこれらの変異体から選択することができる。
ヒト抗体では、マウス又はラットの可変領域及び/又は定常領域を有する抗体に関連する問題のいくつかが回避される。かかるマウス又はラット由来のタンパク質の存在は抗体の急速なクリアランスをもたらすことがあり、又は患者による抗体に対する免疫応答の発生をもたらすことがある。マウス又はラット由来の抗体の利用を避けるため、機能的ヒト抗体遺伝子座をげっ歯類、他の哺乳動物又は動物に導入して、そのげっ歯類、他の哺乳動物又は動物に完全ヒト抗体を産生させることにより、完全ヒト抗体を生成することができる。
本明細書に記載するとおりの抗体は、以下に記載するとおり、XenoMouse(登録商標)技術を利用して調製した。ここで、かかるマウスはヒト免疫グロブリン分子及び抗体の産生能を有し、マウス免疫グロブリン分子及び抗体の産生が欠損している。これを実現するために利用される技術は、本明細書の背景技術の節に開示される特許、出願、及び文献に開示されている。しかしながら、特に、マウス及びそこからの抗体のトランスジェニック産生の実施形態が、1996年12月3日に出願された米国特許出願第08/759,620号明細書及び1998年6月11日に公開された国際公開第98/24893号パンフレット及び2000年12月21日に公開された国際公開第00/76310号パンフレット(これらの開示は本明細書によって参照により援用される)に開示されている。また、Mendez et al.,Nature Genetics 15:146−156(1997)(この開示は本明細書によって参照により援用される)も参照のこと。
実施形態は、疾患の治療薬として有用な抗αVβ6抗体の無菌医薬製剤を含む。かかる製剤は、αVβ6インテグリンへのリガンドの結合を阻害し、これにより、例えば、組織αVβ6が異常に増加した病態を有効に治療するであろう。抗αVβ6抗体は、αVβ6活性を強力に阻害する適切な親和性を有し得ると共に、ヒトにおける低頻度の投与を可能にする適切な作用の持続時間を有し得る。長時間にわたる作用の持続は、皮下又は筋肉内注射などの代替的非経口経路による低頻度で、しかもより好都合な投与スケジュールを可能にする。
本発明の実施形態に従い、且つαVβ6に関して本明細書において産生され、特性決定される抗体の活性に基づいて、抗体部分以外の他の治療法の設計が促進される。かかる治療法として、限定はされないが、高度抗体治療薬、例えば、二重特異性抗体、免疫毒素、及び放射性標識治療薬、単一ドメイン抗体、ペプチド治療薬の生成、新規スカフォールド中のαVβ6結合ドメイン、遺伝子療法、特にイントラボディ、アンチセンス治療薬、及び小分子が挙げられる。
臨床試料
以下のREMARK指針(23)に従い、2つの独立したコホートの乳癌試料を分析した。1つは、1986〜1998年に、年齢が<70歳の女性のノッティンガム・テノブス乳癌系列(Nottingham Tenovus Breast Carcinoma Series)からの1,795の連続ケースを含んだ(ノッティンガムコホート(Nottingham Cohort))(24、25)。腫瘍タイプ、組織学的グレード、サイズ、リンパ節(LN)状態、ER−、PR−及びHER2状態、シトケラチン(CK)プロフィール、再発(局部、局所及び遠位)並びに生存に関するデータが入手可能であった。第2コホートは、ガイズアンドセントトーマス乳房組織バンク(Guy’s and St.Thomas’Breast Tissue Bank)、ロンドンからの1,197の浸潤性症例であった(ロンドンコホート(London Cohort))。患者は、1960年〜1998年に手術を受けた(98%が1975年以降)。腫瘍タイプ、グレード、LN状態、ER−、PR−及びHER2状態、無病及び全生存期間についてのデータが入手可能であった。臨床病理学的データの概要を示す(図10)。全ての試験は、ノースイーストロンドン研究倫理委員会(North East London Research Ethics Committee)により承認された。
免疫組織化学では、組織マクロアレイ(TMA)の4μmのホルマリン固定、パラフィン包埋連続切片を使用した。各試料は、最小2×0.6mm腫瘍コアの形態を呈した。標準的アビジン−ビオチン複合体技術(Vectastain Elite ABC Kit,Vector Laboratories,Peterborough,UK)を、シトケラチン5/6(Sigma,UK)及びシトケラチン14(Sigma,UK)のためのクエン酸緩衝液マイクロウェーブ抗原賦活化と共に使用した。αvβ6インテグリンのために用いるプロトコル(mAb 6.2G2、Biogen Idec)は、以前記載されている(16)。正常乳房(n=15)をシトケラチン抗体の正の対照とし、マウスIgGは、負の対照とした。インテグリンαvβ6染色を、腫瘍細胞染色の程度(0、<25%=1、25〜50%=2、50%〜75%=3、>75%=4)及び強度(0=陰性、1=弱、2=中、3=強)の和としてスコアリングし;0〜7の最終スコアを付与する。強力なαvβ6染色の例を図1Bに示す。各腫瘍コアを2人の独立した病理学者によってスコアリングし;最終スコアは、2つの読み取り値の平均を表す。強力な発現(スコア≧5)を示す患者と、中度又は陰性染色(スコア<5)を示す患者との間に予め定めたカットオフを全ての分析で用いた。CK5/6及びCK14発現について、>10%の染色が起これば、患者を陽性と見なした(25)。
この試験は、乳癌国際協会の分子分類学(Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium)(26)によって作成されたMETABRICデータを使用する。本プロジェクトの資金は、英国癌研究(Cancer Research UK)及びブリティッシュコロンビア癌研究所支部(British Columbia Cancer Agency Branch)により提供された。乳癌METABRICデータセットを前処理し、まとめた後、Illumina BeadStudioにより作成された生(raw)エクスプレッション(expression)ファイルからクオンタイル正規化した。(R packages:beadarray v2.4.2 and illuminaHuman v3.db_1.12.2)。生METABRICファイルを欧州ゲノム−フェノムアーカイブ(EGA)からダウンロードした(試験識別番号:EGAS00000000083)。1つのMETABRIC試料の生データファイルは、本発明者らの分析の時点で入手できなかったため、それは除外した。前処理は全てR統計的環境(statistical environment)v2.14.1において実施した。
ロンドン及びノッティンガム臨床コホートにおけるHER2+患者を、αvβ6タンパク質発現を用いて、低リスク群及び高リスク群に二分した(低リスクαvβ6<5、高リスクαvβ6≧5)。生存分析をR統計的環境v2.14.1(Rパッケージ:生存v2.36〜14)において実施した。単変量Cox比例ハザードモデルをあてはめることによってハザード比を推定し、リスク群の生存の差の有意性を、Logrank検定を用いて計算した。同様に、METABRICコホートにおける遺伝子発現由来のHER2+患者を、ITGB6発現プロフィールを用いて分析した。METABRICにおけるITGB6発現についてのリスク群二分化閾値は、ロンドン/ノッティンガム臨床コホートの抗体試験によって決定された低及び高リスクHER2+患者の割合を用いることにより設定した。R統計的環境v2.14.1において、カプラン・マイヤー生存曲線を作成した。
20のヒト乳癌細胞株をαvβ6発現について分析した。全ての株の遺伝学的アイデンティティ(genetic identity)をLGC STRプロファイリングによって確認した(データは示していない)。10%胎仔ウシ血清(FBS)及びL−グルタミンを含有するDMEMにおいて、ヒト乳癌細胞株MCF−7及びMDA MB−468細胞を増殖させた。MCF−7/neo−1及びMCF−7/HER2−18は、Hung教授(Texas,USA)からの好意による寄贈品である(37)。細胞供給源及び培地要件については、記載されているとおりである(37、38、39、40)。10%FCS、L−グルタミン及びインスリン(10μg/ml)を含有するRPMIにおいて、BT−474細胞を増殖させた。
トランスウェル浸潤アッセイのために、70μlのBDマトリゲル基底膜(Matrigel Basement Membrane)マトリックス(マトリゲル):培地(1:2比)でコーティングした直径6.5mm、細孔径8μmのトランスウェル(Transwell)(登録商標)(Corning BV)中に、処理後、1ウェル当たり5×104個の細胞を接種した。マトリゲルを介して浸潤した細胞を、72時間後に、CASY計数器(Scharfe Systems,Germany)を用いて計数した。器官型アッセイのために、5×104個のMRC5/hTERT線維芽細胞を含有する120μlのコラーゲン(ラットテイルコラーゲン(Rat tail Collagen)I、Marathon Laboratories):マトリゲル混合物(70:30)を含む、直径6.5mm、細孔径4μmのトランスウェル上に、処理後、1ウェル当たり5×104個の細胞を接種した。培地を5〜6日にわたって2日置きに交換し、ゲルを通常生理食塩水中に固定し、パラフィン包埋して、切片をヘマトキシリン及びエオシン染色した。各ゲル上の5地点での平均深さに、浸潤細胞が占める面積を掛けることによって、浸潤指数を算出した。ImageJ1 64ソフトウェアを用いて、分析を実施した。
処理後、細胞をNP−40バッファー中に溶解させてから、ウエスタンブロッッティングに付した。手短には、定量後、1レーン当たり10〜50μgのタンパク質をロードし、ゲル泳動させ、膜に移した。0.1%TBS−Tween−20中の5%脱脂乳において、室温で1時間のインキュベーションにより、非特異的結合を阻止した。膜を所望の一次抗体と一緒に、一晩4℃でインキュベートした。図13に、抗体及び供給業者の一覧を記載する。ImageJ1 64ソフトウェアを用いて、分析を実施した。
全ての動物実験は、Home Office Guidelineにより承認され、これらを遵守した。全ての動物試験のために、264RAD及びトラスツズマブを最終濃度10mg/kgで、1×PBSに溶解させた。腫瘍細胞注射の24時間前に、エストロゲンペレット(0.25mgを60日放出、Innovative Research of America)をマウスに皮下移植した。SCIDマウス(Oncology iMED,AstraZeneca,Maccelsfield,U.Kからの寛大な寄贈品)又はCD1 nu/nuマウス(Charles River Laboratories)を、200μlのPBS中の1×106MCF−7/HER2−18細胞又は1:1のPBS/マトリゲル中の1×107BT−474細胞のいずれかと一緒に、皮下接種した。腫瘍が触知可能(3〜4mm3)になるか、又は100若しくは200mm3に達したら、マウスを無作為に処置群に分けた。マウスは、2週間毎に、ヒトIgG、264RAD、トラスツズマブ又は264RADとトラスツズマブの両方の腹腔内注射(200μlのPBS中10mg/kg)を受けた。2週間毎に、カリパスを用いて、腫瘍を2方向で測定し、式(幅2×長さ)/2を用いて、腫瘍体積を計算した。
対照インビトロ培養物に対する薬物処置培養物の統計的有意性を、2つの変数についてのスチューデントt検定を用いて決定した。3つ以上の変数の場合、Prism GraphPadソフトウェア(Systat Software,San Jose,CA,USA)を用いたBonferroni’s Multiple Comparison Testと共に、一元配置分散分析(one−way ANOVA)を用いて決定した。腫瘍異種移植片モデルについては、個別の増殖曲線をプロットした後、線形混合モデル(27)を用いて、処置間の差を検定した。これを、統計ソフトウェアR(R Development Core Team,2010)2.11.1におけるnlmeパッケージを用いて、最大尤度によりあてはめた。P値は、ウォールド(Wald)検定から得たものである。Prism GraphPadのLog−Rank検定を用いて、マウスの生存率を測定した。統計検定は全て両側検定であった。
乳癌を有する女性総計2000人超の2つの個別のコホート(ロンドン及びノッティンガム)からの組織ミクロアレイ(TMA)上のαVβ6発現について染色した(染色例、図1A)。これら2コホートの臨床病理学的パラメータ、及びこれらのパラメータとαVβ6発現の相関を図10及び11にそれぞれ示す。正常乳房組織(n>15)は、αVβ6発現がないのに対し、αVβ6の高度発現は、浸潤性乳管癌の15%〜16%に観察された(図1A、1B、及び11)。αVβ6の高度発現と低生存率との間に有意な相関があった(図1C及び1D)。そのため、5年生存率は、ロンドンコホートでは71.3%から57%に(図1C;P=2.9×10-6)、ノッティンガムコホートでは73.5%から53.2%に(図1D;P=4.73×10-5)低下し、低生存率とαVβ6の高度発現との有意な関連は、少なくとも15年続いた(図6)。腫瘍病期について調節した後でも、サイズ及びグレードαVβ6は、生存率の独立した予測因子のままであった(P=0.03;総合コホートデータ)。腫瘍播種に関するデータは、ノッティンガム系列についてしか入手できなかったが、この系列では、αVβ6発現は、遠位拡散と有意に関連していた(P=0.02)。1026人のαVβ6陰性患者のうち、317(31%)が、遠隔転移を有したのに対し、対応する205人のαVβ6陽性患者のうち、81(40%)が、遠隔転移を有した。さらに、αVβ6陽性癌は、骨への拡散を有する可能性が有意に高かった(P=0.04)。
フローサイトメトリーを用いて、αVβ6及びHER2の発現、並びにマトリゲルを通じて浸潤するそれらの能力について、20の乳癌細胞株をスクリーニングした(図2A、2B、及び12)。細胞株の80%が、αVβ6を発現したことが見出され、これらのうち、αVβ6/HER2二重陽性細胞株BT−474、MCF10A.CA1a(CA1a)及びトラスツズマブ耐性MCF−7/HER2−18(HER2−18)をさらに詳しく調べた。αVβ6(264RAD)又はHER2(トラスツズマブ、TRA)の抗体遮断は、浸潤を有意に阻止した(図2C及び2D)。同様に、ITGB6(図2E)又はERBB2(図2F)に対するsiRNAも、浸潤を有意に阻止した。264RADは、αVβ8に対してある程度の活性も有することから、これらの実験をαVβ6特異的抗体、10D5を用いて反復し、同様の結果を得た(図7A)。αVβ6及びHER2の組み合わせ抗体遮断は、単一抗体遮断によって得られたもの以上に浸潤を低減しなかった(図2G)が、恐らくこれは、これらの受容体が、同じ経路を介して機能したことを示唆している。HER2−18又はCA1a細胞の増殖は、マトリゲルアッセイの工程中、又は処理の7日後に、264RAD、トラスツズマブ若しくは両抗体の組み合わせでの処置によって有意に変化しなかった(図7B)。3日にわたるいずれの処置によっても、トラスツズマブ感受性BT−474細胞において増殖は有意に低減しなかったが、トラスツズマブは、7日にわたって増殖を約30%低減し;264RADは、3又は7日にわたりBT−474増殖に有意に作用しなかった(データは示していない)。
αVβ6及びHER2機能同士の関係を確認するため、HER2/3ヘテロ二量体化及び下流シグナル伝達活性化を誘導するために、HRGβの添加によりHER2浸潤を刺激した。HER3は、乳癌におけるHER2の優先的な二量体化のパートナーであり(28)、低生存率をもたらす。HRGβは、HER4のリガンドでもあるが、シグナル伝達の大部分は、HER2/3を介して起こる(データは示していない)。これは、P−HER4発現が、HRGβ有り又はなしのいずれの場合でも、無視できる程度であった腫瘍異種移植片において確認された。
αVβ6遮断が、トラスツズマブ抗体療法を改善することができるかどうかを試験するために、トラスツズマブ感受性BT−474細胞株の増殖に対する264RADの作用をインビボで試験した。図4Aは、100mm3のBT−474腫瘍を有するマウスの264RADによる2週間の処置が、IgGと比較して(P<0.0001)腫瘍増殖を停止し、また、トラスツズマブ(TRA)は、腫瘍の成長を77.8%と有意に低減した(P<0.0001)ことを示す。しかし、264RAD及びトラスツズマブの併用は、14日の処置後、IgGと比較して(P<0.0001)、94.8%の体積縮小と、トラスツズマブ単独より有効であった。
2週間の処置後にBT−474及びHER2−18異種移植片からの残留腫瘍組織を溶解させ、2週間の処置計画からの様々なシグナル伝達分子について分析した。各抗体の直接標的、αVβ6、HER2及びHER3のタンパク質発現を、これらの経路(全(Total)(T)−Akt2)及びαVβ6関連TGFβシグナル伝達経路(全(Total)(T)及びホスホ(P)−Smad2)の下流標的と共に、評価した。図4Dの免疫ブロット(図4Eにおいて定量)は、264RAD又はトラスツズマブ(TRA)による3つの代表的なBT−474異種移植片の処置が、有意にβ6の発現を低減し;併用療法は、β6の発現をほぼなくしたことを示す。併用療法はまた、トラスツズマブ単独で観察されたHER2、HER3、T−Smad2、PSmad2及びT−Akt2の発現の低減も増強し、これは、併用処置で認められた抗腫瘍性の増強と一致している。
トラスツズマブ耐性は、重要な臨床上の障害を呈することから、さらにHER2−18トラスツズマブ耐性モデルにおいて、併用療法の抗腫瘍性の増強を調べた。初期の実験では、小さな腫瘍に対する療法の効果を評価した。皮下異種移植片を触知可能な大きさ(10〜20mm3)に到達させた後、6週間にわたる抗体療法を開始した。264RADはIgGと比較して増殖を70%超低減し、これは、トラスツズマブを用いて認められた低減と均等であった(いずれもP<0.001)(図5A)。さらに印象的なことには、αVβ6とHER2の組み合わせ遮断によって、全処置マウスにおけるHER2−18腫瘍が根絶された。
単独療法が、併用療法に類似の分子機構を介して作動していることを確認するために、6週間の処置後に腫瘍組織を採取し、溶解させ(図5Aから)、同じパネルのタンパク質について免疫ブロッティングした。併用処置した異種移植片は、この試験の早期に根絶されたため、併用療法の分析は一切実施することができなかった。図5D及びEは、6週間にわたる264RAD及びトラスツズマブ単独療法が、β6タンパク質、T−HER2、P−HER2、T−HER3、P−HER3、及びT−Akt2の発現を有意に低減し、2週間の併用療法の応答に類似していた(図4D〜G)。
この試験は、結論として、以下のことを示している:1)乳癌におけるインテグリンαvβ6の上方制御は、患者の低生存率を予測させる予後因子であり、これは、遠隔転移の発生と関連している(P=0.03)こと、2)αvβ6及びHER2の同時上方制御は、現在まで見出されている、より不良な予後の乳癌の亜群の1つを呈示すること、並びに3)これらの臨床的知見についての生物学的解釈は、αvβ6及びHER2が協同し、インテグリンαvβ6が、HER2促進癌の浸潤挙動を媒介することである。従って、本発明者らのデータは、αvβ6発現のための生検の試験が、乳癌を有する女性をこの新たな「非常に高い」リスクαvβ6陽性/HER2+亜群に階層化する常用的な免疫病理学的手順となるはずであるという提案を支持する。この階層化が重要であるのは、本発明者らの試験もまた、この非常に高いリスク亜群のための有望な治療戦略を示唆するからである。
免疫
可溶性αVβ6及び細胞結合αVβ6(細胞表面にヒトαVβ6を発現するCHO形質転換体)をそれぞれ用いて、免疫を実施することができた。CHO形質転換体の作製のために、ヒト完全長αVβ6cDNAをpcDNA3発現ベクターに挿入した。CHO細胞をエレクトロポレーションにより一過的にトランスフェクトした。免疫原として好適なレベルの細胞表面上のヒトαVβ6の発現を蛍光活性化セルソータ(FACS)分析により確認した。キャンペーン(Campaign)1については10μg/マウスの可溶性タンパク質を、また、キャンペーン2については3×106細胞/マウスのトランスフェクトCHO細胞を、XenoMouse(商標)における初回免疫に使用した。これは、以下に開示されている方法に従った:1996年12月3日に出願された米国特許出願第08/759,620号明細書、並びに1998年6月11日に公開された国際特許出願国際公開第98/24893号パンフレット、及び2000年12月21日に公開された国際公開第00/76310号パンフレット(これらの開示内容は、本明細書によって参照により援用される)。初回免疫に続いて、5μg/マウスの13回の追加免疫を群1及び2に投与し(可溶性抗原)、1.5×106細胞/マウスの9回の追加免疫を群3及び4に投与した(細胞結合抗原)。免疫プログラムを表2にまとめる。
可溶性抗原で免疫したマウスについて、ヒトαVβ6に対する抗体の力価をELISAアッセイにより試験した。天然(細胞結合)抗原で免疫したマウスについての抗体の力価をFACSにより試験した。ELISA及びFACS分析から、αVβ6に特異的であると思われるマウスが何匹かいたことがわかった。そのため、免疫プログラムの終了時に、20匹のマウスを採取のために選択して、次の実施例に記載するように、免疫したマウスの脾臓及びリンパ節からリンパ球を単離した。
免疫マウスを頚椎脱臼により死なせ、各コホートから流入領域リンパ節を採取して、プールした。DMEM中での粉砕によりリンパ球を解離させて、組織から細胞を放出させ、細胞をDMEM中に懸濁させた。IgM中での負の選択とIgGに対する正の選択によってB細胞を濃縮した。細胞を培養して、B細胞を増殖させ、抗体分泌形質細胞に分化させる。
分泌した抗体とαVβ6の結合を評価した。以下に説明するように、細胞結合αVβ6との結合は、FMATマクロ共焦点スキャナーを用いて評価し、可溶性αVβ6との結合は、ELISAにより分析した。
様々な抗体を含有する上清の相対効力を決定するために、αVβ6陽性HT29細胞のTGFβLAP媒介接着を阻害する能力について抗体を評価した。プレートを10μg/mlのTGFβLAPで一晩コーティングした後、アッセイ前の1時間にわたり3%のBSA/PBSでプレブロックした。次に、細胞をペレット化してからHBBSで2回洗浄した後、細胞を適切な濃度のHBSS中に再懸濁させた。V字底プレートにおいて、適切な抗体の存在下、細胞を4℃で30分間インキュベートした。抗原コーティング溶液を除去した後、100μLの3%BSAを用い、プレートを室温で1時間ブロックした。プレートをPBS又はHBSSで2回洗浄した後、細胞−抗体混合物を、コーティング済プレートに移してから、プレートを37℃で30分間インキュベートした。続いて、コーティング済プレート上の細胞を温HBSSで4回洗浄した後、細胞を−80℃で1時間凍結させた。細胞を室温で1時間解凍させた後、100μLのCyQuant色素/溶解バッファー(Molecular Probes)を各ウェルに製造者の指示に従い添加した。485nmの励起波長及び530nmの発光波長で蛍光を読み取った。12の抗体についての結果を表4にまとめる。表示する抗体の効力は、アッセイにおいて得ることができる最大及び最小接着値を表すのに用いたプレートのコーティング及び非コーティング対照に対し、62%阻害から100%超阻害までの範囲であった。
マカクαVβ6に対する抗体含有上清の交差反応性を、カニクイザル(cynomulgus)αV及びカニクイザルβ6で一過的にトランスフェクトしたHEK293細胞のFACS分析を用いて、上清について試験した。
組換え抗体の生産のために、各採取物から抗体分泌形質細胞を選択した。ここでは、αVβ6に対する抗体を発現する単一形質細胞を見出すために、蛍光プラークアッセイを使用した。続いて、次の実施例に説明するように、単一細胞を逆転写及びポリメラーゼ連鎖反応に付して、初期抗体特異性をコードした可変重鎖及び可変軽鎖をレスキュー及び増幅した。αVβ6特異的溶血プラークアッセイを実施するのに必要ないくつかの専用試薬及び材料の調製について以下に記載する。
所望の単一形質細胞の単離後、mRNAを抽出し、逆転写酵素PCRを実施して、各細胞により分泌された抗体の可変重鎖及び軽鎖をコードするcDNAを生成した。ヒト可変重鎖cDNAを、PCR中に添加した制限酵素で消化し、この反応の産物を、クローニングのための適合性オーバーハングを有するIgG2発現ベクター中にクローニングした。このベクターは、ヒトIgG2の定常ドメインをpcDNA3.1+/Hygro(Invitrogen,Burlington,Ontario,Canada)の多重クローニング部位中にクローニングすることによって作製した。ヒト可変軽鎖cDNAは、PCR反応中に添加した制限酵素で消化し、この反応の産物を、クローニングのための適合性オーバーハングを有するIgκ又はIgλ発現ベクター中にクローニングした。このベクターは、ヒトIgK又はIgLの定常ドメインをpcDNA3.1+/Neo(Invitrogen)の多重クローニング部位中にクローニングすることによって作製した。
抗αVβ6抗体のより大きなスケールの生産のために、重鎖及び軽鎖発現ベクター(各鎖2.5μg/ディッシュ)を、70%密集のHEK293細胞を含む10個の100mmディッシュ中にリポフェクトした。トランスフェクトした細胞を37℃で4日間インキュベートし、上清(6mL)を採取し、6mLの新鮮な培地に取り換えた。7日目に、上清を除去し、初期採取物(10プレートから総計120mL)と一緒にプールした。Protein−A Sepharose(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ)アフィニティクロマトグラフィーを用いて、抗体を上清から精製した(1mL)。抗体を500μlの0.1MグリシンpH2.5を含むProtein−Aカラムから溶離した。溶離物をPBS(pH7.4)中で透析した後、濾過滅菌した。抗体を非還元SDS−PAGEにより分析することによって、純度及び収率を評価した。280nmでの光学密度を測定することにより、タンパク質濃度を決定した。
抗体の可変重鎖及び可変軽鎖をシークエンシングして、それらのDNA配列を決定した。抗αVβ6抗体についての完全な配列情報は、各γ及びκ/λ鎖組み合わせについて、ヌクレオチド及びアミノ酸の配列表に記載する。可変重鎖配列を分析して、VHファミリー、D領域配列及びJ領域配列を決定した。次に、一次アミノ酸配列を決定するために配列を翻訳して、生殖系列VH、D及びJ領域配列と比較することにより、体細胞高頻度突然変異を評価した。
TGFβLAPに対するHT29細胞の接着を阻止する能力に基づいて抗体を識別するために、次の接着アッセイを実施した。
抗体が、可溶性TGFβLAPへのαVβ6インテグリンの結合を特異的に阻止することができることを証明するために、精製済抗体を用いて、競合アッセイを実施することにより、抗体がαVβ6に結合して、GST−LAPペプチドとのその結合を阻止する能力を測定した。
抗体が、αVβ6インテグリンのみに対して機能性であり、αVβ3又はαVβ5インテグリンに対してはそうではないことを証明するために、次のアッセイを実施して、これらの抗体が、オステオポンチンペプチドへのA375M細胞の接着を阻害する能力を試験した。
抗体が、αVβ6インテグリンのみに対して機能性であり、α4β1インテグリンに対してはそうではないことを証明するために、アッセイを実施して、これらの抗体が、フィブロネクチンのCS−1ペプチドへのJ6.77細胞の接着を阻害する能力を試験した。J6.77細胞を結合のために使用し、アッセイプレートをコーティングするためにフィブロネクチンのCS−1ペプチドを用いた以外は、実施例21に記載のようにアッセイを実施した。
抗体が、αVβ6インテグリンのみに対して機能性であり、α5β1インテグリンに対してはそうではないことを証明するために、接着アッセイを実施して、これらの抗体が、フィブロネクチンへのK562細胞の接着を阻害する能力を試験した。
抗体が、マウスαVβ6又はカニクイザルαVβ6に対する交差反応性を呈示するか否かを決定するために、次のアッセイを実施した。
ヒトαVβ6を安定して発現したK562細胞株を用いて、抗体の内在化を試験した。精製抗体の内在化を、本アッセイでは内在化しなかった市販のαVβ6と比較した。
CM5チップに固定化した抗体に結合する可溶性αVβ6タンパク質を用いて、αVβ6抗体の5つについて高解像能Biacore分析を実施することにより、可溶性抗原に対するそれらの親和性を推定した。
Biacoreに代わり、FACS分析も用いて、ヒトαVβ6抗原を安定して発現するK562細胞に対する抗体の1つの結合親和性を推定した。抗原の量を滴定して、結合曲線を作成し、抗原に対する結合親和性を推定した。
前述の実施例に記載した精製済抗体は、IgG1アイソタイプであり、エフェクター機能を有し得る。これらの抗体が、補体依存性細胞傷害(CDC)を媒介する能力を決定するために、αVβ6を安定して発現する293細胞(293−10A11)及び親293細胞(293F)を用いて、次のアッセイを実施した。
免疫化(実施例1)から調製した抗体の1つ(sc264)は、TGFβLAP結合阻害アッセイにおいて、強力な機能性遮断活性をインビトロで示した(実施例4を参照)が、非αVβ6発現細胞株に対する交差反応性を呈示した(実施例24を参照)。この抗体、sc264は、CDR3領域にRGD配列を有し、この配列が、交差反応性結合の原因であると推定される。従って、部位指定突然変異誘発を用いて、RGD内のグリシン残基をアラニンで置換した(sc264RAD)。
実施例24で観察された交差反応性結合が、sc264の部位指定突然変異誘発によって低減したか否かを試験するために、結合アッセイを実施した。sc264からRGD部位を除去することにより、オリジナルの抗体と比較して、結合が低減するか否かを試験するために、抗体の結合を293T及び293F細胞株について分析した。
HT−29細胞のTGFβLAP媒介接着を阻害するのに必要な突然変異型αVβ6抗体の濃度(IC50)を決定するために、以下のアッセイを実施した。
変異型抗体が、αVβ6インテグリンのみに対して機能性であり、α4β1インテグリンに対してはそうではないことを証明するために、アッセイを実施して、これらの抗体が、フィブロネクチンのCS−1ペプチドへのJ6.77細胞の接着を阻害する能力を試験した。以下に説明するように、アッセイを実施した。
変異型抗体が、αVβ6インテグリンのみに対して機能性であり、α5β1インテグリンに対してはそうではないことを証明するために、アッセイを実施して、これらの抗体が、フィブロネクチンへのK562細胞の接着を阻害する能力を試験した。アッセイは、実施例14に記載のように記載のように実施した。結果を表25にまとめるが、これらの結果は、いずれの試験抗体も、α5β1への接着を阻止することはできなかったことを示している。
突然変異型αVβ6特異的抗体が、マウスαVβ6又はカニクイザルαVβ6に対する交差反応性を呈示するか否かを決定するために、次のアッセイを実施した。
ヒトαVβ6を安定して発現したK562細胞株を用いて、突然変異型抗体の内在化を試験した。アッセイは、実施例24に記載したように実施した。精製抗体の内在化を、本アッセイでは内在化しなかった市販のαVβ6と比較した。
αVβ6へのsc264RADの結合親和性アッセイを実施例18に記載のように測定した。このアッセイの結果を表28にまとめるが、これらの結果は、sc264RAD抗体が、親和性<50pMを有することを明らかにしている。
sc264RAD抗体及び264RADの生殖系列(GL)形態(軽鎖に突然変異A84Dを含む)、sc264RAD/ADYの活性をDetroit−562接着アッセイで比較した。
抗体264RAD、133及び188SDMが、avb6機能をインビボで阻止することを証明するために、各々をαVβ6陽性腫瘍異種移植片の成長を阻害する能力について試験した。かかるモデルの1つは、αVβ6を発現し、しかも皮下腫瘍異種移植片として増殖するDetroit−562鼻咽頭細胞株である。
1.Varden Y,Sliwkowski MX.Untangling the ErbB signalling network.Nat Rev Mol Cell Bioi.2001;2:127−137.
2.Slamon DJ,Clark GM,Wong SG,et al.Human breast cancer:correlation of relapse and survival with amplification of the HER−2/neu oncogene.Science.1987;235:177−182.
3.Slamon DJ,Godolphin W,Jones LA,et al.Studies of the HER−2/neu proto−oncogene in human breast and ovarian cancer.Science.1989;244:707−712.
4.Wong AL,Lee SC.Mechanisms of Resistance to Trastuzumab and Novel Therapeutic Strategies in HER2−Positive Breast Cancer.lnt J Breast Cancer.2012;2012:415170.
5.Piccart−Gebhart MJ,Procter M,Leyland−Jones B,et al.Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2−positive breast cancer.N Eng/J Med.2005;353:1659−1672.
6.Romond EH,Perez EA,Bryant J,et al.Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2−positive breast cancer.N Eng/J Med.2005;353:1673−1684.
7.Arribas J,Baselga J,Pedersen K,Parra−Palau JL.p95HER2 and breast cancer.Cancer Res.2011;71:1515−1519.
8.Gajria D Chandarlapaty S.HER2−amplified breast cancer:mechanisms of trastuzumab resistance and novel targeted therapies.Expert Rev Anticancer Ther.2011;11:263−275.
9.Lindsley CW,Barnett SF,Layton ME,Bilodeau MT.The P13K/Akt pathway:recent progress in the development of ATP−competitive and allosteric Akt kinase inhibitors.Curr Cancer Drug Targets.2008;8:7−18.
10.Ueda Y,Wang S,Dumont N,et al.Overexpression of HER2(erbB2)in human breast epithelial cells unmasks transforming growth factor betainduced cell motility.J Bioi Chem.2004;279:24505−24513.
11.Wang SE,Shin I,Wu FY,Friedman DB,Arteaga CL.HER2/Neu(ErbB2)signaling to Rac1−Pak1 is temporally and spatially modulated by transforming growth factor beta.Cancer Res.2006;66:9591−9600.
12.Muraoka RS,Koh Y,Roebuck LR,et al.Increased malignancy of Neuinduced mammary tumors overexpressing active transforming growth factor beta1.Mol Cell Bioi.2003;23:8691−8703.
13.Lyons RM,Gentry LE,Purchio AF,Moses HL.Mechanism of activation of latent recombinant transforming growth factor beta 1 by plasmin.J Cell Bioi.1990;110:1361−1367.
14.Munger JS,Huang X,Kawakatsu H,et al.The integrin alpha v beta 6 binds and activates latent TGF beta 1:a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis.Cell.1999;96:319−328.
15.Hazelbag S,Kenter GG,Gorter A,et al.Overexpression of the alpha v beta 6 integrin in cervical squamous cell carcinoma is a prognostic factor for decreased survival.J Pathol.2007;212:316−324.
16.Bates RC,Bellovin Dl,Brown C,et al.Transcriptional activation of integrin beta6 during the epithelial−mesenchymal transition defines a novel prognostic indicator of aggressive colon carcinoma.J Clin Invest.2005;115:339−347.
17.Elayadi AN,Samli KN,Prudkin L,et al.A peptide selected by biopanning identifies the integrin alphavbeta6 as a prognostic biomarker for nonsmall cell lung cancer.Cancer Res.2007;67:5889−5895.
18.Breuss JM,Gallo J,Delisser HM,et al.Expression of the beta 6 integrin subunit in development,neoplasia and tissue repair suggests a role in epithelial remodeling.J Cell Sci.1995;108(Pt 6):2241−2251.
19.Van Aarsen LA,Leone DR,Ho S,et al.Antibody−mediated blockade of integrin alpha v beta 6 inhibits tumor progression in vivo by a transforming growth factor−beta−regulated mechanism.Cancer Res.2008;68:561−570.
20.Hu M,Yao J,Carroll DK,et al.Regulation of in situ to invasive breast carcinoma transition.Cancer Cell.2008;13:394−406.
21.Hynes RO.lntegrins:bidirectional,allosteric signaling machines.Cell.2002;110:673−687.
22.Kumar CC.Signaling by integrin receptors.Oncogene.1998;17:1365−1373.
23.McShane LM,Altman DG,Sauerbrei W,et al.Reporting recommendations for tumour MARKer prognostic studies(REMARK).Eur J Cancer.2005;41:1690−1696.
24.Rakha EA,EI−Rehim DA,Paish C,et al.Basal phenotype identifies a poor prognostic subgroup of breast cancer of clinical importance.Eur J Cancer.2006;42:3149−3156.
25.Abd EI−Rehim OM,Pinder SE,Paish CE,et al.Expression of luminal and basal cytokeratins in human breast carcinoma.J Pathol.2004;203:661−671.
26.Curtis C,Shah SP,Chin SF,et al.The genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours reveals novel subgroups.Nature.2012;486:346−352.
27.Crowder MJ HD.Monographs on Statistics and Applied Probability.1,Editor,editor”editors.London:Chapman&Hall;1990.
28.Lewis GO,Lofgren JA,McMurtrey AE,et al.Growth regulation of human breast and ovarian tumor cells by heregulin:Evidence for the requirement of ErbB2 as a critical component in mediating heregulin responsiveness.Cancer Res.1996;56:1457−1465.
29.Eberlein C,Kendrew J,McDaid K,et al.A human monoclonal antibody 264RAD targeting alphavbeta6 integrin reduces tumour growth and metastasis,and modulates key biomarkers in vivo.Oncogene.2012.
30.Slamon OJ,Leyland−Janes B,Shak S,et al.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.N Eng/J Med.2001;344:783−792.
31.Varden V.Biology of HER2 and its importance in breast cancer.Oncology.2001;61 Suppl2:1−13.
32.Clark AS,West K,Streicher S,Dennis PA.Constitutive and inducible Akt activity promotes resistance to chemotherapy,trastuzumab,or tamoxifen in breast cancer cells.Mol Cancer Ther.2002;1:707−717.
33.Muraoka−Cook RS,Shin I Vi JV,et al.Activated type I TGFbeta receptor kinase enhances the survival of mammary epithelial cells and accelerates tumor progression.Oncogene.2006;25:3408−3423.
34.Falcioni R,Antonini A,Nistico P,et al.Alpha 6 beta 4 and alpha 6 beta 1 integrins associate with ErbB−2 in human carcinoma cell lines.Exp Cell Res.1997;236:76−85.
35.Guo W,Pylayeva Y,Pepe A,et al.Beta 4 integrin amplifies ErbB2 signaling to promote mammary tumorigenesis.Cell.2006;126:489−502.
36.Violette S,Sheppard,D,Rosas,10,Arjomandi,M,Rice,T,Gilman,M,Kaminski,N,Prasse,A,Maroni,B.Identification Of Biomarkers To Monitor The Activity Of STX−100,A Humanized Anti−αVβ6 Antibody,In A Phase 2a Trial In Idiopathic Pulmonary Fibrosis.Am J Respir Crit Care Med.2012;185.
37.Benz CC,Scott GK,Sarup JC,et al.Estrogen−dependent,tamoxifen resistant tumorigenic growth of MCF−7 cells transfected with HER2/neu.Breast Cancer Res Treat.1992;24{2):85−95.
38.Meyer T,Marshall JF,Hart IR.Expression of alphav integrins and vitronectin receptor identity in breast cancer cells.Br J Cancer.1998;77(4):530−6.
39.Santner SJ,Dawson PJ,Tait L,et al.Malignant MCF10CA1 cell lines derived from premalignant human breast epithelial MCF10AT cells.Breast Cancer Res Treat.2001;65(2):101−10.
40.Nahta R,Esteva FJ.Herceptin:mechanisms of action and resistance.Cancer Lett.2006;232(2):23−38.
41.Neve RM,Chin K,Fridlyand J,et al.A collection of breast cancer cell lines for the study of functionally distinct cancer subtypes.Cancer Cell.2006;1 0(6):515−27.
42.Subik K,Lee JF,Baxter L,et al.The Expression Patterns of ER,PR,HER2,CK5/6,EGFR,Ki−67 and AR by Immunohistochemical Analysis in Breast Cancer Cell Lines.Breast Cancer(Auckl).201 0;4:35−41.
特許、特許出願、論文、教科書などを含む、本明細書に引用する全ての参照文献、並びにそこに引用される参照文献は、既に引用されていない範囲まで、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
上に記載した明細書は、当業者が実施形態を実施することができる上で十分であると見なされる。以上の記載及び実施例は、特定の実施形態を詳述し、本発明者らによって考慮される最良の形態を記載する。しかしながら、以上の記載がいかに詳細に文章で表され得るかにかかわらず、これらの実施形態は、様々な方法で実施されることができ、従って、本発明は、添付の特許請求の範囲及びいずれかのそれらの均等物に従って解釈すべきであることが理解されるであろう。
Claims (14)
- 悪性腫瘍を有する動物の生存を増大させるための組成物であって、前記組成物は、治療有効用量のαVβ6抗体、及び、治療有効用量のHER2抗体を含み、ここで
該αVβ6抗体は重鎖及び軽鎖を含み、該αVβ6抗体の重鎖可変領域がアミノ酸配列GGSISSGGYYWSのCDR1を含み、アミノ酸配列YIYYSGRTYNNPSLKSのCDR2を含み、アミノ酸配列VATGRADYHFYAMDVのCDR3を含み、かつ、該αVβ6抗体の軽鎖可変領域がアミノ酸配列SGDVLAKKSARのCDR1を含み、アミノ酸配列KDSERPSのCDR2を含み、アミノ酸配列YSAADNNLVのCDR3を含み;及び
該HER2抗体は、トラスツズマブであり、
前記悪性腫瘍がαVβ6及びHER2を過剰発現する悪性腫瘍である、前記組成物。 - 動物における腫瘍細胞の増殖を阻害するための組成物であって、前記組成物は、治療有効用量のαVβ6抗体、及び、治療有効用量のHER2抗体を含み、ここで
該αVβ6抗体は重鎖及び軽鎖を含み、該αVβ6抗体の重鎖可変領域がアミノ酸配列GGSISSGGYYWSのCDR1を含み、アミノ酸配列YIYYSGRTYNNPSLKSのCDR2を含み、アミノ酸配列VATGRADYHFYAMDVのCDR3を含み、かつ、該αVβ6抗体の軽鎖可変領域がアミノ酸配列SGDVLAKKSARのCDR1を含み、アミノ酸配列KDSERPSのCDR2を含み、アミノ酸配列YSAADNNLVのCDR3を含み;及び
該HER2抗体は、トラスツズマブであり、
前記腫瘍細胞がαVβ6及びHER2を過剰発現する腫瘍細胞である、前記組成物。 - 動物における腫瘍容積を低減させるための組成物であって、治療有効用量のαVβ6抗体、及び、治療有効用量のHER2抗体を含み、ここで
該αVβ6抗体は重鎖及び軽鎖を含み、該αVβ6抗体の重鎖可変領域がアミノ酸配列GGSISSGGYYWSのCDR1を含み、アミノ酸配列YIYYSGRTYNNPSLKSのCDR2を含み、アミノ酸配列VATGRADYHFYAMDVのCDR3を含み、かつ、該αVβ6抗体の軽鎖可変領域がアミノ酸配列SGDVLAKKSARのCDR1を含み、アミノ酸配列KDSERPSのCDR2を含み、アミノ酸配列YSAADNNLVのCDR3を含み;及び
該HER2抗体は、トラスツズマブであり、
前記腫瘍細胞がαVβ6及びHER2を過剰発現する腫瘍細胞である、前記組成物。 - 前記αVβ6抗体及び前記HER2抗体が、同時に投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記αVβ6抗体及び前記HER2抗体が、順次投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記悪性腫瘍又は腫瘍細胞が、乳癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、肺癌細胞、大腸癌細胞、頭頸部癌細胞、食道癌細胞、胃癌細胞、及び肝細胞癌細胞から選択される腫瘍細胞を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記動物が、ヒトである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HER2抗体が、トラスツズマブであり、さらに、該αVβ6抗体が、配列番号75に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号77に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記乳癌細胞又は卵巣癌細胞が、トラスツズマブ治療に対して耐性である、請求項6に記載の組成物。
- 前記αVβ6抗体及び/又はHER2抗体が、モノクローナル抗体であり、場合により、モノクローナル抗体が、完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HER2抗体が、トラスツズマブであり、さらに、前記αVβ6抗体が35ナノモル(nM)未満のK d でαVβ6に結合する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- αVβ6及びHER2が阻害され、場合により、αVβ6、HER2、HER3、及びB6の少なくとも1つのレベルが下方制御される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- αVβ6及び/又はHER2の少なくとも1つの下流標的のレベルが下方制御される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- Akt2及びSmad2の少なくとも1つのレベルが下方制御される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
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