JP6506403B2 - Ｉｐｐプラークの切除後のインプラントのための吸収かつ生体適合可能なｐｇａの移植片 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、泌尿器学の分野で使用される改良されたＰＧＡの吸収性移植片、特に、ぺイロニー病の結果としてのＩＰＰ（形成性陰茎硬化症）プラークの切除において、皮膚インプラントとして使用される改良されたＰＧＡの吸収性移植片に関する。

より詳細には、本発明は、移植片上に付着した組織細胞、特に、陰核海綿体および／または白膜の細胞のいかなる被覆もなく、インプラントに適した、ＰＧＡの糸に由来する低い空隙率の織物で形成された吸収性移植片に関する。

ぺイロニー病は、その原因がまだ十分に解明されていない。ぺイロニー病は、男性の生殖器に関係しており、陰茎の陰核海綿体の上部に位置し結節状の外見を有する一種以上の固い線維性のプラークの存在により、特に、白膜弾力性要素の不可逆的な変性を有する白膜（陰茎の陰核海綿体を覆い、勃起時に陰茎の硬直を生じる耐荷重性の構造を示す包皮）のレベルで、可変的に強調された陰茎の変形を生じる。

線維が形成された領域は、一般に「プラーク」と規定され、疾患面に対して陰茎の屈曲を生じる。この疾患は、弾力性の消失が、プラークの中に高密度の線維組織の成長を生じ、陰核海綿体の機械的特性の変化を構成するという点で、激痛および勃起不全と関連する。

疾患が安定した状態となり（その後、少なくとも６か月）、例えば、性的機能を脅かすようになると、外科的処置、例えば、白膜の手術またはプラークの完全な切除に頼る必要がある。

現在の傾向は、プラークの完全な切除（除去または切り出し）の外科的処置である。この場合には、器官の機能の回復を可能にするために、天然の組織形質転換を受け、そこに含まれる弾力性のある繊維を維持する組織が必要とされるという点で、自家組織（患者の組織、例えば、患者の大腿の真皮）で構成された皮膚インプラントまたは移植片を用いた除去部分の結果的な置換が存在する。実際に、組織修復の工程では、細胞マトリクスにおいて、弾性線維腫ではなく、線維芽細胞のみが存在するため、弾力性のある組織の産生は予測されないが、線維性組織の産生は予測される。

インプラント（また、移植片として知られる）は、陰茎を短くする瘢痕退縮により影響を受けた側面において元の長さを回復することを可能にし、同時に、時間の経過と共に、移植片の上に形成される患者の自家組織のための支持体として作用することを可能にする。

上記のコルポロプラスティー技術による合成移植片は、移植の生理病理学的特徴が、均整がとれ、かつ、適合した海綿状白膜エンベロープの再構築を可能にしないという点で、現在まで広く使用されていない。

それらの移植メカニズムは、血管イノスキュレーション（inosculation）を予測しないが、線維芽細胞のカプセル化のみを予測することが、実際に知られている。これは、弾力性のある線維がなく、それ故に伸縮できない白膜の置換のための構造、および退縮に向かう傾向を有するインプラント下の勃起組織の線維反応を含み得る。

重篤な勃起不全の場合には、他の型の外科的技術が使用され、それは、器官を真っ直ぐに、および／または長くしたり、勃起を再獲得するために、自家皮膚移植片と組み合わせたさまざまな型（ソフト、柔軟および油圧）の陰茎人工器官の使用を含む。しかし、この技術は、自家型の皮膚移植片が用いられた場合に、ブドウ球菌の存在により、高い割合の感染合併症を伴う。

異種移植片（ＳＩＳ）または合成移植片（ＧＯＲＥＴＥＸ）の使用は、上記の合併症を回避するが、また、それらの退縮に向かう傾向のために高い弾力性を得ることを保証しないし、それらの周辺の組織再構築の質を保証しない。

他の外科的手法は、プラークの切除／切断、白膜および陰核海綿体の切除、ならびに白膜と陰核海綿体との間の伏在静脈内への移植片（好ましくは、自家）のインプラントのための外科的処置からなる。この場合にはまた、移植片の型により、上記の欠点が生じ得る。

したがって、元の組織と同程度まで大きい弾力性の特徴を最大限に発揮し、弾性線維腫、および肉芽腫、ケロイド等のない線維芽細胞の産生を有する組織再構築の改善された質を生じ、インプラントの退縮反応および感染反応を最小限にする、利用可能なインプラント、特に、合成移植片を提供することが切望されている。

ＰＧＡまたはＰＬＡのメッシュ繊維で形成され、ぺイロニー病によるＩＰＰ（形成性陰茎硬化症）プラーク自体の切除後に、該プラークの置換のために適当な吸収性合成移植片は、また、当該分野において記載されている。例えば、出願人の名義である特許出願ＭＩ２０１１Ａ０００１６６を参照のこと。

にもかかわらず、出願人により行われた試験は、吸収性のメッシュ繊維が多くの技術的な欠点を有することを示した。

上記文献に記載されたＰＬＡの移植片は、それが、完全に外白膜に相当する皮膚の内側および皮膚下の両方において炎症反応を生じるという点で、インプラントのために特に不適であることが証明された。

本明細書に記載されたＰＧＡの移植片を用いて行われた試験は、６００ミクロンの厚さおよびメッシュ構造を有するＰＧＡの移植片が、例えば、防水が不可能なことにより、陰核海綿体（動脈型である）から生じる血液の漏出およびしみ出しを含むために不適であるように、血液の低い不透過性を有することを示した。

さらに、この移植片は、他の泌尿器組織、例えば、膀胱または尿管／尿道の組織の置換に適していたとしても、おそらくは組織の過重量のために、白膜の組織の置換に不適であることが見出されている。

国際公開第２０１１／０６４１１０号公報には、膀胱の一部の置換に使用される、表面硬化帯鋼で補強されたＰＧＡ繊維の平面パッチが記載されている。

国際公開第２０１３／１３５５４３号公報には、委縮した膀胱の体積を増大させるために使用される、生体吸収性プラスチックのドームフレームの上に載せられたＰＧＡ繊維のドームが記載されている。

本発明の目的は、先行技術文献で生じていた欠点を克服したＩＰＰの切除のための移植片を提供することであり、特に、移植片の周辺に線維性のカプセルの減少した形成を有し、また、広がったＩＰＰプラークを置換する際に、感染を生じることなく、あらゆる型の外科的手術に使用され得る、生体適合性があり、かつ、高い弾力性のある移植片を提供することである。

他の目的は、特に、動脈型の血液に関して、軽量かつ極めて防水性が高い吸収性移植片を提供することである。

また、本発明の他の目的は、製造が容易でありかつ経済的であり、移植片の次の除去作業を回避するべく、信頼性、実用性および吸収性を有する移植片を提供することである。

これらの目的は、本発明に係る、添付の独立請求項１の特徴を有するＰＧＡで構成された生体適合性物質の吸収性移植片により達成される。

本発明の有利な実施形態は、従属請求項により開示されている。

ぺイロニー病によるＩＰＰ（形成性陰茎硬化症）プラークの切除後のインプラントのための本発明に係る移植片は、ＰＧＡ(生体適合性かつ吸収性ポリマー)繊維のモノフィラメント糸もしくはマルチフィラメント糸の織物または紡績に由来する、低い空隙率を有し、かつ、補強構造および／または支持構造なしの非テクスチャー加工の織物で形成される。

上記繊維は、外表面がいずれの細胞でも被覆されておらず、成長組織の移植を促進するために以前に行われていたいずれの表面処理もない状態で、患者に移植される。

本発明のさらなる特徴は、非限定的な方法で、純粋にいくつかの実施形態に言及した下記の詳細な説明により明らかになるであろう。そして、それは、以下の添付の図面により実証される。

図１ａは、本発明に係る移植片の一実施形態の上部からの平面図である。

図１ｂは、図１ａで示した移植片の側面図である。

図２ａ−２ｃは、それぞれ、腹側、背側および側面の位置において、図１ａの移植片の男性の生殖器官上の想定される位置を示す図である。

図３は、ＩＰＰプラークを有する男性の生殖器官の断面図である。

移植片１（図１ａおよび１ｂ）は、一般に、プラークの想定されるおよその寸法に基づいて変化する寸法を有する、平らな長方形または正方形である。

この移植片の寸法は、例えば、５ｃｍ×１０ｃｍである。

上記移植片１は、繊維２の形態であり、その厚さは、再生される必要がある白膜および／または陰核海綿体の厚さと同一であり、一般には、６００ミクロン未満、好ましくは、５００ミクロン以下、より好ましくは、５０ミクロン〜５００ミクロンに含まれる。

上記ＰＧＡの移植片１は、ＰＧＡ（ポリグリコリドまたはポリグリコール酸）繊維、好ましくは、ホモポリマーに由来する、超軽量のモノフィラメント糸またはマルチフィラメント糸を用いて形成され得る織り込まれた繊維の形態である、
ＰＧＡのモノフィラメントが使用されるとき、繊維２は、デニールカウント（また、直線密度と規定される）または２４０デニール未満の秤量を有し、ＰＧＡのモノフィラメントは、１２０デニール未満のデニールカウントを有する（本明細書におけるデニールは、モノフィラメントの直径を意味する。）。

「デニール」（すなわち、「Ｄ」）なる用語は、織物の重量を示し、ここで、１Ｄは、９０００ｇ（Ｐ（ｇ）／Ｌ（９０００ｍ））の重量を有する９０００メートルの糸に相当する。

ＰＧＡの移植片がＰＧＡ繊維の糸で構成されるとき、それは、好ましくは、７５デニール／３０フィラメントのマルチフィラメント糸である（１本から他へ平行）。

ＰＧＡの移植片１の繊維２は、上記ＰＧＡのモノフィラメント糸またはマルチフィラメント糸、好ましくは、上記７５デニール／３０フィラメントのマルチフィラメント糸を用いて、織物のための織機、好ましくは、シャトル織機型を用いた種々の方法により製造され得る。

織物は、編物、織り込まれていない繊維またはフェルト用材料さえを得る可能性を除外する。

この織物の製造はまた、極めて低い空隙率、一般には、５０％以下の空隙率を有する繊維を得ることを可能にし、その結果、粘性液体への不透過性が達成されることを可能にする。

好ましい実施形態において、縦密度（ｅｎｄｓ ｐｅｒ ｃｍ，ＥＰＣ）および横密度（ｃｏｕｎｔｓ ｐｅｒ ｃｍ，ＣＰＣ）は、５％−５０％の範囲を含む空隙率を有する繊維を得るように制御される。

そのような空隙率範囲を得るために、ＥＰＣは、５０−１００ ｅｎｄｓ／ｃｍを含む範囲で変わり、一方、ＣＰＣは、３０−７０ ｃｏｕｎｔｓ／ｃｍを含む範囲で変わる。

織物のモデル（すなわち、織物様式）は、平織または平面織り１／１であり、それは、繊維の最大密度および最小空隙率を提供する。

より大きな密度は、上記により得られた繊維をカレンダーにかけることにより達成され得る。カレンダー工程は、繊維の厚さを減少させ、孔を閉鎖することにより空隙率を減少させるために、カレンダーの手段により、繊維に適用する圧力および温度からなるサイジングの工程である。

典型的には、カレンダーにより適用される圧力は、２００−４００バールを含む範囲内であり、サイジングの温度は、４５−８５℃を含む範囲内である。

したがって、圧力および温度の条件下で、縦パラメータ（縦密度−ＥＰＣ）および横パラメータ（横密度−ＣＰＣ）の制御を適当に作動させることにより、有利には、下記の範囲に繊維の空隙率および厚さを変えることが可能となる。
厚さ：６０−５００μｍ
空隙率：０−５０％
上記の糸、ならびにそこから生じる繊維の厚さおよび繊維の織物加工の型により、本発明の吸収性移植片１は、極めて軽量となり、また動脈型の血液に関して、極めて不透過になる。

さらに、本発明の織物または織布は、支持体を必要とすることなく単独での使用を可能とするような機械的な粘度を有する。

織物の形態の移植片１の製造は、無菌室において減少した湿度下で（ＰＬＡの場合には）、汚染が制御された環境において生じる。加工がいったん完了すると、移植片１は、汚染を避けるために、一枚のタイベックで閉じられたダブルブリスターに置かれて、γ線での滅菌サイクルに送られる。この時点で、移植片１は、手術での使用のために準備される。

本発明に係る移植片１は、ＩＰＰプラーク１１（図３）の除去後に陰核海綿体１０（図２ａ−２ｃ、３）上に配置され、公知の外科的技術に基づいて、真皮１５（図３）およびバック筋膜１４（図３）の切開を行った後、外白膜１２の近辺で縫合されることを意図する。

吸収性材料の上記移植片（１）は、直径が３／０または４／０縫合糸により、切開部で縫合され得る。この移植片を縫合するための糸は、好ましくは、移植片の繊維を製造するために使用される材料と同じ材料である。

ＰＧＡの移植片の主な利点は、除去された部位の再生の間に吸収される能力であり、その結果、移植片を除去する必要がなく、乱層炭素で被覆されたシリコンの移植片にとって代わられる。さらに、それは、感染のリスクを生じず、上皮の再形成の質は高い。

さらに、このＰＧＡの移植片は、代謝に基づいて、１−２か月で、ＰＧＡが完全に吸収されるという点で、線維性のカプセルが移植片に接着するいかなるリスクも有さない。

さらに、ＰＧＡは、元の組織のような新しい弾力性のある自家組織のために、空間を残して吸収されるという利点を有する。

本発明の移植片１は、患者の内部への挿入後、患者の陰核海綿体および／または白膜の組織再構築の工程で生成した自家細胞のみをそこで増殖させる（それは、移植片の挿入後にのみ生じる）ことが適当であると証明されたために、以前のように細胞の付着により被覆されることなく、成長している組織への移植を促進するための任意の表面処理を行うことなく、患者にインプラントされることが注目されるべきである。

これは、同じ適用のために、高い空隙率の生体吸収性三次元マトリクスを用いる合成移植片と比較して、有利であることが見出されている。ここで、該マトリクスは、修復されるべき器官内でインビトロで増殖した細胞により被覆され、一片の生物学的組織を得るための基質として作用し、該生物学的組織は、次いで、疾患組織の部分の代わりにインプラントされる。この処理は、適合性および機械的パフォーマンスの観点で優れた結果を可能にするが、極めて複雑であり、長期間かつ高コストである。

当業者が到達できる範囲内で多くの詳細な修飾および変化が本発明の実施形態についてなされ得て、そのあらゆる場合が、添付の特許請求の範囲に開示された本発明の範囲に包含される。

本発明に係る移植片の一実施形態の上部からの平面図である。 図１ａで示した移植片の側面図である。 腹側の位置において、図１ａの移植片の男性の生殖器官上の想定される位置を示す図である。 背側の位置において、図１ａの移植片の男性の生殖器官上の想定される位置を示す図である。 側面の位置において、図１ａの移植片の男性の生殖器官上の想定される位置を示す図である。 ＩＰＰプラークを有する男性の生殖器官の断面図である。

Claims (12)

1. ５０％以下の低い空隙率を有する繊維（２）からなる、ペイロニー病によるＩＰＰ（形成性陰茎硬化症）プラークの切除後の永久インプラントにおける使用のための生体吸収性移植片（１）であり、
   上記繊維が、６００ミクロン未満の厚さを有するＰＧＡ（ポリグリコリド）の吸収性ポリマーで形成された繊維糸からなり、
   上記移植片（１）が、平面状型を有し、かつ、補強構造および／または支持構造なしに形成された織り込まれた繊維であることを特徴とし、
   上記織り込まれた繊維の移植片（１）が、その表面上にいかなる組織細胞が付着することなくインプラントされる、生体吸収性移植片（１）。
2. 熱カレンダーが施されていることを特徴とする、請求項１に記載の移植片（１）。
3. 上記ＰＧＡの織り込まれた繊維（２）が、マルチフィラメント糸またはモノフィラメント糸で形成されている、請求項１または２に記載の移植片（１）。
4. ＰＧＡのモノフィラメントが使用される場合、繊維（２）が２４０デニール未満の秤量を有し、ＰＧＡのモノフィラメントが１２０デニール未満のデニールカウントを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の移植片（１）。
5. ＰＧＡのマルチフィラメント糸が使用される場合、それが７５デニール／３０フィラメントのマルチフィラメント糸である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の移植片（１）。
6. 平面図で長方形または正方形を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の移植片（１）。
7. 平面図で５ｃｍ×１０ｃｍの寸法を有する長方形を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の移植片（１）。
8. 切開部の縫合が、吸収可能な物質、または非吸収性物質で３／０または４／０の直径を有する縫合糸により行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の移植片（１）。
9. 上記吸収可能な物質がＰＧＡである、請求項８に記載の移植片（１）。
10. 上記織り込まれた繊維（２）が平織の形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の移植片（１）。
11. 上記織り込まれた繊維（２）が、５０−１００ ｅｎｄｓ／ｃｍを含む縦密度（ｅｎｄｓ ｐｅｒ ｃｍ，ＥＰＣ）、および３０−７０ ｃｏｕｎｔｓ／ｃｍを含む横密度（ｃｏｕｎｔｓ ｐｅｒ ｃｍ，ＣＰＣ）を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の移植片（１）。
12. 上記織り込まれた繊維（２）が５％〜５０％の範囲内に含まれる空隙率を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の移植片（１）。
    

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