JP6415545B2 - 抑うつ障害の治療用及び/又は予防用の新規薬剤 - Google Patents
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Description
気分障害は、大うつ病性障害、気分変調、双極性障害、及び種々の要因(例えば、ストレス性事象又は薬物乱用)で誘導される幾つかの他のに分類することができる。
米国国立精神衛生研究所によれば、大うつ病性障害は、労働をし、睡眠をとり、食事をとり、かつては快く感じた活動を楽しむ能力に干渉する複合症状で特徴づけられる一方、気分変調は、重症ではないが、より長期間持続する(少なくとも2年間持続し得る)症状を伴う慢性抑うつである(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (DSM-IV))。
大うつ病性障害又は気分変調としての抑うつ障害を、他の生理学的又は神経学的疾患に付随して出現することがある(例えば、女性の月経前不快気分障害の場合の)うつ状態と混同すべきでないことに留意しなければならない。
事実、うつ状態は、1週間未満でしか継続せず、原因である生理学的又は神経学的病理の除去により消滅するので、特別な抗うつ治療を必要としない。例えば、月経前不快気分障害におけるうつ状態は、抗うつ治療ではなくホルモン治療のみを必要とする。
しかし、現在入手可能な抗うつ剤は抑うつ治療に対して有効性が十分でないことを示す臨床データが多くなっている(Favaら,The American Journal of Psychiatry, 2006, 163(7): 1161-72;Trivediら,New England Journal of Medicine, 2006, 354(12): 1243-52;Rushら,New England Journal of Medicine, 2006, 354(12): 1231-42)。入手可能な抗うつ剤で治療された患者の30%〜50%は肯定的な反応を示さないと報告されている(Ruheら,The Journal of Clinical Psychiatry, 2006, 67(12): 1836-55)。
TEMPOL(4-ヒドロキシ-2,2,6,6‐テトラメチルピペリジン-1-オキシル)は、抗酸化剤として知られ、女性に、乳腺線維嚢胞症、直腸痔核、歯周炎及び/又は歯肉炎、偏頭痛、周期性嘔吐症候群、帯状疱疹及び/又はヘルペス後神経痛、月経前不快気分障害の治療に薬剤として使用されている(US2012/0115905)。しかし、US 2012/0115905で報告された実験は、極めて特別な条件の一人の女性患者(この患者は、乳腺線維嚢胞症の病歴が長く、外科医に乳房切除を勧められるほどの重症であり、また重度の三叉神経痛に罹患していると以前に診断されていた)において実施されたものに過ぎない。よって、US 2012/0115905で報告されているのは断定的主張に過ぎず、肯定的なヒト臨床試験とはみなせず、何らかの意味ある結果としてさえみなすことはできない。
しかし、BDNFが抑うつ障害の発症にどのように関与しているのかは不明である。
特に、本発明は、次式(I):
− R1及びR2は互いに独立して: H、ORa(ここで、RaはH、C1〜C10-アルキル、アリール又はへテロアリール基を表す)を表すか、
又はR1=R2であり、=O、=NRb(ここで、RbはH、C1〜C10-アルキル、アリール又はへテロアリール基を表す)、=CRcRd(ここで、Rc及びRdは互いに独立してC1〜C10-アルキル、アリール又はへテロアリール基を表す)を表し、
− R3及びR4は互いに独立してH、C1〜C10-アルキル、アリール又はへテロアリール基を表し、
− R'3及びR'4は互いに独立してH、C1〜C10-アルキル、アリール又はへテロアリール基を表し、
− AはOH又は
を有し、抑うつの治療及び/又は予防において薬剤として使用する(ただし、月経前不快気分障害に関連する女性の抑うつ状態の治療において薬剤として使用するものではない)化合物に関する。
本発明者らは、BDNFが、リスクを有する集団内の高リスク個体の診断に適切なバイオマーカーであるだけでなく、Nrf2活性の制御により酸化ストレスを調節することができること、及び上記式(I)の化合物による酸化ストレスの緩和が抑うつ障害を治療及び/又は予防し得ることを初めて確立した。
事実、本発明者らの実験は、BDNFがサイトゾルから核へのNrf2の移行を活性化し得ることを示す。核Nrf2は、抗酸化応答要素(ARE)に結合することで一連の抗酸化遺伝子及び解毒遺伝子をアップレギュレートすることによって酸化ストレスに対する応答に関与する(Singhら,2010, Free Radical Research 44(11): 1267-1288)。
本発明に関して、用語「抑うつ」及び「抑うつ障害」は互いに置換可能である。用語「双極性抑うつ」、「双極性抑うつ障害」及び「双極性障害」は互いに置換可能である。
用語「抑うつ状態」とは、1週間より短い期間継続し、抗うつ治療を受けないで消えることがある憂うつ気分をいう。
月経前不快気分障害を患う女性の異常なホルモンレベルは、しばしば、憂うつ気分の起源である。しかし、抑うつ障害は、一般に、そして女性では、異常なホルモンレベル以外に起源を有することがある。
本発明においては、問題とする患者群から、月経前不快気分障害を患い、抑うつ状態を発現している女性は除外されると理解されるべきである。
しかし、患者群からは、月経前不快気分障害とは無関係に抑うつ障害を患う女性は除外されない。
用語「アリール」とは、未置換の芳香族系(例えば、フェニル)又は少なくとも1つのOH基、少なくとも1つの(C1〜C3)アルキル基により置換された芳香族系をいう。
用語「ヘテロアリール」とは、炭素原子と水素原子と窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1以上(好ましくは1〜3)のヘテロ原子とを含んでなる単環式又は多環式の芳香環をいう。本発明に関して、ヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3)-及び(1,2,4)-トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、イソオキサゾリル及びオキサゾリルを挙げることができるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は非置換であることも、1又は2の適切な置換基で置換されていることもできる。
1つの特定の実施形態では、本発明は、古典的治療に抵抗性である抑うつの治療及び/又は予防において薬剤として使用する上記式(I)の化合物に関する。
用語「古典的治療に抵抗性である抑うつ」は、患者において、連続3回の、抑うつ障害の古典的な治療的処置が不成功であることを意味する。
治療的処置は、抗うつ症状の半分が4週間以上の処置後にも維持されている場合、不成功と見なされる。
例えば、古典的抗うつ剤は、SSRI(選択的セロトニン再取込み阻害剤[例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン...])、TCA(三環系抗うつ剤[例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン...])、MAOI(モノアミンオキシダーゼ阻害剤[例えば、クロルジリン、モクロベミド、トロキサトン...])、SNRI(セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害剤[例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン...])、NDRI(ノルエピネフリン-ドーパミン再取込み阻害剤[例えば、ブプロピオン])、SARI(セロトニンアンタゴニスト及び再取込み阻害剤[例えば、トラゾドン])、ドーパミン再取込み阻害剤[例えば、アミネプチン]、リチウムから選択できる。
抑うつの古典的治療に使用される心理療法は行動療法及び認知療法であり得る。
用語「初期治療」は、抑うつ障害の治療のために患者に処方される最初の薬剤を意味する。これは、本発明の化合物が古典的治療と置き換わることを意図されていないことを意味する。
1つのより特定の実施形態では、本発明は、男性及び月経前不快気分障害でない女性の大うつ病性障害又は気分変調並びに男性及び女性の双極性抑うつの治療における薬剤として、及び/又は男性及び女性の抑うつの予防における薬剤として使用する上記式(I)の化合物に関する。
別の1つのより特定の実施形態では、本発明は、男性における大うつ病性障害又は気分変調及び男性及び女性における双極性抑うつ障害の治療及び/又は予防において薬剤として使用する上記式(I)の化合物に関する。
1つのより特定の実施形態では、本発明は、感作ストレスを受けた個体において抑うつの予防に使用する上記式(I)の化合物に関する。
「感作ストレス」は、神経生物学的系を感作し、後年の抑うつの発症に対する脆弱性状態をもたらすストレス性事象を意味する。
感作ストレスを受けた後に、抑うつを発症し易い個体は、以下で、「感作された」又は「脆弱な」と呼ぶ。
1つの有利な実施形態では、本発明は、感作ストレスを受けた個体における抑うつの予防に使用する上記式(I)の化合物に関し、ここで、感作ストレスは、コントロール患者のレベルを約35%下回る率の前記個体におけるBDNFレベルで測定される。
- R1はHを表し、R2はH又はOHを表し、
- R3=R4=R'3=R'4であり、R3、R4、R'3及びR'4はC1〜C10アルキルを表し、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表し、
- AはOH又は
を有する化合物である。
- R3=R4=R'3=R'4であり、R3、R4、R'3及びR'4はC1〜C10アルキルを表し、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表し、
- AはOH又は
を有する化合物に関する。
を有する化合物である。
式(I)の別の1つの化合物であるTEMPO(2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニル-1-オキシル)もまた、本発明において、抑うつの治療用及び/又は予防用薬剤として使用することができる。
「慢性投与」は、薬剤が7日間にわたる1つの実験セッションより多い実験セッションの間投与される薬剤投与パラダイムを定義する。
「急性投与」は、薬剤が24時間以内の1つの実験セッションの間に投与される(該実験セッション中に1回又は複数回)薬剤投与パラダイムを定義する。
化合物は経口経路又は静脈内経路での投与に適切な剤形に製剤化できる。
医薬組成物は医薬的に許容されるビヒクルも含むことができる。
活性物質として上記化合物、特に式(V)の化合物を含んでなる医薬組成物は、経口投与用に錠剤、ピル若しくはカプセルとして、又は静脈内投与用に溶液として製剤化できる。
医薬組成物は、経口投与用である場合には、充填剤、配合剤(blender)、流動促進剤、滑沢剤、崩壊剤、着香剤、着色剤、甘味剤及び吸収・吸着剤を含むことができる。
心理学的ストレス性事象後のBDNFレベルの、コントロール患者と比較したときの減少は、脆弱な高リスク集団のバイオマーカーである。
本発明の化合物、特に式(V)の化合物の投与は、酸化ストレスを効果的に緩和し、抑うつ障害を発症するリスクを効果的に低減することができる。
用語「コントロール患者」とは、人生において、いずれのタイプの抑うつ障害の病歴も有していない患者をいう。
BDNFレベルは、Blugeotら(2011, J. Neurosci. 31(36): 12889-12899)に記載の方法により、血清中又は海馬中で測定することができる。
別の1つの更なる特定の実施形態では、本発明の化合物、特に式(V)の化合物は、コントロール患者の海馬で測定した脳由来神経栄養因子(BDNF)レベルを約35%下回る率の海馬BDNFレベルを有するヒト患者が患っている抑うつの治療及び/又は予防において薬剤として使用されるが、ただし、月経前不快気分障害に関連する女性の抑うつ状態の治療に使用されず、特に大うつ病性障害又は気分変調の女性の治療に使用されない。
1つの更なる特定の実施形態では、本発明は、感作ストレスを受けた個体の抑うつの予防において使用する上記式(V)の化合物に関する。
1つの有利な実施形態では、本発明は、感作ストレスを受けた個体の抑うつの予防において使用する上記式(V)の化合物に関し、ここで、感作ストレスは、コントロール患者のレベルを約35%下回る率の前記個体におけるBDNFレベルで測定される。
本発明において、上記分子の生理学的レベルは、血清、血漿、赤血球、脳脊髄液(CSF)又は脳組織で測定した分子レベルであり得る。
SOD、tBARS、オキシステロール、GSR、GPx、GSH/GSSG、タンパク質酸化又はROSのレベルは、任意の従来法により、特に下記実施例に記載の方法により測定することができる。当業者は、血清、血漿、赤血球、脳脊髄液(CSF)又は脳組織のこれら分子レベルは異なり得ること、並びに治療すべき患者のSOD、tBARS、オキシステロール、GSR、GPx、GSH/GSSG、タンパク質酸化又はROSのレベル及び正常コントロールのレベルを同じタイプの生物学的サンプルで測定することが好適であると理解する。
好ましくは、所与の分子の正常コントロールは、当該アッセイを行った研究施設により規定される。
例えば、患者は、赤血球中のSODレベルが950〜1100U/gヘモグロビンより高い場合及び/又は赤血球中のGSRレベルが8.4〜8.87U/gヘモグロビンより高い場合及び/又は赤血球のGPxレベルが5.5〜19U/gヘモグロビンより高い場合及び/又は赤血球中のtBARSレベルが95〜105mmol/gヘモグロビンより高い場合、酸化ストレスを有すると考えられる。
別の1つの特定の実施形態では、本発明は、脆弱集団における抑うつの予防において薬剤として使用する上記式(I)の化合物に関する。
用語「脆弱集団」とは、ストレス性事象後に血清BDNF濃度の持続的低下を示す集団をいう。動物において、血清BDNFレベルの低下は、海馬容積及び神経新生の減少、CA3樹状突起退縮、スパイン密度低下及び扁桃体ニューロン肥大に関連する。
1つの更なる特定の実施形態では、本発明は、男性及び女性の抑うつ障害の予防において薬剤として使用する式(V)の化合物に関する。
特に、抗うつ薬は、7,8 DHF(抗うつ剤様特性を有する化合物)、SSRI(選択的セロトニン再取込み阻害剤[例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン...])、TCA(三環系抗うつ剤[例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン...])、MAOI(モノアミンオキシダーゼ阻害剤[例えば、クロルジリン、モクロベミド、トロキサトン...])、SNRI(セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害剤[例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン])、NDRI(ノルエピネフリン-ドーパミン再取込み阻害剤[例えば、ブプロピオン])、SARI(セロトニンアンタゴニスト及び再取込み阻害剤[例えば、トラゾドン])、ドーパミン再取込み阻害剤[例えば、アミネプチン]、リチウムからな群より選択される抗うつ剤である。
上記医薬組成物の1つの特定の実施形態では、本発明の化合物の重量比率は、50%〜85%であり、抗うつ薬の重量比率は15%〜50%である。
1つの特定の実施形態では、本発明は、抑うつ障害の治療及び/又は予防のための同時、別個の使用又は逐次投与用の組合せとして、式(V)の化合物及び少なくとも1つの別の上記抗うつ薬を含んでなる製品に関する。
具体的には、組合せ製品は、抑うつ障害の治療及び/又は予防のための同時、別個の使用又は逐次投与用の組合せとして使用されるが、ただし、月経前不快気分障害に関連する女性の抑うつ状態に使用されない。
より具体的には、組合せ製品は、抑うつ障害の治療及び/又は予防のための同時、別個の使用又は逐次投与用の組合せとして使用されるが、ただし、大うつ病性障害又は気分変調の女性に使用されない。
より具体的には、製品は、抑うつ病、特に、男性及び月経前不快気分障害でない女性の大うつ病性障害又は気分変調、及び男性及び女性の双極性抑うつの治療及び/又は予防において使用することができる。
本発明は以下の図及び実施例において説明されるが、これらに限定されない。
1.材料及び方法
動物
雄性Sprague-Dawleyラット(体重290〜310g)を同じ飼育業者(Centre d'Elevage R. Janvier, 53940 Le Genest-St-Isle, France)から入手し、侵入ラットとして使用した。ラットは、研究施設に到着すると、規則的間隔で配置され、各々にろ過空気が供給される温度制御された防音区画を備える時間生物学的研究用動物施設(Enceinte Autonome d'Animalerie, A110SP, Thermo Electron Corporation, Saint Herblain, France)に収容した。Sprague-Dawleyラットを4日間一緒に収容後、実験開始14日前に個別ケージ(l:45cm;w:25cm;h:17cm)に移した。雄性野生型Groningen(WTG)ラットを、コンフロンテーションエンカウンター(confrontation encounter)の居住ラットとして使用した(de Boerら,2003)。全ての動物を制御環境条件下で飼育した(22±1℃、60%相対湿度、7:00に点灯する12/12時間の明暗サイクル、餌及び水は自由摂取)。動物及びそのケアを含む手順は、国内の及び国際的な法及び政策を遵守する所内ガイドライン(Council directive #87-848(1987年10月19日);Ministere de l'Agriculture et de la Foret, Service Veterinaire de la Sante et de la Protection Animale, authorizations #75-1178 to J.J.B.)に則って行った。全ての測定は処置群を知らない者が行った。
社会的敗北手順(CSD)(D-3〜D0)は、以前に記載されたように行った(Beckerら,2001;Blugeotら,2011を参照)。
簡潔には、この手順は、居住ラット及び侵入ラットの同じペアを4日間毎日条件付けセッションに供することを含んでいた。45分間の条件付けセッションは2つの連続期間に分けられた。期間I(30分間)の間、侵入ラットを、居住ラットのホームケージ内の保護ケージに個別に入れた。保護ケージにより、居住ラットとの無制限の視覚的、聴覚的及び嗅覚的接触は可能となったが、密接な身体的接触は防止された。期間II(15分間)の間、居住ラットが存在するままで保護ケージを取り外して、侵入ラットとの身体的対面を可能とするか(3〜4回の〜10秒間の対面。各対面の間、侵入動物(敗北動物)は居住ラットに常に屈服した)、或いは居住ラットを取り出すとともに保護ケージを取り外して、侵入ラットが居住ラットのホームケージ全体にアクセスできるようにした(コントロール侵入個体)。したがって、コントロール侵入個体は、居住ラットに身体的攻撃を受けることも、敗北することもなかった。
血液サンプル(200μl)を、種々の時点(D-4、D5、D11、D31の昼頃)で覚醒ラットから採集した。これらサンプルは尾静脈から採取し、エッペンドルフチューブに集めた。サンプルを遠心分離して血清を分離した。血清をBDNF分析まで−20℃で保存した。BDNF濃度は、1:25の希釈率で、市販のBDNFアッセイ(Promega Corporation)を用い、96ウエルプレート(Corning Costar(登録商標) EIAプレート)において製造業者の指示書に従い測定した。
別の血清BDNFアッセイも行った。覚醒ラットの血液サンプル(200μl)を、異なる時点(D-4、D9、D35、D57の昼頃)で尾静脈からエッペンドルフチューブに採集した。遠心分離後、血清を分離し、BDNF分析まで−20℃で保存した。BDNF濃度は、1:25の希釈率で、市販のBDNFアッセイ(Promega Corporation)を用い、96ウエルプレート(Corning Costar(登録商標) EIAプレート)において製造業者の指示書に従い測定した。
ラットを屠殺して、脳を急いで取り出した。両側の海馬を急いで切り出し−80℃で保存した。分析時にサンプルを秤量し、BDNFをSzapacsら(2004, J Neurosci Methods 140: 81-92)に記載されるように抽出した。新たに調製したプロテアーゼ阻害剤(200μM PMSF、0.3μMアプロチニン及び10μMロイペプチン)を含む2ミリリットルの溶解緩衝液(100mM PIPES、500mM NaCl、0.2% Triton X-100、0.1% NaN3、2% BSA及び2mM EDTA)を各サンプルに加えた。次いで、サンプルを1秒間隔のパルスで15秒間超音波処理した。追加の1mlの溶解緩衝液を加え、サンプルを再び超音波処理した。全てのホモジネートを16,000×gにて4℃で30分間遠心分離し、上清を取り出し、アッセイまで−20℃で凍結させた。BDNF濃度は、1:10の希釈率で、上記の市販のBDNFアッセイを用いて測定した。
海馬を、8M尿素、2Mチオ尿素、4%の3-(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホネート(CHAPS)、20mMジチオトレイトール、1.2Mスペルミン及びプロテアーゼ阻害剤カクテルを含む尿素系可溶化緩衝液中でガラスホモジナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離(15,000×g、15分間)で明澄化し、−80℃で保存した。適用前に、全てのサンプルを、1%両性電解質を補充した可溶化緩衝液中で希釈した。サンプル(125μgタンパク質をロード)を、能動再水和(50V、10時間)によりIPGストリップ(pH4〜7、Biorad, France)にアプライし、PROTEAN IEF Cells(Bio-Rad)において合計〜16kVhに関して集束させた。等電点電気泳動法(IEF)後、ストリップを、直ちに、6M尿素、30%グリセロール及び2% SDS中、50mM Tris-HCl(pH8.8)を用いて2×10分間平衡化させた。第1の平衡化にはDTT(2%)を含ませ、第2の平衡化にはヨードアセトアミド(2.5%)を含ませた。第2次元の解析は、12%ポリアクリルアミドゲルでのSDS-PAGEであった。タンパク質をクーマシーブルーG250で染色し、ゲルをOdyssey(登録商標)赤外線撮像システムで撮像し、ImageMaster 2D Eliteソフトウェアバージョン4.01(Amersham Biosciences)で分析した。示差発現を表すスポットをゲルから切り出し、還元工程及びアルキル化工程が省略されている以外は他(Brouillardら,2005)に記載されているような標準的なゲル内トリプシン消化手順に供した。MALDI-TOF MS分析のためには、ペプチド粉末を0.5%トリフルオロ酢酸に再懸濁し、MALDI標的にスポットし、マトリクス(70% ACN 0.1% TFA中10mg/mlの-シアノ-4-ヒドロキシ桂皮酸)と等量で混合した後、AB/Sciex 5800 TOF/TOF質量分析計で分析した。標準ペプチド溶液Cal Mix1及びCal Mix2(Applied Biosystems)を用いて外部較正を行った。Data Explorer 4.9ソフトウェア(Applied Biosystems)により抽出したモノアイソトピックペプチド質量値を、オンラインのMascot検索エンジン(www.matrixscience.com)を用いるUniProtKB/Swiss-Protデータベースにおける検索に基づくタンパク質同定に使用した。検索は以下の設定で行った:消化酵素としてトリプシン、切断が一箇所で見られないことを許容、30ppmの許容範囲、不変修飾としてカルバミドメチル及び可変修飾としてメチオニン酸化。明確な同定に使用した基準は、統計的に有意なMowseスコアであった(P<0.05)。
動物を断頭し、左海馬を氷冷緩衝液(20mM Hepes pH7.2、1mM EGTA、210mMマンニトール、70mMスクロース)中でホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離し、上清を分析用に保持した。直ちに、カタラーゼ及び総SODの活性を、市販キット(Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)を製造業者の指示に従って用いて測定した。SOD及びカタラーゼの比活性は、それぞれ単位/mg海馬及びnmol生成ホルムアルデヒド/分/mg海馬組織として表す。
右海馬を、氷冷緩衝液(Tris-HCl 50mM pH7.5、150mM NaCl、1mM EDTA)中でホモジナイズし、TBARS及びグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)アッセイに使用した。
TBARSアッセイ用には、プロテアーゼ阻害剤(50μl/ml)、DOC(1%)、SDS(0.1%)及びTriton(登録商標) X-100(0.5%)を氷冷緩衝液中で直ちに加えた。GPxアッセイ用には、0.1Mジチオトレイトールを氷冷緩衝液中に直ちに加えた。ホモジネートを遠心分離し、上清を分析用に保持した。脂質過酸化は、市販のアッセイキット(Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)を製造業者の指示書に従って用いるTBARS産生の測定により評価した。TBARS濃度はMDA標準曲線から算出し、規格化した。ホモジネート中の総GPx活性は、キット製造業者(Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)の指示に従って測定した。GPx比活性は、nmolの消費NADPH/分/mgの海馬組織として表す。敗北動物、脆弱動物、非脆弱動物及びコントロール動物の間で海馬重量に差は観察されなかった。
ラットを断頭により屠殺し、右海馬を急いで取り出し、氷冷緩衝液(5mM Tris-HCl pH7.5、210mMマンニトール、70mMスクロース、1mM EDTA及び2.3mMクエン酸ナトリウム)中でホモジナイズした。ホモジネートを急いで遠心分離し(14,000×g、10分間、4℃)、ペレットを液体窒素で直ちに凍結して-80℃で保存した。アコニターゼ活性は、50mM Tris-HCl(pH7.5)、0.05%BSA、2mMクエン酸ナトリウム、2mM MnCl2、0.4mM NADP+、0.85単位のイソクエン酸デヒドロゲナーゼ及び10〜20μgのタンパク質抽出物を含む1.0mlの反応混合液中、340nm及び25℃での線形吸光度変化をモニターすることにより分光光度的に測定した(Gardnerら,1994)。アコニターゼ活性に関連する吸光度変化は、時間及びタンパク質濃度に関し線形であった。1ミリ単位のアコニターゼ活性は、1mgあたりで毎分あたりに、1ナノモルのD-イソシトレートの生成を触媒する酵素の量と定義した。
海馬を、氷冷緩衝液A(10mM Hepes、150mM NaCl、1mM EDTA、プロテアーゼ阻害剤カクテル[5μl/ml]及びホスファターゼ阻害剤カクテル[10μl/ml])中でホモジナイズし、次いでNonidet P-40(0.5%)を加えた。氷上で10分間後、ホモジネートを遠心分離した(1,200×g、10分間、4℃)。上清をサイトゾル画分として保存した。ペレットを氷冷緩衝液Aで洗浄し、1,200×gにて4℃での10分間の遠心分離により沈降させた。核の収量及び完全性をギムザ染色及び顕微鏡観察により検証した。核を氷冷緩衝液B(20mM Hepes、420mM NaCl、1.2mM MgCl2、0.2mM EDTA、25%グリセロール、0.5mM DTT、プロテアーゼ阻害剤カクテル[5μl/ml]及びホスファターゼ阻害剤カクテル[10μl/ml])に再懸濁した。サンプルを、超音波処理(15秒間、4℃)し、5分間ごとに20分間ボルテックスした。細胞質画分及び核画分を20,000×gにて4℃で30分間遠心分離した。上清を急いで液体窒素中で凍結し、-80℃で保存した。細胞核抽出物及びサイトゾル抽出物に類似のプロトコルを用いた。
40μgの核タンパク質又はサイトゾルタンパク質(細胞実験については20μg)を、12%ポリアクリルアミドゲルでのSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分離した。バンドを、標準の手順により、免疫ブロッティング用ニトロセルロース又はPVDFメンブレン(Invitrogen, France)へ転写した。次の抗体希釈物を用いた:Nrf2に対するウサギポリクローナル抗体(Santa Cruz Biotechnology, France)については1:250希釈物、Keap1に対するウサギポリクローナル抗体(Santa Cruz Biotechnology)については1:500希釈物及びアコニターゼ2に対するウサギポリクローナル抗体(Gene Tex, France)については1:5000希釈物。蛍光IRDye(登録商標) 800CW二次抗体(ScienceTec, Paris, France)については1:10,000希釈物を用いた。メンブレンを、GAPDHに対するマウスモノクローナル抗体又はβ-アクチンに対するマウスモノクローナル抗体(それぞれ1:10,000希釈物及び1:1,000の希釈物;Sigma-Aldrich, France)及びScienceTec社のIRDye(登録商標) 680CW二次抗体(1:10,000)でもプローブして、タンパク質ローディングについて補正した。画像は、Odyssey(登録商標)赤外線撮像システム(LI-COR Biosciences)で取得した。タンパク質バンドを、Odyssey(登録商標)ソフトウェア(バージョン3.0、LI-COR Biosciences)を用いて定量した。SOD1、Prx2及びPrxSO2/SO3の分析には、次の抗体希釈物を用いた:SODに対するウサギポリクローナル抗体(Euromedex)については1:1000希釈物、ペルオキシレドキシンSO2/SO3に対するウサギポリクローナル抗体(Abcam)については1:2000希釈物、ペルオキシレドキシン2に対するウサギポリクローナル抗体(Abcam)については1:1000希釈物。西洋ワサビペルオキシダーゼ接合二次抗体を使用し、メンブレンをECL Plus検出試薬(Pierce, Rockford, IL)を用いて発色させた。画像をデジタルカメラ式撮像システム(ChemiDoc, Biorad)で取得してQuantity Oneソフトウェア(Bio-Rad)で分析した。
* RNA抽出:トータルRNAを、NucleoSpin RNA II精製キット(Macherey-Nagel, France)を製造業者の推奨に従って用いて凍結海馬から単離した。RNAの量及び濃度を、NanoDrop分光計(Thermo Fisher Scientific, Labtech, France)を用いる吸光度測定から評価した。
* RT-qPCR.リアルタイムPCR分析には、一本鎖cDNA合成(20μlの反応物あたり0.6μgのトータルRNA)を、高能力cDNA逆転写キット(Applied Biosystems, France)を用いて行った。各サンプルのリアルタイムPCR増幅を、ABgene ABsolute QPCR ROX Mix(ABgene)を用いてABI Prism 7300(Applied Biosystems)で3連で行った。Assay-on-Demand GeneTaqManPCRプローブ(Applied Biosystems)を標的遺伝子たるスルフィレドキシン(Rn01536084-g1*)及びグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)(Rn99999916-S1)に使用した。平均閾値サイクル値の差分(ΔCt)を、ハウスキーピング遺伝子(GAPDH)の発現に関して測定し、規格化した。同一動物から切り出した他方の海馬は、ウエスタンブロット分析に使用した。
細胞を、10%ウシ胎仔血清及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したダルべッコ改変イーグル培地(DMEM)中、5% CO2を含む大気下で37℃に維持した。幾つかの実験では、培地(無血清)に、BDNF(100ng/ml)、7,8-ジヒドロキシフラボン(10μM)又はケルセチン(10μM)を30分間加えた後、細胞を細胞成分分画に供して核抽出物及びサイトゾル抽出物を得た。
細胞培養及びsiRNAノックダウン
BDNFノックダウンは、BDNFを標的するSilencer(登録商標) Select siRNA又はコントロールとしての非標的化Silencer(登録商標) Select siRNAを用いて行った。siRNAトランスフェクションは、リポフェクタミンRNAiMAX(Invitrogen)を製造業者のフォワードプロトコルに従って用いることにより、50nMの最終濃度で行った。簡潔には、16μLのリポフェクタミンRNAiMAXを800μlのopti-MEM中で400pmolのsiRNAと混合して、75cm2フラスコにプレートした2.5×106細胞をトランスフェクトした。細胞を無血清DMEMで培養し、トランスフェクションの48時間後に採取した。
D11及びD31に、非灌流脳を急いで取り出し、Blugeotら(2011)が以前に記載したように、FD Rapid Golgistainキット(FD NeuroTechnologies)で処理した。組織学的定量:各ラットで選択したニューロンについて、先端CA3樹状分岐の樹状突起全長を、AxioVision 4.7ソフトウェア及びZeiss Imager M1顕微鏡を用いて測定した。測定用に、ラットあたり3〜5の海馬ニューロンを、実験動物の素性を知らない研究者が選択した。樹状突起のトレーシングをSholl分析により定量した(Sholl, 1953)。樹状突起と同心円との交点の数を計数し、細胞体からの距離の関数としてプロットした。樹状突起スパインの密度は、1000×の分解能で、放線線維層に位置する15μmの3〜4つのセグメント中の先端樹状突起スパインの数を計数することにより推定した。スパイン密度は、先端樹状突起の15μm長あたりのスパイン数として表した。
感作パラダイム(SSP)
Sprague-Dawleyラットを慢性社会的敗北(CSD)に供した後、4週間後に、3週間の慢性軽度ストレスに供した(SSPラット)。慢性軽度ストレスプロトコル(CMS)は以前に記載されたとおりに行った(Blugeotら,2011を参照)。コントロールラットは、3週間のCMSに曝されていないコントロールの(CSDに供されていない)侵入ラットである(C群ラット)。実験計画を図10A及び図10Bにまとめる。
CMSプロトコルは、Willnerら(1992)により記載されたものに由来する。簡潔には、種々の軽度ストレスを、3週間にわたって毎日与えた。簡潔には、月曜日から金曜日まで毎朝、動物を小ケージ(10×16×15cm)に1時間置いた。午後には、動物を10分間揺らすか(月曜日及び木曜日)、水(水位2cm)を含む小ケージに入れるか(火曜日)又は別のケージに4時間入れた(水曜日及び金曜日)。毎晩、ケージを(45°)傾けるか(火曜日及び木曜日)又は濡れた床敷を入れた(水曜日及び金曜日)。土曜日及び日曜日には、ラットを、3時間ごとに30分間の逆転暗/明サイクルに供した。
強制水泳試験(FST)
SSPパラダイム終了の4日後(D52)、FST実験を08:00〜11:30の間に行った。実験は、Beckerら(2008, Mol. Psychiatry 13, 1079)及びBlugeotら(2011)が記載したとおりに行った。不動時間をストップウオッチで測定した。ラットは、浮遊し、鼻孔を水面上に維持するに必要な動作のみを行っている時、不動とみなした。処置を知らない熟練実験者が動物を観察し、不動時間を測定した。各セッション終了時に室温及び水温を確認した。各ラットを1回の水泳セッションにのみ供した。
実験は、Beckerら(2008)及びBlugeotら(2011)が記載したとおりに行った。スクロース及び水の摂取量を毎日9:00a.m.に測定した。毎週の甘水消費をコントロール値(条件付けセッション開始の1週間前に測定)のパーセンテージとして表わした。甘水消費はスクロースに対する嗜好性を示唆した。コントロール期間中、ラットは、淡水(約15ml/日)より有意に多い甘水(約30ml/日)を飲んだので、スクロースに対する嗜好性を示した。淡水摂取量は甘水消費が減少したときも変化しなかった(約15ml/日)。
薬剤及び処置
288μmol/kg/日の用量で投与したTempol(4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル)(Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA)は、蒸留水に溶解し、ALZET浸透圧ミニポンプにより送達した(2002, Charles River Laboratories, France)。Tempol又は蒸留水を満たしたポンプを、社会的敗北手順完了の11日後(D11)に、イソフルラン浅麻酔下で、侵入ラットの背中に皮下移植し、15日間留置した。
SOD活性、TBARS、アコニターゼの活性又は量、グルタチオンペルオキシダーゼ活性、カタラーゼ活性、CA3ニューロンの先端樹状突起長及び海馬CA3樹状突起スパインの差は、一元配置分散分析(ANOVA)で検証した。血清BDNF濃度は、反復測定について一元配置ANOVAにより分析した。ストレス効果及び処置効果は二元配置ANOVAにより検証した。全てのデータを平均±SEMとして示す。ANOVAにより有意な効果が明らかになった場合、post-hoc Bonferroni検定を行い、差が真に統計学的に有意であるかどうかを決定した。
海馬の灌流
海馬を切り出し、8片に切り分けて灌流用組織チャンバ内に置き、1×溶液(136mM NaCl、16.2mM NaHCO3、5.4mM KCl、1.2mM NaH2PO4、2.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2及び5mMグルコース)からなる人工脳脊髄液(aCSF、1×)又は7,8-DHF(10-5M)を含む1×aCSFに懸濁した。この溶液のpHは、O2/CO2混合物(95.5%/4.5%)での曝気により7.3に調整した。灌流は、1ml/4分間の流量で8つのサーモスタット制御(37℃)のチャンバに均等に行った(Benolielら,1992)。1時間後、組織を採集し、細胞成分分画に供して核抽出物及びサイトゾル抽出物を得た。
HPA軸活性
ラットの屠殺時(D57)、体幹血管からの血液を冷却試験管に採集し、放射性トレーサーとして[125I]コルチコステロンを用いるRIA(ICN Biomedicals, Orsay, France)によりコルチコステロンを定量した(Andreら,2005)。副腎を取り出し、付着している脂肪が残らないように切り取り、秤量した。臓器重量は体重に対する相対量で表す(mg副腎/100g体重)。昼頃に、静かな別室で、ラットを一匹ずつ断頭により屠殺した。ラット間でベンチを洗浄した。
無Nrf2マウスを、CNRS TAAM UPS44(Orleans)の雄性及び雌性のストックマウスを交互に用いてC57BL/6 J背景で7世代戻し交配した。得られた野生型(Nrf2+/+)ラット及びNrf2-/-マウスを遺伝型決定し、実験開始時に6週齢の雄性マウスのみを使用した。先ず、マウスにおける酸化ストレスのレベルを、脂質過酸化の測定により評価した。脂質過酸化は、市販のアッセイキット(Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)を製造業者の指示に従って用いてTBARS生成を測定することにより評価した。TBARS濃度は、MDA標準曲線から算出し、規格化した。
無Nrf2マウスの抑うつ様表現型を調べるため、無力行動、無快感症及びHPA亢進(コルチコステロン及び副腎重量)を、慢性軽度ストレス(CMS)プロトコルの前後で評価した。マウス海馬の神経解剖学的形態はゴルジ染色手順を用いて推定した。288μmol/kg/日の用量(Wilcox, 2010)で投与したTempol(4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル)(Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA)は、蒸留水に溶解し、ALZET浸透圧ミニポンプにより送達した(1004, Charles River Laboratories, France)。Tempol又は蒸留水を満たしたポンプを、イソフルラン浅麻酔下で、ラットの背中に皮下移植し、4週間留置した。CMS手順の間には、ALZET浸透圧ミニポンプをCMSの1週間前に移植し、当該手順の終了まで留置した。
酸化ストレスは抑うつに対する脆弱性に関与する
個体の酸化ストレスを反映するROSレベルは、CSDの31日後(D31)に、低血清BDNFレベルの動物(V群)及び正常血清BDNFレベルの動物(NV群)における(ROSに高度に感受性である)細胞内アコニターゼ活性の測定により決定した。V群動物は、(類似のタンパク質レベルにもかかわらず)アコニターゼ活性レベルの低下−ROS上昇を反映する−及び脂質過酸化(MDA)によって証明されるように酸化ストレスを示した。
プロテオミクス分析を使用して、酸化還元不均衡に関与する酸化還元関連タンパク質を同定する。二次元電気泳動タンパク質プロファイリングにより、NV群動物とV群動物との間で幾つかの豊富なタンパク質スポットについて発現に差があることが示された。このことが、質量分析による11の独特なタンパク質の同定に繋がった(図4B)。
海馬HT-22細胞を使用して、BDNFがNrf2移行を双方向で制御することができることを証明した。第1に、天然Nrf2活性化剤たるケルセチンが核へのNrf2移行(図5A)及びNrf2サイトゾル画分の対応する減少を誘導することが確認された。環境のBDNF又は選択的TrkBレセプターアゴニストと定義される(Jangら,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107, 2687 (2010))7,8-ジヒドロキシフラボン(7,8-DHF)での富化は、Nrf2に対して類似する効果を生じた(図5A)一方、Keap1レベルには影響がなかった。HT-22細胞はTrkBレセプターを欠いているので(Rosslerら,J. Neurochem. 88, 1240 (2004))、Nrf2移行は、おそらく、内在化後の7,8-DHF及びおそらくBDNFの細胞内作用に起因する。siRNAでのBDNFノックダウンは、Nrf2移行を50%近く低下させ(図5B)、サイトゾルにおけるNrf2蓄積をもたらした。このことは、BDNFのサイトゾル画分が核へのNrf2の持続性移行を働かせて、基礎レベルの抗酸化剤を産生させることを示唆する。
同じ機序が、抑うつに対する脆弱性の実験モデルにおいて機能していることが確証された。CSDの5日後(D5)に、全ての敗北動物は、種々のストレスモデルにおける抗酸化的変化と一致した酸化ストレス(図6A)、低BDNFレベル(図6B)及び核Nrf2レベルの低下(図5C)により特徴付けられ、より高いサイトゾルNrf2レベル及び変化のないKeap1レベル(図6C)と関連付けられた。7,8-DHFでの海馬の灌流は、敗北動物及びコントロール動物で核へのNrf2移行を同レベルで誘導し(図5C)、サイトゾルNrf2レベルの低下を伴い、Keap1レベルは変化しなかった(図6D)。TrkB活性化の関与を排除することはできないが、7,8-DHF灌流の効果は、HT-22細胞に見出されるNrf2/Keap1複合体に対する細胞内作用と一致する。血清BDNFレベルは脳内レベルを反映するので、この結果は、低レベルのBDNFがNrf2移行の低下をもたらし、よって適切な抗酸化防御を活性化できず、酸化ストレスを生じるという提案と一致するものである。
まとめると、これらの結果は次のスキームを示す。CSDエピソードは、H2O2蓄積に至るPrx2の不活性化に一部起因して、酸化促進条件をもたらす。NV群動物では、ベースラインBDNFへの復帰により、正常なNrf2機能が可能になり、防御機構が活性化され、正常な酸化還元状態へ復帰する。V群動物では、継続的に低いBDNFレベルが、適切なNrf2移行及び防御機構、特にPrx2活性及びH2O2クリアランスを回復するスルフィレドキシンの活性化を妨げる。
浸透圧ミニポンプによるTEMPOLでの慢性処置は、鍵となる時点(脆弱[V群]ラットが酸化状態及び神経解剖学的変化を示したときである、慢性ストレス性事象の11日後[D11])に開始し、15日間継続した。抗酸化剤TEMPOLでの慢性処置は、アコニターゼ活性不全、脂質過酸化及びSOD機能不全の欠如により示されるように、V群動物において酸化ストレスを減少させた(グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)活性に対しては軽度効果を有し、カタラーゼ活性には影響しなかった)(C:n=5〜6;NV:n=6〜8;V:n=5〜6)。このことは、抑うつに対する脆弱性における酸化ストレスの重要な役割を浮き彫りにする(図1A、1B、1C、1D、1E)。
海馬ニューロンの形態に対するTEMPOLの効果
酸化ストレスは、V群動物におけるCA3錐体細胞の特徴たる樹状突起退縮及びスパイン密度低下に関連する(図2A、2B)。NV群動物では、神経解剖学的変化はD31に完全に回復する(図2A、2B)。TEMPOLでの処置は、NV群動物とV群動物の両方において、樹状構造及びスパイン密度をコントロールレベルにまで完全に回復させた(図2A、2B)。非脆弱動物と同定されたラット及びコントロール動物に適用したこの処置は、ビヒクル処置の非脆弱動物及びコントロール動物に匹敵するように、海馬ニューロンの全長を増大させる傾向がある(図2A)。処置V群動物はいずれも、D31で適用した3週間のCMSに応答して抑うつ様プロフィールを示さない。
図3A及び3Bは、抗酸化剤たるTEMPOLでの慢性処置が、D11に脆弱と同定された動物(V、n=7)において、CSDプロトコル終了の31日後に適用された3週間の慢性軽度ストレスの後に、ビヒクル処置V群動物(n=9)で観察された強制水泳試験での不動時間の増大及び甘水消費の減少を防いだことを示す。
TEMPOLはCMSの前に投与されたが、CMSにより生じる抑うつ様プロフィールは消失した(図3A、3B)。したがって、早期のTEMPOL処置は、神経解剖学的変化及び抑うつに対する脆弱性状態の進展を防止した。このことは、この脆弱性が、実際、持続的な酸化還元不均衡により誘導された残留痕跡に依存性であることを確証する。
表1:
表3のB2は、二元配置ANOVAに基づく、核Nrf2レベルに対する社会的敗北ストレス及び7,8-DHF灌流の効果の統計分析に対応する。
表3のB3は、反復測定値についての一元配置ANOVAに基づく、血清BDNFレベルに対する社会的敗北の影響の統計分析に対応する。
表3のB4は、一元配置ANOVAに基づく、D11での核Nrf2、スルフィレドキシン遺伝子発現及びペルオキシレドキシン(Prx)に対する社会的敗北ストレスの影響の統計分析に対応する。
表4のB2は、一元配置ANOVAに基づく、非灌流海馬におけるサイトゾルNrf2レベル及びサイトゾルKeap1レベルに対する社会的敗北ストレスの影響の統計分析に対応する。
表4のB3は、二元配置ANOVAに基づく、サイトゾルNrf2及びKeap1レベルに対する社会的敗北ストレス及び7,8-DHF灌流の効果の統計分析に対応する。
表5のC2は、一元配置ANOVAに基づく、D11でのアコニターゼ(活性及び量)、TBARS、SOD、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)及びカタラーゼの活性、サイトゾルNrf2レベル及びサイトゾルKeap1レベルに対する社会的敗北ストレスの影響の統計分析に対応する。
TEMPOL及びビヒクルは、コントロール動物、脆弱動物及び非脆弱動物に投与した。コルチコトロピン軸活性に対するTEMPOLの効果は、コルチコステロンレベル(ng/ml)及び副腎重量により評価した。結果は、TEMPOLでの処置が、脆弱動物において、ビヒクルで処置した脆弱動物と比較して、コルチコステロンレベル及び副腎重量の増加を防止したことを説明する(図8A、8B)。
BDNFレベルに対するTEMPOLの効果
TEMPOLでの処置は、脆弱動物において、ビヒクルで処置した脆弱動物と比較して、血清BDNFレベルの回復を誘導した(図9)。
TEMPOL及びビヒクルは、高酸化ストレス状態を示す無Nrf2マウス(図12A)及びNrf2+/+マウス(野生型)に投与した。
無Nrf2マウスは、CA3錐体細胞において樹状突起退縮を示したが、これは4週間のTEMPOL処置によりで防止された(図12B及び12C)。
無Nrf2マウスは、抑うつ様表現型を示さなかった(FSTにおける不動時間、甘水消費及びHPA軸活性により推定された)(図12D)。しかし、3週間のCMSに曝されたとき、無Nrf2マウスのみが抑うつ様表現型(無力行動、無快感症及びHPA亢進)を発現した。抑うつ様表現型は、慢性TEMPOL処置により予防される(図12D)。
図12A、12B、12C及び12Dは、Nrf2遺伝子のノックアウトが、抑うつに対する脆弱性の永続状態(この状態は、CMSの後に現れることがあり、脆弱ラットと共通の表現型形質を有する)を生じ、Tempol処置により防止されることを示す。よって、酸化ストレスを生じるNrf2機能の変化は、抑うつに対する脆弱性を誘導するに必要十分である。
Claims (15)
- 次式(I):
− R1及びR2は互いに独立して: H、ORa(ここで、RaはH、C1〜C10-アルキル、アリール又はへテロアリール基を表す)を表すか、又はR1=R2であり、=O、=NRb(ここで、RbはH、C1〜C10-アルキル、アリール又はへテロアリール基を表す)、=CRcRd(ここで、Rc及びRdは互いに独立してC1〜C10-アルキル、アリール又はへテロアリール基を表す)を表し、
− R3及びR4は互いに独立してH、C1〜C10-アルキル又はへテロアリール基を表し、
− R'3及びR'4は互いに独立してH、C1〜C10-アルキル又はへテロアリール基を表し、
− AはOH又は
を有する化合物を含む、抑うつの治療及び/又は予防用(ただし、月経前不快気分障害に関連する女性の抑うつ状態の治療用ではない)組成物。 - 前記抑うつが古典的治療に対して抵抗性である、請求項1に記載の組成物。
- 抑うつの初期治療として処方される、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物が0.1mg/kg〜300mg/kg、特に10mg/kg〜125mg/kgの用量で慢性投与される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物が30mg/kg〜275mg/kgの用量で急性投与される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 経口経路又は静脈内経路により投与される、請求項8又は9に記載の組成物。
- ヒト患者が患っている前記抑うつが、コントロール患者のものと比較して率で約35%減少した、特に血清中で測定される、脳由来神経栄養因子レベルを示し、及び/又は古典的マーカー、例えば該患者におけるカタラーゼの生理学的レベル及び/又は脂質過酸化チオバルビツール酸反応性物質(tBARS)のレベル及び/又はスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)のレベル及び/又は脂質過酸化(tBARS[例えば、チオバルビツール酸反応性物質]、オキシステロール)のレベル及び/又はグルタチオンレダクターゼ(GSR)のレベル及び/又は比GSH/GSSG(還元型グルタチオン/酸化型グルタチオン)のレベル及び/又はタンパク質酸化のレベル及び/又はグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)のレベル及び/又はカタラーゼのレベル及び/又は反応性酸素種(ONOO-、*OH、NO、H2O2、O2 -)を用いて測定した酸化ストレスを示す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗うつ剤様特性を有する化合物又は抗うつ薬、特に7,8 DHF(抗うつ剤様特性を有する化合物)、SSRI(選択的セロトニン再取込み阻害剤[例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン...])、TCA(三環系抗うつ剤[例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン...])、MAOI(モノアミンオキシダーゼ阻害剤[例えば、クロルジリン、モクロベミド、トロキサトン...])、SNRI(セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害剤[例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン])、NDRI(ノルエピネフリン-ドーパミン再取込み阻害剤[例えば、ブプロピオン])、SARI(セロトニンアンタゴニスト及び再取込み阻害剤[トラゾドン])、ドーパミン再取込み阻害剤[例えば、アミネプチン]、リチウムからなる群より選択される抗うつ剤様特性を有する化合物又は抗うつ薬との組み合わされた、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 電気ショック療法、電気痙攣療法(ECT)、経頭蓋磁気刺激(TMS)、反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)、行動療法からなる群より選択される治療法の実施の間に投与される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- (i)少なくとも1つの、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、及び
(ii)少なくとも1つの抗うつ薬、特に、7,8 DHF(抗うつ剤様特性を有する化合物)、SSRI(選択的セロトニン再取込み阻害剤[例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン...])、TCA(三環系抗うつ剤[例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン...])、MAOI(モノアミンオキシダーゼ阻害剤[例えば、クロルジリン、モクロベミド、トロキサトン...])、SNRI(セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害剤[例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン])、NDRI(ノルエピネフリン-ドーパミン再取込み阻害剤[例えば、ブプロピオン])、SARI(セロトニンアンタゴニスト及び再取込み阻害剤[トラゾドン])、ドーパミン再取込み阻害剤[例えば、アミネプチン]、リチウムからなる群より選択される抗うつ薬を、医薬的に許容されるビヒクルとの組合せで含んでなる医薬組成物。 - 抑うつの治療及び/又は予防のための同時、別個の使用又は逐次投与用の組合せとして
(i)少なくとも1つの、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、特に式V
(ii)少なくとも1つの抗うつ薬、特に、7,8 DHF(抗うつ剤様特性を有する化合物)、SSRI(選択的セロトニン再取込み阻害剤[例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン...])、TCA(三環系抗うつ剤[例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン...])、MAOI(モノアミンオキシダーゼ阻害剤[例えば、クロルジリン、モクロベミド、トロキサトン...])、SNRI(セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害剤[例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン])、NDRI(ノルエピネフリン-ドーパミン再取込み阻害剤[例えば、ブプロピオン])、SARI(セロトニンアンタゴニスト及び再取込み阻害剤[トラゾドン])、ドーパミン再取込み阻害剤[例えば、アミネプチン]、リチウムからなる群より選択される抗うつ薬
を含んでなる製品。
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