JP2023544158A - 装着型薬物注入デバイス - Google Patents

Abstract

往復動ポンプ、アクティブ弁セット、およびいくつかの実施形態では分配確認センサからなる低用量薬物送達ポッド。アクティブ弁セットは、入口弁と出口弁の両方がいずれか一方が開く前に閉じなければならず、それによって、２つの弁のうちの少なくとも一方が常に閉じられることを保証するように、それら弁間に機械的干渉を伴って設計することができる。分配確認センサは、個々の用量が送達された場合または送達されなかった場合に迅速なフィードバックを提供する流れベースの検出システムである。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月２日に出願された米国仮特許出願第６３／０８６，６６３号明細書および２０２１年５月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／１９１，１５５号明細書の利益を主張する。そのような出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

連邦政府による資金提供を受けた研究開発に関する記載
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号Ｒ４３ＤＡ０４１１７３、Ｒ４４ＤＡ０４１１１７３、Ｒ４３ＤＫ１１０９７２およびＲ４４ＤＫ１１０９７２の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。

本発明は、装着型薬物注入デバイスに関する。

多くの医薬品は装着型ポッドを介して送達することができるが、薬物注入ポッドをカバーする製品および知的財産の多くは、インスリン送達に使用される。インスリンポンプについて記載している米国特許は、米国特許第９，７１７，８４９号明細書、米国特許第９，８４１，８３０号明細書、米国特許第１０，２７９，１０６号明細書、米国特許第１０，４１３，６８２号明細書、米国特許第１０，５４９，０３０号明細書、米国特許第１０，６４６，６５２号明細書、米国特許第１０，６９５，４９２号明細書、米国特許第１０，９３３，１８８号明細書、米国特許第１０，９６７，１３７号明細書、米国特許第１１，０３３，６７７号明細書を含む。

インスリンポンプ療法は、過去４０年間にわたって糖尿病の治療における劇的な改善をもたらした。インスリンポンプの臨床的利点にもかかわらず、そのようなデバイスの採用率は米国では比較的低いままであり、１型糖尿病患者の約３５％しか使用しておらず、２型糖尿病患者の５％未満しか使用していない。この低い採用率は、主に現在のデバイスの製品設計上の欠点に起因する。例えば、今日のインスリンポンプでさえ、ポンプの故障、インスリン注入セット（ＩＩＳ）の閉塞、注入部位の問題、インスリン安定性の問題、ユーザエラー、またはこれらの組み合わせに起因して、インスリン注入のエラーが起こり得る。全体として、インスリンポンプおよびそれらの構成要素は、２００８年以降の報告に関するＡｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｅｓｓの分析によれば、ＦＤＡの医療デバイスデータベースにおける最も多い全体的な数の誤動作、傷害および死亡報告の原因となっている。

インスリンの過剰用量は多くのインスリンポッド使用者にとって危険であり得るが、ほとんどのポッドは弁を有さないか、またはポンプからの流れを制御するためにダックビル弁などの受動弁に依存する。流れは、流体経路内の小さな漏れ、ポッドを取り囲む大気圧の上昇または低下、または患者がポッド領域に横たわることによってポッド領域に圧力を加えるなど、任意の差圧によって圧送システム内に生成され得る。受動弁は、流量を調節するためにチャネル構造または自然効果に依存する往復式マイクロ流体システムにおける単純な選択肢である。ダックビル、アンブレラ、または他の受動弁タイプの場合、流れは、理論的には一方向（患者に向かう）にのみ許容され、弁は、ポンプによって生成された流体流によって、設計されたクラッキング圧力で受動的に開かれる。これらの受動弁は、ポッドへの直接的な力を含む任意の理由による流れによって、または飛行中に起こり得るような空気圧の変化によって開かれ得る。さらに、受動弁は、特に低体重個体の基礎送達速度ではユーザのインスリン必要量のかなりの部分となり得る少量の逆流を可能にする。これらの場合、患者は、不足用量または過剰用量のインスリンがリザーバから患者に送達される可能性に曝される。言い換えれば、受動弁は、患者への用量を正確に計量する機構を可能にしない。さらに、受動弁は、両面ポンプを使用して、単一の圧送機構を使用して２つの薬物を独立して送達することを可能にしない。

現代の薬物送達ポッドで一般的に使用される圧力ベースの閉塞センサにおける追加の設計上の欠点はまた、ユーザを重大で場合によっては致命的な危険に曝す。インスリン注入の中断の結果、高血糖症、ケトーシスおよびケトアシドーシスがもたらされ得る。逆に、過剰なインスリンの送達は、死をもたらす恐れがある重度の低血糖を引き起こし得る。ポンプからのインスリン注入が何らかの理由で遮断または停止されると、ケトーシスおよび高血糖症／ケトアシドーシスを急速に発症する可能性があるため、ユーザは可能な限り早く警告されなければならない。現在利用可能なインスリン送達ポッドでは、閉塞を検出するために圧力センサが使用される。この場合、ポンプから生成される圧力は、閉塞警告を作動させるために、閾値限界に達しなければならない。低い基礎速度では、これらのセンサは、警告に何時間もかかる可能性がある。ポンプ内の漏洩接続または他のポンプ故障などの他の流れのない状態では、圧力ベースのセンサは、完全に無効である。閉塞検出の制限の結果、閉塞警告が先行しない原因不明の高血糖などの有害な臨床事象がもたらされる。２０１１年の研究では、ポンプ療法の対照試験の参加者の約６５％（ｎ＝２５６）が、月に少なくとも１回の原因不明の高血糖エピソードを経験したと結論付けられた。これらの原因不明の高血糖事象の結果、患者は、インスリンポッド療法を完全に止める可能性がある。

研究者らは、インスリン流量を減少させるのに十分高い圧力変動は閉塞センサの圧力閾値を超えることはほとんどなく、サブ警告または無音、高血糖に関連する閉塞を引き起こすことを観察した。インスリン注入セットにおける閉塞の検出は、重要な安全機能である。しかし、特定の現在のポッドを使用すると、閉塞警告は、一般に、標準的な基礎速度（閉塞検出時間）での閉塞後２～４時間かかる。ほとんどのポンプでは、閉塞検出時間はボリューム依存性であるため、０．５Ｕ／ｈなどの基礎速度の閉塞検出時間は、１．０Ｕ／ｈｒの基礎速度の約２倍である。

現在入手可能なインスリンポッドは、子供、青年、および多くの若年成人などの糖尿病を有する低体重個体での使用にあまり適用できないという問題を有する。おそらく最も重要なのは、基礎速度が低下したときの精度が低いことである。機械的限界により、標準用量の基礎速度（１．０Ｕ／時間）で精密である現在市販されているポッドは、低体重の患者が必要とする低い基礎速度について精密性の著しい低下を示す。インスリンの１日総用量（ＴＤＤ）の計算は、小児、青年および成人では異なるが、６歳の約１０Ｕ／日から１８～２５歳の成人の６０Ｕ／日までの範囲となる。したがって、これらの患者の一部に必要な基礎速度（ＴＤＤの約５０％）は非常に低く、これらの低速度をプログラムし、精度高く送達させる能力に依存する。例えば、Ｉｎｓｕｌｅｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＯｍｎｉｐｏｄ（登録商標）の最低基礎増分は０．０５Ｕであると報告されているため、（標準的なように）６分毎に増分が与えられる場合、これは０．５Ｕ／時の基礎速度に相当し、これは、約８０ポンドの人に適用可能である。患者の体重が８０ポンド未満である場合、基礎用量は、６分毎よりも少ない頻度で与えられなければならず、用量漏れおよび投薬の不正確さがより臨床的に重要になる状況を確立する。

インスリンのみのポッドでは、微小血管合併症を減少させるための厳しい血糖管理の利益は、低血糖のリスクの増加によって妨げられ、低血糖の恐怖は、しばしば許容される高血糖をもたらす。低血糖の発生率を有意に低下させながら、１型糖尿病患者におけるより厳格な血糖管理を可能にする糖尿病管理システムの必要性は、依然として重要である。米国糖尿病協会および国際糖尿病協会によると、現在、米国、ＥＵおよび日本だけで４００万人の１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）患者がいる。さらに、Ｔ１Ｄの発生率は上昇している。発生率が既存の形で増加し続ける場合、世界的な発生率は今後１０年間で倍増する可能性があることが報告されている。Ｔ１Ｄを有する患者の５０％が最初に０～４歳の年齢範囲の小児と診断され、診断時に集中的な管理を開始することが推奨される。十代は、管理が困難なグループでもある。十代の若者の最大４０％が、糖尿病のルーチンに対する広範な非遵守期間を有し得ることが予想され得る。現在、１０歳でＴ１Ｄと診断された小児は、この疾患の結果として平均して人生の約１９年を失うことになる。

無症候性閉塞に起因するケトアシドーシスによって大きく影響される別の患者サブセットは、妊婦である。ホルモン状態の大きな変化を伴う妊娠は、多くの糖尿病患者においてインスリン制御をより困難にする。妊娠は、糖尿病を有する患者に、特に第２期および第３期の間、インスリン抵抗性の増加および細胞飢餓の加速に部分的に起因する高血糖およびケトアシドーシスの素因を与える。母親において、ケトアシドーシスは、制御不能な高血糖、脱水、電解質喪失、ケトーシス、および代謝性アシドーシスをもたらし得る。チェックされないままにすると、腎不全、脳浮腫、昏睡、および死などの母体合併症をもたらし得る医学的緊急事態と考えられる。胎児への影響は有意であり得、最小レベルのケトーシスで起こり得る。それらは、胎児脳損傷、長期発達影響、および死亡を含む。１つの研究では、６４の妊娠における７７のケトアシドーシス事象のうち、以下が発生した：胎児死亡１６％、早産４６％およびＮＩＣＵ入院５９％。胎児死亡が発生した場合、死亡の６０％がケトアシドーシス事象から１週間以内であった。ケトアシドーシスは、Ｔ１Ｄ、Ｔ２Ｄおよび妊娠糖尿病を有する女性の糖尿病性妊娠中に１０％もの高い割合で起こる。

インスリンのみのポッドは、Ｔ１Ｄを有する多くの患者において十分な血糖制御を維持することができず、低血中グルコース状態を完全に補正することができない。現在、インスリンとグルカゴンの両方を送達することができる市販の二重ホルモンポッドは存在しない。２つのｔ：ｓｌｉｍポンプ（１つはインスリン用、１つはグルカゴン用）を使用した二重ホルモン送達の利点についていくつかの研究が行われており、ここでは、インスリンポンプと比較して、装着型の、自動化された二ホルモン性の、バイオニック膵臓が平均血糖レベルを改善し、Ｔ１Ｄの成人および青年の両方において低血糖エピソードの頻度がより低いことが報告された。

機械ベースの小型シリンジポンプ技術は、現在、大部分の市販の薬物送達ポッドの圧送機構として使用されている。シリンジポンプの１つの重要な問題は、圧送機構の隣接する摺動部と静止部との間の摩擦力およびスティクション力に起因して、著しい過剰分配ボリュームおよび不足分配ボリュームが共通して発生することである。インスリンポンプの場合、何十年もの間受け入れられてきた精度データは、２４時間窓にわたって分配ボリュームエラーの時間平均の増加を表すトランペット曲線で提供される。トランペット曲線は、投薬の精密性および長期精度を単一のグラフで示す。過剰分配および不足分配は、体重が８０ポンドを超える糖尿病患者にとって臨床的にあまり重要ではないが、低体重の患者にとっては有害または危険でさえあり得る。さらに、低体重患者は、典型的には、より少ない用量ボリュームを必要とし、シリンジポンプに基づくポッドは、スティクションおよびステッパ動作における固有の制限のために、より少ない用量ボリュームでは精度に欠ける。

ポンプを使用する現代のインスリン治療は、数分毎に少用量のインスリンを投与することを必要とする。小柄な成人および青年は、６分毎に０．０５Ｕという少量のＵ１００インスリン（５００ｎＬ）を必要とする場合があり、これらの少用量は精度高く、精密に送達される必要がある。さらに、濃縮インスリンＵ２００、Ｕ３００またはＵ５００の潜在的な使用は、圧送されるボリュームをそれぞれ５０％、６７％および８０％さらに減少させ、非常に少ない用量の精度および精密性がさらにより重要になる。これらの濃縮インスリンは、ポンプを小型化して将来の採用を増やすことを可能にすると予想されるが、正確に圧送できる場合に限られる。さらなる今後の課題は、近い将来の人工膵臓デバイスが５分毎に用量ボリュームを変更し、用量送達の柔軟な解決を必要とすることである。

接続された自動インスリン送達（ＡＩＤ）システムは、ユーザ入力を最小限に抑え、インスリン送達を可能な限り自動化する、連続グルコースモニタおよび投薬制御アルゴリズムと通信するインスリン送達ポッドである。ＡＩＤシステムでは、１つのデバイスからのエラーがシステム全体に伝播され、システム全体の障害を引き起こす可能性があることが明確に認識されている。ＡＩＤにおける主な懸念の１つは、推奨されるインスリン送達の失敗、およびシステムがその部分的または完全な失敗にどのように応答するかである。完全閉塞または部分閉塞の結果、アルゴリズムは、送達されたと考えられるが実際にはそうではないインスリンを過剰に補償することになり得る。迅速なポンプ故障検出は、アルゴリズムに適用されている不適切なデータに起因して付加的な効果が生じるのを防止するのに役立つ。

インスリン注入セットの閉塞は血糖制御を妨げ、インスリンポンプの使用の信頼性を低下させる。閉塞によって引き起こされる長期または反復性の高血糖の結果、網膜症および神経障害のような長期合併症がもたらされ得る。より効果的な瞬間閉塞センサが、システム内の生命を脅かす閉塞を検出し、問題を補正し、悪影響を最小限に抑えるために適切なステップをとるように適時にユーザに警告することができる。

この背景技術の項で述べた参考文献は、本発明に関して先行技術であるとは認められない。引用された全ての参考文献は、本明細書に完全に記載されているかのように参照により組み込まれる。

米国特許第９，７１７，８４９号明細書 米国特許第９，８４１，８３０号明細書 米国特許第１０，２７９，１０６号明細書 米国特許第１０，４１３，６８２号明細書 米国特許第１０，５４９，０３０号明細書 米国特許第１０，６４６，６５２号明細書 米国特許第１０，６９５，４９２号明細書 米国特許第１０，９３３，１８８号明細書 米国特許第１０，９６７，１３７号明細書 米国特許第１１，０３３，６７７号明細書

本発明は、シリンジポンプではなく小型化された往復動ポンプを使用して実現された分配確認付きの薬物送達ポッドを対象とする。様々な実施形態で使用される適切なポンプは、それだけに限定されないが、電気化学ポンプ、米国特許第７，７１８，０４７号明細書、米国特許第８，１８７，４４１号明細書、および米国特許第８，３４３，３２４号明細書に記載されているような電気化学浸透ポンプ、米国特許第９，７４５，９７１号明細書、米国特許第１０，１５６，２２７号明細書、および米国特許第１１，０１５，５８３号明細書に記載されているような電気浸透圧ポンプを含むことができる。本発明は、それだけに限定されないが、磁気、静電気、熱、位相変化、圧電、もしくはレオロジー、または外部から与えられる力を含むことができる様々な実施形態における作動機構を有する、アクティブ安全弁を組み込む。様々な実施形態における弁機構は、米国特許第１０，５７６，２０１号明細書に開示されているようなデュアルラッチマイクロ弁を組み込むことができる。様々な実施形態では、本発明はまた、米国特許第１０，６９０，５２８号明細書に記載されているような光検出器、熱飛行時間、および電気化学検出器を含むがこれらに限定されない迅速分配インジケータを組み込むことができる。

本発明の様々な実施形態では、流体経路内の２つの位置で流体の流れを制御するアクティブ安全弁セットを追加することによって、低用量での精度および薬物送達システム全体の安全性が高められる。アクティブ弁である１つの入口弁は、薬物リザーバと往復動ポンプとの間に配置され、出口弁である第２のアクティブ弁は、往復動ポンプと患者との間に配置される。２つの弁は、２つの弁の間の投薬チャンバ内への測定された用量ボリュームを可能にし、次いでその測定された用量の患者への分配を可能にするようにセットとして動作される。いくつかの実施形態では、これらの弁は、入口弁と出口弁の両方がいずれか一方が開く前に閉じなければならず、それによって、２つの弁の少なくとも一方が常に閉じられることを保証するように、それら弁間に機械的干渉を伴って設計され得る。リザーバと患者との間に開いた経路は決して存在せず、これは重要で独特の安全機能である。

本発明の様々な実施形態における安全性特徴を可能にする別の特徴は、流れベースの検出システムである分配確認センサ（ＤＣＳ）であり、このシステムは、システムが期待通りに動作していることを確実にするように分配中に動作され、個々の用量が送達されたか、または送達されていないかの即時フィードバックを提供する。現在利用可能なほとんどのポッドは、圧力ベースのセンサに依存しており、単一の分配に関する情報を提供する能力は限られている。実際、現在使用されている圧力ベースの閉塞センサの多くは、仮に閉塞が発生しても、その後数時間が経過するまでユーザに通知しない。さらに、圧力ベースのセンサは閉塞のみを通知するが、本発明に組み込むことができるＤＣＳは、空のリザーバ、ポンプの故障、または閉塞を含むあらゆる理由で発生する単一の分配漏れを通知することができる。小児および青年は、より低い基礎インスリン速度を必要とする可能性が高いため、無症候性閉塞および長い閉塞検出時間からより危険な状態になる。インスリン送達の欠如が気づかれなければ、患者は高血糖症およびケトアシドーシスのリスクがますます高まっていく。正常な発達を確実にし、長期の健康影響を回避するためには、ほぼ正常な血中グルコースレベルの維持が必要であるので、非緊急の高血中グルコースエクスカーションでさえも、青年期にはかなりの懸念事項である。ＤＣＳは閉塞を警告するために圧力の蓄積に依存しないので、様々な実施形態において、本発明は、閉塞（または他のデバイスの故障）を直ちに特定し、低体重個体が必要とする非常に低い基礎送達速度であっても臨床的に関連する時間枠内でユーザに警告する。

往復動ポンプ（電気化学浸透圧ポンプまたは「ｅＰｕｍｐ」など）、安全弁セット、および分配確認センサ（ＤＣＳ）の組み合わせは一緒になって、本発明に特有の優れた動作を与える。さらに、特定の実施形態では、本発明は、そのサイズおよび電力要件を最小限に抑えて、使い勝手を向上させ、消費者にとっての全体的なコストを低減するように設計されている。

本発明のこれらおよび他の特徴、目的および利点は、以下に記載されるような図面と併せて、以下の好ましい実施形態の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を考慮することにより、よりよく理解されるであろう。

本発明の第１の実施形態におけるインスリンを分配するための順序を示す図である。 本発明の第１の実施形態の部分的切断立面図である。 商用デバイスと本発明の第１の実施形態との精度データの比較を示す図表である。 本発明の第１の実施形態の投薬分解能を示す図表である。 本発明の第２の実施形態においてグルカゴンを用いずにインスリンを分配するための順序を示す図である。 本発明の第２の実施形態においてインスリンを用いずにグルカゴンを分配するための順序を示す図である。 本発明の第２の実施形態の部分的切断立面図である。 本発明の第２の実施形態による、４８時間にわたるインスリンの分配（下のグラフ）およびグルカゴンの分配（上のグラフ）を示す図表である。 本発明の第２の実施形態による、インスリンとグルカゴンの両方の投薬エラーのトランペット曲線を別々に示す図表である。 本発明の第２の実施形態の分配精度を示す図表である。 本発明の第１の実施形態における閉塞に対する８μｌインスリン分配のＤＣＳ（μＡ）の応答を示す図表である。 本発明の第２の実施形態における閉塞に対する８μｌグルカゴン分配のＤＣＳ（μＡ）の応答を示すチャートである。 本発明の第１の実施形態における閉塞に対する０．５μｌインスリン分配のＤＣＳ（μＡ）の応答を示す図表である。 本発明の第２の実施形態における閉塞に対する０．５μｌグルカゴン分配のＤＣＳ（μＡ）の応答を示す図表である。 シリンジポンプと本発明の第２の実施形態とのｉｎｖｉｖｏ試験比較における経時的な血中グルコースを示す図表である。

本発明をさらに詳細に説明する前に、本発明は説明した特定の実施形態に限定されず、特定の実施形態を説明する際に使用される用語は、それらの特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定することを意図するものではないことを理解されたい。

本発明の一実施形態では、２セットの安全弁および２つの分配確認センサ（ＤＣＳ）を有する往復動ポンプの両側は、単一のポッドからの２つの治療用流体の独立した送達の優れた制御を可能にする。抗生物質および鎮痛剤、ならびに癌、ＨＩＶおよび精神／情動障害を治療するための複数の治療用流体のタイミングを含む、２つの治療用流体の自動送達が最適である多くの状況を想像することができる。以下のセクションは、１つの非常に重要な治療用流体のペアリングに焦点を当てている：血中グルコース平衡ホルモン、インスリンおよびグルカゴン。しかし、本発明は本出願例に限定されないことに留意されたい。

正常なグルコース恒常性のために、ヒトは、負のフィードバック制御を伴う双方向ホルモン系を有する。膵臓ベータ細胞によって産生されるインスリンはグルコースを低下させ、４つのホルモンは血中グルコース濃度を上昇させる。血中グルコースは、急速に発生するホルモン、グルカゴンおよびエピネフリンによって、ならびにより遅く長く持続するホルモン、コルチゾールおよび成長ホルモンによって上昇する。カルシウム代謝およびいくつかのＴ細胞の制御のための双方向恒常性系も存在する。双方向系は、ほぼ常により安定している。アルゴリズム制御下でインスリンおよびグルカゴンを送達するために２つのポンプを使用する予備研究は、範囲内の時間の増加および低血糖の時間の減少を示した。自動薬物送達システムへのグルカゴンの添加から利益を得ることが明らかに示されている真性糖尿病を有するインスリン依存性患者のいくつかの亜集団が存在し、これには、低血糖を自覚していない低体重患者、頻繁な低血糖を経験する患者、および運動を望む患者が含まれる。

Ｔ１Ｄを有する人々の約１７％が低血糖に気づかないことが報告されており、これは、血糖レベルが危険なほど低くなったときにこれらの患者がいかなる症状も感じないことを意味する。これは非常に危険であり、その理由は、低血糖は、意識消失、発作、または患者が低グルコース状態を補正するのを妨げる他の状態をもたらす可能性があり、その結果、死に至る可能性があるためである。この状態は、小児および低血糖事象を繰り返した患者によく見られるため、この状態を有すると状態が悪化する傾向がある。この集団は、既存のまたは予測される低血糖事象に応答してグルカゴンを送達する準備ができている自動化グルカゴン源を有することから明らかに利益を得るであろう。

１型糖尿病患者は、運動中、急激に増加したグルコース感受性、インスリン吸収およびグルコース取り込みの組み合わせによって引き起こされる低血糖のリスクが増加している。低血糖の恐怖は、Ｔ１Ｄを有する集団の中で運動に対する精神的障壁となり、Ｔ１Ｄを有する成人の６０％超がほとんど運動しないことが報告されている。二ホルモン人工膵臓は、運動誘発性低血糖の恐怖を軽減することによって、この集団の生活の質の向上をもたらし得る。運動の補正を試みるインスリンのみのシステムには、運動開始の９０分前には予想運動期間が通知されなければならない。運動を常に予測できるとは限らないことに加えて、今後の運動セッションの持続時間および強度を推定することは困難であり得る。この結果、Ｔ１Ｄを有する患者は運動を完全に回避することになり、全体的な健康状態が低下することが多い。

薬物送達システムの二ホルモン制御のための他の既知の目標転帰は、炭水化物摂取の減少、平均グルコースレベルの減少、昼夜にわたるより厳しい血糖制御、および重度の低血糖の減少を含む。本発明の１つの実施形態は、単一ポッドでの二ホルモン療法を可能にする薄型ポッドである。この設計の目的は、実際の二ホルモン血糖制御の実現を現在妨げている、精神的および身体的負担を軽減することである。

定期的な身体活動は、Ｔ１Ｄを有する人々に多くの利益を与えるが、血中グルコース制御も複雑にする。身体活動中の血中グルコース濃度に影響を及ぼす因子としては、活動タイプ、強度および持続時間、ならびに体内のインスリンおよび食物の量が挙げられる。これらは全て、血流中のグルコース放出および取り込みの速度のバランスをとるという目標を複雑にする。多変量インスリンのみの人工膵臓の臨床試験中、血中グルコース応答は、高強度のインターバルトレーニング（高血糖の傾向あり）と比較して、中程度の継続的なトレーニング（低血糖の傾向あり）で変動し、運動後１１時間まで血中グルコースを厳密に管理する必要があることが分かった。現在、運動後の低血糖に対抗する２つの方法は、運動前のインスリンの低減（身体活動の計画を必要とする）および追加の炭水化物の消費（患者が体重を減らそうとしている場合には最適ではない）である。

運動中および運動後の血糖の正常化におけるインスリンのみのポッドの限界により、多くの研究者は、そのようなシステムへの自動化されたグルカゴン送達の付加の利点を検討し始めた。１つのグループは、二重ホルモンポッドが全体的におよび運動中に低血糖事象のリスクを低下させることを見出した。研究者らは、４つのアーム：二重ホルモン、単一ホルモン、予測的低グルコース注入停止、および現在のケアの継続を用いた４日間の外来研究を完了した。各４日間のアームは、３つの中強度の運動セッションを含んでいた。２０人の成人が研究の各アームを完了した。二重ホルモンアームについては、改変フェージング記憶アルゴリズムを、２４時間毎に再構成されたアスパラギン酸インスリンおよびＧｌｕｃａＧｅｎ（登録商標）グルカゴンの用量制御に使用した。各ホルモンに１つずつ、２つのｔ：ｓｌｉｍ（Ｔａｎｄｅｍ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ）ポンプを使用した。４つ全てのアームのうち、二重ホルモン試験は、低血糖の時間が運動中および全体の両方で最も短く、血糖を上昇させるために必要な炭水化物消費処置の数も最も少ないことを示した。研究者らは、自動ホルモン送達が、運動前または計画外の運動時に調整を忘れている患者にとって特に重要であることを強調した。彼らはまた、肝臓グリコーゲンの枯渇を回避するために、グルカゴン用量を可能な限り低く保つべきであることを推奨した。研究者らは、運動中にグルカゴンを使用することが、運動によって引き起こされる低血糖事象の発生を減少させるのに役立ち得ることを示した。これらの事象は、治癒および回復期中の筋肉におけるグルコース取り込みの増加のために、運動が完了した数時間後にさえ起こり得る。

別の研究では、単一ホルモン人工膵臓、二重ホルモン人工膵臓、および運動セッションを含む２４時間の連続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）を比較するランダム化クロスオーバー試験における自動二重ホルモン送達の利点が調べられた。両方のタイプの人工膵臓は、従来のＣＳＩＩ治療よりも優れていた。しかし、二重ホルモン人工膵臓は、低血糖の時間の５０％の短縮を含む、単一ホルモン人工膵臓を超える有意な利点を示し、夜の運動後の一晩の低血糖の減少に特別な利点があった。二重ホルモン人工膵臓はまた、単一ホルモン人工膵臓と比較して、低血糖を処置するための炭水化物消費の必要性を５分の１に減少させた。

糖尿病の治療のための現在の自動ポンプは、インスリンのみを送達する単一ホルモンデバイスである。低血糖は、これらのデバイスを使用すると頻度が低下するが、経口グルコースまたは外因性グルカゴンで治療しなければならない。インスリンを利用してグルコースを低下させ、グルカゴンを利用して血中グルコースレベルを上昇させ、低血糖から救済するいくつかのデバイスが、開発されている。これらのデバイスは、グルカゴンを利用して、インスリンの過剰投薬および／または運動のいずれかによって引き起こされる低血糖状態を予防または補正することができる。これらのデバイスでは、グルカゴンを賢明に投与して、血中グルコースを正常範囲に慎重に滴定することもできる。これらの補正用量は、２５μＬ～５０μＬの範囲（１００μｇ～２００μｇの４ｍｇ／ｍＬグルカゴン）である可能性が高く、そのため過剰補正を防ぐために送達の精度および精密性は依然として重要であり、その結果、より多くのインスリンを送達する必要がある。

グルカゴンを人工膵臓に １）低血糖血中グルコースレベルを正常レベルまたはより高いレベルまで上昇させるために使用される救済ホルモンとして、２）血中グルコースの下降の変化率に基づいて低血糖を防止するために、３）運動による低血糖を予防するために、４）好ましいグルコースレベル周りの中心性を最大化するためにアルゴリズムに一体化されて、組み込むことができる方法が、いくつか存在する。アルゴリズムにおけるグルカゴンの使用は、複雑であり得る。グルカゴンに対するグルコース応答は２５～２５０μｇの範囲にわたってほぼ線形であるが（安定なグルカゴン製剤の６～６３μＬの体積に対応する）、応答は、周囲インスリン濃度に大きく依存する。グルコースのモデル投影に基づいて低血糖を予防するために、または運動の低血糖を予防するためにグルカゴンをアルゴリズム的に使用する場合、精度が重要である。グルカゴンを二ホルモン恒常性制御の一部として使用する場合、精度は重要である。

特定の実施形態では、本発明は、１ｍｇ／ｄＬ以下のグルカゴンで誘発されたグルコース変化に対応するボリュームを精度高く送達する能力を有し、非常に低い圧送ボリュームに対して極めて精度が高い。任意の用量（他のポンプの目立たないボリュームとは対照的に）のグルカゴンを送達する能力、および用量が送達されたことを決定する能力により、血中グルコースを目標範囲内に維持するためのアルゴリズムの大きな柔軟性が可能になる。グルカゴンリザーバのサイズだけインスリンのみのポッドよりも大きい小さな単一ポンプポッドでこの動作を実行する能力は、耐久性のあるポンプまたは２つのポッドよりも個別的であり、体内負荷が小さい。

追加的に、センサ拡張ポンプは、アルゴリズムを使用して自動化されたインスリン投薬および用量推奨も組み込むという点まで開発されているため、アルゴリズムが、用量が推奨通りに与えられていることを検証できることが重要である。用量が与えられた後にまだ上昇している血中グルコースレベルから、いくつかのインスリン用量漏れを見分けることができるアルゴリズムを設計することは、非常に困難である。短期的には、アルゴリズムは、その計算において用量漏れを過剰補正し、原因を知らずに、血中グルコースの上昇を補正するのに十分なインスリンが与えられていないことを計算する。最悪の場合、閉塞が、ねじれまたは他の一時的な閉塞であって解放された場合、閉塞の解放時に過剰なインスリンが送達され、これは急速に低血糖をもたらし得る。これらの場合、将来の用量を投与するとき、または警告をいつトリガすべきか、およびどの警告をトリガすべきかを決定するときに、アルゴリズムが用量漏れを考慮に入れることができるように、計算アルゴリズムが、分配確認センサ（ＤＣＳ）によって、用量が正しく投与されなかったことを通知されることが有用である。グルカゴンは低血糖を予防または治療するために血糖を上昇させるために使用されるので、グルカゴンの分配の失敗は、特にユーザが低血糖に気づかない場合、または患者が眠っているときに低血糖が発生した場合に、生命を脅かす結果をもたらす可能性がある。ＤＣＳは、特に高リスク患者に対して、インスリン／グルカゴン送達の安全性および有効性を大幅に改善する、現在の閉塞センサを超える複数の利点を有する。これらの利点には、以下が含まれる。
・単一用量分配から単一基礎分配までの確認、
・分配検出の速度により、次の分配までに分配または分配エラーの確認が可能になること、
・臨床的関連性に基づく分配漏れの警告までの時間、
・医師が、各患者のニーズを最もよく満たすように警告設定を微調整することができること、
・閉塞検出を「アラート」条件または「警告」条件のいずれかに細分することができること、
・流れのない状態（閉塞だけではない）において、分配漏れが警告されること、
・投薬アルゴリズムには、リアルタイムで実際の投薬がよりよく通知されること、
・エンドユーザ患者にとって、デバイス性能の信頼性が向上すること、および
・ＤＣＳの利点が、最小限の電力要件および商品の低コストで、非常に小さい設置面積で実現されること。

瞬時閉塞検出と、用量ボリュームのより高い分解能および精密性との組み合わせは、既存の薬物送達ポッドを超える大きな利点を提供する。さらに、低血糖状態を予防または補正するために必要に応じてグルカゴンを送達する往復動ポンプの第２の側部の能力は、迅速な分配確認を伴うグルカゴンの正確な自動送達を通じて、運動またはインスリンの過剰ボーラスによる低血糖状態を予防または補正することによって；インスリンのより精度の高い投薬ならびに何らかの理由でインスリンが送達されていない状態のより迅速な検出および確認を通じて高血糖状態を予防することによって；アルゴリズム制御を用いて範囲内の時間の中心性を最大化することによって、１型糖尿病のより効果的な治療を提供する。

これらの特徴を本発明の様々な実施形態に組み込むことは、標準治療を改善し、低血糖の未認識、低体重、または妊娠中の患者などの一部の高リスクのユーザ集団を含む重篤な有害事象の低減をもたらし、運動を望む患者にとってより大きな自由を可能にするので、患者にとって最も有益である。

ＤＣＳは、二重ホルモンポンプにとって特に重要である。いくつかの人工膵臓アルゴリズムは、低血糖の存在下で大量のグルカゴンを与えることによって、または低血糖をもたらすと予測されるグルコースパターンの勾配を変化させるために、グルカゴンが患者をより積極的なインスリン使用から救済する能力を利用する。ＤＣＳは、たとえ失敗が部分的であっても送達の失敗を検出し、患者に警告することができる。これは、送達失敗の数秒以内に起こり、次の分配の前に分配エラーの通知を可能にする重要な安全機能である。追加的に、ＤＣＳが液体グルカゴン製剤と共に動作する能力は、臨床的意義に基づいて即時のアラート／警告を可能にする。予測される低血糖を伴うグルカゴン分配漏れの場合、患者に通知するためにアラートが発せられ得る。しかし、低血糖中のグルカゴン漏れの結果、患者が状態を補正しなければならないことを示す警告が生じ得る。二重ホルモンアルゴリズムが開発されているため、それらは負のフィードバックの可能性を利用して、より狭い血中グルコース範囲をより積極的に維持することができる。ＤＣＳの迅速な応答は、これらの積極的なアルゴリズムにとって重要な安全機能である。

様々な実施形態における本発明は、血中グルコースレベルの低下に応答してグルカゴンを送達することによって低血糖状態を予防または補正する、これまで利用できなかった能力を提供する。本発明はまた、従来技術のポッドと比較して、低用量ボリュームではるかに良好な精度および特に低流量ではるかに優れた閉塞検出を提供する。これは全て、インスリンのみのポッドよりもグルカゴンリザーバのサイズだけ大きいポッド内にある。本発明の二重ホルモン型は、市場に現在存在するものよりも安全な自動ホルモン送達経験を患者に提供し、糖尿病を有するインスリン依存性患者のより良好な血糖制御および健康転帰の改善に寄与する。優れた精密性の用量送達とリアルタイムの分配確認との組み合わせは、既存の代替物よりも大きな利点を提供し、この衰弱性のヒト疾患に罹患している患者にとって最も有益である。

本発明の実施形態は、インスリンのみの送達およびインスリンとグルカゴンの両方の送達の両方について本明細書に説明される。（既に留意したように、本発明は、これらの特定の治療用流体に限定されず、他の治療用流体が代替の実施形態で代用されてもよい。）図１は、１つの薬物（この場合はインスリン）の送達のためのものであり、簡略化のためにリザーバから患者までの流路を直線で示す。図１の１）は、圧送前の中立位置にある往復動ポンプ（１００）を示す。ポンプのインスリン投薬チャンバ（１０１）は、往復動ポンプ（１００）の一方の側部に隣接している。インスリンは、インスリンリザーバ（１０２）内に貯蔵される。２つのアクティブ弁（１０３および１０４）が、投薬チャンバの両側に配置され、分配確認センサ（ＤＣＳ）（１０５）は、患者（１０６）への分配出口の直前の流路に配置される。これらの構成要素は、プログラムされた制御回路を使用して制御され、この制御回路は、適切に弁を開閉するための電力を供給し、適切な量の治療用流体を吸引および分配するためにポンプに正しい電力を供給し、ＤＣＳからの流れ信号を記録する。投薬シーケンスの終わりに、コントローラは、ＤＣＳによって報告された信号を分析し、用量が適切に与えられたかどうか、または分配エラーが発生したかどうかを決定する。コントローラは、成功した用量完了信号またはエラー信号を、投薬アルゴリズムを含み得る外部コントローラに送信することができる。

中立位置１）では、患者に最も近いアクティブ弁（１０４）は閉じられ、したがってリザーバ（１０２）から患者（１０６）への直接流路はなく、これは本発明の重要な安全機能であることに留意されたい。何らかの著しい圧力変化または外力によってインスリンがポンプから排出される場合、患者は潜在的に、アクティブ弁（１０４）の地点までの流路内の最小ボリュームにのみ曝される。

図１の２）は、インスリン投薬チャンバ充填ステップであり、ここでは、往復動ポンプ（１００）の可撓性壁が下方に移動されてインスリン投薬チャンバ（１０１）のボリュームを増加させ、その結果、インスリンは、インスリンリザーバ（１０２）から、開いたアクティブ弁（１０３）を通ってインスリン投薬チャンバ（１０１）内に吸引される。アクティブ弁（１０４）は閉じているので、ＤＣＳ（１０５）によって流れは検出されず、リザーバから患者（１０６）への開いた流体経路は依然として存在しない。

図１の３）は分配ステップであり、ここでは、アクティブ弁（１０３）が閉じられ、アクティブ弁（１０４）が開かれる。中間ステップでは、両方の弁（１０３）および（１０４）が閉じられているため、リザーバと患者との間に開いた流体経路は決して存在しないことに留意されたい。往復動ポンプ（１００）の可撓性壁は、インスリン投薬チャンバ（１０１）のボリュームを減少させるように上方に移動され、その結果、インスリンは、投薬チャンバ（１０１）から、開いたアクティブ弁（１０４）を通ってＤＣＳ（１０５）（分配の成功を示す）を通過して患者（１０６）内に流れる。２）および３）を繰り返すことによって、投薬チャンバはリザーバから再充填され、必要に応じてインスリンの用量が患者に与えられる。出口アクティブ弁（１０４）は、ポンプが患者にインスリンを能動的に送達していないときはいつでも閉じられる。この第１の実施形態では、底部投薬チャンバは関与せず、外気に対して前後に押すだけであることに留意されたい。

圧送速度は、流路内の治療用流体の速度が、流れが層流になるようなものであるように制御される。これは、ホルモンを含有する薬剤の細動を防止し、また、有効性の喪失をもたらし得るこれらおよび他の治療用流体の剪断または他の破壊を防止する。流量は、様々な設計因子を使用して制御することができる。

アクティブ弁のセット（１０３および１０４）が無い場合、ポンプの往復動作は、単に流体を前後に移動させる。アクティブ弁のセットを追加することにより、流体の移動方向の制御が可能になる。他の身体装着式薬物送達ポンプで見られるような、圧送されたボリュームの小さな変動が大きな変動に悪化する機会を最小限に抑えるために、２つのアクティブ弁（１０３および１０４）は、ポンプと協調して動作される。現在利用可能なシリンジポンプは、患者に流体接続されたリザーバ（シリンジ）全体を有する。その結果、単一の分配における誤差は、後続の分配の精度に影響を及ぼす可能性があり、または以前の分配によって影響を受ける可能性がある。本発明では、ポンプが閉じた弁（１０３）によって圧送サイクル中にリザーバから分離されるので、分配ボリュームエラーは、現在の分配のみに影響を及ぼす。追加的に、可撓性隔壁は、ギア歯数およびシリンジポンプ内に存在する摺動部品間のスティクションなどの機械的制約を受けない。それぞれの往復式分配のこの改善された精密性は、全てのサイズの基礎用量およびボーラス用量の精度および精密性につながり、その結果、使用中の全体的な精度が向上する。

使用期間および休止期間中、薬物送達ポッドは、移動、外圧の変化（例えば飛行中）または装着されている（例えば、横たわっている）間のポッドへの外部接触に起因する様々な力および圧力を受ける可能性がある。ポンプが能動的に圧送していないとき、弁（１０４）は常に閉じている。ポッドまたは本体へのいかなる外圧も、出口と閉じた弁（１０４）との間のカニューレおよびポッド内に小さな圧力を加圧することしかできず、これはポンプにいかなる影響も及ぼさず、システム内の流体のいかなる移動も引き起こさなくなる。弁（１０４）は、ポンプが出口に流体を能動的に圧送しているときにのみ開く。その場合、電気化学浸透圧ポンプなどの可変の圧力に対して圧送することができるポンプを有することが、動作中の治療用流体の確実な投薬を確実にするために必要とされる。

さらに、ＤＣＳによる薬物送達確認は、デバイス動作に関するリアルタイムフィードバックを提供し、システムが分配漏れを迅速に検出することを可能にすることによって、精度および安全性を高める。圧力ベースの閉塞検出方法は、ポンプと患者との間の出口ラインの圧力の増加を検出することに依存する。一部の治療用流体に必要な分配量が少ない場合、電流センサは、患者が治療を受けていないことを患者に警告するのに数時間かかる可能性がある。本発明のこの第１の実施形態に存在する流れベースセンサは、溶液の流れを検出し、それによって各分配の成功を確認するか、またはエラーを報告する。この高い感度は、ポッドが大きな分配不足を繰り返しながら動作し続けることを防止する。ＤＣＳは、ユーザが必要な薬物を受けていないことをユーザに通知することによって、本明細書に説明する薬物送達ポッドの全体的な安全性に寄与する。糖尿病の場合、これは、患者が、食事スケジュールを変更すること、または血中グルコースを範囲内に保つために補充インスリン注射を行うことなどの対策を講じることができることを意味する。

最後に、ユーザに迅速にアラートを与えることによって、ＤＣＳは、ねじれた注入ラインの場合に患者に解放され得る大きな出口圧力をポッドが発生させるのを防ぐ。加圧された出口ラインの結果、患者へのインスリンの意図しない分配がもたらされる可能性がある。（経過的にまたは数時間にわたって与えられるべきであったインスリンは、一度に患者に放出されるべきではない。）この大きな過圧はまた、流体経路内のアクティブ弁（１０３）および（１０４）によって緩和される。患者の近くで閉塞する場合、弁（１０３）が開くと、上昇した圧力が開放されてリザーバ（１０２）に戻される。しかし、ＤＣＳ（１０５）は、依然として患者（１０６）への薬物の流れの欠如を検出する。

本発明の第１の実施形態によるインスリン送達ポッドを図２に示す。このインスリン送達ポッドは、説明した実施可能技術、すなわち、投薬チャンバ（１０１）を有する往復動ポンプ（１００）と、アクティブ弁のセット（１０３および１０４）と、分配確認センサ（１０５）とを含む。これは、プリント制御回路基板（２００）、カニューレ挿入器（２０１）および薬物リザーバ（１０２）などの標準的な技術をさらに含む。

本発明のこの第１の実施形態の低投薬能力を実証するために、ポッドを、６分毎に１回の０．５μＬ（０．５ｍｇ）ボーラスとして与えられる５μＬ／ｈ（５ｍｇ／ｈ）の速度でバランス上に水を分配するように（ＩＥＣ６０６０１－２－２４プロトコルに従って）プログラムした。合計５つのポッドを試験し、その間に２，４００回の用量を与えた。結果を、ＦＤＡにより承認されたＯｍｎｉｐｏｄ（登録商標）Ｄａｓｈ（登録商標）およびＴａｎｄｅｍ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ Ｔ：ｓｌｉｍ Ｘ２（登録商標）（図３）を使用して行われた同様の試験からの公表された結果と比較した。図３は、本発明からの用量の８０％超が、目標とされる０．５μＬ（５００ｎＬ）用量の±１０％以内であり、これは、Ｏｍｎｉｐｏｄ（登録商標）デバイスからの用量のわずか３５％およびＴａｎｄｅｍ耐久性ポンプからの用量の６０％と比較されることを明確に示している。本発明からの用量の１％未満が±２５％の範囲外であったが、承認された送達システムからの用量の約２０％が、用量の４分の１超外れていた（Ｏｍｎｉｐｏｄ（登録商標）デバイスについては２２％およびＴａｎｄｅｍについては１８％）。この実証された精度は、本発明が平均して１０時間に１回未満で２５％を超のエラーで用量を送達することに対応する。（比較情報は、Ｔ：ｓｌｉｍ Ｘ２（登録商標）についてのＦＤＡ決定概要ＤＥＮ１８００５８およびＯｍｎｉＰｏｄ（登録商標）ＤＡＳＨ（登録商標）についてのＦＤＡ決定概要Ｋ１９１６７９から得た）。

本発明の別の属性は、投薬の分解能である。Ｏｍｎｉｐｏｄ（登録商標）デバイスは、シリンジを駆動するギアの機械的制限のために、０．５μＬの倍数の個々のボーラスしか送達できないことに留意することが重要である。本発明は、より精密であるだけでなく、任意の推奨用量のボーラスを送達することができる。例えば、０．６μＬまたは０．５５μＬの用量が、０．５μＬの用量と同様の精密性で送達される。実際、本発明を使用して、推奨用量が０．１μＬ～２μＬの範囲であり、分解能がランダムに０．０１μＬ（１０ｎＬ）である任意の人工膵臓アルゴリズムに応答して、用量をバランスに分配した。図４に示すように、この試験の全体の精度エラーは－２．０％であった。

往復動ポンプの第２の側部は流体を移動させるために利用可能でもあるため、本発明の第２の実施形態では、対称的な配置が第２の液体薬剤の独立した送達を可能にする。この第２の実施形態は、必要に応じて、任意の２つの流動薬剤、特にインスリンおよびグルカゴン、抗生物質および鎮痛剤、ＨＩＶまたは癌薬物カクテルなどの頻繁に一緒に送達されるものを送達するために使用することができる。限定することを意図するものではないが、この議論は、インスリンおよびグルカゴンの独立した必要に応じた送達に焦点を当てている。

図５は、本発明の第２の実施形態がグルカゴンの用量を送達することなくインスリンの用量を送達する方法、およびインスリンがカニューレを通って患者に送達されるときのその用量のインスリンの送達を確認するためにＤＣＳが配置される方法を示す。この第２の実施形態は、２つの完全に別個の流路を有することに留意されたい。この説明では、上部流路はインスリンのみのためのものであり、下部流路はグルカゴンのみのためのものである。図５、図１）では、往復動ポンプ（１００）は下方に撓んで、開いたアクティブ弁（１０３）を通してインスリンリザーバ（１０２）からインスリン投薬チャンバ（１０１）にインスリンを引き込む。アクティブ弁（１０４）が閉じているため、インスリン分配確認センサ（１０５）において流れは検出されない。同時に、往復動ポンプ（１００）のグルカゴン投薬チャンバ（５０１）内にあったグルカゴン用量は、開いたアクティブ弁（５０３）を通ってグルカゴンリザーバ（５０２）に押し戻される。アクティブ弁（５０４）が閉じているため、グルカゴン分配確認センサ（５０５）で流れは検出されない。

図５の２）では、インスリンアクティブ弁のセットは、アクティブ弁（１０３）が閉じられ、アクティブ弁（１０４）が開くように切り替えられる。中間状態では、両方の弁が閉じられているため、リザーバ（１０２）と患者（１０６）との間に開いた流体経路は決して存在しないことに留意されたい。往復動ポンプ（１００）は上方に撓み、インスリンをインスリン投薬チャンバ（１０１）から、開いたアクティブ弁（１０４）を通してインスリン分配確認センサ（１０５）を通過させて患者（１０６）内に押し込む。インスリン分配確認センサ（１０５）によって提供される信号は、インスリン用量が送達されたことを確認する。同時に、グルカゴン用量が、グルカゴンリザーバ（５０２）から開いたアクティブ弁（５０３）を通ってグルカゴン投薬チャンバ（５０１）に引き込まれ、ここでは、グルカゴンは、必要であれば送達のために待機するか、または必要でなければグルカゴンリザーバに戻される。グルカゴン出口弁（５０４）は、インスリンの分配中に患者に対して決して開かない。図５の１）および図５の２）を単に繰り返すことによって、単一用量のグルカゴンが与えられることなく、複数用量のインスリンを患者に与えることができる。流路を通る流れの方向は弁の開閉によって制御されるため、ポンプは、不要な用量をリザーバに戻すために必要とされるような、同じシステム内の双方向の流れを可能にする。インスリン出口弁（１０４）が開き、インスリンＤＣＳ（１０５）が送達信号を提供する唯一の時間は、インスリンが実際に送達されているときであることに留意されたい。また、２つの安全弁のうちの１つは各セットにおいて常に閉じたままであるため、インスリン流路またはグルカゴン流路のためにリザーバと患者との間に開いた流路が存在することはないことに留意されたい。

図６は、本発明の第２の実施形態がインスリンの用量を送達することなくグルカゴンの用量を送達する方法、およびグルカゴンがカニューレを通って患者に送達されるときにその用量のグルカゴンの送達を確認するためにグルカゴン分配確認センサが配置される方法を示す。グルカゴン投薬は、図５について説明したものと同様の作用を用いて行われる。この場合、インスリンアクティブ弁（１０３）は開いており、インスリンアクティブ弁（１０４）は、グルカゴン投薬サイクルの持続時間の間閉じられている。図６の１）では、アクティブ弁（５０３）は開いており、アクティブ弁（５０４）は閉じられている。往復動ポンプ（１００）の可撓性壁は、グルカゴンの用量がグルカゴンリザーバ（５０２）からグルカゴン投薬チャンバ（５０１）に吸引されるように上方に屈曲する。同時に、インスリンの用量がインスリン投薬チャンバ（１０１）から、開いたアクティブ弁（１０３）を通ってインスリンリザーバ（１０２）に戻される。図６の２）では、入口弁（５０３）が閉じられ、出口弁（５０４）が開かれる。なお、中間ステップでは、弁（５０３）と（５０４）の両方が閉じられることに留意されたい。次いで、往復動ポンプ（１００）の可撓性壁が下方に撓み、グルカゴン用量が開いた弁（５０４）を通って押され、患者（１０６）に送達される。このステップでは、グルカゴン分配確認センサ（５０５）は、用量送達の確認を示している。

図７に示すように、本発明の二重分配用の第２の実施形態について説明する。これは、説明された技術、すなわち、２つの投薬チャンバ（１０１および５０１）、互いに鏡像として積み重ねられた２セットの安全弁（１０３／１０４および５０３／５０４）、および２つの分配確認センサ（１０５および５０５）を有する往復動ポンプ（１００）、ならびにより標準的な技術、例えば、プリント回路基板（ＰＣＢ）（２００）、２つのカニューレ挿入器（２０１）、インスリンリザーバ（１０２）、およびグルカゴンリザーバ（５０２）を含む。本発明のこの実施形態は、各薬物を独立して送達するために２つの別個の流路に２セットの安全弁を使用する。注目すべき特に重要なことは、ポッドが、一方の薬物を全く送達せずに他方の薬物の複数用量を送達できることである。

往復動ポンプは、単一のポンプを使用して２つの薬物を独立して送達することができる唯一のポンプであるので、二重ホルモン送達に関するこれまでの研究は、２つのポンプ、すなわちインスリン用のポンプおよびグルカゴン用の別個のポンプを使用する。インスリンは主に血糖制御を維持するために使用され、グルカゴンは予測されるか、または既存の低血糖状態を予防または補正するためにあまり頻繁に与えられない。１つの初期の試験では、Ｅｄ Ｄａｍｉａｎｏが主導する研究グループによって開発されたモデル予測制御二重ホルモン（Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｄｕａｌ－ｈｏｒｍｏｎｅ）アルゴリズムの試験において、１つはインスリンを送達するためのものであり、１つはグルカゴンを送達するためのものである２つのポンプを使用した。これらの公表された結果から、患者を無作為に選択し、本発明の第２の実施形態を使用して投薬プロトコルを繰り返し、推奨用量を２つのバランスの二重ホルモン用量測定セットアップに送達した。４８時間投薬プロトコルを図８に示し、用量推奨量は５分毎に１回行われる（いくつかの推奨は０μＬであった）。二重ホルモン装置では、両方の薬物は任意の１時間窓にわたって±１０％以内で精度が高く、インスリンの平均誤差は－２．８％または－０．０１６Ｕであり、グルカゴンの平均誤差は＋１．８％または＋０．２２μｇであった。本発明の第２の実施形態は、現在市販されているパッチポンプよりもはるかに良好な精度を示した。図９のトランペット曲線は、用量の精度および精密性の定量化のためのＩＥＣ６０６０１－２－２４プロトコルに記載されているように、４８時間の期間にわたって与えられた全ての用量の精密性および精度を要約している。

本発明のこの第２の実施形態の低投薬能力を実証するために、ポッド構成要素を、ｅＰｕｍｐ１００の各投薬チャンバ（１０１／５０１）から交互に１分配あたり０．５μＬ（水については０．５ｍｇ）を分配するように（ＩＥＣ６０６０１－２－２４プロトコルに従って）プログラムした。このボリュームは、既存のインスリンポンプ（０．５μＬ／６分）からのＵ１００を使用して５μＬ／ｈの用量速度を与えるために使用される用量に対応するという理由で選択された。合計１７８０用量分の４つの試験を実施した。結果を図１０に示す。本発明の各側部は、本発明の２つの側部間に「クロストーク」がないことを確実にするために、別個のバランスに分配する。

図１０は、本発明の第２の実施形態の両側からの用量の８０％超が、標的０．５μＬ用量の±１０％以内であったことを明確に示している。Ｏｍｎｉｐｏｄ（登録商標）デバイスおよびＴａｎｄｅｍポンプの公開データと比較すると、Ｏｍｎｉｐｏｄ（登録商標）デバイスからの用量の３５％およびＴａｎｄｅｍポンプからの用量の６０％のみがこの分配ボリュームのこの範囲に入った。本発明からの用量の１％未満が±２５％の範囲外であったが、これらの他の送達システムからの用量の約２０％が、用量の４分の１超外れていた（Ｏｍｎｉｐｏｄ（登録商標）デバイスについては２２％およびＴａｎｄｅｍについては１８％）。これは、この第２の実施形態が平均して１０時間毎に１回未満の２５％超のエラーで用量を送達することに対応する。試験の過程にわたって送達された総ボリュームは、いくつかの個別の分配がこの範囲外であったとしても、依然として標的ボリュームの±１０％の十分な範囲にあった。ここでの比較情報は、Ｔａｎｄｅｍ Ｔ：ｓｌｉｍＸ２（登録商標）についてのＦＤＡ決定概要ＤＥＮ１８００５８およびＯｍｎｉＰｏｄ（登録商標）ＤＡＳＨ（登録商標）についてのＦＤＡ決定概要Ｋ１９１６７９から得た。この議論は、より技術的に困難な少ボリュームでの改善された分配精度／精密性に焦点を当てている。しかし、ｅＰｕｍｐの往復動性質のために、大用量は単純にいくつかの小用量の合計であり、したがって、本発明のこの実施形態は、インスリンおよびグルカゴンの両方について、全ての臨床的に関連する用量ボリュームで同じ優れた精度および精密性を示す。

ボーラス分配中に閉塞を検出する本発明の能力を実証するために、複数の手動で誘発された閉塞（ＩＥＣ６０６０１－２－２４プロトコルに従って）で５つのＤＣＳを試験した。インスリンボーラス副分配（８μＬ）の検出能力を実証するデータを本発明から図１１Ａに示す。円は、図１１Ａにおける妨害されていないインスリン分配中にＤＣＳによって記録された平均電流を示す。閉塞中の圧送中に記録された平均電流は、正方形として示されている。５つのセンサを用いて３２個の閉塞を測定した。両方の値について、統計的エラーバーは、各平均電流の周りの２σ間隔（約９５％の信頼度）を示している。ボックスは、流れている間の平均電流対閉塞中の平均電流との間の有意差を示す。同様に、貯蔵安定性液体グルカゴン製剤について、８μＬ分配中にＤＣＳによって報告された平均電流を図１１Ｂに円として示す。四角は、閉塞中に記録された平均電流を示す。合計２５個の閉塞が５つのセンサにわたって広がっていた。ここでも、統計的エラーバーは、各データ点の周りの２σ（９５％信頼度）間隔を表す。ボックス内のいずれの場所にもある閾値電流値が、どの分配が患者に送達され、どれが患者に送達されなかったか（分配エラー）を見分ける。ＤＣＳによって測定された電流を平均し、投与されるように割り当てられた溶液の閾値と比較することによって、本発明は、インスリンまたはグルカゴンの各分配が患者に適切に投与されたことを容易に確認または否定することができる。閉塞を検知するのに多くの時間がかかる可能性がある他の閉塞検出器と比較して、ＤＣＳは、次の分配の前に各分配の状態について制御回路に通知することができる。これにより、制御回路は、臨床的に関連する時間枠において患者にアラートを与えることができる。オンボード制御回路に加えて、分配の確認または分配の欠如（エラー）を、患者へのインスリンまたはグルカゴンの分配を制御するアルゴリズムに伝達することができる。この迅速なフィードバックは、患者にアラートを与えることなく、アルゴリズムがそれ自体で是正措置をとることを可能にすることができる。

０．５μＬの分配を確認するために、以前のＤＣＳ試験に使用したものと同様のポッドを使用して、試験の他の態様を同じように保った。インスリン溶液およびグルカゴン溶液の個々の０．５μＬ分配を試験するために、合計３つのＤＣＳを使用した。各ＤＣＳについて、ＤＣＳとバランスとの間にソフトチューブをクランプすることによって、複数の閉塞を手動で誘発した。本発明からのインスリン送達のために実施された０．５μＬ試験のデータの再説明を図１２Ａに示す。図１２Ｂは、０．５μＬ用量のグルカゴン担体溶液について記録された同様のデータを示す。ここでも、両方の図表について、円は、流れの間にＤＣＳによって報告される平均電流を示す。正方形は、出口管が手動で閉塞されたときに記録された平均電流を示す。各流体に対して３つのセンサを使用して、合計６４個の閉塞を生成した。統計的エラーバーは、２σ値を表す。ボックスは、ここでも、閉塞検出閾値を基礎分配に対して置くことができる場所を示している。この閾値を上回る平均電流値は、患者に送達されたと確認され、この閾値を下回る平均電流値は、分配エラーとして確認され、用量が患者に送達されなかったことを伝える。このデータは、５μＬ／時のインスリン基礎速度または２μｇのグルカゴンホルモンの微量用量で個々の基礎分配を「見る」本発明の能力を明確に示す。

現在市販されている閉塞検出とは対照的に、本発明は、単一の分配分解能を有する。この感度は、市販されている他のデバイスよりもはるかに優れており、低体重患者であっても臨床的に関連する投薬レベルでデバイスが警告することを可能にする。例えば、二重ホルモン人工膵臓システムは、低血糖を予防または治療するためにグルカゴンの利用可能性を仮定する。臨床的に関連するアラート／警告閾値の単純な使用ケースは、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データに基づくことができる。低血糖を補正するためのグルカゴンの低用量分配の結果、本発明が分配漏れを検出した場合にのみ患者に通知するアラートが生じ得る。しかし、低いＣＧＭ読み取りを伴う分配漏れの結果、ユーザに警告をもたらして、ユーザに是正措置をとることを要求することができる。

現在利用可能なインスリンのみのポッドでは、閉塞に起因して存在する２つの主なリスクは、インスリンの流れの閉塞に起因する高血糖および閉塞が解消された後の蓄積インスリンの突然の放出に起因する低血糖である。現在の試験プロトコル（ＩＥＣ６０６０１－２－２４、第２０１．１２．４．４．１０４項）は、閉塞の検出および除去後に意図しない分配の測定を必要とする。ストップコックの代わりに蠕動弁を使用して閉塞を生成したことを除き、本発明のこの第２の実施形態で行われた閉塞試験では、このプロトコルに従った。この調整は、出口チューブ（外径１ｍｍ、内径０．５ｍｍ）の直径が小さく、閉塞を生成するために小さな弁が必要であるために行われた。ＩＥＣプロトコルに従い、本発明からのチューブは、バランス上に分配され、その結果、分配ボリュームは、バランス上の質量の増加によって定量化され得る。

本発明のいくつかの実施形態は、往復動ポンプとしてｅＰｕｍｐを使用し、アクティブ弁セットにデュアルラッチマイクロ弁を使用する。ｅＰｕｍｐは往復動作するため、流体の流れの方向を制御するため、およびリザーバから出口への直接経路を防止するために、デュアルラッチマイクロ弁のセットが使用される。動作中、出口へのラッチ弁は、ポンプが能動的に分配されている間にのみ開く。残りの時間、出口ラッチ弁は閉じられ、ポンプとリザーバとの間の入口ラッチ弁は、開いている。弁はラッチ式であるため、電力は、弁の状態を変更するためにのみ必要とされる。閉位置にある閉ラッチ弁または開位置にある開ラッチ弁を保持するために電力は必要とされない。閉塞の場合、ポンプ内で生成された圧力は、サイクルのその後の休止および充填部分の間にリザーバ内に解放されて戻される。したがって、閉塞の場合にポンプの患者側に連続的な圧力はなく、閉塞の除去時に意図しない分配は発生しない。

ｅＰｕｍｐの対称設計により、ｅＰｕｍｐを一軸で組み立てることが可能になる。これは、自動化された大量組み立てプロセスにとってはるかに容易である。一軸アセンブリは、動作をもたらす様々な歯車およびプランジャと嵌合するように組み立てられなければならない他のポンプよりも低コストで、ポンプを作製することを可能にする。流路を含む圧送システム全体の大量製造をサポートするために、流体マニホールドを使用して、ポッド内への各構成要素の配置をより容易かつより信頼性の高いものにすることができる。

図１３は、本発明の第２の実施形態をインビボ試験（糖尿病豚モデル）に用いた結果を示す。この試験では、本発明は、同じボリュームのインスリンおよびグルカゴンの手動シリンジ注射と並べて比較されている。インスリンの用量はｔ＝０で与えられ、グルカゴンの用量はｔ＝１２０分で与えられる。図１３は、手動注射対自動注射対本発明の結果として得られたシリンジ注射の血中グルコース濃度を示すグラフである。血中グルコース値はノイズが多いが、手動によるインスリンおよびグルカゴン注射、対本発明の第２の実施形態によって送達されるものによる血中グルコースレベルの変化間に有意差はない。

別途言及されない限り、本明細書で使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に説明するものと同様または等価の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することもできるが、限定された数の例示的な方法および材料が、本明細書に説明されている。本明細書の発明概念から逸脱することなく、より多くの修正が可能であることは、当業者には明らかであろう。

本明細書で使用される全ての用語は、文脈と一致する可能な限り最も広い形で解釈されるべきである。グループ化が本明細書で使用される場合、グループの全ての個々の部材ならびにグループの可能な全ての組み合わせおよび部分組み合わせは、個別に含まれることが意図される。範囲が本明細書に言及される場合、範囲は、その範囲内の全ての部分範囲および個々の点を含むことが意図される。本明細書で引用される全ての参考文献は、本明細書の開示と矛盾しない範囲で、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、例示のみを意図とし、付属の特許請求の範囲に記載されているような本発明の全範囲に対する限定ではない特定の好ましく、代替的な実施形態を参照して説明されている。

Claims (35)

1. 流体送達デバイスであって、
   リザーバと出口との間の１つの流路内に配置された往復動ポンプであって、第１の側部を備える往復動ポンプと、
   前記往復動ポンプの前記第１の側部に隣接する投薬チャンバと、
   前記リザーバと前記投薬チャンバとの間の前記第１の流路内に配置された第１のアクティブ弁と、
   前記投薬チャンバと前記出口との間に配置された第２のアクティブ弁と、
   前記リザーバから前記出口への流れを制御するために、前記ポンプ、前記第１のアクティブ弁、および前記第２のアクティブ弁を独立して制御するように構成された制御回路と
   を備える、流体送達デバイス。
2. 前記治療用流体の目標用量ボリュームが、１μＬ～３ｍＬの範囲内である、請求項１に記載の流体送達デバイス。
3. 前記目標用量ボリュームの９０％が、±１０％の範囲内の精度で送達される、請求項２に記載の流体送達デバイス。
4. 前記治療用流体の目標用量ボリュームが、１ｎＬ～１μＬの範囲内である、請求項１に記載の流体送達デバイス。
5. 前記標的用量ボリュームの８０％が、±１０％の範囲内の精度で送達される、請求項４に記載の流体送達デバイス。
6. 前記目標用量ボリュームが、１０ｎＬの分解能で送達される、請求項１に記載の流体送達デバイス。
7. 前記用量が、層流状態で送達され、前記治療用流体が、前記リザーバと前記出口との間で効果的なままである、請求項１に記載の流体送達デバイス。
8. 可変圧力に対して動作するとき、動作が信頼できるままである、請求項１に記載の流体送達デバイス。
9. 前記第１のアクティブ弁および前記第２のアクティブ弁が、デュアルラッチマイクロ弁のセットである、請求項１に記載の流体送達デバイス。
10. 前記第１のアクティブ弁が、前記制御回路から電力が印加されていないとき、開位置または閉位置のままである、請求項１に記載の流体送達デバイス。
11. 前記第２のアクティブ弁が、前記制御回路から電力が印加されていないとき、前記開位置または前記閉位置のままである、請求項１に記載の流体送達デバイス。
12. 前記往復動ポンプが、一軸で組み立てられる、請求項１に記載の流体送達デバイス。
13. 前記往復動ポンプの動作方法が、電気化学、電気浸透および電気化学浸透からなる群から選択される、請求項１に記載の流体送達デバイス。
14. 前記第１および第２のアクティブ弁が各々、インサート成形されたばねアームを備える、請求項１に記載の流体送達デバイス。
15. 前記流体経路が流体マニホールドを含むか、または流体マニホールド内に含まれる、請求項１に記載の流体送達デバイス。
16. 前記往復動ポンプが、前記第１の側部の反対側の第２の側部と、前記往復動ポンプの前記第２の側部に隣接する第２の投薬チャンバとをさらに備える、請求項１に記載の流体送達デバイス。
17. 前記第２の投薬チャンバが、相補的な治療用流体を前記第２の流路の出口に送達するために、第２の流路内で第２のリザーバおよび第２の弁セットと接続される、請求項１６に記載の流体送達デバイス。
18. 前記第１の投薬チャンバが、前記第２の投薬チャンバがいかなる治療用流体も分配することなく、第１の治療用流体の１つまたは複数の用量を分配することができる、請求項１７に記載の流体送達デバイス。
19. 前記制御回路が、前記往復動ポンプからの双方向の流れを制御するように構成される、請求項１８に記載の流体送達デバイス。
20. 流体送達デバイスであって、
    流路内に配置された往復動ポンプと、
    リザーバと前記往復動ポンプとの間の前記流路内に配置された第１のアクティブ弁と、
    前記往復動ポンプと前記流路の出口との間に配置された第２のアクティブ弁と、
    分配および分配エラーのうちの少なくとも１つを示す信号を前記制御回路に送信するように構成された、前記第２のアクティブ弁と前記流路の前記出口との間の前記流路内の第１の分配確認センサであって、前記分配エラーが、前記流路内の閉塞、空のリザーバ、および前記往復動ポンプの故障のうちの１つまたは複数を含むことができる、第１の分配確認センサと、
    前記リザーバから前記流路の前記出力部への流れを制御し、前記第１の分配確認センサから前記信号を受信するように、前記ポンプ、前記第１のアクティブ弁、および前記第２のアクティブ弁を独立して制御するように構成された制御回路と
    を備える、流体送達デバイス。
21. 前記第１の分配確認センサが、次の分配の前に確認または分配エラーメッセージのいずれかを前記制御回路に送信するように構成される、請求項２０に記載の流体送達デバイス。
22. 前記制御回路が、投薬アルゴリズムに従って第１の治療用流体を分配するようにさらに構成され、前記制御回路が、前記投薬アルゴリズムに通知するために、前記第１の分配確認センサから分配信号として前記信号を受信するようにさらに構成される、請求項２０に記載の流体送達デバイス。
23. 前記制御回路が、前記投薬アルゴリズムに通知するために、前記第１の分配確認センサから分配エラー信号として前記信号を受信するようにさらに構成される、請求項２２に記載の流体送達デバイス。
24. 前記制御回路が、分配またはエラー状態をアルゴリズム的に決定するために、前記第１の分配確認センサからの前記信号を入力として取得するように構成される、請求項２０に記載の流体送達デバイス。
25. 前記患者に分配エラーを報告するための前記制御回路の感度が、臨床的関連性に基づく、請求項２０に記載の流体送達デバイス。
26. 前記制御回路が、分配または分配のエラーを確認するために、前記平均電流を設定された閾値と比較する、請求項２０に記載の流体送達デバイス。
27. 第２の治療用流体の送達を確認するための第２の分配確認センサをさらに備える、請求項２０に記載の流体送達デバイス。
28. 前記患者に分配エラーを報告するための前記制御回路の感度が、臨床的関連性に基づく、請求項２７に記載の流体送達デバイス。
29. 患者に流体を送達する方法であって、
    単一の流路を作り出すようにリザーバと出口との間に往復動ポンプを配置するステップと、
    前記リザーバと前記往復動ポンプとの間に第１のアクティブ弁を配置するステップと、
    前記往復動ポンプと前記出口との間に第２のアクティブ弁を配置するステップと、
    前記リザーバと前記ポンプとの間にある用量の治療用流体の流れを可能にするように前記第１のアクティブ弁を開くステップと、
    前記第１のアクティブ弁を閉じるステップと、
    治療用流体の前記用量が前記出口から流れることを可能にするように前記第２のアクティブ弁を開くステップと、
    前記第２のアクティブ弁を閉じるステップと
    を含む、方法。
30. 前記開くステップおよび閉じるステップが、治療用流体の複数用量を送達するために繰り返される、請求項２９に記載の方法。
31. 前記流体の目標用量ボリュームが、１ｎＬ～３ｍＬの範囲内である、請求項２９に記載の方法。
32. 前記目標用量ボリュームの８０％が、±１０％の範囲内の精度で送達される、請求項３１に記載の方法。
33. 必要に応じて第２の治療用流体の送達を可能にするために、前記往復動ポンプの第２の側部に独立制御される第２の流路を作り出すステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
34. 前記第２のアクティブ弁と前記出口との間の分配確認センサで分配または分配エラーを確認するステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
35. 前記確認または分配エラーを制御システムに中継して、前記ユーザまたは投薬アルゴリズムに通知するステップをさらに含む、請求項３４に記載の方法。

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