JP6396974B2 - 流体を皮膚中または皮膚下に適用するための自由噴流投薬システム - Google Patents

Description

本発明の実施形態は、流体を皮膚中または皮膚下に適用するための自由噴流投薬システムに関する。さらなる実施形態は、対応する投薬システムを備えるウェアラブルアームストラップと、そのような投薬システムを備えるパッチとに関する。

皮下適用は、最初に物質を皮膚下に、すなわち、例えば、結合組織または脂肪組織中に適用することに関係する。物質を筋肉組織または血流中に適用することも、この一般的定義によって包含される。

薬または薬剤を投与することは様々な方法で行われ得る。ピルまたは液体を経口的にとることが最も普及しているが、さらなる例は、肛門的に適用される坐剤、肺を介した吸入、点眼、皮膚に軟膏を適用すること、静脈内注入による全身投与、シリンジによる皮下適用または埋込み可能な薬剤投薬システムである。ペプチドまたはタンパク質のような高分子は、ピルを通して投与され得ないが、注射［１］によって投与され得る。

インスリンを投与することがそれの一例である。現在、インスリンの皮下適用は、針によって刺されること、および痛みを伴う。特に中国、インドまたはブラジルのような国では、食習慣の変化に起因する糖尿病が急速に広まっているが、先進国でも、とりわけ人口統計的変化に起因する糖尿病が広まっている。現在の市場分析によれば、（インスリンなしの）「インスリン送出デバイス」の市場は、現在の８７億８千米ドルから２０１９年における１３８億米ドルに増加している［７］。特に糖尿病の治療では、吸入によってまたは（カプセル化によって）経口的にインスリンを投与することが過去数年にわたって調査されたが、これらの方法は市場における受容を得なかった。その原因は、とりわけ、代替方法の不十分な投薬精度（または生物学的利用能）であり、皮下（または同じく静脈内）注射のみによって、血流に達するインスリンの量が正確に規定され得ることである。しかしながら、注射は痛みを伴い、インスリンを投与することに患者が能動的に寄与することを要する。

現在、いわゆる「ペン」が普及しており、インスリンのプリセット量が、ばねラッチングによって、針を介して患者に自動的に注射される。しかしながら、これは針による突き刺しを１日に数回要し、痛みを伴う。体に着用される「パッチポンプ」（供給者：Ｏｍｎｉｐｏｄ）は新しい傾向であり、これらは３日ごとにしか突き刺しを要しない。しかしながら、３日後に、パッチポンプを備えるカテーテルは、感染を避けるために交換される必要がある。現在、患者にとって高度に有益であるはずの、薬剤を皮下に適用するための少ない疼痛および無針の技術はない。

第二次世界大戦以来、無針注射が知られている。とりわけ獣医学において採用されている、いわゆる予防接種銃が知られているが、これらは、無菌性の問題のために人間にはもはや使用されていない。ここで、作用物質は、高圧でガスまたはばねによって開口を通って加速され、皮膚中に発射される。Ｉｎｊｅｘ［３］によるシステムのような、改善され承認された無針注射システムがあり、これは、糖尿病治療以外に、（例えば口腔外科における）局所麻酔剤のためにも適用される。

しかしながら、痛みからの解放が常に保証されるとは限らず、さらに、これらはペンよりも取り扱いが困難である［４］。ペンと比較してさらに不利であるのは、これらは、購入するのにより費用がかかり、例外的な状況（例えばシリンジ恐怖症）においてしか健康保険会社によって支払われないことである。さらに、（数ミリメートルの範囲内にある）薬剤の浸入深さは、これらのシステムを使用して正確に調整され得ず、これが、特に、痛みからの不完全な解放の原因になっている。

ここ数年間にわたって、様々な調査グループが、新しいアクチュエータ原理によって無針注射を改善することを試みた。カリフォルニア大学サンタバーバラ校は、（ばねまたはガス駆動の代わりに）圧電スタックアクチュエータを使用してより良く定義された方法で高圧を達成するための考察を実施した［１］。代替として、マサチューセッツ工科大学（ＭＩＴ）は、高圧を生成するためにローレンツ力駆動を使用して加速されるピストンを使用する注射器を開発した［５］。ＨＳＧ ＩＭＩＴは、同じ原理を使用して内視鏡における使用のための注射器を考察した［２］。すべてのこれらの新しい無針注射器は、原理としては圧力プロフィル、したがって、薬剤の浸入深さを正確に調整することが可能であり、注射はほぼ痛みなしで行われ、患者は噴流をほとんど感じないことが可能であり、これはかなりの改善である。

しかしながら、これらのシステムの欠点は、（数十ナノリットルの量の）マイクロドロップの放出頻度があまりに小さいことである。これは、投薬チャンバが十分迅速に再び充填され得ないことに起因する。ここで、投薬量は約０．５から１．０μｌ／ｓに制限される。さらに、これらのシステムでは、死空間、したがって、アクチュエータとノズルとの間の流体容量を低減することが極めて困難であり、したがって、気泡があるとき、圧力プロフィルは噴流で実現され得ない。さらに、医療目的のためのマイクロポンプを示す国際公開第２００９／１３６３０４号明細書への参照が行われる。

最後に、すべてのこれらのシステムは極めて大きく、製造するのに費用がかかり、したがって、これらは統合型適用に好適でない。したがって、改善された手法が必要である。

国際公開第２００９／１３６３０４号明細書

［１］ Ｓａｍｉｒ Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉ、Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｎｅｅｄｌｅ−Ｆｒｅｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｔｈｅ Ｂｒｉｄｇｅ （ＵＳＰＳ ５５１−２４０）、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ発行、Ｖａｌ．３８、Ｎｏ．４、２００８年冬

［７］ １４年４月２９日にアクセスされた、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｄｕｓｔｒｙｒｅｐｏｒｔｓｔｏｒｅ．ｃｏｍ／ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ−ｄｅｖｉｃｅｓ−ｍａｒｋｅｔ−ｔｏ−２０１９−ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ−ｐｕｍｐ−ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ−ａｎｄ−ｌｏｗ−ｃｏｓｔ−ｐｅｎｓ−ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ−ｄｉｓｔｉｎｃｔ−ｒｅｇｉｏｎａｌ−ｇｒｏｗｔｈ−ｄｒｉｖｅｒｓ．ｈｔｍＩ

［３］ １４年４月２２日にアクセスされた、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｊｅｘ．ｄｅ／

［４］ １４年４月２２日にアクセスされた、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｉａｂｅｔｅｓ−ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ．ｄｅ／ａｒｃｈｉｖ／ａｒｃｈｉｖ ２８４７．ｈｔｍｌ、Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｗ．Ａ．Ｓｃｈｅｒｂａｕｍ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ Ｄｉａｂｅｔｅｓ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ

［５］ Ｂｒｉａｎ Ｄ．Ｈｅｍｏｎｄ、Ｄａｗｎ Ｍ．Ｗｅｎｄｅｌｌ、Ｎ．Ｃａｔｈｙ Ｈｏｇａｎ、Ａｎｄｒｅｗ Ｊ．Ｔａｂｅｒｎｅｒ、Ｐｒｏｆ．ｌａｎ Ｗ．Ｈｕｎｔｅｒ、ａ Ｌｏｒｅｎｔｚ−Ｆｏｒｃｅ Ａｃｔｕａｔｅｄ Ａｕｔｏｌｏａｄｉｎｇ Ｎｅｅｄｌｅ−ｆｒｅｅ ｌｎｊｅｃｔｏｒ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ２８ｔｈ ＩＥＥＥ ＥＭＢＳ Ａｎｎｕａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、ニューヨーク市、米国、２００６年８月３０日９月３日

［２］ Ｔｒａｎｓ−Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｍｉｃｒｏｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ、Ｋ．Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ、Ｗ．Ｋｕｎｅｒｔ、Ｒ．ｌｎｇｅｎｐａｓｓ、Ｋ．Ｅ．Ｇｒｕｎｄ、Ｌ．Ｔａｎｇｕｙ、Ａ．Ｅｒｎｓｔ、Ｒ．Ｚｅｎｇｅｒｌｅ、Ｐ．Ｋｏｌｔａｙ、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ／Ｂｉｏｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｉｋ。ＩＳＳＮ（オンライン）１８６２−２７８Ｘ、ＩＳＳＮ（印刷）００１３−５５８５、ＤＯＩ：１０．１５１５／ｂｍｔ−２０１２−４１４１、２０１２年８月

したがって、本発明の基礎をなす目的は、上述の欠点を回避しながら無針薬剤投薬の概念を提供することである。

この目的は独立請求項によって達成される。
本発明の実施形態は、流体（例えば薬剤）を皮膚下に適用するための自由噴流投薬システムを提供する。自由噴流投薬システムは、入口および出口を有する（電気的に作動可能な）マイクロポンプと、出口側上に配置されたノズルとを備える。マイクロポンプは、入口から出口に流体を移送し、出口において少なくとも２０または２５バールのｂブロッキング圧力またはストール圧力を生成するように構成される。ノズルは、自由噴流の流体が皮膚中または皮膚下に注射可能であるように、出口において出力された流体を対応する圧力（例えば５．０バールまたは９．５バール）において自由噴流として出力するように構成される。

本発明の中心的考えは、わずか７×７×１ｍｍ^３の投薬チップサイズを備える、最高４０バールの高圧（ｂブロッキング圧力を参照）のための極めて小さい自由噴流投薬システムが、例えば、巧妙なマイクロポンプ設計（例えば不相応に厚い膜またはダイアフラムと強化された出口バルブとを備える膜またはダイアフラムポンプ）によって実現され得ることである。患者へのまたは皮膚中への、薬剤、例えばインスリンの、正確で、疼痛の少ない、無針および皮下適用は、そのような自由噴流投薬システムを使用して可能になる。

特定の駆動パラメータに応じて、マイクロポンプまたは高圧マイクロ膜ポンプは、各ポンプ行程とともに、マイクロポンプの行程体積が、正確に調整可能な圧力（例えば２０バール）において噴流で皮膚の上層を通って発射されるように調整され得る。小さいノズル開口（例えば５０μｍから１００μｍ）および規定された浸入深さにより、この注射は痛くない。

それの超コンパクト構造により、そのような投薬チップは時計、パッチまたは歯に組み込まれ得る。したがって、さらなる実施形態は、自由噴流投薬システムがその中に組み込まれたウェアラブルアームストラップまたはパッチに関係する。この技術は、針による突き刺しを不要にするので、特に糖尿病治療ではかなりのブレークスルーである。小さくフラットな構造により、このチップは、さらに、例えば、従来の腕時計、スマートウォッチまたはアームストラップのような、フラットなパッチまたはウェアラブルデバイスに組み込まれ得る。

さらなる実施形態は、膜と圧電アクチュエータとを備えるマイクロポンプを備える自由噴流投薬システムを提供し、圧電アクチュエータは、少なくとも１５０μｍまたは少なくとも３００μｍまたは好ましくは最高６００μｍまたはそれを超える厚さを備える。そのような投薬チップは、投薬圧力が正確に調整されることを可能にし、それに応じて皮膚への浸入深さが決定されるだけでなく、それの自己吸引能力および高い気泡耐性により、失敗に対する受けにくさをも呈する。

実施形態に対応して、ここでの圧電アクチュエータは、多層セラミックによって（すなわち、少なくとも２つのセラミック層、もしくは好ましくは最高１０個、１５個またはさらには２０個のセラミック層によって）形成され得る。これらのセラミック層は、場合によっては互いに接合され得る。そのような多層セラミック圧電アクチュエータは、低いターンオン電圧（例えば５０ボルト）だが高い駆動電流を用いて、十分高い圧力がポンプチャンバ中に、または特にそれの出口において生成されることを可能にする。この構造のマイクロポンプでは、さらなる実施形態に対応して、ブロッキング圧力を生成するときに２０バール超のまたはさらには最高４０バールの力に耐えるために、少なくとも１００μｍまたは少なくとも２００μｍ、または好ましくはさらには最高４００μｍになるようにあるいはそれを超えるように膜の厚さを実装することにも敏感であり得る。膜の安定性を改善するためのさらなる随意の変形形態は、膜を偏倚させることである。

圧電アクチュエータおよび膜の「比較的大きい」寸法にもかかわらず、１０×１０×２ｍｍ^３未満の全体的な寸法が実現され得る。そのような高いブロッキング圧力を可能にするための構造的特徴は、入口側と出口側の両方の上での（チェックバルブのような）（受動）バルブに関係する。好ましくはここでは一方向バルブが使用される。実施形態に対応して、出口における一方向バルブは、少なくとも、２つの側上で支持されるカンチレバーまたは１つの側上で支持される膜を備える。

小さい寸法を同時に伴う、高いチャンバ圧力はまた、少なくとも０．２の高い圧縮場との組合せで、極めて小さい流体開口、例えば１００μｍ未満またはさらには５０μｍ未満の直径を有するノズルがポンプ中で適用されることによって可能になる。これらの小さいノズルは皮膚に対して最小の損傷のみを生じ、したがって、ほぼ無痛の注射を可能にする。

追加の実施形態に対応して、自由噴流投薬システムは、駆動プロファイルを設定することを可能にするコントローラを備える。浸入深さは、（ばね原理による従来の噴流分配器とは対照的に）規定された駆動プロファイルによって正確に調整され得る。さらに、ポンプ体積が正確に調整され得、ここでは、複数の、例えば、２０ナノリットルの、最小体積単位の完全な駆動が可能である。前述の膜ポンプを使用して、膜ポンプチップがポンプ機能をも備えるので最高２００Ｈｚの繰り返し頻度が達成され得る。

さらなる実施形態に対応して、ノズルチップ上にまたはチャンバおよびバルブ中に銀層が設けられ得、それにより、薬剤の（長い）無菌性が提供される。

さらなる発展は下位請求項において定義されている。本発明の実施形態について、添付の図面を参照しながら説明する。

基本的実施形態による自由噴流投薬システムの概略ブロック図を示す。 別の実施形態による膜ポンプを備える自由噴流投薬システムの概略ブロック図を示す。 拡張された実施形態による投薬チップの形態の自由噴流投薬システムの概略構造図である。 拡張された実施形態による投薬チップ包含投薬モニタリングの形態の自由噴流投薬システムの概略構造図を示す。 自由噴流投薬システムを備えるパッチの概略図を示す。 自由噴流投薬システムを備えるアームストラップの概略図を示す。 マイクロポンプ中の膜についての行程体積と背圧との間の依存性を示す概略図を示す。 マイクロポンプの設計例を示す表を示す。

図を参照しながら本発明の実施形態について以下で説明する前に、等しい要素および構造、または等しい効果の要素および構造は、それらの説明が相互に適用可能または交換可能であるように、等しい参照番号を与えられることが指摘されるべきである。

図１は、マイクロポンプ２０と、出口側上に配置されたノズル３０とを備える自由噴流投薬システムを示す。マイクロポンプ２０は、少なくとも１つの入口２２および１つ出口２４を備え、ノズル３０は、出口２４に配置されまたは／および出口２４と合致する。ここではまた、出口２４はまた、その中にノズル３０を組み込ませ得ることが指摘されるべきである。

自由噴流投薬システムは、皮膚１２中または皮膚１２下に、流体、例えば薬または薬剤を適用することを受け持つ。自由噴流投薬システム１０によって、ノズル３０において自由噴流１５が生成される。自由噴流１５を生成するために、入口２２において薬剤、または一般的に流体が取り上げられるかまたは吸引され、ポンプ２０によって出口２４に移送され、ここにおいて、少なくとも２０バールまたはさらには４０バールのいわゆるブロッキング圧力がセットアップされる。ここでのブロッキング圧力は、流体が出口２４を通って流れるのに必要な圧力を意味する。流体の高いブロッキング圧力から開始して、流体は、次いで、皮膚１２中に注射されるための自由噴流１５の形態で、ノズル３０によって高圧で、例えば１０もしくは２０バール超（または１５から３０バール）で分配される。非接触注射または皮下適用では、高圧に加えて、例えば５０μｍまたは最高１００μｍ程度の大きさの、小さいノズル３０によって生成される「鋭い」自由噴流１５が必要とされる。

（皮膚中または皮膚下の）自由噴流１５の浸入深さは、ここで説明するパラメータに応じて調整され得る。皮膚は、概して、筋肉、腱および骨を覆っている３つの層に細分化され得る。最上層（３０〜２０００μｍ）はいわゆる表皮である。最下層は皮下組織（５００〜３００００μｍ）である。それらの間に真皮がある。表皮または真皮中に注射しても、神経がなく血管が損傷されないので、通常痛みを生じない。しかしながら、これらの皮膚層中に導入されるべき薬剤の量は、より大きい量で、皮下適用または繰り返し適用が行われるように制限される。

ここで、好ましい実施形態に対応して、行程体積Ｖとブロッキング圧力ｐとの間に線形接続があることが指摘されるべきである。線形接続は、行程を生成するために電圧依存要素、例えば圧電アクチュエータが使用されることによって生じる。ブロッキング圧力は、（背圧なしの）最大行程体積Ｖ_０において最小であり、最小行程体積Ｖにおいて最大（ｐ_ｍａｘ）である。マイクロポンプ２０の動作点（ｐ＝２０バールおよびＶ＝２０ｎｌ）は、典型的にはそれらの間の（線形）領域において配置される。

図２は、マイクロポンプ２０’が膜ポンプとして実装され、出口側上でノズル３０’に結合された、自由噴流投薬システム１０’の概略ブロック図を示す。

マイクロポンプ２０’はケーシング２１’を備え、ケーシング２１’中に入口２２’および出口２４’が配置される。さらに、ケーシング２１’は膜２６’によって密封され、それにより、ポンプ２０’内にチャンバ２７’が形成される。膜２６’はアクチュエータ２８’、例えば圧電アクチュエータによって動作される。

アクチュエータ２８’による「作動」の結果として、チャンバ２７’を流体で充填するときに内部の圧力が増加するように、チャンバ２７’中の体積は低減される。圧力は、例えば、２０バールの、出口２４’によって規定されたブロッキング圧力に達するまで増加する。実施形態に対応して、ブロッキング圧力は、例えば、一方向バルブとして実現された出口バルブ２５’によって規定され得る。一方向バルブ２５’は、バルブ蓋とばねとを例示的に含み、弾性様式でケーシング２１’の外側上に配置されたカンチレバーまたは屈曲バーのように整形され、このカンチレバーまたは屈曲バーは、チャンバ２７’中の第１の圧力状態（例えば＜１０バール）では、出口２４’を密封し、チャンバ２７’内の圧力（＞１０バール）の結果として、チャンバ２７’内の圧力に応じて出口２４’を開放するように変形する。この第２の圧力状態では、バルブ２５’は開いており、したがって、流体はチャンバ２７’からノズル３０’にまたはノズルチャンバ３１’中に流れ、次いで、ノズル開口３２’を通って自由噴流１５の形態で出力され得る。

チャンバ２７’内で約２０バール（４０バール）の体積圧力を生成するために、一方では、バルブ２５’が対応して実装され、他方では、ポンプ２０’が対応して寸法決定されることが好ましい。バルブ２５’’の安定性を高めるための方策は、例えば、屈曲バーの両側支持または対応する材料の使用である。実施形態に対応して、（シリコン）ケーシング２１’は、存在するブロッキング圧力で十分な剛性を示すように、例えば、２５０μｍまたは５００μｍよりも大きい壁厚とともに提供され得る。

追加または代替として、駆動膜２６’および圧電アクチュエータ２８’が対応して設計され得る。実施形態に対応して、例えば、シリコンから製造された駆動膜２６’は、例えば、偏倚され、最高４００μｍの厚さを備えるように実装され得る。さらなる実施形態に対応して、アクチュエータ２８’は、最高６００μｍの厚さを有する圧電セラミックとして実装される。ここで、圧電アクチュエータ２８’は、いくつかの層において、すなわち、例えば、最高１０または２０個の層において実現されることも考えられ得る。

図３ａは、高いブロッキング圧力におけるマイクロポンプ２０’’と自由噴流ノズル３０’’とを備える投薬チップ１０’’（マイクロ投薬システム）を示す。マイクロポンプ２０’’と実際のノズル３０’’との間にいわゆるノズルチップ３５’’が配置される。マイクロポンプ２０’’、ノズルチップ３５’’および自由噴流ノズル３０’’は、いわゆる基本モジュールを一緒に形成する。この実施形態では、基本モジュールは、例えば、シリコンから形成され、実際の投薬チップを形成する。

基本モジュールは、駆動膜２６’’と受動チェックバルブ２５’’とによって限定されるポンプチャンバ２７’’を含む。ノズルチップ３５’’がバルブチップ２０’’の下方に付加され、場合によっては粒子フィルタ３７’’が入口２２’’に付加される。

圧電ポンプアクチュエータ２８’’は、約４０バールのブロッキング圧力を示すように構成される。ブロッキング圧力の大きさに関しては新しいグラウンドが破られている。さらに、６０バールにおける圧電アクチュエータ（ＦＥＭシミュレーションおよび分析計算）のための設計が構成されている。

そのような高いブロッキング圧力にとって有利であるのは、（最高４００μｍまで）シリコン膜２６’’の厚さと、（最高６００μｍまで）圧電セラミック２８’’の厚さとの両方を増加させることである。極めて厚いセラミック２８’’でターンオン電圧を低減するために、仕様に従って圧電供給者（現在はＰＩ Ｃｅｒａｍｉｃｓ）によって提供される、（例えば、１０〜２０個の層をもつ）多層セラミックが使用され得る。したがって、６００μｍの厚さをもつ１０層多層セラミックでは、ターンオン電圧は（単形性セラミックでの９００Ｖの代わりに）わずか９０Ｖであるが、多層要素のより高いキャパシタンスにより、駆動電子回路（図示せず）は１０倍大きい駆動電流を供給する必要がある。それぞれのコントローラは、対応して構成される必要がある。

当然、ブロッキング圧力が高いと、行程体積はより小さくなる。これはまた、圧縮比（行程体積と死空間との間の比）（例えば少なくとも０．２）を低減し、投薬チップ１０’’の気泡耐性が悪くなり得る。圧縮比は、行程体積と死空間との間の比によって定義される。ここでの行程体積は、背圧なしで電圧振幅において膜によって変位される体積である。死空間は、膜がより低い反転点にあるとき、（背圧なしの）ポンプチャンバ中のすべての体積の和として定義される。これを防止するために、圧電セラミックは、定義された様式でセラミック２８’’を偏倚することによって、接合プロセスによって固定される。このようにして、ポンプチャンバ２７’’は数マイクロメートルの測度に低減され、それにより死空間が低減され得る。これは、投薬チップの圧縮比を極めて大きくし、したがって、投薬チップが自己吸引性になる、すなわちリザーバ５０から流体を吸引するために構成されることになることを可能にする。

シリコンから製造された受動チェックバルブ２３’’、および特に２５’’は、４０バールの圧力パルスに耐えるべきである。バルブフラップの幾何学的寸法は適応される必要があり得る（例えばより厚いフラップ、より短いフラップ、両側支持など）。同じくシリコンから製造されたノズルチップ３５’’がポンプチップ２０’’の下側に付加される。ノズルチップ３５’’は、好ましくは、ＳＯＩウエハを使用することによってドライエッチングされる。すべてのウエハを互いの間で接続することは、例えば、使用されたシリコン融合接合によって行われるが、例えば共晶接合、ウエハ接合など、代替の接続プロセスによっても行われ得る。代替的に、投薬チップはまた、セラミックを含むか、または金属層、例えばばねステンレス鋼から形成され得、その場合それらは、レーザー溶接または熱拡散接合によって結合される。

図３ｂは、統合型ノズルおよびモニタリング機能をもつ、マイクロポンプ２０’’（図３ａ参照）と、ノズルチップ３５’’’と、投薬チップ３０’’’とを備える（例えばシリコンから製造された）別の投薬チップ１０’’’を示す。ここで、実際のノズルは参照番号３２’’’を有することが指摘されるべきである。

ノズルチップの代わりに好適な投薬チップ３５’’’および３０’’’が使用され得る。それは、例えば、ノズルが（例えばドライエッチング工程によって）それからエッチングされる膜中心に、圧電抵抗性圧力センサを含む（それの測定範囲は、例えば４０バールの圧力のために構成される）。ノズル３２’’’は、減圧のためのダイアフラム流量制限として、および同時に自由噴流１５を形成するためのノズルとして働く。

圧力センサはホイートストンブリッジとして実現され得る。ホイートストンブリッジ回路中に配置される４つの抵抗器、特に圧電抵抗性抵抗器は、例えば、ノズルを備える膜の上に設けられる。（抵抗性圧電）抵抗器の、したがって膜の変形は、ホイートストンブリッジ回路によってそれの離調を使用して測定され、それから開始して、ノズル直径を知ったとき、ノズルを通る流量（流れに対して規定の抵抗をもつ流れ抵抗）が判定され得る。

これは、気泡によって生じる失敗条件：例えば、ポンプチャンバ２７’’中に気泡があるとき、放出に必要な圧力はもはやセットアップされ得ず、達成可能な圧力は、気泡のサイズによって規定される圧縮比のみに従って形成することになるという、放出プロセスの機能のモードのオンラインモニタリングを可能にする。

別の失敗条件は、気泡がポンプチャンバ中にはないが、出口バルブ２５’’とノズル３２’’’との間の空間中にあるときである。この場合も、流体キャパシタンスとしての気泡が体積行程をバッファするので、達成可能な圧力は低減される。

両方の失敗条件は、薬剤がもはや皮膚１２中に浸入することができなくなるように、ノズル３２’’’における自由噴流圧力があまりに小さくなることをもたらす。

投薬チップは、ノズルにおける圧力の低減を直接測定し、これらの失敗条件を確実に認識する。

さらに、どちらのイベントもノズル３２’’’における自由噴流圧力の低減を生じるので、投薬チップ１０’’’は、マイクロポンプ２０’’の劣化（例えば駆動膜の減少またはまたマイクロバルブの劣化）を認識することも可能である。

上記で説明した投薬チップ１０、１０’、１０’’および１０’’’によって達成可能な流体力学結果の短い概観について以下で説明する。噴流を特徴づけることは、ストロボスコープを使用して脱イオン水を使用して行われる。ノズルの前の圧力ｐは、以下の式を使用して、噴流速度ｖから導出され得る：

、ｐは液体の密度である（噴流１５の自由表面を形成するための表面エネルギー（「自由噴流限界」）は、もはや高圧を伴う役割を果たさないので、ここでは無視されている）。代替的に、力センサに対して噴流することが行われ得、ノズルの前の圧力はそのエリアを使用して導出され得る。圧電セラミックの駆動パラメータを最適化することによって、約２０〜３０バールの皮膚に薬剤を押圧するのに必要な圧力は、噴流の浸入深さに応じて調整されることになる。

膜またはダイアフラム寸法決定は、以下で説明するように、使用の目的および膜またはチャンバ体積に応じて変化し得る。以下の説明は図５ａおよび図５ｂに関して行われる。

図５ａは、行程体積ΔＶがポンプチャンバ圧力ｐにわたってプロットされた図を示す。図５ａによって示される（例えば線形）関数に基づいて、動作点が決定され得る。数学的背景について以下で説明する。

圧電アクチュエータの行程体積ΔＶおよび流体キャパシタンスＣｐ：ポンプチャンバ圧力ｐと作動電圧Ｕとをもつ圧電アクチュエータダイアフラムの行程体積ΔＶは以下によって表され得る。

ΔＶ（ｐ，Ｕ）＝Ｃ_ｐ（ｐ−ｐ_０）＋Ｃ＊_ＥΔＵ
ΔＶ：行程体積
ｐ：ポンプチャンバ圧力
ｐ０：大気圧
ΔＵ：電圧行程
Ｃｐ：作動ダイアフラムの流体キャパシタンス
ＣＥ＊：係数

係数ＣｐおよびＣＥ＊は理論によって導出され得る。これは円形形状について計算されている。Ｃｐは以下に依存する。
Ｙｄ：ダイアフラムのヤング係数
Ｒｄ：ダイアフラムの半径
Ｙｐ：圧電のヤング係数
Ｒｐ：圧電の半径
ｖ：ポアソン数

作動ダイアフラムの流体キャパシタンスＣ_ｐはダイアフラムの体積変化を定義しており、ポンプチャンバ圧力が変化する場合、Ｃ_ｐはダイアフラムのスチフネスに反比例する。
ＣＥ＊は、同じパラメータに、さらにｄ３１圧電係数に依存する。
行程体積ΔＶは、背圧なしの行程体積と見なされる（ｐ＝ｐ_０）。

相対最大圧力ヘッドｐ_{ｂｌｏｃｋ}はΔＶ＝０で計算され得る。

設計、特にダイアフラム／ポンプチャンバの設計は、上記で説明した関数に基づいて計算され得る。図５ｂは、表を使用して例示的な４つの相違設計の変形態を示す。この表は、幾何学パラメータ、例えば膜半径、および動作電圧のような他の動作パラメータの値を含む。

ミクログラムスケールで投薬する投薬チップによる、さらなる一連のテストについて以下で説明する。噴流生成の最大繰り返し頻度、投薬量の長期安定性、および特に気泡を吸引することによる、投薬チップの気泡耐性が大いに興味深い。組織等価（例えばポリアクリルアミドゲル）中への噴流の浸入深さが最後に検査される。（サテライト小滴を回避するために規定された様式で噴流をセットアップするときとブレーキダウンするときの両方において）電圧振幅だけでなく電圧エッジも重要な最適化パラメータである。これらのデータは、その上、産業パートナーおよび医療パートナーと協力する製品開発のための開始点として働く。

言い換えれば、上記で説明した自由噴流投薬システムによって、薬剤を無痛様式で適用することが可能な無針コンパクト薬剤噴流器が提供され、それにより、針による突き刺しがなくなる。投薬ユニットは極めて小さいので、それはパッチまたは腕時計に組み込まれ得る。上記で説明したように、特に皮膚の上層中に噴流するとき、注射ごとの最大量は制限される。しかしながら、自由噴流投薬システムが体に永続的に着用されると、注射は、（経時的に投薬を分散させて）所望通り頻繁に繰り返され得、したがって、個々の注射は少量であるにもかかわらず、十分な量の薬剤が適用され、皮膚の上層中への注射は無痛になり得る（上記を参照）。

図４ａは、別の実施形態、すなわち、自由噴流投薬システム１０、１０’、１０’’または１０’’’がパッチに組み込まれるかまたはパッチに適用されるパッチ８０を示す。

認識され得るように、自由噴流投薬システム１０、１０’、１０’’、１０’’’は、パッチ中に典型的に存在する綿パッドの代わりに配置されるが、例えば綿パッド内の、異なる組付けも考えられる。粘着性側（参照番号８１を参照）上のこの配置は、パッチが皮膚１２上に置かれたとき、自由噴流１５がそれに当たり、それにより薬剤または流体が注射されることを保証する。

図４ｂは、自由噴流投薬システム１０、１０’、１０’’または１０’’’がアームストラップまたは腕時計に内側（参照番号８６を参照）上に組み込まれた、さらなるウェアラブル変形形態、すなわちアームストラップまたは腕時計８５を示す。

図４ａおよび図４ｂの実施形態では、明示的に説明されていないときでも、薬、例えばインスリンのための対応するリザーバがパッチ８０またはアームストラップ８５中に提供されることが当業者には明らかである。

さらなる実施形態に対応して、上述の自由噴流投薬システムはまた、対応する適用量が管理され得るように、対応して投薬を管理するかまたは対応してアクチュエータを駆動する追加の駆動論理、例えばＡＳＩＣを含み得る。ここで、コントローラは、その場合、投薬量および頻度を制御することになる。コントローラは、特に図４ａおよび図４ｂの実施形態に好適である外部装置、例えばスマートフォンに接続され得る。

アームストラップ８５を備える図４ｂの実施形態を参照すると、このアームストラップは、さらなる要素、例えば本特許をモニタリングするセンサを備え得ることが言及されるべきである。

上記の実施形態では特に膜ポンプの形態のマイクロ投薬ポンプに関して説明されているときでも、上記の実施形態において、または特に図４ａおよび図４ｂの上記の実施形態においても採用され得る異なるポンピング技術があることが指摘されるべきである。いわゆるパッチポンプまたはペン技術はこれの例である。これらはまた、１Ｈｚから２００Ｈｚの高い頻度を可能にし、これらの基本頻度は、マイクロバルブを使用することによって頻繁に達成される。

上記の実施形態では、アクチュエータが特に圧電アクチュエータとして説明されているときでも、他の原理、例えば磁気アクチュエータも使用され得ることが指摘される。

マイクロ投薬システムが１０×１０×２ｍｍ^３未満またはさらには７×７×１ｍｍ^３未満の極めて小さい寸法を備えることは上記で説明したすべての実施形態に共通であり、実際のマイクロ投薬システムに加えて、さらなる要素、例えばリザーバおよびバッテリーがその中に組み込まれることになる。

上記の実施形態では、それが例えば糖尿病患者のために、薬剤を投与することのみを受け持つと仮定した。実際は、本発明の実施形態はそのような適用例に制限されない。さらなる例は、局所麻酔剤（歯科医学もしくは皮膚科医）、美容医学（ボトックスもしくはヒアルロン酸）、流行病の場合の大量予防接種、獣医学、（焼き印の代わりに）動物をマーキングすることまたはさらには入れ墨のための新規のツールとしての使用である。

上記で説明した実施形態は、本発明の原理の例示を表すものにすぎない。本明細書で説明した配置および詳細の修正および変形が他の当業者に明らかになることを理解されたい。したがって、本発明は、実施形態の記述および説明を使用して本明細書で提示された特定の詳細によってではなく、添付の特許請求の範囲のみによって限定されるものである。

文献
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１０、１０’、１０’’、１０’’’ 自由噴流投薬システム、投薬チップ
１２ 皮膚
１５ 自由噴流
２０、２０’、２０’’ マイクロポンプ
２１’ ケーシング
２２、２２’、２２’’ 入口
２３’’ 受動チェックバルブ
２４、２４’ 出口
２５’、２５’’ バルブ
２６’、２６’’ 膜
２７’ チャンバ
２７’’ ポンプチャンバ
２８’、２８’’ アクチュエータ
３０、３０’、３０’’、３２’’’ ノズル
３０’’’、３５’’’ 投薬チップ
３１’ ノズルチャンバ
３２’ ノズル開口
３５’’、３５’’’ ノズルチップ
３７’’ 粒子フィルタ
５０ リザーバ
８０ パッチ
８１ 粘着性側
８５ アームストラップ
８６ 内側

Claims (19)

1. 流体を皮膚中または前記皮膚下に投与するための自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）であって、
   入口（２２、２２’、２２’’）と出口（２４、２４’）とを備えるマイクロポンプ（２０、２０’、２０’’）であって、前記入口（２２、２２’、２２’’）から前記出口（２４、２４’）に流体を移送し、前記出口（２４、２４’）において少なくとも２０バールのブロッキング圧力を生成するように構成されたマイクロポンプ（２０、２０’、２０’’）と、
   自由噴流の前記流体が前記皮膚中に注射され得るように、前記出口（２４、２４’）において出力された前記流体を前記自由噴流として出力するように構成された、前記出口側上に配置されたノズル（３０、３０’、３０’’、３２’’’）とを備え、
   前記マイクロポンプ（２０、２０’、２０’’）は膜（２６’、２６’’）と圧電アクチュエータ（２８’、２８’’）とを備え、
   前記マイクロポンプ（２０、２０’、２０’’）は、前記入口（２２、２２’、２２’’）において受動チェックバルブの形態のバルブ（２３’’）を備え、前記マイクロポンプ（２０、２０’、２０’’）は、前記出口（２４、２４’）において受動チェックバルブの形態のバルブ（２５’、２５’’）を備える、
   自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
2. 前記圧電アクチュエータ（２８’、２８’’）は、少なくとも３００μｍの厚さを備える、請求項１に記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
3. 前記圧電アクチュエータ（２８’、２８’’）は、少なくとも２つのセラミック層を備える多層セラミックを備え、および／または
   前記セラミック層は互いに接合される、
   請求項２に記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
4. 前記自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）は、前記マイクロポンプ（２０、２０’、２０’’）を制御するための駆動電子回路を備え、前記駆動電子回路は、２００Ｖ未満の電圧と高い電流とをもつエネルギーを前記圧電アクチュエータ（２８’、２８’’）に供給するように構成された、請求項３に記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
5. 前記マイクロポンプ（２０、２０’、２０’’）は駆動電子回路または駆動用のＡＳＩＣに結合される、請求項１から４のいずれかに記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
6. 前記膜（２６’、２６’’）は、少なくとも２００μｍの厚さを備える、請求項２から５のいずれかに記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
7. 前記膜（２６’、２６’’）は偏倚される、請求項６に記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
8. 前記マイクロポンプ（２０、２０’、２０’’）は、前記入口（２２、２２’、２２’’）において一方向バルブ（２３’’）を備える、請求項１から７のいずれかに記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
9. 前記マイクロポンプ（２０、２０’、２０’’）は、前記出口（２４、２４’）において一方向バルブ（２５’、２５’’）を備える、請求項１から８のいずれかに記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
10. 前記出口（２４、２４’）に配置された前記バルブ（２５’、２５’’）は、２つの側上で支持されるカンチレバーまたはすべての側上で支持される膜バルブを備える、請求項９に記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
11. 前記マイクロポンプ（２０、２０’、２０’’）は少なくとも０．２の圧縮比を備える、請求項１から１０のいずれかに記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
12. 前記ノズル（３０、３０’、３０’’、３２’’’）は、＜１００μｍの流体開口直径（３２’）を備える、請求項１から１１のいずれかに記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
13. 前記自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）は１０×１０×２ｍｍの最大外部寸法を備える、請求項１から１２のいずれかに記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
14. 出力側上で前記ノズル（３０、３０’、３０’’、３２’’’）に結合され、前記流体の圧力および／または流量において小滴を判定するように構成された圧力センサを備える、請求項１から１３のいずれかに記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
15. 前記マイクロポンプ（２０、２０’、２０’’）および／または前記ノズル（３０、３０’、３０’’、３２’’’）は銀コーティングおよび／または別の抗菌コーティングを備える、請求項１から１４のいずれかに記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
16. 前記自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）は、入力側上に配置された流体リザーバを備える、請求項１から１５のいずれかに記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
17. 前記バルブ（２３’’）および／または前記バルブ（２５’、２５’’）のバルブフラップは、両側で支持されている、請求項１から１６のいずれかに記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
18. 請求項１から１７のいずれかに記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）を備えるウェアラブルアームストラップ（８５）。
19. 請求項１から１７のいずれかに記載の自由噴流投薬システム（１０、１０’、１０’’、１０’’’）を備えるパッチ（８０）。

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