JP6495256B2 - 免疫療法組成物及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明をもたらす研究において、本発明者らは、例えば、対象におけるアトピー又はアトピーマーチの発達を防止するか、又は遅延させることにより、アレルギーに対する哺乳動物対象の免疫系の寛容性を改善するための組成物を同定及び/又は調製しようとした。特に、本発明者らは、哺乳動物対象におけるアレルゲンに対するアレルギー性免疫応答の重症度若しくは発生を防止するか、若しくは減少させることができるか、又はアレルゲンへの対象の曝露後の哺乳動物対象における気道過敏性等のアレルギー疾患の重症度を防止するか、若しくは減衰させることができる組成物を同定及び/又は調製しようとした。本発明者らはまた、小児、例えば、新生児及び年少者における湿疹等のアレルギー疾患の、例えば、青年期及び/又は成人期の以後の人生で食物アレルギー及び/又は重症喘息へのアトピーマーチ及び進行を防止するか、又は中断するか、又は制限することができる組成物を同定及び/又は調製しようとした。
本発明の範囲は、以下の実施例の後に続く、本出願と共に出願された特許請求の範囲から明らかであろう。本出願と共に出願された特許請求の範囲は、本明細書に組込まれる。本発明の範囲はまた、以下の特定の実施形態の説明及び/又は好ましい実施形態の詳細な説明から明らかであろう。
(a)(i)哺乳動物の粘膜に定着することができない、及び/又は
(ii)cagAマイナス(cagA-)及び場合により、vacA遺伝子の毒素原性s1及びm1対立遺伝子について陽性である、
単離されたヘリコバクター・ピロリ細胞を提供する工程、
(b)場合により、前記ヘリコバクター・ピロリ細胞を、動物宿主を介して継代する工程;並びに
(c)場合により、前記ヘリコバクター・ピロリ細胞を不活化又は死滅する工程
を含む、方法を提供する。
本発明は、不活化及び/又は死滅させたヘリコバクター・ピロリ又はその細胞溶解物を含む組成物を提供する。
株
当業界で公知の任意のヘリコバクター・ピロリ株を、本発明のヘリコバクター・ピロリ組成物の調製において用いることができる。一例においては、ヘリコバクター・ピロリ株は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の下で国際寄託当局に寄託された任意の生きているヘリコバクター・ピロリ株であってもよい。例えば、ヘリコバクター・ピロリ株、例えば、受託番号ATCC 43504又は受託番号ATCC 26695又は受託番号ATCC BAA-945又は受託番号ATCC 700392又は受託番号ATCC 49503又は受託番号ATCC 53726又は受託番号53727又は受託番号ATCC 43526又は受託番号ATCC: 43579又は受託番号ATCC 700824の下で寄託されたヘリコバクター・ピロリ等を、American Type Culture Collection (ATCC)から取得することができる。例えば、ヘリコバクター・ピロリ株は、J99株(ATCC 700824)であってもよい。或いは、又は更に、例示的なヘリコバクター・ピロリ株は、Moodley Yら(2009)、Science、323: 527〜530頁及び/又はFalush Dら(2003)、Science、299: 1582〜1585頁により記載されたものである。或いは、又は更に、本発明の組成物の調製において用いることができる例示的なヘリコバクター・ピロリ株は、以下のような、ブダペスト条約の規定に準じて、National Measurement Institute(NMI)、1/153 Bertrie Street、Port Melbourne、Victoria、Australiaに寄託されたものである。
細菌の増殖及び/又は維持のためにヘリコバクター・ピロリを培養するために用いられる培地は、当業者には公知の、例えば、BD Diagnostics社(Manual of Microbiological Culture Media、Sparks、Maryland、第2版、2009); Versalovicら(In Manual of Clinical Microbiology、American Society for Microbiology、Washington D.C、第10版、2011)、Garrityら(In Bergey's Manual of Systematic Bacteriology、Springer、New York、第2版、2001); Ndipら、2003、J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 36: 616〜622頁及びTestermanら、2001、J. Clin. Microbiol. 39: 3842〜3850頁に記載された手順により調製される。当業者には明らかであるように、ヘリコバクター・ピロリの形態を、グラム染色(例えば、Coico 2005 Curr. Protoc. Micorbiol. Appendix 3を参照されたい)を実施することにより評価し、生存能力を、例えば、Murrayら(In: Manual of Clinical Microbiology、American Society for Microbiology、Washington D.C.、第9版、2007)により記載されたようにコロニー計数を用いて評価することができる。
当業者には公知であるように、ヘリコバクター・ピロリを、例えば、CO2インキュベータ中等の微好気的雰囲気で、又は微好気的雰囲気を有する嫌気的チャンバ中で、又は記載のような気体生成キットを用いる気体ジャー中で培養することができる。好適な微好気的雰囲気は、例えば、Mobleyら(In H. pylori: Physiology and Genetics. American Society for Microbiology、Washington D.C.、2001)により記載されている。一例においては、ヘリコバクター・ピロリを、約1%〜約10%酸素、約5%〜約10%二酸化炭素、及び約0%〜約10%水素を含む雰囲気中で培養することができる。
ヘリコバクター・ピロリを、例えば、マルチウェルプレート、ペトリ皿、ローラーボトル、Tフラスコ、Dフラスコ、培養チャンバ、ハイパーフラスコ容器、スピナーフラスコ及びErlenmeyerフラスコ等の、当業者には公知の標準的な細胞培養容器を用いて培養することができる。
ヘリコバクター・ピロリを、化学的手段及び/又は物理的手段及び/又は遺伝的手段によって不活化及び/又は死滅することができる。本明細書で用いられる用語「化学的手段」とは、ヘリコバクター・ピロリを化学物質に曝露することによりヘリコバクター・ピロリを不活化及び/又は死滅する方法を指す。本明細書で用いられる用語「物理的手段」とは、ヘリコバクター・ピロリを、化学物質の使用を含まない1つ又は複数の物理的処理に曝露することによりヘリコバクター・ピロリを不活化及び/又は死滅する方法を指す。本明細書で用いられる用語「遺伝的手段」とは、ヘリコバクター・ピロリのゲノムを改変することによりヘリコバクター・ピロリを不活化及び/又は死滅する方法を指す。
微生物を収獲するための方法は、当業界で周知であり、例えば、Ausubelら(In: Current Protocols in Molecular Biology. Wiley Interscience、ISBN 047 150338、1987)又はSambrookら(In: Molecular Cloning: Molecular Cloning: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratories、New York、第3版、2001)により記載されている。本明細書で用いられる用語「収獲すること」とは、ヘリコバクター・ピロリの集団が培養された培地からのヘリコバクター・ピロリの収集を指す。好適な方法としては、例えば、遠心分離、例えば、超遠心分離、又は濾過、例えば、限外濾過若しくはマイクロ濾過若しくは深層濾過が挙げられる。
本明細書の任意の例に記載の組成物及び/又は方法におけるヘリコバクター・ピロリ又はその細胞の有用性を測定するための方法は、ヘリコバクター・ピロリ若しくはその細胞が、哺乳動物の胃粘膜で複製及び/若しくは定着する能力を測定する任意の方法並びに/又はヘリコバクター・ピロリ若しくはその細胞が、胃粘膜若しくはその上皮細胞に付着する能力を測定する任意の方法並びに/又は例えば、本明細書の任意の例に従って記載されるストレス及び/若しくは不活化及び/若しくはヘリコバクター・ピロリの死滅処理後の、ヘリコバクター・ピロリの生存能力及び/若しくは代謝活性を測定する任意の方法を含む。
不活化及び/又は死滅させたヘリコバクター・ピロリ又はその細胞溶解物をヒト又は哺乳動物への経口投与のために調合することができる。
一例においては、不活化及び/又は死滅させたヘリコバクター・ピロリ又はその細胞溶解物は封入される。本明細書で用いられる用語「封入」は、不活化及び/又は死滅させたヘリコバクター・ピロリ又は細胞溶解物が、分解性障壁内に包み込まれることを意味すると取られるべきである。例えば、分解性障壁は、胃腸管の所定の位置で分解し得る。
本発明の組成物を、毎日の、又は定期的な投与のために調合することができる。例えば、組成物を、少なくとも約1週間又は少なくとも約2週間又は少なくとも約3週間又は少なくとも約4週間又は少なくとも約5週間又は少なくとも約6週間又は少なくとも約7週間又は少なくとも約8週間又は少なくとも約9週間又は少なくとも約10週間又は少なくとも約11週間又は少なくとも約12週間又は少なくとも約13週間又は少なくとも約14週間又は少なくとも約15週間又は少なくとも約16週間又は少なくとも約17週間又は少なくとも約18週間又は少なくとも約19週間又は少なくとも約20週間又は少なくとも約21週間又は少なくとも約22週間又は少なくとも約23週間又は少なくとも約24週間又は少なくとも約25週間又は少なくとも約6ヶ月、又は少なくとも約1年、又は1年を超える期間にわたって毎日投与することができる。好ましくは、組成物は、少なくとも約13週間又は少なくとも約3ヶ月の期間にわたって投与される。
約3ヶ月間にわたって投与した後、中断期間、次いで、少なくとも約13週間又は少なくとも約3ヶ月間の投与期間にわたって投与する。別の例においては、組成物を、少なくとも1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9又は10又は15又は20又は25又は30又は35又は40年の投与期間にわたって投与することができる。
本実施例は、ヘリコバクター・ピロリ細胞を不活化及び/又は死滅するための、紫外線照射、及び場合によるさらなる凍結-解凍の有用性を証明する。
本実施例は、ヘリコバクター・ピロリ細胞の不活化及び/又は死滅するための、紫外線照射若しくは酸素制限、及び紫外線照射若しくは酸素制限後の場合によるさらなる熱処理及び/又は熱処理のみの有用性を証明する。
成体のC57BL/6マウス(6〜8週)を、野生型ヘリコバクター・ピロリ(WT)、喘息誘導抗原を発現する野生型ヘリコバクター・ピロリ(OVA)、若しくは処理されたヘリコバクター・ピロリ(KD)に感染させたか、又は感染させなかった。ヘリコバクター・ピロリ接種材料は、1mlあたり20OD単位の600nm波長の測定された吸光度に調整された塩水溶液中に0.2mlのヘリコバクター・ピロリ株OND79細胞の懸濁液を含んでいた。処理されたヘリコバクター・ピロリを、実施例1に記載のように不活化及び/又は死滅した。8週間後、アレルギー性喘息表現型を、OVA/ミョウバンでi.pで感作されたマウスにより誘導した(0日目及び14日目)後、21日目〜25日目まで5日間、OVAエアロゾルでチャレンジした。対照マウスは感染させない、感作及びチャレンジ(陽性)するか、又は感作のみ(陰性)した。26日目に、マウスは増加する用量でメタコリン(MCh)チャレンジを受け、肺における気道抵抗を測定した。図5は、ヘリコバクター・ピロリが、アレルギー性喘息表現型の誘導からマウスを保護したことを示す。
成体のC57BL/6マウス(6〜8週)を、野生型ヘリコバクター・ピロリ(WT)、喘息誘導抗原を発現する野生型ヘリコバクター・ピロリ(HpOVA)、処理されたヘリコバクター・ピロリ(KD)を用いる強制摂取により経口的に感染させたか、又は感染させなかった。ヘリコバクター・ピロリ接種材料は、1mlあたり20OD単位の600nm波長の測定された吸光度に調整された塩水溶液中に0.2mlのヘリコバクター・ピロリ株OND79細胞の懸濁液を含んでいた。処理されたヘリコバクター・ピロリを、実施例1に記載のように不活化及び/又は死滅した。8週間後、アレルギー性喘息表現型を、OVA/ミョウバンでi.pで感作されたマウスにより誘導した(0日目及び14日目)後、21日目〜25日目まで5日間、OVAエアロゾルでチャレンジした。対照マウスは感染させない、感作及びチャレンジ(陽性)するか、又は感作のみ(陰性)した。26日目に、マウスを犠牲にし、気管支肺胞肺液を収集した。BALF中の全細胞数(パネルA)及び好酸球数(パネルB)を数え、肺に動員された好酸球の平均数を、1群あたり10匹のマウスから表す。図6は、ヘリコバクター・ピロリが全細胞数及び好酸球増加症を軽減することを示す。
成体のC57BL/6マウスを、野生型ヘリコバクター・ピロリ(WT)、喘息誘導抗原を発現する野生型ヘリコバクター・ピロリ(HpOVA)、処理されたヘリコバクター・ピロリ(KD)を用いる強制摂取により経口的に感染させたか、又は感染させなかった。ヘリコバクター・ピロリ接種材料は、1mlあたり20OD単位の600nm波長の測定された吸光度に調整された塩水溶液中に0.2mlのヘリコバクター・ピロリ株OND79細胞の懸濁液を含んでいた。処理されたヘリコバクター・ピロリを、実施例1に記載のように不活化及び/又は死滅した。8週間後、マウスを20μgのOVA/1mgのミョウバンでi.p.により感作した(0日目及び14日目)後、21日目〜24日目まで4日間、塩水中の2μgのOVAで鼻内的にチャレンジした。対照マウスは感染させない、感作及びチャレンジ(陽性)するか、又は感作のみ(陰性)した。25日目に、マウスを出血させ、OVA特異的IgE(パネルA)及びIgG(パネルB)抗体を、それぞれ、1:60及び1:6000に希釈された血清から、ELISAにより測定した。結果を、OD405nmでの個々の、及び平均の吸光度として表す。図7は、ヘリコバクター・ピロリが、アレルギー性気道疾患のovaモデルにおいてOVA特異的IgE(パネルA)及びOVA特異的IgG(パネルB)応答を減少させることを示す。
成体のC57BL/6マウスを、ヘリコバクター・ピロリ(WT)、処理されたヘリコバクター・ピロリ(KD)を用いる強制摂取により経口的に感染させたか、又は感染させなかった。ヘリコバクター・ピロリ接種材料は、1mlあたり20OD単位の600nm波長の測定された吸光度に調整された塩水溶液中に0.2mlのヘリコバクター・ピロリ株OND79細胞の懸濁液を含んでいた。処理されたヘリコバクター・ピロリを、実施例1に記載のように不活化及び/又は死滅した。比較として、ヘリコバクター・ピロリ株10700も試験した。8週間後、マウスを20μgのOVA/1mgのミョウバンでi.p.により感作した(0日目及び14日目)後、21日目〜24日目まで4日間、塩水中の2μgのOVAで鼻内的にチャレンジした。対照マウスは感染させない、感作及びチャレンジ(陽性)するか、又は感作のみ(陰性)した。25日目に、気管支肺胞肺液(BALF)を、麻酔したマウスの肺から収集した。IL-13を、サイトカインビーズアレイを用いて希釈されていないBALFから測定し、pg/mlで1群あたり10匹のマウスの平均として表す。図8は、IL-13が、アレルギー性喘息モデルにおいてヘリコバクター・ピロリ感染したマウスの肺中で減少することを示す。
成体のC57BL/6マウスを、約1x109CFUのヘリコバクター・ピロリ(WT)を用いる強制摂取により経口的に感染させたか、又は8ヶ月間未感染のままにした後、0日目及び28日目に2回用量の20μg OVA/2mgのミョウバンを受けさせた。ヘリコバクター・ピロリ接種材料は、1mlあたり20OD単位の600nm波長の測定された吸光度に調整された塩水溶液中に0.2mlのヘリコバクター・ピロリ株OND79細胞の懸濁液を含んでいた。OVA/ミョウバンチャレンジの1日前に、マウスは5x104のMACS精製されたCD8 OT-1細胞をi.v.により受けた。35日目に脾臓を収獲し、脾臓細胞の単一細胞懸濁液を、BrefAの存在下で4時間、SIINFEKLペプチドで刺激した。細胞内サイトカイン染色を行って、FACSによりIFNγ分泌を測定した。CD8 OT-1細胞を、CD45.1発現により同定した。胃からの定着の結果は、全てのWT感染マウスが定着することを示していた。ヘリコバクター・ピロリは、OVA特異的CD8 T細胞応答を減少させ、OVA特異的CD8 T細胞の機能を弱める。図9は、OVA/ミョウバンチャレンジ後の対照マウスと比較した、ヘリコバクター・ピロリ感染マウスにおけるOVA特異的CD8 T細胞の数(パネルA)及び機能(パネルB)の減少を示す。
成体のC57BL/6マウスを、約1x109CFUのヘリコバクター・ピロリ(WT)を用いる強制摂取により経口的に感染させたか、又は8週間未感染のままにした後、20μgのOVA/ミョウバンi.p.注射した。14日後、血清を収集し、ELISAによりOVA特異的IgGを決定した。
成体のC57BL/6マウスを、約1x109CFUのヘリコバクター・ピロリ(WT)を用いる強制摂取により経口的に感染させたか、又は感染させなかった。チャレンジの7ヶ月後、脾臓細胞を単離し、細胞の単一の懸濁液を、ブレフェルジンAの存在下で4時間、PMA/イオノマイシンで刺激した。IFNγ CD4+及びCD8+ T細胞の数を、細胞内サイトカイン染色及びFACSを用いて評価した。図11は、非特異的刺激に対するヘリコバクター・ピロリ感染マウスに由来するCD4及びCD8 T細胞の応答性の減少を示す。
5日齢のメスのC57BL/6マウス(n=5〜10)に、5日間連続で約109CFUの生きているヘリコバクター・ピロリを供給したか、又は感染させなかった。8週間後、マウスを2回用量の50μg OVA/1mgミョウバンでi.p.で感作した(0日目及び14日目)後、21日目〜25日目まで5日間、OVAエアロゾルでチャレンジした。対照マウスを感染させない、感作及びチャレンジする(陽性対照、すなわち、未処理のアレルギーマウス)又は感作のみ(陰性対照、すなわち、未処理の健康なマウス)した。26日目に、マウスは増加する用量のメタコリン(MCh)を受け、肺組織の気道過敏性(AHR)を測定し、気管支肺胞肺液(BALF)を収集した。
本発明者らは、特に、新生児マウスへの生きている定着細菌の投与又は処理されたヘリコバクター・ピロリの反復経口投与により達成される、アレルギー性気道疾患等のアレルギー疾患に対する防御に対する効果の対照比較を行った。ヘリコバクター・ピロリ接種材料は、1mlあたり20OD単位の600nm波長の測定された吸光度に調整された塩水溶液中の0.2mlのヘリコバクター・ピロリ株OND79細胞の懸濁液を含んでいた。処理されたヘリコバクター・ピロリを、実施例1に記載のように不活化及び/又は死滅した。簡単に述べると、5日齢のC57BL/6マウス(n=10)に、5日連続で約109CFUの生きているヘリコバクター・ピロリ若しくは処理された細菌(10週間にわたって、週に3日間)を供給したか、又は未感染のままにした。8週間後、マウスを2回用量の50μg OVA/1mgのミョウバンをi.p.で感作した(0日目及び14日目)後、21日目〜25日目まで5日間にわたってOVAエアロゾルでチャレンジした。対照マウスは感染させない、感作及びチャレンジ(陽性対照、すなわち、未処理のアレルギーマウス)するか、又は感作のみ(陰性対照、すなわち、未処理の健康なマウス)した。26日目に、マウスを犠牲にし、血清及び気管支肺胞肺液(BALF)を収集した。肺中へのマウス1群あたりの全細胞浸潤を決定し、BALFからの全生細胞の個々の、及び平均の数として表す。図13に示されるように、処理された、又は生きているヘリコバクター・ピロリの投与は、ヘリコバクター・ピロリで処理されたマウスの肺への細胞浸潤を減少させた(パネルA)。更に、アレルゲン(OVA)特異的IgE抗体を、1:60に希釈した血清から標準的なELISA法により測定した。抗体力価を、OD405nmでの個々の及び平均の吸光度として表した。図13(パネルB)に示されるように、処理されたヘリコバクター・ピロリ又は生きているヘリコバクター・ピロリの投与はまた、ヘリコバクター・ピロリで処置された対象においてアレルゲン特異的IgE抗体を減少させた。*統計的有意性を、p<0.5である正規ガウス分布を推定する片側スチューデントのt検定を用いて決定した。集合的に、図13のパネル(A)及び(B)に示されるデータは、処理された、すなわち、不活化及び/又は死滅させた(又は生きている)ヘリコバクター・ピロリの投与が、アレルギー性炎症及び/又はアレルギー性免疫応答を減少させるのに有効であることを示す。
本実施例は、成体アレルギー性喘息モデルにおけるアレルギー対象の胃粘膜に定着するヘリコバクター・ピロリ細胞の有効性を低下させる際のヘリコバクター・ピロリ細胞を不活化及び/又は死滅する処理の有用性を証明するものである。
本実施例は、実施例12における知見を支持するものであり、ヘリコバクター・ピロリ細胞を不活化及び/又は死滅するための処理が成体マウスの胃粘膜に定着するヘリコバクター・ピロリ細胞の能力を無効化することを更に証明するものである。
本実施例は、異なる地理的起源に由来し、ヘリコバクター・ピロリの遺伝的に除去された先祖集団に属する、処理された、すなわち、不活化及び/又は死滅させたヘリコバクター・ピロリ株の投与により達成される、アレルギー疾患に対する免疫学的保護に対する効果の対照比較を示すものである。多遺伝子座配列型決定分析により同定されたヘリコバクター・ピロリの同定された6つの異なる先祖集団が存在し、先祖European 1、先祖European 2、先祖East Asia、先祖Africa 1、先祖Africa 2、及び先祖Sahu1と命名された。本実施例において用いられたヘリコバクター・ピロリ株OND79はEuropean株であり、本実施例において用いられたヘリコバクター・ピロリ株J99はAfrican株である。
本実施例は、ヒト宿主における継代後に得られるヘリコバクター・ピロリ株OND79の継代された株又は誘導体の生成及び特性評価を示すものである。ヘリコバクター・ピロリの得られる継代された株又は誘導体株は、細胞を不活化及び/又は死滅するための処理並びに本発明の組成物及び/又は方法における使用にとって好適である。
ヘリコバクター・ピロリOND79株を、以下の方法によりヒトへの投与のために拡張した。特に、商業的に入手可能なPyloriAgar(PA)プレート(BioMerieux社製、France)を、ヘリコバクター・ピロリOND79株の培養のために購入して、ヒトチャレンジのためのOND79株の接種材料を調製した。これを行うために、-80℃で保存されたヘリコバクター・ピロリOND79株のグリセロールストックバイアル(20%(v/v)グリセロール及び10%(v/v)のヘリコバクター・ピロリOND79細胞を含有するハートインフュージョン[HI]ブロス)を解凍し、5つのPA寒天プレート上に接種した。細菌を接種されたプレートを、Anoxomat(ANCTS2、Mart Microbiology社、Drachten、The Netherlands)を用いる大気排出/置換サイクルにかけて、微好気的条件(約83%N2、7%CO2、6%O2及び4%H2)を作成し、37℃で72hインキュベートした。次いで、全プレート含量を新しいPAプレート上で拡張した。細菌を収獲し、1mlの滅菌生理食塩溶液(0.9%)中に懸濁した。次いで、6つのプレートに、100μlの細菌懸濁液を接種した。滅菌使い捨てループを用いてプレート上に細胞を等量に分配し、上記のように37℃で72h、微好気的条件下でインキュベートした。24h後、4つのプレートを、10mlのレギュラービーフストック溶液(0.2μmのMilliporeシリンジフィルターを通して濾過滅菌された80mlの予め加熱された水中の1グラム[Continental社、Unilever、Australia])中に収獲した。ウレアーゼ、カタラーゼ及びオキシダーゼ試験を含む生化学試験並びにグラム染色を実施して、ストック溶液が純粋なヘリコバクター・ピロリ培養物を含むことを確認した。細菌ストック溶液を氷上に置き、SCGH Human Research Ethics Committee認可番号2009-062の下でのヒト対象ボランティアへの投与のためにDepartment of Gastroenterology and Hepatology at Sir Charles Gairdner Hospital (SCGH) (Western Australia)に輸送した。次いで、約109個の生細菌を、接種によりヒト対象ボランティアに経口的に投与した。投与の2週間後、患者は内視鏡検査を受け、胃生検を採取して、胃粘膜のヘリコバクター・ピロリ定着を確認し、ヒト対象におけるヘリコバクター・ピロリの胃定着を維持するために投与後少なくとも12週間にわたって患者を未処置のままにした。
細菌接種の12週間後、ヒト対象は内視鏡検査を受けて、いくつかの胃生検を収集した。対象から得られた1つの胃洞生検を、ホモジェナイゼーション[Qiagen Tissue Lyser]によりプロセッシングし、ヘリコバクター・ピロリ選択(DENTの補給物質、ナリジクス酸及びバシトラシン)F12寒天培地プレート(Thermoscientific社、Australia)上で胃生検に由来する細菌を培養するために滅菌生理食塩水中に連続希釈した。細菌培養物を、上記のように微好気的条件(約83%N2、7%CO2、6%O2及び4%H2)下、37℃で72hインキュベートした後、単一の細菌コロニーを単離し、3〜4倍拡張させて、患者の胃生検から単離されたヘリコバクター・ピロリ株のクローン培養物を生成した。純粋なクローンヘリコバクター・ピロリ培養物を、上記のようなグラム染色及び生化学試験により検証し、拡張された単一のコロニーを3組凍結させて、20%(v/v)植物性グリセロールを含むF12ブロス(凍結培地)中、-80℃で保存した。ヒト対象中での継代後、ヘリコバクター・ピロリOND79から誘導されたヘリコバクター・ピロリ株の純粋なクローン培養物を、ヘリコバクター・ピロリOND86株と命名し、試料を、ブダペスト条約の規定に準じて2014年6月10日にNational Measurement Institute (NMI)、1/153 Bertrie Street、Port Melbourne、Victoria、Australiaに寄託し、NMI受託番号V14/013016が割り当てられた。
ヘリコバクター・ピロリ親株OND79と、親OND79株を投与された3人のヒトボランティアの胃生検から上記のように得られたヘリコバクター・ピロリの6つの臨床単離物との間のゲノムDNA多様性の分析を、Akopyanzら(1992) Nucleic Acids Research、20:5137〜5142頁により記載さえたようなPCRに基づく無作為増幅多型DNA(RAPD)フィンガープリンティング法を用いて実施した。ヘリコバクター・ピロリの6つの臨床単離物を、「#1157 clone 1」、「#1157 clone 9」、「#86198 clone 1」、「#86198 clone 9」、「#45156 clone 1」及び「#45156 clone 9」と標識した。臨床単離物#1157 clone 1、及び#1157 clone 9は、親OND79株を投与された同じヒト対象(ボランティア1)の同じ胃生検から得られた2つのクローン単離物である。同様に、臨床単離物#86198 clone 1、及び#86198 clone 9は、親OND79株を投与された同じヒト対象(ボランティア2)の同じ胃生検から得られた2つのクローン単離物である。臨床単離物#86198 clone 1、及び#86198 clone 9は、親OND79株を投与された同じヒト対象(ボランティア3)の同じ胃生検から得られた2つのクローン単離物である。ヘリコバクター・ピロリ臨床単離物#1157 clone 9の純粋なクローン培養物を、上記のようなNMI受託番号V14/013016の下でのヘリコバクター・ピロリOND86株としての寄託のために選択した。
本実施例は、ヒト宿主における継代後に得られたヘリコバクター・ピロリ株OND79の継代された株又は誘導体が、動物の胃粘膜に定着することができることを示すものである。
本実施例は、ヒト宿主において継代した後に得られたヘリコバクター・ピロリ株OND79の継代された株又は誘導体が、動物において特異的抗ヘリコバクター・ピロリIgG抗体を誘導することを証明するものである。
[001]場合により、ヘリコバクター・ピロリ全細胞から調製された抽出物又は部分的若しくは完全に精製された、及び/若しくは予備処理されたヘリコバクター・ピロリ細胞から単離されたタンパク質等の、プロセッシングされたヘリコバクター・ピロリ調製物を生成するように更にプロセッシングされた、単離されたヘリコバクター・ピロリ細胞、その細胞溶解物又はその組合せと、薬学的に許容される担体とを含む組成物であって、前記ヘリコバクター・ピロリ細胞は、死滅しているか、又は前記哺乳動物の粘膜に定着することができない、前記組成物。本明細書で用いられる用語「組成物」とは、場合により、哺乳動物に投与されるのに好適な薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤との混合物中にある、治療上有効量又は予防上有効量のヘリコバクター・ピロリ細菌又はヘリコバクター・ピロリ細胞溶解物又はその組合せを指す。一般に、組成物は、治療上有効量として投与されるように調製される。薬学的に許容される担体は、哺乳動物の粘膜への投与にとって好適な任意の有機又は無機不活性材料、例えば、場合により、医薬化合物化の許容される実務に従って添加される、1つ又は複数の他の薬学的に活性な薬剤、香料、保存剤、安定化剤、乳化剤、バッファー等を更に含む、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン等である。本発明の組成物の「治療上有効量」は、所望の応答、例えば、アネルギーを惹起するのに有効であるが、毒性反応を引き起こすには不十分である量を含むと理解される。本明細書で用いられる用語「アネルギー」とは、抗原に対する免疫細胞の応答性の低下をもたらす可逆的抗増殖状態をおそらく必要とする、減少した免疫反応、又は適切な免疫応答の欠如により示されるような抗原に対する免疫反応の非存在を指す。本明細書で用いられる用語「その細胞溶解物」とは、細菌の細胞成分が分解されるか、又は遊離するようにヘリコバクター・ピロリ細胞が破壊された、本発明のヘリコバクター・ピロリ細胞の調製物を指す。当業者であれば、細菌の細胞溶解物を生成するための技術をよく知っている。例えば、ヘリコバクター・ピロリ細胞をペレット化した後、例えば、Dulbeccoのリン酸緩衝生理食塩水(PBS; 10mMリン酸、0.14M NaCl、pH7.4)中に再懸濁し、W-375 sonication Ultrasonic processor (Heat Systems-Ultrasonics, Inc.社、Farmingdale、N.Y.)を用いて、パルス及び強度設定5で3回の1minのセッションで50%の負荷サイクルで氷上で超音波処理にかける。必要に応じて、その後、不溶性材料及び破壊されていない細菌細胞を、遠心分離により除去することができる。或いは、ヘリコバクター・ピロリ細胞を遠心分離により収集し、PBS中に再懸濁した後、20,000LB/inでFrenchプレス(SLM Instrument Inc.社、Urbana、Ill.)を介する通過により溶解する。再度、必要に応じて、細菌溶解物を、102,000Xgで10分間遠心分離して、細菌破片を除去する、及び/又は0.45μM膜(Nalgene社、Rochester、N.Y.)を通して濾過する。ヘリコバクター・ピロリの細胞溶解物を生成する別の方法は、リゾチームの存在下での細菌ペレットの凍結及び解凍を含む。ヘリコバクター・ピロリ細胞溶解物の特定例は、例えば、濾過後に得られる、ヘリコバクター・ピロリの超音波処理された培養物の可溶性画分である。或いは、又は更に、ヘリコバクター・ピロリを、高圧ホモジェナイザ(例えば、Avestin社モデルEmulsiFlexC5)を用いて断片化する。場合により、細胞溶解物を、ホルマリン、又は同等の薬剤を用いる処理により更に不活化する。或いは、本発明による免疫療法組成物を、ヘリコバクター・ピロリ培養培地の溶解物からの1つ又は複数のタンパク質の分画化及び/又は精製により取得する。明らかに、当業者であれば、細胞溶解物を本明細書に記載の本発明の方法において用いようとする場合、それは既に破壊されているであろうため、ヘリコバクター・ピロリを不活化又は「死滅」する必要はないが、上記又は下記のように、全ヘリコバクター・ピロリについては、死滅するか、又は前記哺乳動物の粘膜に定着することができないことが必要である。
個々の高分子又は抗原性高分子の同種又は異種集団を指すように用いることができる。本明細書で用いられる場合、「抗原」は一般に、本明細書で定義される核酸配列によりコードされる、1つ又は複数のエピトープを含有するタンパク質分子又はその一部を指すように用いられる。本発明の様々な例においては、抗原は、1つ又は複数のT細胞エピトープを含有する。「T細胞エピトープ」とは、一般に、T細胞応答を誘導することができるペプチド構造のこれらの特徴を指す。これに関して、T細胞エピトープはMHC分子のペプチド結合の裂け目内で拡張されたコンフォメーションを取る線状ペプチド決定基を含むことが当業界で受け入れられている(Unanueら(1987)、Science、236:551〜557頁)。本明細書で用いられる場合、T細胞エピトープは一般に、少なくとも約3〜5アミノ酸残基、及び好ましくは少なくとも5〜10以上のアミノ酸残基を有するペプチドである。特定の抗原が細胞媒介性免疫応答を刺激する能力を、リンパ増殖(リンパ球活性化)アッセイ、CTL細胞傷害性細胞アッセイ等のいくつかの周知のアッセイにより、又は感作された対象において抗原に特異的なTリンパ球についてアッセイすることにより決定することができる。例えば、Ericksonら(1993)、J. Immunol.、151:4189〜4199頁;及びDoeら(1994)、Eur. J. Immunol.、24:2369〜2376頁を参照されたい。本発明の他の例においては、抗原は、1つ又は複数のB細胞エピトープを含有する。「B細胞エピトープ」は、一般に、特異的抗体分子が結合する抗原上の部位を指す。抗体応答を惹起することができるエピトープの同定は、当業界で周知の技術を用いて容易に達成される。例えば、Geysenら(1984)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、81:3998〜4002頁(所与の抗原中の免疫原性エピトープの位置を決定するためにペプチドを迅速に合成する一般的方法);米国特許第4,708,871号(抗原のエピトープを同定し、化学的に合成するための手順);及びGeysenら(1986)、Molecular Immunology、23:709〜715頁(所与の抗体に対する高い親和性を有するペプチドを同定するための技術)を参照されたい。いくつかの実施形態においては、1つ又は複数の抗原(アレルゲン)をコードする核酸配列は、その形質転換性を評価するために、選択マーカー、例えば、抗生物質マーカーを含む好適なヘリコバクター・ピロリシャトルベクター、例えば、シャトルプラスミド中に挿入される。概して、好適なシャトルベクターは、以下の特徴、クローニング部位、ヘリコバクター・ピロリ複製起点、大腸菌複製起点、並びに抗生物質耐性遺伝子及び/又は選択マーカーの1、2、3つ以上を含む。この目的にとって好適な、又はこの目的にとって容易に適合可能な当業界で公知のベクターとしては、例えば、Robertsら(Appl Env Mircobiol.、54: 268〜270頁(1988))により記載された組換えシャトルプラスミドpHR106; Bannamら(Plasmid、29:233〜235頁(1993))により記載されたPJIR750及びPJIR751プラスミド;Matsushitaら(Plasmid、31、317〜319頁(1994))のプロモーター非含有PPSVプロモーター選択ベクター;Lyrasら(Plasmid、39、160〜164頁(1988))により記載された、シャトルプラスミドpJIR1456及びpJIR1457;並びにKimら(Appl Environ Microbiol.、55、360〜365頁(1989))により記載されたpAK201シャトルベクターが挙げられ、これらの内容はその全体が参照により本明細書に組込まれる。或いは、相同組換えを用いて、ヘリコバクター・ピロリのゲノム中に外因性配列を導入する。一度、ベクター、例えば、シャトルベクターが生成されたら、形質転換/トランスフェクション、エレクトロポレーション、リポソーム媒介性核酸導入、N-[1-(2,3-ジオロイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムメチルサルフェート媒介性形質転換等の核酸導入プロトコールを用いる。当業者であれば、当業界における知識及び設計選択に従ってヘリコバクター・ピロリの遺伝的改変のための適切な道具及び方法を容易に選択することができる。一度、本発明のヘリコバクター・ピロリ又は遺伝的に改変されたヘリコバクター・ピロリが、単離された、宿主を介して継代された、及び/又は、例えば、培養により調製されたら、それを本発明の方法において用いる。
i)段落1〜17のいずれか1つに記載の組成物;及び
ii)段落18〜25のいずれか1つに記載の方法における使用のための説明書
を含む、前記キット。
(a)(i)哺乳動物の粘膜に定着することができない、及び/又は
(ii)cagAマイナス(cagA-)であり、場合により、VacA遺伝子の毒素原性s1及びm1対立遺伝子について陽性である、
単離されたヘリコバクター・ピロリ細胞を提供する工程;
(b)場合により、動物宿主を介して前記ヘリコバクター・ピロリ細胞を継代する工程;並びに
(c)場合により、前記ヘリコバクター・ピロリ細胞を不活化又は死滅する工程
を含む、方法。
Claims (7)
- アトピーマーチに罹患している、又は罹りやすいヒト対象におけるアトピーマーチ又はアトピーマーチの進行を中断させる、又は減速させる、又は停止させる、又は防止するための、不活化若しくは死滅させたヘリコバクター・ピロリ細胞又はその細胞溶解物を含む組成物。
- アレルゲンに対するアレルギー性免疫応答を有する、又は応答を生じやすいヒト対象におけるアレルゲンに対するアレルギー性免疫応答の重症度若しくは発生を低減させるか、又はヒト対象におけるアレルゲンに対するアレルギー性免疫応答を防止するための、不活化若しくは死滅させたヘリコバクター・ピロリ細胞又はその細胞溶解物を含む組成物。
- ヘリコバクター・ピロリの全細胞溶解物を含む、請求項1又は2に記載の組成物。
- 一日用量として投与され、各一日用量が、約106個の細胞〜約1012個の細胞に対応する範囲の量の細菌又はその溶解物を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト年少の対象における湿疹又は後の人生におけるアレルギー若しくは喘息のその後の開始を防止するための、ヒト年少の対象に投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも約2週間又は少なくとも約4週間又は少なくとも約6週間又は少なくとも約8週間又は少なくとも約10週間又は少なくとも約12週間の期間にわたって投与される、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- アレルゲンに曝露された対象において、アレルゲン特異的IgE抗体の血清レベルの増加を防止するか、若しくは遅延させる、及び/又は気管支肺胞洗浄(BAL)中の1つ若しくは複数の炎症性サイトカインのレベルの増加を防止するか、若しくは遅延させる、及び/又は肺への細胞浸潤のレベルの増加を防止するか、若しくは遅延させるための、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
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